Samenstelling bestuur, adviesraad, commissie en bureau per 31 december 2007

J a a r v e r s l a g

2 0 0 7

Samenstelling bestuur, adviesraad, commissie en bureau per 31 december 2007 Bestuur van de Trombosestichting Nederland mw. W.M. Verver-Aartsen, voorzitter mr. H.P.A. Klapwijk, penningmeester prof. dr. H. ten Cate drs. R. Hulst prof. dr. H. Pannekoek prof. dr. A. Sturk mw. D.E.J. Vree-van Dam Wetenschappelijke Adviesraad prof.dr. J Rosing, voorzitter prof. dr. J.W.N. Akkerman prof. dr. A. de Boer prof. dr. H.R. Büller dr. K. Hamulyák prof. dr. V.W.M. van Hinsbergh prof. dr. C. Kluft prof. dr. M. Levi

2

prof. dr. J. van der Meer dr. F.J.M. van der Meer prof. dr. K. Mertens dr. H.P. Muller prof. dr. H. Pannekoek (liaison officer voor het bestuur) Beleggingsadviescommissie C.J. Bijloos G.M. Schimmelpenninck M. Steenman Bureau Trombosestichting Nederland mw. O.D.M. Paauwe-Insinger, directeur mw. F.A.C. Versluijs, secretaresse mw. E.V. Wybrands, beleidsmedewerker (per 1.1.2008)

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Inhoudsopgave Samenstelling bestuur, adviesraad, commissie en bureau

2

Inhoudsopgave

3

Voorwoord

4

Dankwoord

5

Ten geleide

6

Doelstellingen en organisatie

8

Bestuur

8

Wetenschappelijke Adviesraad

8

Beleggingsadviescommissie

8

Bureau

9

Centraal Bureau Fondsenwerving (CBF)

9

PR en fondsenwerving

9

Voorlichting

10

Patiënteninformatiemarkt

12

Klachtenregister

12

Contacten

12

Contacten met de Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH)

12

Wetenschap

13

Blik vooruit: strategie en beleid

14

Wetenschap

14

Ambassadeurs

14

Website

14

Voorlichting

14

SOS Talisman

14

Fondsenwerving

14

Lustrum 2009

14

Financieel

15

Jaarrekening 20 07

16

Toelichting bij de jaarrekening over 20 07

19

Accountantsverklaring

26

Begroting 20 08

27

Wetenschappelijk jaarverslag

28

Afgeronde projecten

28

Lopende projecten

38

Aantekeningen

46

Colofon

48

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

3

7

Voorwoord Ruim 37% van de Nederlandse bevolking overlijdt aan trombose. Dit is voor het bestuur van de Trombosestichting Nederland (TSN) reden geweest om extra financiële middelen voor het onderzoek proberen te verkrijgen. Aan het begin van het verslagjaar heeft het bestuur daarom een koerswijziging ingezet in het fondsenwervingtraject. De heer Felix Vriends werd benaderd met de vraag de fondsenwerving voor de Trombosestichting Nederland op zich te nemen en strategieën te ontwikkelen om meer geld voor het onderzoek op het gebied van trombose te genereren. De ingezette koerswijziging bleek succesvol in het verslagjaar. Om die reden werd aan het eind van het verslagjaar besloten om de samenwerking met de heer Felix Vriends, waar inmiddels Delphi Fondsen- en Ledenwerving te Haarlem bij werd betrokken, voort te zetten. Het financieel jaarverslag 2007 is opgenomen vanaf pagina 16 in dit verslag. In het verslagjaar werden vijftien subsidieaanvragen

4

ontvangen. Op basis van het oordeel van ingeschakelde externe reviewers, die de aanvragen inhoudelijk en cijfermatig beoordeelden, werden dertien aanvragen aan de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) ter bespreking voorgelegd. Twee aanvragen werden door de externe reviewers als onvoldoende beoordeeld en werden derhalve niet aan de WAR voorgelegd. De WAR beoordeelde de dertien besproken aanvragen als ‘subsidiabel’. Het bestuur heeft, het advies van de WAR gehoord hebbende, de drie hoogst scorende subsidieaanvragen gehonoreerd voor een totaalbedrag van € 210.277,--. De benoemingstermijn van prof.dr. J.W.N. Akkerman als bijzonder hoogleraar van de Trombosestichting Nederland is per 1 mei 2007, na de maximale periode van tien jaar, beëindigd. De Patiënteninformatiemarkt, die op 6 oktober 2007 in de Jaarbeurs in Utrecht werd georganiseerd, werd door ruim 1800 geïnteresseerden bezocht en is succesvol verlopen.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

In 2007 werden vier wetenschappelijke onderzoeken

Het bestuur is voornoemde bedrijven dankbaar voor hun

afgerond. De eindverslagen van deze onderzoeken zijn

steun en voor de vruchtbare en plezierige samenwerking.

opgenomen in het wetenschappelijk jaarverslag. De ambassadeurs bleken in het verslagjaar onmisbaar bij Daarnaast geeft het wetenschappelijk jaarverslag een

de organisatie van de patiënteninformatiemarkt en in de

overzicht van de voortgang van de lopende onderzoeken.

voorlichtingsstand van de TSN. Het bestuur is hen dank

Het algemeen, financieel en wetenschappelijk jaarverslag

verschuldigd voor de geleverde inspanningen. Een speciaal

worden ter beschikking gesteld via de website

woord van dank is op zijn plaats voor mevrouw A. Naaijkens

www.trombosestichting.nl. Daarnaast zijn voornoemde

en haar vrijwilligers die in 2007 wederom vele malen met

verslagen beschikbaar bij het Bureau van de Trombosestichting

de voorlichtingsstand van de TSN exposeerden op

Nederland. Op aanvraag wordt het verslag toegestuurd.

verschillende informatiedagen, beurzen en congressen. De vrijwilligers die betrokken zijn bij de stichting en haar

Dankwoord

belangeloos steunen met hun inzet zijn onmisbaar. In dit kader bedankt het bestuur speciaal de leden van de

Dankzij de donaties en de extra donaties van onze dona-

WAR, de leden van de Beleggingsadviescommissie en

teurs voor het wetenschappelijk onderzoek heeft de TSN

de externe referenten, die in het verslagjaar de ontvangen

het jaar 2007 positiever afgesloten dan begroot en kon

subsidieaanvragen op hun wetenschappelijke merites

een goede start in 2008 worden gemaakt.

hebben beoordeeld.

5 Naast de donaties van particulieren is het bestuur de

Het bestuur hecht eraan allen die zich actief hebben inge-

bedrijven/stichtingen Seaways Heavy Lifting ltd, Bayer:

zet voor de fondsenwerving te bedanken voor hun inzet.

Science For A Better Life, Roche Diagnostics Nederland BV, Stichting De Vesting en de Stichting Geurts Dekker dankbaar

Tot slot bedankt het bestuur de medewerkers van het bu-

voor de financiële steun ten behoeve van de doelstellingen

reau voor hun inzet. Het jaarverslag werd opgesteld

van de TSN.

door mevrouw O.D.M. Paauwe-Insinger, directeur.

Bijdragen in natura werden ontvangen van: • Mediaedge:cia te Amsterdam voor communicatieuitingen op televisie en in dag- en nieuwsbladen

W.M. Verver – Aartsen, voorzitter

(waarde € 181.556,--);

Trombosestichting Nederland

• Nieuwe Oogst BV te Amsterdam voor het uitwerken van marketingvraagstukken (waarde € 11.251,--);

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Ten geleide Wat is trombose?

gevolgen soms mee. Is dit echter niet het geval of kan het

Ons systeem van bloedstolling is bedoeld om bloedverlies

stolsel niet tijdig worden opgelost, dan sterft het weefsel

bij verwondingen te voorkomen. Als het systeem in werking

achter de trombose af. Dit komt doordat het weefsel geen

treedt zonder dat sprake is van een bloeding ontstaat in

zuurstof meer krijgt. Er is dan sprake van een infarct.

het bloedvat een bloedstolsel. Dit bloedstolsel noemen we trombose. Trombose heeft tot gevolg dat het bloedvat (een

Een hartinfarct ontstaat door een verstopping van één of

ader of een slagader) ter plaatse of verderop in de bloeds-

meer kransslagaders. Dit zijn de slagaders die in een krans

omloop geheel of ten dele wordt afgesloten. Trombose

om het hart heen lopen. Een gedeelte van de hartspier

ontstaat dus doordat op het verkeerde moment en op de

sterft dan af. Na genezing blijft een litteken achter op de

verkeerde plaats bloedstolling plaatsvindt.

spier.

De bloedsomloop In ons lichaam stroomt het bloed door een uitgebreid stelsel van bloedvaten (de bloedsomloop). Het bloed wordt ‘rondgepompt’ door ons hart. De slagaders (arteriën) vervoeren het bloed van het hart naar de organen via de linkerkamer van het hart. De slagaders vertakken zich in kleinere vaten en uiteindelijk tot heel kleine bloedvaatjes, de haarvaten. Na uitwisseling van zuurstof en koolzuur

6

in de weefsels keert het zuurstofarme bloed via de aders (venen) naar de rechter voorkamer van het hart terug. Uit de rechterkamer vertrekt het zuurstofarme bloed door de longslagaders naar de longen waar een omgekeerde uitwisseling plaatsvindt van koolzuur en zuurstof. Het zuurstofrijke bloed bereikt de linker voorkamer van het hart via de longaders waarna de cyclus opnieuw begint. Trombose in de aders wordt diepveneuze trombose ge-

Wanneer de toevoer van bloed naar de hersenen door

noemd, trombose in de slagaders heet arteriële trombose

een trombose wordt afgesloten, is sprake van een hersen-

(zie verder onder ‘ziektebeelden’). Wanneer een stolsel of

infarct. Afhankelijk van de grootte van de embolie en de

een gedeelte van een stolsel losraakt, wordt meegevoerd

plaats van de afsluiting kunnen verschillende verschijnse-

in de bloedstroom en verderop in een ader of slagader een

len optreden, zoals bewusteloosheid, verlammingen en/of

afsluiting veroorzaakt, spreken we van een embolie.

spraakstoornissen.

