Gyógyszerek indukálta májbetegségek Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. sz. Belgyógyászati Klinika
Hepatológia Tanfolyam, Balatonfüred, 2011. március 9.
Gyógyszerek okozta májbetegségek Világszerte több mint 1200 készítmény érintett A gyógyszer okozta halálozás vezető oka a májkárosodás A gyógyszerek leállításának első oka a májkárosodás
Larrey Semin Liv Dis, 2002
Drug Induced Liver Injury
Akut májelégtelenség 2020-30% 30%--át gyógyszer okozza
Icterus 22-4% 4%--a gyógyszer eredetű
Tartalom Epidemiológia Mechanizmus Klinikai megnyilvánulás Diagnózis
Epidemiológia Prospectív tanulmány: 1213 beteg, 19981998-2007 (USA akut májkárosodás csoport)
Paracetamol:46% Egyéb 11% HAV,HBV 10% Autoimmun 6% Ischaemia 4% Egyéb 8% Ismeretlen eredetű 14% Lee W.: Semin Liv Dis, 2008, 28, 142.
Epidemiológia
prospectív tanulmány, 6 év Paracetamol okozta akut májkárosodás (USA) 1998: 28%
2003: 51% Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug Egyéb Larson és mtsai, Hepatology, 2005,42, 1364.
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása Várható
„Direkt”
GYAKORI Dózisdependens
Előre nem látható HOST FAKTOROK Nem Életkor Metabolikus Környezeti Genetikai
Allergia
Idioszinkrázia Eltérő metabolizmus
NEM GYAKORI, nem dózis függő Ritka (1:100) Nagyon ritka (1:1000) Kivételes (1:10000)
Fázis I. reakciók oxidáció redukció hydrolysis metabolizmus
Fázis II. reakciók konjugáció
CYP450
Glucuronsav SO4 GSH
Cytochrom(CYP)450 5 enzim felelős a gyógyszerek oxidációjának 90%-áért 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6
Genetikai polymorfizmus
A gyógyszerek metabolizmusát befolyásolják Cyt P450 inhibitorok grapefruit juice Cyt P450 indukáló (enzim induktorok) alkohol vörös bor brokkoli dohányzás káposzta
Haptén / Prohaptén elmélet
Neoantigén Immunválasz
P-I (Pharmacological interaction)
A gyógyszer direkt kapcsolódik az immunreceptorhoz (TCR)
Immunválasz
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban
Hepatocyták
akut hepatitis, cholestasis, krónikus hepatitis, cirrhosis, steatosis, foszfolipidosis, steatohepatitis, granulomatosus hepatitis
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban Cholangiocyták akut és krónikus cholangitis, sclerotizáló cholangitis
Endotheliális sejtek venoocclusív betegségek, sinusoidális dilatáció, peliosis hepatis, Budd Chiari syndroma,
Milyen sejtek érintettek a gyógyszerek indukálta májkárosodásban Stellata sejtek perisinusoidális fibrózis
Pathomechanizmus toxikus metabolitok, szabadgyökök okozta intracelluláris stressz mitokondriumok, cytosceletonok, mikrotubulusok, endoplazmás retikulum, sejtmag
sejtmembrán lézió mitokondriális dysfunkció apoptosis nekrózis immunotoxicitás
Gyógyszer okozta májkárosodások jellemzői a laboratóriumi leletek alapján
Hepatocelluláris lézió ALT> ALT > 2N,vagy ALT / AP >= 5
Cholestatikus hepatitis AP> AP >2,vagy ALT / AP <= 2
Kevert hepatitis ALT / AP 2 - 5 International konszenzus meeting, J Hepatol,1990.
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása 0.
Beteg nem „birja” a gyógyszert, nincs mellékhatás
1.
Májenzim növekedés: gyakori az adaptáció
2.
Kimutatható a májműködés enyhe károsodása
3.
Súlyos májkárosodás: kórházi felvétel
4.
Akut májelégtelenség
5.
Halál vagy májtranszplantáció
Watkins Hepatology, 2008, 48, 1680.
Akut hepatocelluláris károsodást okozó gyógyszerek Túlérzékenység nélkül Paracetamol, Izoniazid, Pyrazinamide, Ketoconazole, Valproát, Troglitazone, NSAIDNSAID-k
Túlérzékenységi reakcióval NSAID-k, sulfonamidok, antidepresszánsok, halothan és NSAIDszármazékai
Fulmináns hepatitis etiológia szerint
United Kingdom
India
Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug Other
Akut és krónikus cholestasist okozó gyógyszerek Antibiotikumok amoxicillin-klavulánsav erythromycin, klaritromycin trimethoprim-sulfametoxazol Psychotrop szerek chlorpromazin, carbazepin, haloperidol Hormonok ösztrogének, androgének Anti-HIV gyógyszerek didanozin, zidovudin, ritonavir Captopril, clopidogrel, irbesartan, fenofibrát
Krónikus hepatitis szindróma INH Nitrofurantoin Amiodaron Aspirin NSAID Busulphan HAART (HIV) gyógyszerek Allopurinol Losartan Gyógynövények
Steatosis / steatohepatitis szalicilát, valproát, tetracyclin amiodaron, perhexilin, tamoxifen, női hormonok tamoxifen, dideoxynukleozidek fialuridin
Daganatok Adenoma oralis contraceptívumok, anabolikus androgének
Angiosarcoma anabolikus szteroidok, arzén, thórium
Carcinoma methotrexát, oralis contraceptívumok, alkohol (krónikus) griseofulvin
Granuloma Halothan INH Carbamazepin Procainamid Allopurinol Quinidin Sulfonamidok Dapson
Vaszkuláris elváltozások V. portae thrombosis - Budd-Chiari syndróma oralis contraceptívumok
Perisinusoid fibrosis A-vitamin túladagolás, 6-mercaptopurin
SOS (sinusoidalis obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség pyrrolizin alkaloidák azathioprin 6-merkaptopurin doxorubicin vincristin Peliosis hepatis
androgén hormonok
Egyéb májkárosítók Kínai gyógynövény készítmények………. Herbalife készítmények……… Táplálék kiegészítők………. Illegális : extasy, kokain
Excipiens: saccharin, polysorbate, propylene glycol
Májkárosodást okozó gyógynövények
Fekete nadálytő
Májkárosodást okozó gyógynövények Senna
Csombor menta
Májkárosodást okozó gyógynövények Vérehulló fecskefű
Májkárosodást okozó gyógynövények Jakabnapi aggófű
Májkárosodást okozó gyógynövények Martilapu
Májkárosodást okozó gyógynövények Macskagyökér
Májkárosodást okozó gyógynövények Kutyabenge
DIAGNÓZIS Anamnézis Egyéb májbetegségek kizárása Mindig gondolni kell rá!
KEZELÉS N-acetilcisztein – paracetamol I.v. carnitin infúzió – valproát A gyógyszer elhagyása! Szupportív kezelés – szteroid MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ
Megelőzés Minél kevesebb gyógyszer adása Az orvosok felvilágosítása A betegek felvilágosítása
Egyéni genetikai térkép
Köszönöm a figyelmet!
