Smoking, alcoholism, drug induced diseases, obesity Dr. Attila Zalatnai
International Agency for Research on Cancer (IARC)
Missions: • Monitoring global cancer occurrence • Identifying the causes of cancer • Elucidation of mechanisms of carcinogenesis • Developing scientific strategies for cancer control
1965. Lyon
A.R.C. (International Agency for Research on Cancer) has an interesting history. It was established at the suggestion of Charles de Gaulle, first President of France after the Second World War. He suggested that it might be a good idea for the industrialised countries of the world to contribute approximately 1% of their military budget each year for research on cancer. This idea was accepted by W.H.O. The Mayor of Lyon offered that the city would build a research institution with an appropriate lecture/conference hall on land in the centre of the hospital and university area in Lyon. The city would lease the building and land to W.H.O. for 1 French franc per year.
The mailing centre for the tumour books in the IARC headquarters in Lyon. The Chief Librarian, Sue Cotterell, is in the foreground.
Thus, the I.A.R.C. started its work in July 1965. The original buildings are still in use. A new lecture theatre was built in 1988 with money donated by the Japan Shipbuilding Industry Foundation of which Mr Ryoichi Sasakawa was Chairman. Another series of buildings was added with further money provided by the governing council of I.A.R.C., together with money provided by donations from other outside organisations. I.A.R.C.’s mission is stated as being cancer research for cancer control with four main arms • Monitoring global cancer occurrence • Identifying the causes of cancer • Elucidation of mechanisms of carcinogenesis • Developing scientific strategies for cancer control
The IARC categorizes agents, mixtures and exposures into five categories.
• Category 1: carcinogenic to humans. • Category 2A: probably carcinogenic to humans. • Category 2B: possibly carcinogenic to humans. • Category 3: not classifiable as to carcinogenicity in humans. • Category 4: probably not carcinogenic to humans.
Cigarette smoke: Category 1 (carcinogenic to humans) sufficient evidence of carcinogenicity in humans Over 4700 chemicals (60 carcinogens, >20 promoters)
Life expectancy : 10 years shorter Mortality : > 3 x
INITIATION - PROMOTION TUMOR FREQUENCY (%)
0
rrrrrrrrrr
100
rrrrrrrrrr r
r
r
r
rrrrrrrrrr rrrrrrrrrr
initiator
r
100 50 0 0
r
promoter
Some very harmful compounds of the cigarette smoke Component Tar Polyclic aromatic hydrocarbons (PAH) Benz(a)pyrene Dimethyl-benzanthracene Benzo(b,j)fluorantrene 5-methylchrysene 3-methylcholantrene NNK (nicotine-derived nitrosamine keton) Nitrosamines (DEN, DMN) Aromatic amines Metals (chromium, cadmium, nickel subsulfid, arsenic) Polonium-210 Lactones Fenols, fenol derivates Formaldehid, acetaldehide Benzene Acrolein Carbon monoxide
Harmful effect carcinogenic carcinogenic strong carcinogenic (paper!!) strong carcinogenic moderate carcinogenic carcinogenic promoter lung-specific carcinogen (+ pancreas) carcinogens urinary carcinogens carcinogens radioactive compound (-emission) strong carcinogens promoters mucosal irritants Leukemogenic, myelodepressive microvillus immobilizer carboxyhemoglobin-production
1. Carcinogenic effects
1912: 374 cases from around the world ! 2008: 8000 new cases/year (Hungary)
Relative risk of lung cancer in smokers A tüdőrák relatív kockázata nemdohányzók és dohányzók körében
and non-smokers
kockázatfokozódás relatív növekedése increase Relative risk
60
50
1 = non-smokers 1 = nemdohányzók 2 = pipe, cigar 2 = pipázók, szivarozók 33 ==1-10 1-10cigarettes cigaretta/ day / nap 44 ==11-20 cigarettes 11-20 cigaretta/ day / nap 55 ==21 – 34 cigarettes 21-34 cigaretta // day nap 6 = 35-nél több cigaretta / nap 6 = > 35 cigarettes / day
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
Lung cancer incidence after stopping smoking Tüdőrák-gyakoriság a dohányzásról való
leszokást követően
ÉviRelative tüdőrákos halálozási arány / mortality 100 000 lakos lung cancer yearly
140
120
100
80
60
Nemdohányók Non-smokers tüdőrák-gyakorisági aránya
40
20
0 0
10
20
25
Eltelt évek a dohányzás abbahagyását követően
Years after quitting
Other cancers: oral cavity larynx esophagus pancreas urinary bladder
2. Vascular effects
Buerger’s disease (thrombangitis obliterans)
atherosclerosis
3. Respiratory effects (30-fold increase of risk)
Chronic bronchitis: pathology • goblet cell metaplasia in the bronchioles • mucous gland hyperplasia (Reid-index ) • mucous plugging in the small bronchi, bronchioles • smooth muscle hypertrophy • neutrophilic infiltrate accumulation • continuous inflammation, mucopurulent exudate • tissue destruction • fibrosis of the brochial wall • atrophy of the mucous membrane • permanent dilatation of the small bronchi (distal to the segmental bronci) • pulmonalsclerosis
Emphysema (centrolobularI
bullous emphysema
4. Gastrointestinal effects
Erosions
ventricular ulcers
Aggravates the Crohn’s disease
5. Effect on pregnancy
CO fetal hypoxia Spontaneous abortions Dysmaturity („small for date”)
The only positive effect of smoking…
S
N G
The only positive effect of smoking…
MAKES YOU SLIM…
Ethylalcohol
acetaldehyde Men: 80 g pure alcohol/day Women: 20 g /day Beer (4 %) = 2 liters/0.5 liters Wine (8 %) = 1 liter/2,5 dl Palinka (40 %) = 2 dl/0.5 dl Target organs: • liver
• pancreas • heart • stomach • CNS • fetus
Fatty degeneration (fatty change)
Alcoholic hepatitis
Liver cirrhosis
Decompensation Parenchymal
Vascular
icterus
portal hypertension
hepatic encephalopathy
splenomegaly
hepatorenal syndrome
caput Medusae esophageal varices
ascites
Other complications spontaneous bacterial peritonitis bleeding tendency gynecomastia spider nevi risk for HCC!