Ziektebeelden

Een voorbeeld van trombose in de aders (diepveneuze

Er kunnen verschillende ziektebeelden ontstaan door trom-

trombose) is een trombosebeen. Wanneer een gedeelte

bose. Wanneer een slagader door een trombose verstopt

van het bloedstolsel in het been losraakt en vervolgens

raakt, gaat het om arteriële trombose. De trombose sluit

wordt meegevoerd met de bloedstroom, dan kan dit vastlo-

de toevoer van zuurstof naar een bepaald orgaan af. Als dit

pen in de bloedvaten van de longen. Op dat moment is er

orgaan ook nog van andere slagaders bloed krijgt vallen de

sprake van een longembolie.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Dat wil zeggen dat het longweefsel achter de bloedprop zal

Om herhaling te voorkomen zijn medicijnen nodig (an-

afsterven. De ernst hangt af van de grootte van de embolie.

tistollingsmedicijnen). Deze medicijnen verminderen de

Veel mensen weten niet dat een longembolie levensbedrei-

mogelijkheden van het bloed om te stollen. Het is de taak

gend kan zijn.

van de trombosedienst ervoor te zorgen dat het antistollend effect van de medicijnen in het bloed niet te groot is (risico

De behandeling van trombose

op bloedingen) maar ook niet te klein is (risico op (re)

Bij een trombose kunnen medicijnen er voor zorgen dat het

trombose). Het is hierbij belangrijk dat de adviezen van de

stolsel niet verder groeit. Het opruimen van de trombose

trombosedienst nauwkeurig worden opgevolgd.

doet het lichaam grotendeels zelf maar dit duurt enige tijd.

Drie belangrijke begrippen samengevat Trombose: is een bloedstolsel in een ader of een slagader met als gevolg afsluiting van deze bloedvaten. Infarct: is een stukje weefsel dat door afsluiting van een ader of een slagader geen bloed meer krijgt en daardoor afsterft (hartinfarct, herseninfarct) Embolie: ontstaat wanneer een stukje van een stolsel of een stolsel in zijn geheel van de vaatwand losraakt, wordt meegevoerd met de bloedstroom en elders vastloopt in een ader of een slagader. Het achterliggende weefsel krijgt geen voeding meer uit het bloed en zal afsterven. Een embolie kan afkomstig zijn van een stolsel in een ader maar ook van een stolsel in een slagader.

7

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Doelstellingen en organisatie De TSN stelt zich ten doel het bevorderen en financieren

Het bestuur van de stichting is belast met het algemeen

van het (medisch) wetenschappelijk onderzoek op het

beleid van de stichting.

gebied van trombose, het geven van voorlichting in het

Het bestuur vergaderde in het verslagjaar zesmaal. De

bijzonder aan diegenen die met trombose in aanraking

jaarlijkse vergadering met het bestuur van de Federatie van

komen en het doen geven van postacademisch onderwijs

Nederlandse Trombosediensten vond begin 2007 plaats.

op het gebied van trombose om de kennisverwerving bij jonge onderzoekers te stimuleren (Statuten TSN 1998).

De agenda kenmerkt zich door vaste punten zoals ingekomen stukken, mededelingen, voortgang fondsenwerving

De stichting tracht haar doelstellingen o.a. te bereiken door:

(waarbij opbrengsten in relatie tot de kosten een vast punt van bespreking is), begroting, jaarverslag en jaar-

1. Het verlenen van subsidie aan onderzoekers op het ge-

rekening. Eenmaal per jaar adviseert de voorzitter van de

bied van trombose. Voor het verlenen van subsidie is de

WAR het bestuur over het te financieren wetenschappelijk

jaarlijkse subsidieronde ingericht;

onderzoek. Dit gebeurt in de vergadering die volgt op de vergadering van de WAR die jaarlijks in de tweede week

2. Het kritisch begeleiden van gesubsidieerd onderzoek

van de maand mei plaatsvindt. In het verslagjaar werd extra

door de leden van de Wetenschappelijke Adviesraad

aandacht besteed aan de bestuurdersaansprakelijkheid, de

(WAR). Onderzoekers moeten jaarlijks een wetenschap-

toetsing door CBF met betrekking tot het Keurmerk en de

pelijk verslag over de voortgang van het onderzoek

organisatie van de patiënteninformatiemarkt. De maximale

indienen alsmede een wetenschappelijk eindverslag;

benoemingstermijn van de bijzonder hoogleraar van de

8

Trombosestichting Nederland liep per 1 mei 2007 af. Het 3. Het verwerven van financiële middelen door middel van verschillende fondsenwervende activiteiten; 4. Het financieel steunen van cursussen aan onderzoekers;

betreft hier de afloop van een tweede benoemingstermijn; verlenging was derhalve niet mogelijk. Wetenschappelijke Adviesraad In het verslagjaar heeft prof.dr. R.M. Bertina, voorzitter van

5. Het uitgeven van patiëntenvoorlichtingsbrochures en een jaarlijkse nieuwsbrief;

de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR), zijn functie als voorzitter neergelegd. Prof.dr. J. Rosing, biochemicus en verbonden aan de Universiteit van Maastricht, werd door

6. Al het overige wat bijdraagt aan de doelstellingen van de stichting.

het bestuur benoemd in de ontstane vacature. De WAR is samengesteld uit personen die deskundig zijn op het onderzoeksgebied van trombose. Deze deskundigen

Bestuur

zijn o.a. internisten, biochemici, klinisch epidemiologen en

Medio 2007 nam de heer R.C.W. Boender afscheid van het

farmacologen.

bestuur. Drs. R. Hulst, commercieel directeur bij Telfort, werd bereid gevonden tot het bestuur toe te treden.Mevrouw D.E.J.

Beleggingsadviescommissie

Vree-van Dam, lid van de Gemeenteraad te Wassenaar, werd

De commissie adviseert het bestuur over de beleggings-

bereid gevonden tot het bestuur toe te treden op de in 2006

strategie en beziet of het vastgestelde beleid met betrek-

ontstane vacature van gen.maj.b.d. J.W. Hartman, zenuwarts.

king tot de beleggingen gedurende het jaar juist wordt

Prof.dr. H. Pannekoek en prof.dr. A. Sturk werden conform het

uitgevoerd. Het beleid met betrekking tot de beleggingen is

rooster van aftreden herbenoemd in het bestuur.

als volgt: in beginsel zal 80% worden belegd in vastrentende

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

PR en fondsenwerving waarden, voornamelijk in Nederlandse Staatobligaties en in

In 2007 zijn twee nieuwsbrieven verschenen in een oplage

financiële instellingen. De overige 20% zal worden belegd

van 135.000 exemplaren. De nieuwsbrieven zijn bedoeld

in zakelijke waarden. De penningmeester van het bestuur

voor eenieder die te maken heeft met trombose en voor

en de directeur van het bureau hebben in het verslagjaar

allen die iets over trombose te weten willen komen.

tweemaal overleg gevoerd met de Beleggingsadviescom-

De nieuwsbrieven worden verstuurd naar alle donateurs

missie. In het financieel jaarverslag 2007, dat in dit verslag

en ter beschikking gesteld aan de trombosediensten met

is opgenomen vanaf pagina 16, staat een uitgebreid over-

het verzoek deze aan hun patiënten te doen toekomen.

zicht van de beleggingen vermeld.

Op aanvraag kunnen exemplaren van de nieuwsbrieven bij het bureau kosteloos worden besteld.

Bureau Het door het bestuur vastgestelde beleid, de public relations,

Het hoofdartikel in de voorjaarsnieuwsbrief (mei 2007)

de financiële administratie, het secretariaat, het beheer van

werd gewijd aan de patiënteninformatiemarkt, welke op

het donateurbestand en deels de fondsenwerving worden

6 oktober te Utrecht plaatsvond. Daarnaast kwamen

uitgevoerd door de medewerkers van het Bureau van de

diverse onderwerpen aan de orde, waaronder:

Federatie van Nederlandse Trombosediensten. • een interview met de directeur van de Trombosestichting In 2007 heeft mw. S. Bentveld-de Bruijne, medewerker

Nederland;

afdeling fondsenwerving, haar functie bij de Trombosestichting Nederland om persoonlijke redenen neergelegd. Per 1 januari 2008 is mevrouw E. Wybrands, medewerker

• het persoonlijke verhaal van Stefanie Lesterhuis,

9

die getroffen werd door een ernstige longembolie;

beleidszaken en communicatie, op de ontstane vacature benoemd in een full-time dienstverband. Op 31 december 2007 bestond het bureau uit een directeur

• het medisch dossier inzake trombosebeen en longembolie door prof.dr. J. van der Meer, Groningen;

en een office manager, beiden in deeltijd werkzaam voor de stichting.

• een interview met mevrouw Tea de Jong, ambassadeur voor de Trombosestichting Nederland;

Centraal Bureau Fondsenwerving (CBF) De TSN heeft het CBF-Keurmerk. Het mogen voeren van

• en 16 nuttige tips voor mensen met trombose, die met

het CBF-Keurmerk is verbonden aan de eisen die door

vakantie gaan in binnen- en buitenland. In dit kader

het CBF worden gesteld. Van de verworven fondsen dient

werd speciale aandacht besteed aan de EU-Zorgpas.

ten minste 75% aan de organisatiedoelstelling te worden besteed; de kosten voor fondsenwerving mogen volgens de

In de extra editie van de nieuwsbrief (uitgave december

CBF-regels gemiddeld over drie jaar maximaal 25% bedragen.

2007) werd het hoofdartikel gewijd aan de wetenschap en

Het kostenpercentage over 2007 bedroeg 21,3%.

trombose: een terug- en vooruitblik op het wetenschappelijk onderzoek op het gebied van trombose en de toonaangevende rol hierin van de Nederlandse wetenschap.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Voorlichting Daarnaast werd aandacht besteed aan:

Het geven van voorlichting behoort tot één van de doelstellingen van de TSN. Voorlichtingsmateriaal in de vorm van

• het persoonlijk verhaal van TSN-ambassadeur Baukje

brochures is te verkrijgen bij het bureau. In samenwerking

Adema-de Wit met betrekking tot haar trombosebeen en

met de Federatie van Nederlandse Trombosediensten

daaruit voortkomend een doorgemaakte longembolie;

geeft de stichting de patiëntenvoorlichtingsfolder uit getiteld “Informatie voor mensen met trombose”.

• het persoonlijk verhaal van Sabrina van der Meer, die

In het verslagjaar werd de voorlichtingsinformatie, welke

€ 1000,-- won bij het televisieprogramma “Heel Holland

reeds in het Duits, Engels en Frans van de website te

Helpt”, te besteden aan het goede doel. Sabrina, zelf cliënt

downloaden is, vertaald in het Turks. De Turkse versie van

bij de trombosedienst, besloot haar prijs aan de Trombo-

de patiëntenvoorlichtingsfolder kon in het verslagjaar nog

sestichting Nederland te geven. Zij wist met medewerking

niet op de website worden geplaatst.

van derden het bedrag te verhogen tot € 3000,--;

De Nederlandse folder en de buitenlandse vertalingen zijn via de website (www.trombosestichting.nl) te downloaden.

• verslag van de patiënteninformatiemarkt te Utrecht; In het verslagjaar werd de website ruim 170.000 keer be• tot slot werd voor de eerste keer in de nieuwsbrief een recept opgenomen voor een verantwoord kerstdiner.

zocht. Dit aantal komt overeen met het aantal uit 2006. Naast informatie over trombose heeft de website een forum waarop bezoekers van de site vragen aan elkaar kunnen

10

Naast de jaarlijkse donatie werden de donateurs verzocht

stellen (lotgenotencontact). Met de zoekfunctie op de site

een extra gift te geven op een omschreven onderzoek. De

kunnen bezoekers de dichtstbijzijnde trombosedienst in

donateurs hebben het omschreven onderzoek gul onder-

hun regio vinden. Voor onderzoekers geeft de website

steund met een extra gift.

informatie over de jaarlijkse subsidieronde en hebben ambassadeurs een eigen ingang naar een alleen voor hen toegankelijk deel. De voorgaande jaarverslagen, algemeen en wetenschappelijk, zijn via de website te downloaden. In het verslagjaar was de Trombosestichting Nederland weer op diverse plaatsen in het land aanwezig. Het overzicht hiernaast laat zien bij welke evenementen de TSN was vertegenwoordigd.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Datum

Evenement

Locatie

16-21 januari

Senioren Expo te Veldhoven

NH Koningshof te Veldhoven

16 januari

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

18 januari

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

23 januari

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

Maand februari

Ziekenhuis Bernhoven

Trombosedienst Oss/Veghel

15 februari

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

27 februari

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

3 maart

Landelijke contactdag jonge hartpatiënten

Hartenark, Bilthoven

25 maart – 2 april

Lentebeurs

MECC, Maastricht

7 april

Landelijke contactdag patiënten Cardiomyopathie/hartfalen

Hartenark, Bilthoven

14 april

Nascholingsdag FNT

Congrescentrum ‘Orpheus’, Apeldoorn

19 – 22 april

Leefbeurs

Rijnhal te Arnhem

8 mei

Informatieavond Trombosedienst

Trombosedienst Roermond

11

15 september Informatiedag Breda

Stichting Regionale Trombosedienst Etten-Leur

19-23 september

50+ Beurs

Jaarbeurs, Utrecht

29-30 september

Beurs Gezond en Wel

Kaatsheuvel

6 oktober

Patiënteninformatiemarkt Trombosestichting Nederland

Jaarbeurs, Utrecht

20 oktober

Informatiedag Breda

Locatie Bergen op Zoom

10 november

Landelijke contactdag patiënten Cardiomyopathie/hartfalen

Hartenark, Bilthoven

17 november

Open dag Dependence Ziekenhuis Roermond

Heijthuizen

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Contacten Patiënteninformatiemarkt

Contacten met de Nederlandse Vereniging

De patiënteninformatiemarkt van 6 oktober werd door ruim

voor Trombose en Hemostase (NVTH)

1800 geïnteresseerden bezocht en verliep succesvol.

De stichting onderhoudt nauwe contacten met de Neder-

Wetenschappers uit de academische centra gaven inzicht

landse Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH)

in het onderzoek naar het ontstaan en de behandeling van

waarin alle onderzoekers op het gebied van trombose zijn

trombose en trombosegerelateerde onderwerpen, dat zij

verenigd. Op deze wijze blijft het bestuur van de stichting

met steun van de Trombosestichting Nederland kunnen

op de hoogte van de wetenschappelijke ontwikkelingen

uitvoeren. De donateurs van de Trombosestichting

op het onderzoeksgebied.

Nederland dragen betekenisvol aan dit onderzoek bij.

12

In twee aparte zalen in de expositieruimte werd aan de

De NVTH organiseert ieder jaar een wetenschappelijke

bezoekers de mogelijkheid geboden vragen te stellen aan

cursus voor AIO’s voorafgaand aan het jaarlijkse sympo-

specialisten in de vorm van een ‘open spreekuur’. Bezoe-

sium van de NVTH. Het programma van de cursus beslaat

kers hebben hier veel gebruik van gemaakt en konden in

het gehele terrein van de hemostase en trombose in een

alle rust hun vragen stellen. Daarnaast werden door elf

3-jarige cyclus zodat elke promovendus gedurende haar/

trombosediensten stands ingericht ten behoeve van voor-

zijn (over het algemeen) 4-jarige aanstelling een indruk

lichting over specifieke onderwerpen.

krijgt van de verschillende aspecten van het vakgebied.

Het bestuur bedankt het organisatiecomité, de wetenschap-

Sinds 2006 is deelneming beperkt tot AIO’s werkzaam in

pers en specialisten uit de academische ziekenhuizen, de

het veld van trombose en hemostase. Door de kleinschalig-

medewerkers van de trombosediensten, de industrie en de

heid van de cursus is het mogelijk meer interactieve onder-

non-profitorganisaties voor hun medewerking en inzet om

delen aan de cursus toe te voegen, wat de kwaliteit van de

deze markt tot een succes te maken.

cursus sterk ten goede komt. Wanneer de AIO zich inschrijft voor de cursus, wordt verwacht dat zij/hij deze inschrijving

Klachtenregister

vergezeld laat gaan van een korte schriftelijke motivering

De Trombosestichting Nederland heeft in het verslagjaar

en dat de inschrijving wordt geaccordeerd door de werk-

9 schriftelijke klachten ontvangen. De ontvangen klachten

groepleider/afdelingshoofd van de onderzoeksgroep

betreffen voornamelijk klachten over het ontvangen mail-

waar zij/hij werkzaam is.

pack op een verkeerd adres of gericht aan een overleden persoon. De ontvangen klachten werden door de afdeling

Aan de cursus in 2007, gedoceerd in het Golden Tulip Hotel

administratie direct behandeld en verwerkt in het dona-

Westduin te Koudekerke op 15 tot 17 april en voorafgaand

teursbestand en per direct teruggekoppeld aan de ‘klager’.

aan het symposium op dezelfde locatie, hebben uiteindelijk

Bij klachten over mailings voortkomende uit externe

40 cursisten deelgenomen.

bestanden wordt verwezen naar en uitleg gegeven over

In 2007 is de NVTH AIO cursus georganiseerd door Hugo

de Stichting Infofilter. Structureel wordt geïnformeerd of

ten Cate, Tilman Hackeng en Anske van der Bom rond het

‘klager’ tevreden is met de afhandeling en of er behoefte

thema Atherothrombose. Andere docenten waren Ton Lisman,

bestaat aan een schriftelijke bevestiging. Van de laatste

Pieter Reitsma, Ale Algra, Flip de Groot en Frits Rosendaal.

optie wordt nauwelijks gebruik gemaakt.

De cursus was opgebouwd uit een aantal blokken waarin

De procedure loopt naar tevredenheid en heeft in het

onderwerpen met betrekking tot de (patho)fysiologie van

verslagjaar geen aanleiding gegeven tot bijstelling.

atherothrombose, epidemiologie van hart- en vaatziekten, diagnostiek en farmacotherapie werden behandeld.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Verder was er een aantal interactieve onderdelen waarbij

In de subsidieronde van 2007 werden dertien subsidieaan-

de cursisten in kleine groepen werden ingedeeld. Met de

vragen ter bespreking en ter beoordeling voorgelegd aan

tijdens de cursus opgedane kennis moesten de cursisten

de WAR. Het bestuur van de TSN besloot, het advies van

nagaan welke diagnose en management van de patiënt

de WAR gehoord hebbende, drie wetenschappelijke

gesteld zou moeten worden op een aantal voorgelegde

subsidieaanvragen financieel te ondersteunen.

casussen. In een Journal club hebben kleine groepjes AIO’s actuele artikelen voorgesproken aan de hand van

Project 2007.1

vragen in aanwezigheid van tutoren. De ins en outs van

“Regulation of tissue factor expression by platelets”

de artikelen zijn daarna plenair besproken. Een Pro/con

Projectleider: prof. dr. J.W.N. Akkerman, biochemicus

debat is gevoerd waarin de AIO’s in een Pro en een Con

Instituut: Afdeling Hematologie, UMCU, Utrecht

groep zijn verdeeld en tussen deze groepen is gedebatteerd

Subsidiebedrag: € 114.567,--

over de vraag of de samenstelling van het bloed bijdraagt

Looptijd: 2 jaar

aan atherothrombose onder leiding van 2 coaches.

Startdatum: 1 oktober 2007

Het onderdeel “Master class”, waarin groepjes van 8-9 cursisten hun onderzoek bediscussieerden met 2 docenten

Project 2007.2

van de cursus (gerenommeerde onderzoekers op hun

“Thyroid dysfunction and venous thrombosis”

gebied) is weer zeer positief beoordeeld.

Projectleider: dr. S.C. Cannegieter, internist Instituut: Afdeling Klinische Epidemiologie,

Wetenschap

LUMC, Leiden

13

Subsidiebedrag: € 28.780,-Looptijd: 1 jaar

Procedure

Startdatum: 1 maart 2008

Aan externe referenten worden alle bij de stichting ingediende subsidieaanvragen ter beoordeling voorgelegd.