Obesity Increased risk for
Hyperlipidemia Atherosclerosis Diabetes mellitus Arthrosis
Chronic cor pulmonale Varicosity Endometrial cancer
Drug-induced pathological conditions The Contergan-story (thalidomide)
GLYCOCORTICOIDS
TUMOR THERAPY Myelodepression, thrombopenia Cyclophosphamide: hemorrhagic urocystitis Bleomycin – pulmonary fibrosis
Adriamycin – myocardial damage Induced, secondary tumors Cytostatics : „carcinogens to humans", or „probably carcinogens to humans” (IARC)
TARGETED THERAPIES
Generally: good toxicologic profile BUT: unpredictable, sometimes fatal side effects
cetuximab (EGFR Mab)
gefitinib – 2 % interstitial lung disease (0,8 % fatal)
Herceptin – congestive cardiomyopathy antiangiogenetics– gastrointestinal perforations
DRUG-INDUCED REACTIONS IMMUNOLOGICAL
TOXIKOLOGICAL
- Usually more than one dosis is necessasry
- Frequently one dose is enough
- Not always dose-deoendent
- Severity of side effects is dose-dependent
- Withdrawal (in most cases) leads to quick recovery
- The total amount of the drug is an important factor
- Reactions are variable, no organ specificity
- Characteristic organ specificity
Cardiotoxicity (Adriamycin)
Pseudomembranous colitis (wide-spectrum antibiotics)
Cholestasis (oral contraceptive pills)
Proton pump inhibitors (PPIs)
Dohányzás, alkoholizmus és gyógyszerek okozta betegségek, elhízás Dr. Zalatnai Attila
International Agency for Research on Cancer (IARC)
Fő célkitűzések: • A rákgyakoriság változásának követése • Rákot okozó tényezők vizsgálata • A carcinogenesis mechanizmusának tanulmányozása • A rákmegelőzés tudományos stratégiájának kidolgozása
1965. Lyon
IARC kategóriák különböző vegyi anyagokra vonatkozóan:
1. kategória: ismert humán carcinogén 2. kategória: legnagyobb valószínűséggel humán carcinogén 3. kategória: valószínű humán carcinogén
4. kategória: nem klasszifikált emberi carcinogenitás szempontjából 5. kategória: valószínűleg nem humán carcinogén
Cigarettafüst: 1.kategória (ismert humán carcinogén) elégséges bizonyíték van emberi carcinogenitására vonatkozóan Több, mint 4700 kémiai anyag (60 carcinogén, >20 promoter)
Életkilátások : 10 évvel rövidebb Mortalitás : > 3 x
2 Marlboro
INITIATIO - PROMOTIO TUMOR GYAKORISÁG (%)
0
rrrrrrrrrr
100
rrrrrrrrrr r
r
r
r
rrrrrrrrrr rrrrrrrrrr
initiator
r
100 50 0 0
r
promoter
A dohányfüst néhány kiemelten káros összetevője Összetevő
Kátrány Polyciklusos aromás szénhidrogének Benzo(a)pirén Dibenzanthracén Benzo(b,j)fluorantrén 5-methylchrysén 3-methylcholantrén NNK Nitrosaminok (DEN, DMN) Aromás aminok Fémek (króm, cadmium, nikkel subsulfid, arzén) Polonium-210 Laktonok Fenolok, fenolszármazékok Formaldehid, acetaldehid Benzol Acrolein Szén-monoxid
A káros hatás jellege
carcinogén carcinogén erős carcinogén erős carcinogén mérsékelt carcinogén gyenge carcinogén promotor tüdő-specifikus carcinogén (+ pancreas) carcinogének húgyúti carcinogének carcinogének -sugárzó radioaktív anyag carcinogének promotorok nyálkahártya-izgatók leukaemogén csillőszőr-bénító carboxyhaemoglobin-képződés
1. Carcinogén hatások
Pancreas
1912: 374 tüdőrákos eset a világirodalomban 2008: 8000 új eset évente (Mo.)