Project 2007.3

De onderzoekers worden in een hoor- en wederhoor-

“De rol van tissue factor pathway inhibitor in het ontstaan

procedure de gelegenheid gesteld te antwoorden op het

en de progressie van ischaemische cerebrale letsels door

commentaar van de externe referenten. De externe referent

cerebrale micro-angiopathie”

geeft daarna een definitief oordeel. Hiermee is het proces

Projectleider: dr. R.J. van Oostenbrugge, neuroloog

van hoor en wederhoor afgerond. Aanvragen die cijferma-

Instituut: Vakgroep Neurologie, Cardiovascular Research Institute Maastricht

tig meer dan voldoende scoren worden, na het hiervoor beschreven proces van hoor en wederhoor, ter beoordeling

Subsidiebedrag: € 66.930,--

voorgelegd aan de WAR. De leden van de raad stellen een

Looptijd: 1 jaar

prioriteitsranking op en adviseren voorts het bestuur over

Startdatum: 1 juni 2008

de ingediende projecten. Het bestuur besluit, het advies van de WAR gehoord hebbende, welke projecten voor

Voor de eindrapportage en voor het voortgangsverslag

subsidie in aanmerking komen. Het reglement van de WAR

van het door de stichting gefinancierd wetenschappelijk

op grond waarvan de beoordeling van subsidieaanvragen

onderzoek verwijzen wij u naar het wetenschappelijk

plaatsvindt, is te downloaden van de website

jaarverslag, toegevoegd aan het algemeen en financieel

www.trombosestichting.nl.

jaarverslag 2007.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Blik vooruit: strategie en beleid Wetenschap

Op de website van de Trombosestichting Nederland zal

In 2008 zal wederom een subsidieronde worden georgani-

vanaf het verschijnen van deze editie een mini-dossier

seerd. Het streven is om meer wetenschappelijk onderzoek

over het onderwerp worden geplaatst.

op het gebied van trombose te financieren. Daarnaast zal getracht worden het resultaat van het door

SOS Talisman

de stichting gefinancierde onderzoek zo goed mogelijk

In overleg met SOS Talisman Holland zal de TSN onver-

voor het grote publiek inzichtelijk te krijgen.

minderd het belang van het dragen van een SOS Talisman bekend maken. Evenals in 2007 ontvangt de TSN van SOS

In 2008 zal nog nauwkeuriger worden gekeken naar het

Talisman een jaardonatie ten behoeve van het wetenschap-

kosten- en batenverloop van fondsenwervende activiteiten.

pelijk onderzoek op het gebied van trombose

Tijdens de vergaderingen van het bestuur zal niet alleen

(in 2007 bedroeg dit € 23.040,--).

de inhoud van nieuwe activiteiten aan de orde komen maar ook de verhouding in de te verwachten kosten en baten per

Fondsenwerving

activiteit. Dit laatste geldt ook voor de jaarlijks terugkerende

De fondsenwerving zal in 2008 wederom krachtig worden

activiteiten op het gebied van fondsenwerving en voorlichting.

ondersteund door een professionele fondsenwerving-

Daarnaast zal het nieuwe jaar wederom in het teken staan

adviseur om de inkomsten van de TSN verder te verhogen.

van het uitbreiden van het donateurbestand.

Ruim 37% van de doodsoorzaken in Nederland is direct of indirect het gevolg van trombose. Wetenschappelijk

14

Ambassadeurs

onderzoek op dit gebied is een absolute noodzaak.

In 2008 zullen twee bijeenkomsten plaatsvinden met

Gerichte fondsenwerving, radio- en televisiecommercials

ambassadeurs om te bespreken welke activiteiten in 2008

en het benaderen van bedrijven om de doelstellingen van

worden gepland en waar ambassadeurs voor welke

de stichting financieel te ondersteunen maken onderdeel

activiteit kunnen worden ingezet.

uit van het plan voor 2008. De financiële cijfers van het eerste halfjaar 2008 laten een positief resultaat zien op

Website

het gebied van de fondsenwerving.

De website van de stichting zal in 2008 worden vernieuwd. Voor patiënten zal het in de loop van 2008 mogelijk zijn

Lustrum 2009

vragen over trombose te stellen, welke beantwoord zullen

In 2009 bestaat de Trombosestichting Nederland 35 jaar.

worden door een professionele redactie.

Het bestuur heeft besloten dit lustrum te vieren met een

In de loop van 2008 zal het voor donateurs c.q. potentiële

wetenschappelijk symposium. Vanaf 2008 zal aan de

donateurs mogelijk zijn om via de website aan te geven of

samenstelling van het programma en de organisatie

prijs wordt gesteld op mailings vanuit de stichting.

van dit wetenschappelijk symposium worden gewerkt. Het symposium zal open staan voor internisten,

Voorlichting

cardiologen, medisch leiders en doseerartsen van

Met ingang van 2008 krijgt de nieuwsbrief van de Trombose-

de Nederlandse trombosediensten en andere

stichting Nederland een andere naam: ‘Trombosenieuws’.

geïnteresseerden.

Trombosenieuws zal in 2008 tweemaal verschijnen en gekoppeld zijn aan een thema. De eerste uitgave in 2008 zal het thema “trombose en erfelijkheid” kennen.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Financieel In 2008 zullen verdere investeringen in de werving van donateurs plaatsvinden en worden de inkomsten uit contributies en donaties geraamd op € 875.000,--. Begin 2008 zal de Trombosestichting Nederland zich aansluiten bij de campagne ‘Nalaten’. Verwacht wordt dat de campagne ‘Nalaten’ in 2010 zijn vruchten zal afwerpen. Voor 2008 is begroot dat de omvang van beschikbare gelden voor projectfinanciering zal kunnen worden verdubbeld ten opzichte van het niveau van 2007. De ruimte hiervoor ontstaat door de gestegen inkomsten uit de ‘eigen fondsenwerving’.

15

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Jaarrekening 2007 BALANS PER 31 DECEMBER 2007

2007 2006 E E E Activa Materiële vaste activa Bedrijfsmiddelen 138 Voorraden

E

870

32.772

31.679

Vorderingen Interest 17.981 21.415 Overige vorderingen en overlopende activa 8.607 52.876

26.588

74.291

Effecten

832.085

1.019.791

Liquide middelen Saldi in rekening-courant 120.242 114.540 Deposito’s 41.280 1.186 Kas 13 13

16



161.535

115.739



1.053.118

1.242.370

Passiva Reserves & Fondsen Reserves Continuïteitsreserve 344.610 201.381 Fondsen Bestemmingsfonds patiëntenvoorlichting 29.755 71.507 Fonds activa bedrijfsvoering 138 870

29.893

72.377

374.503

273.758

Langlopende schulden Toegezegde subsidies researchprojecten 100.688

212.100

Kortlopende schulden Toegezegde subsidies researchprojecten 431.788 621.090 Diverse schulden en te betalen posten 48.541 33.104 F.van Lanschot Bankiers, rekening courant 0 3.022 Federatie Nederlandse Trombosediensten 97.598 99.296

577.927

756.512



1.053.118

1.242.370

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

STAAT VAN BATEN EN LASTEN OVER 2007 2007 Begroting 2007 2006 E E E Fondsenwerving Baten Baten uit eigen fondsenwerving Contributies en donaties 728.286 400.000 409.640 SOS-actie/Beeldjesactie 23.040 25.000 27.651 Bijdragen in natura 194.083 100.000 69.100 Giften en schenkingen 500 pm 500 Nalatenschappen 131.933 110.000 16.852 Bijdrage patiëntenvoorlichting 54.250 50.000 50.975 Overige baten 9.432 3.153 Totaal baten uit eigen fondsenwerving 1.141.524 685.000 577.871 Resultaat beleggingen 47.540 47.500 53.395 Totaal baten 1.189.064 732.500 631.266 Lasten Besteed aan doelstellingen Wetenschappelijk onderzoek Toegezegde projectsubsidies 210.277 200.000 100.000 Mutatie ( onder - ) / overbesteding 21.510 210.277 200.000 78.490

17

Subsidie bijzonder hoogleraar ter bevordering Wetenschappelijk onderzoek 5.000 5.000 Wetenschappelijke raad 1.557 700 682 Sponsoring AIO-cursus 2.500 Uitgaven projectgebonden kosten voorgaande jaren 1.000 Preventie en voorlichting 509.996 227.500 205.837 Toerekening kosten eigen organisatie 101.833 80.109 61.037 Totaal besteed aan doelstellingen (Transporteren) 829.663 515.809 346.046

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

STAAT VAN BATEN EN LASTEN OVER 2007 (vervolg)

18

2007 Begroting 2007 2006 E E E Transport 829.663 515.809 346.046 Werving baten Kosten eigen fondsenwerving Kosten fondsenwerving waarvoor een bijdrage in natura is verkregen 19.948 10.000 6.910 Donateursadministratie inclusief werving 197.144 115.000 91.517 Overige kosten, w.o. advertenties 15.019 19.732 Toerekening kosten eigen organisatie 11.315 8.901 30.518 Totaal kosten eigen fondsenwerving 243.426 133.901 148.677 Kosten beleggingen 2.658 2.500 1.066 Totaal werving baten 246.084 136.401 149.743 Beheer & administratie 12.572 9.890 10.173 Totaal lasten 1.088.319 662.100 505.962 Exploitatiesaldo 100.745 70.400 125.304 Het saldo is onttrokken respectievelijk toegevoegd aan : • bestemmingsreserve patiëntenvoorlichting 41.752- 39.332• fonds activa bedrijfsvoering 732- 732• vrij besteedbaar vermogen 143.229 70.400 165.368 100.745 70.400 125.304

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

TOELICHTING BIJ DE JAARREKENING OVER 2007 Waarderingsgrondslagen Presentatie

Staat van baten en lasten

De jaarrekening is opgesteld overeenkomstig de Richtlijn

De baten en lasten worden toegerekend aan het jaar

Verslaglegging Fondsenwervende Instellingen herzien in

waarop zij betrekking hebben.

2007. Hoewel deze Richtlijn eerst toegepast hoeft te worden over het verslagjaar 2008, heeft de organisatie er voor

De nalatenschappen worden verantwoord in het jaar

gekozen dit al over het verslagjaar 2007 te doen. Immers

waarin de omvang betrouwbaar kan worden vastgesteld.

de nieuwe richtlijn biedt meer transparantie en een beter

Ontvangen voorschotten worden in het jaar van ontvangst

inzicht aan het publiek. De cijfers 2006 zijn voor vergelijkings-

verantwoord.

doeleinden aangepast.

Met ingang van het verslagjaar 2007 is de uitvoering van

Balans

fondsenwerving opgedragen aan een externe partij. Dien

De materiële vaste activa worden gewaardeerd op

ten gevolge richt de aandacht van de bureauorganisatie

aanschafwaarde onder aftrek van lineaire afschrijvingen.

zich in belangrijke mate op de besteding van de middelen.

Investeringen tot € 500 worden rechtstreeks als kosten

In lijn daarmee zijn de kosten van de bureauorganisatie,

verantwoord.

na aftrek van de kosten van Beheer & Administratie, voor 90% toegerekend aan de doelstelling. De resterende

De effecten zijn gewaardeerd tegen beurswaarde

10% is verantwoord als kosten werving baten.

per 31 december 2007.

19 De overige activa en passiva worden opgenomen tegen de nominale waarde.

Balans per 31 december 2007 Materiële vaste activa € 138 De activa worden aangehouden voor bedrijfsvoering. Het verloop over 2007 is als volgt :

E

E

Aanschaffingen 2005 Aanschafwaarde computers en toebehoren Aanschafwaarde overige kantoorinventaris Afschrijvingen tot en met 2007 1.326 Afschrijvingen 2007 732 Balans per 31 december 2007

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

1.632 564 2.196

2.058 138

2

0

0

7

Voorraden € 32.772

Overige vorderingen en overlopende

Per 31 december 2007 betrof dit ca. 227.500 brochures

activa € 8.607

patiëntenvoorlichting (aangehouden in het kader van de

Onder deze post is onder andere verantwoord terug te

doelsteling) en 4.800 briefopeners (aangehouden voor

vorderen dividendbelasting tot een bedrag van € 5.406.

bedrijfsvoering - werving baten).



Effecten € 832.085 De effecten worden aangehouden ter belegging en laten zich specificeren als volgt:

Nominaal/aantal

Koers

Balanswaarde E

255.000 120.000 135.000 135.000 100.000

100,10 104,40 103,41 103,31 100,30

115.830 125.280 139.604 139.469 100.300



620.482

Obligaties 5 1/2 % Bank Nederlandse Gemeenten 97-08 fl 5 1/4 % Bank Nederlandse Gemeenten 01-11 € 5 1/2 % Nederland 00-10 € 5 % Nederland 02-12 € 4 1/4 % Nederland 03-13 €

20

Aandelen A. AAB MU/H. income EQ st 900 79,16 71.244 A. ING hoog dividend aandelenfonds st 2.501 27,76 69.428 A. Fortis Obam st 400 177,33 70.931 211.603 Totaal 832.085

Het beleid met betrekking tot de beleggingen in effecten

Liquide middelen € 161.535

is gericht op de lange termijn. Daarbij is bepaald dat in

Hieronder zijn verantwoord direct opeisbare saldi van

beginsel 80% zal worden belegd in vastrentende waarden,

bank- en girorekeningen, deposito’s, alsmede het kassaldo.

voornamelijk obligaties Nederlandse Staat en financiële

De bank-, giro- en kassaldi worden aangehouden voor

instellingen. De overige 20% zal worden belegd in zakelijke

bedrijfsvoering.

waarden. Per ultimo 2007 is de verhouding 74,6% vastren-

De deposito’s ad totaal € 41.280 worden aangehouden

tende waarden en 25,4% zakelijke waarden.

ter belegging en laten zich specificeren als volgt:

Deposito comformrekening bij Van Lanschot Bankiers Termijn deposito bij Van Lanschot Bankiers, looptijd 23/10/2007 23/01/2008, rente 4,3%

J

a

a

r

v

e

r

s

Balanswaarde E 1.280 40.000 41.280

l

a

g

2

0

0

7

Reserves & Fondsen € 374.503



Reserves Continuïteitsreserve € 344.610

Het verloop van deze post is als volgt :

E

Balans per 1 januari 2007 resultaat 2007 Balans per 31 december 2007

201.381 143.229 344.610

De continuïteitsreserve is bedoeld als buffer om bij tegenvallende inkomsten of onverwachte calamiteiten het activiteitenniveau gedurende enige tijd te kunnen handhaven. De omvang is bepaald op minimaal één maal en maximaal 1,5 maal de jaarlijkse uitgaven voor de organisatie, alsmede de kosten voor werving. De per ultimo 2007 beschikbare continuïteitsreserve ad € 344.610 beloopt circa eenmaal de uitgaven voor de organisatie en kosten voor werving en is daarmee op de gestelde ondergrens.

21

Fondsen € 29.893 Bestemmingsfonds patiëntenvoorlichting € 29.755 Voor patiëntenvoorlichting in de vorm van een Nieuwsbrief en/of folders met patiënteninformatie voor trombosepatiënten, wordt door de Federatie van Nederlandse Trombosediensten sedert 1981 een bijdrage van circa 1 eurocent per verrichting aan haar leden berekend. Dit bedrag wordt aan de Trombosestichting Nederland doorbetaald.

Het bestemmingsfonds muteerde in 2007 als volgt :

E

E

Balans per 1 januari 2007 71.507 Bij : Bijdrage FNT 2007 54.250 Af : Verbruik voorlichtingsfolders 96.002- 41.752 Balans per 31 december 2007 29.755

Fonds activa bedrijfsvoering € 138 Deze post betreft het in de vaste activa voor de bedrijfsvoering vastgelegde vermogen en muteert met de aanschaffingen en afschrijvingen van de materiële vaste activa.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Schulden € 678.615 Toegezegde subsidies researchprojecten € 532.476 Het verloop van deze post in 2007 is als volgt :

E

Balans op 1 januari 2007 Bij : in 2007 gehonoreerde subsidieaanvragen Af : in 2007 betaalde declaraties inzake projecten Balans op 31 december 2007

833.190 210.277 1.043.467 510.991 532.476

De samenstelling van deze posten ultimo 2007 luidt als volgt:

22

Niet uitgegeven Af: Saldo niet resp. toegekende gedeclareerde opgenomen Saldo subsidie kosten in subsidie Projectleider 01-01-2007 2007 2007 31-12-2007 E E E E 200401 dr. E.A.L. Biessen & prof. dr. Th.C. van Berkel 105.161 53.164 51.997 200402 dr. A.B. Meijer 54.657 54.657 200403 dr. J. Voorberg 57.793 57.793 200404 dr. H.L. Vos 30.405 27.515 2.890 200405 dr. M.F.B.G. Gebbink 64.100 64.100 200501 prof. dr. T. van der Poll 165.249 49.352 115.897 200502 dr. F.J.M. Van der Meer 89.506 70.008 19.498 200503 dr. H.C.J. Eikenboom 42.513 38.794 3.719 200504 prof. dr. K. Mertens 123.806 52.251 71.555 200601 dr. B. de Laat 41.667 36.710 4.957 200602 dr. J.C.M. Meijers 58.333 6.647 51.686 200701 prof. dr. J.W.N. Akkerman 114.567 114.567 200702 dr. S.C. Cannegieter 28.780 28.780 200703 dr. R.J. van Oostenbrugge 66.930 66.930 833.190 210.277 510.991 532.476

Het saldo ‘niet opgenomen subsidie’ per ultimo 2007 is als volgt verantwoord in de balans: Balanswaarde Toegezegde subsidies lange termijn Toegezegde subsidies korte termijn Totaal

100.688 431.788 532.476

In 2007 werden subsidies toegekend voor de volgende projecten: prof.dr.J.W.N.Akkerman

Regulation of tissue factor expression by platelets

dr.S.C.Cannegieter

Thyroid dysfunction and venous thrombosis

dr.R.J. van Oostenbrugge De rol van tissue factor pathway inhibitor in het ontstaan en de progressie van ischemische cerebrale letsels door cerebrale micro-angiopathie

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7



2007 E

2006 E

Diverse schulden en te betalen kosten € 48.541



Hieronder zijn opgenomen : Accountantskosten 3.500 2.200 Statler Consultancy, iz administratiekosten en jaarwerk 5.500 6.112 Centraal Bureau Fondsenwerving 7.570 Uitgaven inzake fondsenwerving 9.648 15.438 Teveel ontvangen Artihove afrekening 2005 6.420 6.420 Advertenties e.d. 2.159 Kantoorkosten via FNT 7.347 Diversen 6.397 2.934 48.541 33.104

Staat van baten en lasten over 2007 Contributies en donaties € 728.286

Naast donaties van particulieren zijn onder deze post ook

Door inschakeling van een externe professionele partij

bijdragen van bedrijven en instellingen verantwoord.

zijn de ontvangsten fors hoger dan begroot voor 2007 en gerealiseerd over 2006.

23

De ontvangsten van € 1.000 of hoger laten zich specificeren als volgt: Seaways Heavy Lifting ltd 20.000 Bayer 2.000 Roche 5.000 Stichting de Vesting 1.000 Stichting Geurts Dekker 1.700 23.000 6.700

Bijdragen in natura € 194.083 Deze post laat zich specificeren als volgt: Mediaedge:cia BV te Amsterdam 181.556 B&M Design BV te Brielle Nieuwe Oogst BV te Amsterdam 11.251 Great Opportunities BV te Amsterdam Diversen 1.276 194.083

17.100 26.730 7.140 14.280 3.850 69.100

De bijdragen hebben o.a. betrekking op de ontwikkeling en productie van communicatiemiddelen, ter beschikkingsstelling van televisiezendtijd en campagneontwikkeling. De middelen hebben een voorlichtend karakter en zijn derhalve voor 90% verantwoord onder de uitgaven voor doelbesteding. De resterende 10% wordt verantwoord onder kosten voor fondsenwerving.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Overige baten € 9.432 In deze post is mede begepen een bedrag groot € 9.349, ontvangen als bijdrage van bedrijven voor de organistie van de patiënten informatiemarkt in 2007.

Resultaat beleggingen € 44.882 Het resultaat beleggingen is als volgt te specificeren:



E

E

Interesten obligaties 28.500 Dividenden beleggingsfondsen aandelen 7.180 Interesten deposito’s 291 35.971 Gerealiseerd koersresultaat obligaties 74 Gerealiseerd koersresultaat beleggingsfondsen aandelen 16.915 Ongerealiseerd koersresultaat obligaties -8.909 Ongerealiseerd koersresultaat beleggingsfondsen aandelen 3.489 11.569 47.540 Af : kosten beleggingen 2.658 44.882

24 Preventie en voorlichting € 509.996 De uitgaven voor preventie en voorlichting zijn hoger dan begroot als resultaat van toegenomen mailingen en extra gesponsorde TV- en radiocommercials en zijn als volgt te specificeren: 2007 2006 E E Uitgaven inzake het geven van voorlichting en het bevorderen van bewustwording waarvoor een bijdrage in natura is verkregen 174.135 62.190 Folder patiëntenvoorlichting 96.002 90.307 Patiënten Informatiemarkt 49.606 Ambassadeurs 1.524 2.990 Standruimte ( incl. transportkosten ) 14.655 17.420 Jaarverslag en overige publicaties 174.074 32.930 509.996 205.837

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Kengetallen 2007 Begroting 2007 2006 % % % Percentage kosten fondsenwerving Kosten eigen fondsenwerving gedeeld door baten eigen fondsenwerving 21,3 19,5 25,7 Bestedingsratio Totaal bestedingen aan doelstelling gedeeld door totale baten 70,0 70,4 54,8

VERDELING LASTEN NAAR BESTEMMING Doelstelling Werving baten Beheer & totaal begroting 2006 adminstratie 2007 2007 Eigen Beleggingen fondsen werving Subsidies en bijdragen 216.277 216.277 207.500 78.490 Wetenschappelijke Raad 1.557 1.557 700 682 Publiciteit en communicatie 509.996 509.996 227.500 205.837 Uitbesteed werk 232.111 2.658 234.769 127.500 119.225 Huisvestingskosten 6.567 730 811 8.108 6.400 10.230 Kantoor- & algemene kosten 94.673 10.519 11.688 116.880 91.800 90.766 Afschrijving en rente 593 66 73 732 700 732 829.663 243.426 2.658 12.572 1.088.319 662.100 505.962

De Stichting heeft geen personeelsleden in dienst. De

De resterende kosten worden toegerekend volgens de

werkzaamheden voor het bureau worden uitgevoerd

verdeelsleutel 90% doelstelling en 10% werving baten.

door medewerkers van de Federatie van Nederlandse

De sleutel is gebaseerd op het tijdsbeslag dat de beide

Trombosediensten (FNT). De hiermee samenhangende

activiteiten leggen op de organisatie.