tüdőrákrelatív relatívkockázata kockázata nemdohányzók nemdohányzók és körében AA tüdőrák ésdohányzók dohányzók körében
kockázatfokozódás relatív növekedése
60
50 1 = nemdohányzók 2 = pipázók, szivarozók 3 = 1-10 cigaretta / nap 4 = 11-20 cigaretta / nap 5 = 21-34 cigaretta / nap 6 = 35-nél több cigaretta / nap
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
Tüdőrák-gyakoriság aadohányzásról való Tüdőrák-gyakoriság dohányzásról való leszokást követően leszokást követően
Évi tüdőrákos halálozási arány / 100 000 lakos
140
120
100
80
60
Nemdohányók tüdőrák-gyakorisági aránya
40
20
0 0 0
10 20 25 10 20 25 Eltelt évek a dohányzás abbahagyását követően
Egyéb szervek carcinomái: szájüreg gége
nyelőcső pancreas húgyólyag
2. Vascularis hatások
Buerger kór (thrombangitis obliterans)
atherosclerosis
3. Légzőrendszeri hatások (30-szoros kockázatfokozódás)
Chronicus bronchitis • kehelysejtes metaplasia a bronchiolusokban • nyákmirigyek hyperplasiája (Reid-index ) • nyákdugók a kisbronchusokban, bronchiolusokban • simaizom hypertrophia
• neutrophil infiltráció, accumulatio • folytonos gyulladás, mucopurulens exsudatatum • szövetpusztulás • a brochusfalak fibrosisa
• nyálkahártya atrophia • a segmentalis hörgőktől distalisan lévő kishörgők diffúz tágulata • pulmonalsclerosis
Emphysema (centrolobularisI
bullous emphysema
4. Gastrointestinalis hatások
Erosiok
chronicus gyomorfekély
Crohn betegség súlyosbodik
5. Hatása terhességben
CO magzati hypoxia Spontán abortus Dysmaturitás („small for date”)
elsősorban localis hatások
Etilalkohol
acetaldehid Férfi: 80 g tiszta alkohol/nap Nő: 20 g /nap Sör (4 %) = 2 liter/5 dl Sziget
Bor (8 %) = 1 liter/2,5 dl Pálinka (40 %) = 2 dl/0.5 dl Célszervek: • máj
• pancreas • szív • gyomor • idegrendszer • magzat
Zsíros degeneratio
Alcoholos hepatitis
Májcirrhosis
Decompensatio Parenchymalis
Vascularis
icterus
portalis hypertonia
hepaticus encephalopathia
splenomegalia
hepatorenalis syndroma
caput Medusae oesophagus varixok
ascites További szövődmények spontán bacterialis peritonitis vérzési tendencia gynecomastia póknaevusok HCC!
Obesitas Fokozott kockázat:
Hyperlipidaemia Atherosclerosis Diabetes mellitus Arthrosis
Cor pulmonale chronicum Varicositas Endometrium carcinoma
Gyógyszer-indukált elváltozások patológiája Contergan (thalidomide)
GLYCOCORTICOIDOK
DAGANATOK TERÁPIÁJA Myelodepressio, thrombopenia Cyclophosphamid: haemorrhaghiás urocystitis Bleomycin – tüdőfibrosis
Adriamycin – szívizomkárosodás Indukált, secunder tumorok Cytostaticus szerek: „ismert humán carcinogének ", vagy „nagy valószínűséggel carcinogének” (IARC)
MOLEKULÁRISAN CÉLZOTT TERÁPIÁK Általánosságban: jó toxicologiai profil DE: megjósolhatatlan, néha halálos mellékhatások
cetuximab (EGFR Mab)
gefitinib – 2 % interstitialis tüdőbetegség (0,8 % halálos)
Herceptin – congestiv cardiomyopathia antiangiogén szerek – gastrointestinalis perforatio
GYÓGYSZER-REAKCIÓK IMMUNOLÓGIAI
TOXIKOLÓGIAI
- Rendszerint több, mint egy dózis szükséges
- Gyakran egy adag is elegendő
- Nem mindig dózisfüggő
- A reakciók súlyossága az adag nagyságától függ
- A gyógyszermegvonás (a legtöbb esetben) a tünetek gyors megszűnéséhez vezet
- A károsodás mértéke az adagolt szer összmennyiségétől függ
- A reakciók változatosak, és nem szervspecifikusak
- Szervspecificitás jellegzetes
Cardiotoxicitás (Adriamycin)
Pseudomembranás colitis (szélesspectrumú antibiotikumok)
Cholestasis (fogamzásgátló tabletták)
Protonpumpa gátlók (PPI)
A dohányzás egyetlen előnyös hatása…
ohá A dohányzás egyetlen előnyös hatása…
karcsúsít!