25

kosten worden door de FNT aan de TSN doorbelast en zijn verantwoord onder kantoorkosten.

Aan bestuurders en toezichthouders wordt geen bezoldiging verstrekt, noch zijn aan hen leningen, voorschotten of

Op basis van tijdsbeslag wordt 10% van de kosten van

garanties verstrekt.

de eigen bureauorganisatie toegerekend als kosten van beheer & administratie.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Accountantsverklaring

26

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Begroting 2008 begroting 2008 trombosestichting nederland

Begroting 2007





Begroting 2008

Prognose 2007

Baten Baten eigen fondsenwerving Contributies en donaties 400.000 715.000 875.000 Bijdragen in natura 100.000 195.000 200.000 Giften schenkingen PM 2.500 PM Nalatenschappen 110.000 110.000 10.000 Bedrijven incl. SOS-actie 25.000 30.000 25.000 Bijdrage patiëntenvoorlichting 50.000 50.000 53.000 Overige baten PM 500 PM Totaal baten eigen fondsenwerving 685.000 1.103.000 1.163.000 Baten uit beleggingen 47.500 47.500 50.000 Som der baten 732.500 1.150.500 1.213.000 Lasten Besteed aan doelstelling Wetenschappelijk onderzoek TSN 200.000 210.500 400.000 Kosten bijzonder hoogleraar 5.000 5.000 5.000 Sponsoring AIO-cursus 2.500 2.500 2.500 Kosten Wetenschappelijke Raad en overige 700 1.600 1.000 Preventie en voorlichting 227.500 397.500 531.500 Toerekening kosten eigen organisatie 80.109 82.539 107.973 Totaal besteed aan de doelstelling 515.809 699.639 1.047.973 Werving baten Kosten eigen fondsenwerving Kosten fondsenwerving waarvoor een bijdrage in natura is ontvangen 10.000 19.500 20.000 Kosten donateursadministratie e.d. 115.000 220.000 224.000 Toerekening kosten eigen organisatie 8.901 9.171 11.997 Totaal kosten eigen fondsenwerving 133.901 248.671 255.997 Kosten beleggingen 2.500 2.500 2.500 Beheer en administratie Kosten beheer en administratie 9.890 10.190 13.330 Som der lasten 662.100 961.000 1.319.800 Resultaat 70.400 189.500 -106.800

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

27

0

7

Wetenschappelijk jaarverslag De onderwerpen waarover verslag wordt gedaan zijn complex. De wetenschappers hebben er echter naar gestreefd het resultaat zo helder mogelijk weer te geven. Afgeronde projecten Projectnummer: 2004-2 Titel project:

Factor VIII’s escape from LRP-dependent



clearance: Reappraisal of the role of vWF

Projectleider:

A.B. Meijer

Instelling:

Sanquin Research

Vraagstelling onderzoek Factor VIII (FVIII) is belangrijk voor het goed functioneren van het bloedstollingsysteem. Een verhoogde bloedspiegel van FVIII vergroot echter de kans op trombose. Informatie over de mechanismen die het niveau van FVIII in het bloed reguleren is daarom onmisbaar. Een eiwit dat het FVIIIniveau sterk beïnvloedt is von Willebrand factor (vWF). vWF vormt in het bloed een hecht complex met FVIII en

28

voorkomt op deze wijze een snelle verwijdering van FVIII uit de circulatie. Recent hebben wij vastgesteld dat de celreceptoren LRP en LDL-receptor (LDLR) direct betrokken zijn bij dit verwijderingproces. Verder bleek dat vWF de binding van FVIII aan deze receptoren effectief blokkeert. Ondanks deze beschermende werking van vWF, wordt FVIII niettemin via LDLR en LRP verwijderd uit de circulatie. Dit gegeven impliceert het bestaan van een mechanisme dat de beschermende werking van vWF kan opheffen. Of dit zo is, en zo ja, hoe dit plaatsvindt zijn belangrijke vragen binnen ons onderzoek. Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en op welke wijze? Om de rol van vWF in het verwijderingmechanisme van FVIII te onderzoeken, maken wij gebruik van fluorescerende varianten van FVIII. De opname van FVIII door cellen, waarop LRP of LDLR aanwezig is, kunnen wij hierdoor nauwgezet volgen. In aanwezigheid van vWF bleek de opname van FVIII door de cellen niet plaats te vinden.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Dit is in overeenstemming met onze eerdere vondst dat

Literatuurpublicaties

vWF de binding van FVIII aan LRP en LDLR blokkeert.

1. Effective Factor VIII Endocytosis Is under Conformational

vWF verhinderde echter niet de LRP/LDLR onafhankelijke

Control of von Willebrand Factor. Alexander B. Meijer,

binding van FVIII aan het oppervlak van de cel. Het kunnen

Sigrid D. Roosendaal, Bas de Laat, Maartje van den

opheffen van de bescherming van FVIII door vWF op het

Biggelaar, Vincent Limburg, Carmen van der Zwaan,

celoppervlak is dus mogelijk de sleutel in het verwijdering-

Kees W. Rodenburg, Koen Mertens. Blood (2007) 110,

mechanisme van FVIII. Door anderen is eerder vastgesteld

abstract ASH 1767.

dat vWF veel verschillende vormen (conformaties) kan aannemen in het bloed. Een conformatieverandering van

2. The Factor VIII C1 Domain Contributes To Efficient

gezuiverd vWF kan buiten het lichaam in gang worden

LRP/LDL Receptor Binding. Alexander B. Meijer,

gezet door de niet-lichaamseigen stof ristocetine.

Vincent Limburg, Henriet Meems, Carmen van der Zwaan, Koen Mertens J Thromb Haemost (2007) 5,

In aanwezigheid van ristocetine bleek nu dat vWF niet meer

Supplement 2: abstract ISTH P-M-040.

in staat was de opname van FVIII door cellen te blokkeren. Dit betekent dat de beschermende werking van vWF voor FVIII wordt opgeheven wanneer vWF van conformatie verandert. Een lichaamseigen proces dat een conformatieverandering van vWF kan teweegbrengen lijkt dus de onbrekende schakel in het FVIII verwijderingmechanisme.

29

Mogelijk zijn er gespecialiseerde cellen in het lichaam aanwezig die specifiek voor deze taak zijn toegerust. Welke cellen dit zijn, zal in een vervolgonderzoek moeten worden vastgesteld. Welke aspecten van de kennis over trombose zijn met het onderzoek gediend? Het niveau van FVIII in het bloed dient sterk te worden gereguleerd. Het ontbreken van het eiwit kan bijvoorbeeld leiden tot een ernstige bloedingsneiging. Daar tegenover staat dat een verhoogde FVIII-bloedspiegel is geassocieerd met een verhoogde kans op trombose. Het begrijpen van de mechanismen die het niveau van FVIII in het bloed reguleren, kan daarom van belang zijn bij het bestrijden van trombotische aandoeningen die hun oorzaak vinden in een verhoogde FVIII-bloedspiegel.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2004-3

aangetoond dat beide antistoffen de binding van

Titel project:

Functionele analyse van humane

ADAMTS13 aan vWF remmen. Hierdoor kan ADAMTS13



monoclonale antistoffen gericht

de vWF-polymeren niet meer volledig knippen waardoor



tegen ADAMTS13 bij patiënten met

kleine plaatjesrijke stolsels ontstaan bij patiënten met TTP.



trombotische trombocytopenische



purpura

Welke aspecten van de kennis over trombose zijn

Projectleider:

dr. J. Voorberg

met het onderzoek gediend?

Instelling:

Sanquin Research

Het in het kader van dit project uitgevoerde onderzoek heeft aangetoond dat tegen ADAMTS13 gerichte

Vraagstelling onderzoek

antistoffen de binding van ADAMTS13 aan vWF verhinderen.

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een levensbedreigende aandoening die veroorzaakt wordt door

Dit mechanisme ligt hoogstwaarschijnlijk ten grondslag aan

overmatige klontering van bloedplaatjes in de haarvaten. Bij

het ontstaan van bloedplaatjesrijke stolsels in de haarvaten

de meeste patiënten met TTP worden antistoffen gericht tegen

van patiënten met TTP. Met de uit dit project voortgekomen

circulerend ADAMTS13 aangetroffen. ADAMTS13 is een eiwit

antistoffen is een assay voor circulerend ADAMTS13

dat betrokken is bij het knippen van Von Willebrand factor

opgezet. Deze assay kan ingezet worden voor het bepalen

(vWF) polymeren. Deze polymeren worden door endotheelcel-

van circulerend ADAMTS13 bij patiënten met TTP en bij

len, die de bekleding van de vaatwand vormen, uitgescheiden

patiënten met andere vasculaire afwijkingen. Door het

en direct daarna in kleinere stukjes geknipt door ADAMTS13.

isoleren van humane monoclonale antistoffen zijn we er

30

achter gekomen dat de tegen ADAMTS13-gerichte Door de aanwezigheid van antistoffen gericht tegen

antistoffen bij verschillende patiënten erg veel op elkaar lijken.

ADAMTS13 circuleren er bij patiënten met TTP zeer lange vWF-polymeren die bijdragen aan de vorming van bloedplaat-

Dit was bij aanvang van dit project nog niet bekend. We willen

jesrijke stolsels in de haarvaten. Doel van dit onderzoek is

dit in de toekomst verder uitzoeken en we hopen dat dit

om te bestuderen op welke wijze de antistoffen gericht tegen

onderzoek nieuwe aanknopingspunten voor de diagnostiek

ADAMTS13 interfereren met het knippen van vWF-polymeren.

en wellicht ook voor de behandeling van patiënten met TTP zal opleveren.

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en op welke wijze? Om te kunnen onderzoeken op welke wijze antistoffen gericht tegen ADAMTS13 interfereren met het knippen van vWF-polymeren hebben we allereerst een serie humane monoclonale antistoffen gericht tegen ADAMTS13 geïsoleerd. De eigenschappen van 2 van de 5 humane monoclonale antistoffen die representatief zijn voor antistoffen zoals die voorkomen bij patiënten met TTP zijn uitgebreid bestudeerd. Beide monoclonale antistoffen remmen het knippen van vWF-polymeren door ADAMTS13 onder verschillende experimentele condities. Biochemische analyses hebben

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Literatuurpublicaties

Projectnummer: 2004-4

1. Luken BM, Turenhout EA, Kaijen PH, Greuter MJ, Pos W,

Titel project: Selectie van functionele DNA-variaties met behulp van mini-gen constructen

van Mourik JA, Fijnheer R and Voorberg J. (2006) Amino acid regions 572-579 and 657-666 of the spacer domain

Projectleiders:

dr. Hans L. Vos en

of ADAMTS13 provide a common antigenic core required



dr. Marieke C.H. de Visser

for binding of antibodies in patients with acquired TTP.

Instelling:

subafdeling Trombose en

Thromb Haemost 96, 295-301.



Hemostase, Einthoven Laboratorium voor



Experimentele Vasculaire Geneeskunde,



Leids Universitair Medisch Centrum

2. Luken BM, Kaijen PH, Turenhout EA, Kremer Hovinga JA, van Mourik JA, Fijnheer R, Voorberg J. (2006) Multiple B-cell clones producing antibodies directed to the

Vraagstelling onderzoek

spacer and disintegrin/thrombospondin type-1 repeat 1

Het wordt steeds duidelijker dat de kans op veel zoge-

(TSP1) of ADAMTS13 in a patient with acquired throm-

naamde ouderdomsziekten (reuma, suikerziekte, vaatlijden)

botic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 4,

gedeeltelijk door variatie in genen wordt bepaald. Ook voor

2355-2364.

trombose is dat het geval. Wij proberen momenteel nieuwe risicogenen op te sporen binnen de GIFT-studie (Genetica

3. Tjernberg P, Vos HL, Spaargaren-van Riel CC, Luken

In Familiaire Trombose). Binnen een risicogen kunnen

BM, Voorberg J, Bertina RM, Eikenboom JC (2006) Diffe-

echter een aantal gezamenlijk overervende veranderingen

rential effects of the loss of intrachain- versus interchain-

optreden, wat de identificatie van de verantwoordelijke

disulfide bonds in the cystine-knot domain of von Wille-

DNA-variant bemoeilijkt. Doel van het huidige project was

brand factor on the clinical phenotype of von Willebrand

om het gebruik van mini-genen hiervoor te onderzoeken.

disease. Thromb Haemost 96, 717-724.

Mini-genen zijn genfragmenten die bij voorkeur slechts

31

één verandering bevatten en functioneel getest kunnen 4. Riksen NP, Luken BM, Klasen IS, Voorberg J, Crama N,

worden. Door de effecten van een variant te vergelijken

van Deuren M. (2007) Antibodies against the CUB1-2

met het normale DNA kan het effect van de variant op de

domains of ADAMTS13 in a patient with benign

gen-functie onderzocht worden. Als modelveranderingen

monoclonal gammopathy. Haematologica 92, e74-76.

hebben we gekozen voor de zeer milde 19911A/G-variatie in het protrombinegen en voor een ernstige verandering in

5. Pos W, Luken BM, Kremer-Hovinga JA, Turenhout EA,

het Proteïne C-gen.

Scheiflinger F, Dong J-f, Fijnheer R en Voorberg J. Human antibodies with specificity for the spacer domain of

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en

ADAMTS13 are derived from VH1-69 germline genes.

op welke wijze?

Ter publicatie aangeboden.

In het verslagjaar hebben we ons vooral geconcentreerd op de DNA-verandering in het Proteïne C-gen. Deze verandering is verantwoordelijk voor een ernstig tekort van het antistollingseiwit Proteïne C in de patiënt, waarschijnlijk door een onvolledige rijping van het boodschapper RNA.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Dit zorgt voor de vertaling van een gen in een eiwit.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag

Voor het mini-gen werd een aanzienlijk deel van het

Een samenvatting van het protrombinedeel van ons werk is

Proteïne C-gen gebruikt. Tot onze verrassing bleek dat dit

door middel van een voordracht gepresenteerd op de twee

gedeelte niet normaal kon functioneren, ondanks het feit

jaarlijkse meeting van de International Society of Throm-

dat het een aantal voor de RNA-rijping essentiële gebieden

bosis and Haemostasis (ISTH): The effect of the intronic

van het gen (exons en introns) bevatte. Eén van de drie

prothrombin 19911G allele on 3’ end MRNA processing in

introns kon niet, zoals gebruikelijk is, uit het RNA verwijderd

relation to the 20210G>A polymorphism. H. H. A. G. M. van der

worden. Pas na verdere uitbreiding van het Proteïne C

Putten, C. C. Spaargaren-van Riel, R. M. Bertina, H. L. Vos.

mini-gen kon normale rijping worden waargenomen.

Manuscripten over de protrombine-constructen en de

Dit heeft ons geleerd dat introns, waarvan vaak wordt

Proteïne C-verandering zijn in voorbereiding.

aangenomen dat ze min of meer onafhankelijk functioneren, voor een correcte rijping vaak toch afhankelijk zijn van andere, niet direct flankerende delen van het RNA. Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Het verkregen resultaat heeft ons voorzichtiger gemaakt ten aanzien van het gebruik van mini-genen voor het vinden van ziekteveroorzakende DNA-veranderingen.

32 Dit betekent concreet dat we voor het testen van functionele veranderingen niet op slechts één systeem kunnen vertrouwen, maar verschillende testsystemen moeten gebruiken. We hebben binnen ons laboratorium al een alternatief systeem ontwikkeld, dat gebruikmaakt van zogenaamde luciferase reporter-genen. Deze test is op een iets ander principe gebaseerd, waardoor ze ook in het geval van een onvolledige rijping van het boodschapper-RNA een werkbaar resultaat opleveren. Beide systemen kunnen voor allerlei ziektes worden ingezet en zijn daarmee uiteraard ook geschikt voor het onderzoek van trombose. We hopen met deze systemen in de komende jaren nog diverse DNA-veranderingen te karakteriseren, die het tromboserisico verhogen.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2005-2

De groep die de extra vitamine K had gekregen bleek min-

Titel project: De rol van vitamine K in stabiliteit

der schommelingen in de INR te hebben dan de groep die

van stolling

de placebo had gekregen. Patiënten die extra vitamine

Projectleider:

dr. F.J.M. van der Meer

K hadden gebruikt waren 90% van de tijd binnen de INR

Instelling:

Leids Universitair Medisch Centrum

streefwaarden terwijl de mensen in de placebogroep 86% van de tijd binnen de INR-streefwaarden waren. Zowel lage

Vraagstelling onderzoek

als hoge INR uitslagen kwamen iets minder voor bij de

Vitamine K is nodig voor het maken van stollingseiwitten.

vitamine K-gebruikers.

De werking van antistollingsmedicijnen berust op remming van hergebruik van vitamine K in het lichaam. De stollings-

De conclusie van het onderzoek is dus dat het inderdaad

eiwitten in het bloed kunnen nu minder goed gemaakt

mogelijk is de schommelingen in de INR te verminderen

worden en het bloed stolt minder goed. Het gevolg is

door een kleine hoeveelheid extra vitamine K te gebruiken

minder kans op trombose.

tijdens antistollingsbehandeling.

Het antistollingseffect (de INR) kan echter sterk wisselen.

Welke aspecten van de kennis over trombose worden

Bij een te lage INR stolt het bloed nog te veel met meer

met het onderzoek gediend?

kans op trombose. Een te hoge INR verhoogt de kans op

Hoewel al lange tijd bekend is dat de voeding invloed heeft

bloedingen. De hoeveelheid vitamine K die we met de

op de behandeling met antistollingsmedicijnen, ontbreken

voeding opnemen in ons lichaam verschilt van dag tot dag.

tot op heden praktische adviezen aan patiënten. Het geven

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat mensen die weinig

van extra vitamine K aan mensen die worden behandeld

vitamine K eten meer schommelingen in hun INR hebben.

met antistollingsmedicijnen lijkt een effectieve manier om

Als er meer vitamine K wordt gegeten zullen deze schom-

de stabiliteit van antistolling te vergroten. De effectiviteit en

melingen dus af kunnen nemen. In deze studie wilden

de veiligheid van de behandeling met antistollingsmedicijnen

wij daarom onderzoeken of de schommelingen in de INR

zullen hierdoor naar alle waarschijnlijkheid toenemen.

33

kunnen verminderen en dus de antistolling stabieler kan worden door mensen die antistollingsmedicijnen gebruiken

Voordat het geven van extra vitamine K daadwerkelijk in de

elke dag extra vitamine K te laten gebruiken.

dagelijkse praktijk kan worden toegepast moet met verder onderzoek aangetoond worden dat niet alleen de schom-

Welke delen van de vraagstelling werden in het

melingen in de INR verminderen maar dat ook het aantal

verslagjaar beantwoord?

tromboses en bloedingen minder wordt.

Twee groepen van elk 100 mensen werden met elkaar vergeleken. Eén groep kreeg naast de antistollingsmedicijnen

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag

elke dag een capsule met vitamine K. De andere groep

1. Rombouts EK, Rosendaal FR, van der Meer FJM. The

kreeg een capsule die er hetzelfde uitzag, maar geen werk-

effect of vitamin K supplementation on anticoagulant

zame stof bevatte (een placebo). De studiemedicatie werd

treatment. J Thromb Haemost. 2006; 4:691-692.

gedurende een half jaar gebruikt. Hierna werd de stabiliteit van de antistollingsbehandeling (de schommelingen in de INR) tussen de twee groepen vergeleken.

2. R  ombouts EK, Rosendaal FR, van der Meer FJM. Daily vitamin K supplementation improves anticoagulant stability. J Thromb Haemost 2007; 5: 2043-2048.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2005-3

Tot nu toe is nog niet zoveel bekend over de oorzaken van

Titel project: De rol van Vasopressine 2 Receptor en

die verhoogde hoeveelheden FVIII en vWF in het bloed.

Aquaporine 2 in de regulatie van Von Wil-

Zoals hiervoor beschreven speelt vasopressine zowel een

lebrand factor en factor VIII spiegels en

rol bij onze waterhuishouding en bloeddrukregulatie als bij

de gevolgen voor het risico op trombose

de afgifte van FVIII en vWF in ons lichaam. Verstoring van

Projectleider:

Dr. H.C.J. Eikenboom

de werking van vasopressine zou dus kunnen leiden tot

Instelling:

Leids Universitair Medisch Centrum,

verhoogde hoeveelheden FVIII en vWF in het bloed en

afdeling Hematologie, subafdeling Trombose en Hemostase Vraagstelling onderzoek

zou van belang kunnen zijn voor het risico op trombose. We hadden daarom de volgende onderzoeksvragen: 1. Vasopressine bindt voor zijn effect aan de vasopressine

Vasopressine, een belangrijk hormoon in ons lichaam,

2-receptor (V2R). Wat is het effect van erfelijke variaties

zorgt ervoor dat de nieren de juiste hoeveelheid vocht

in de V2R op de functie van de receptor?

vasthouden, zodat we niet uitdrogen. Vasopressine doet dit door heel precies te regelen hoeveel waterkanaaltjes

34

2. E  r zijn patiënten bij wie de V2R of het waterkanaal AQP2

(Aquaporine 2, AQP2) er op ieder moment aanwezig zijn

niet meer werken en daardoor kunnen zij water niet

in de nieren. Via deze waterkanaaltjes wordt water uit de

vasthouden en plassen ze gemiddeld tussen de 10 en 20

urine weer naar het bloed ‘teruggepompt’. Hierdoor is het

liter per dag. Deze ziekte noemen we nefrogene diabetes

lichaam in staat om water vast te houden als we een tijd

insipidus (NDI). Wat is het effect van deze afwijking op de

lang niet drinken, zoals ’s nachts. Hoeveel vasopressine

hoogte van vWF en FVIII in het bloed?

ons lichaam maakt hangt af van de hoeveelheid vocht die we innemen, de hoeveelheid zouten in ons bloed, maar ook van onze bloeddruk.

3. K  omen er ook erfelijke variaties voor in het waterkanaal AQP2 die zorgen voor hogere bloedspiegels van vWF en FVIII en wat voor invloed hebben deze variaties op het

Behalve het regelen van onze wateruitscheiding zorgt

tromboserisico?

vasopressine er ook voor dat ons lichaam een aantal stollingsfactoren, zoals factor VIII (FVIII) en de von Willebrand

4. Welke invloed hebben hoge bloeddruk en het gebruik

factor (vWF) afgeeft aan het bloed. Deze stollingsfactoren

van bloeddrukverlagende middelen op vWF en FVIII?

zorgen ervoor dat ons bloed makkelijk kan stollen op het moment dat we ons verwonden. Echter, als we te veel van

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en

deze factoren in ons bloed hebben, kan dat er toe leiden

op welke wijze?

dat het bloed te veel gaat stollen, ook als het niet nodig is,

We hebben niercellen met daarin een vasopressine 2

en dat kan leiden tot het verstopt raken van een bloedvat,

receptor (V2R) met een erfelijke verandering gekweekt.

ofwel trombose.

We hebben in dit experiment kunnen aantonen, dat de erfelijke verandering in de V2R, die bij mensen aanleiding

Sommige mensen hebben te veel FVIII en vWF in hun

geeft tot hogere hoeveelheden FVIII en vWF in het bloed,

bloed en lopen daardoor meer risico om trombose te

beter vasopressine kan binden en dus beter op vasopres-

krijgen. We weten dat dit probleem voor kan komen bij

sine reageert dan de gewone receptor. Verder hebben we

meerdere leden van een familie en dat de oorzaken voor

een groot deel van alle Nederlandse families met de ziekte

het probleem dus deels erfelijk bepaald kunnen zijn.

NDI onderzocht. De patiënten en hun familieleden hebben

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

vragenlijsten beantwoord en hun bloed werd onder andere

Literatuurpublicaties

onderzocht op de hoeveelheid FVIII, vWF en vasopressine.

De volgende abstracts zijn ingediend voor het congres van

Het lijkt erop dat dragers van NDI, vooral als het water-

de International Society on Thrombosis and Haemostasis

kanaal AQP2 niet werkt, meer vWF en FVIII hebben dan

(ISTH) in Geneve in juli 2007 over respectievelijk vraagstel-

gezonde mensen. Het waterkanaal AQP2 hebben we

lingen 1, 3 en 4:

verder onderzocht in een grote groep van 474 patiënten met trombose en 474 gezonde mensen. Een aantal variaties in

• Nossent AY, Robben JH, Deen PMT, Rosendaal FR, Ber-

de erfelijke code voor het waterkanaal AQP2 komen voor-

tina RM, Eikenboom HCJ. Functionality of the vasopressin

namelijk voor bij mensen die ook veel vWF en FVIII hebben

2 receptor variation G12E as modifier of von Willebrand

en enkele van die variaties zorgen ervoor dat je twee keer

factor and factor VIII levels.

zoveel kans hebt om trombose te krijgen dan mensen zonder die variaties. Tenslotte hebben we het effect van

• Nossent AY, Eikenboom HCJ, Vos HL, Bertina RM, Ro-

hoge bloeddruk en het gebruik van bloeddrukverlagende

sendaal FR. Aquaporin 2 gene variations, levels of von

medicijnen op het gehalte FVIII in het bloed onderzocht in

Willebrand factor and factor VIII and the risk of venous

twee grote studies. In mensen jonger dan 65 jaar hebben

thrombosis.

degenen met een hoge bloeddruk ook veel FVIII. In ouderen bleek dit niet zo te zijn, mogelijk doordat door de vaak

• Nossent A, Smith NL, Eikenboom HCJ, Bertina RM,

slechtere conditie van de vaten de bloeddruk omlaag en

Rosendaal FR, Psaty BM. Association of blood pressure

FVIII juist omhoog gaat. Echter, bij iedereen die bloeddruk-

and factor VIII in Leiden thrombophilia study (LETS) and

verlagende middelen slikt was FVIII hoger dan bij mensen

cardiovascular health study (CHS).

35

die geen medicijnen slikken. Volledige manuscripten betreffende de drie bovengenoemWelke aspecten van de kennis over trombose zijn

de abstracts en over het onderzoek van vraagstelling 2 zijn

met het onderzoek gediend?

in voorbereiding en zullen naar verwachting alle vier in de

Het onderzoek heeft meer inzicht opgeleverd over de

eerste helft van 2007 worden ingediend.

oorzaken van hoge bloedspiegels van vWF en FVIII. Bovendien heeft het onderzoek aangetoond dat de regulatie van deze stollingsfactoren deels afhangt van de waterhuishouding en de bloeddrukregulatie en dat het gebruik van bloeddrukverlagende middelen samenhangt met bloedspiegels van vWF en FVIII. Omdat vWF en FVIII een belangrijke rol kunnen spelen bij het ontstaan van trombose, heeft het onderzoek bijgedragen aan de kennis over de oorzaken van deze ziekte. Wellicht kunnen de uitkomsten van dit onderzoek in de toekomst helpen een betere individuele risicoschatting te maken en bijdragen aan het voorkomen van een deel van de trombosegevallen.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2006-1

voor het maken van de antistoffen. Uit reeds 3 patiënten

Titel project: Zijn trombosegerelateerde antifosfolipiden

is het genetisch materiaal geïsoleerd dat codeert voor

antistoffen ook pathogeen?

de antistoffen. Van 2 patiënten is nu een bank (library)

Projectleider:

Bas de Laat

aangelegd. Na een aantal stappen zijn er antistoffen ge-

Instelling:

Sanquin, afdeling Plasma Eiwitten

produceerd en geselecteerd die heel beta2-glycoproteine I herkennen (ongeacht waar op het eiwit) en antistoffen die

Vraagstelling onderzoek

specifiek domein I (eerste gedeelte, trombosegerelateerd)

Het antifosfolipidensyndroom kenmerkt zich door herhaal-

van beta2-glycoproteine I herkennen. We hebben gevonden

delijke episodes van trombose en (bij vrouwen) herhaalde-

dat binnen 1 patiënt zowel cellen aanwezig zijn die antistoffen

lijke miskramen. Naast deze symptomen moeten er om de

maken die domein I herkennen als andere gedeeltes van

diagnose antifosfolipidensyndroom te kunnen stellen ook

beta2-glycoproteine I. Verder is het interessant dat tot nu

specifieke autoimmuun-antistoffen in het bloed aanwezig zijn.

toe alle beta2-glycoproteine I herkennende antistoffen kunnen

De huidige studie heeft als doel duidelijkheid te verschaffen

worden gedifferentieerd van alle domein I herkennende

in het pathogene karakter van antifosfolipiden antistoffen.

antistoffen gebaseerd op het genetisch materiaal.

Nog steeds is er onduidelijkheid over welke antistoffen wel

Ondanks het beëindigen van de subsidie zal de komende

een risico op trombose met zich meebrengen en welke niet.

maanden dit onderzoek worden voortgezet om ook de

Het polyklonale karakter (meerdere soorten antistoffen in

andere vragen te beantwoorden.

een patiënt) van antifosfolipiden antistoffen is een van de

36

belangrijkste redenen voor het ontbreken van een consen-

Welke aspecten van de kennis over trombose worden

sus wat betreft het ziekmakende vermogen van antifosfo-

met het onderzoek gediend?

lipiden antistoffen. Antifosfolipiden antistoffen herkennen

Door middel van het karakteriseren van verschillende

verschillende plasma-eiwitten. Er wordt nu verondersteld

antilichamen afkomstig van antifosfolipidenpatiënten hebben

dat antistoffen tegen het eerste deel van plasma eiwit

we reeds meer inzicht gekregen in de immunologie van het

beta2-glycoproteine I het beste is geassocieerd met

antifosfolipidensyndroom. We hebben sterke aanwijzing dat

trombose. Maar doordat in 1 patiënt verschillende antistoffen

door middel van het genetisch materiaal (toekomstige)

aanwezig zijn, is dit niet zeker.

patiënten beter kunnen diagnosticeren. Doordat we het onderzoek nog voortzetten kunnen we in de nabije toe-

Door middel van het apart construeren en testen van de

komst het project afsluiten waarna we met zekerheid

verschillende antistoffen afkomstig van 1 patiënt (getest

kunnen zeggen hoe en welke antistoffen trombose kun-

voor meerdere patiënten) zullen we met meer zekerheid

nen veroorzaken. Hierdoor ontstaan er mogelijk nieuwe

kunnen zeggen welke antistoffen het ziekmakende

aanknopingspunten voor onderzoek naar het ontstaan van

vermogen hebben.

antifosfolipiden antistoffen doordat we dan mogelijk weten wat de echte trombosegerelateerde antistoffen zijn.

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en op welke wijze?

Verder is er reeds belangstelling getoond door diagnostische

Op basis van de uitkomst in verschillende testen waarmee

bedrijven naar de patiëntenafgeleide monoklonale antistoffen.

de antifosfolipiden antistoffen worden gedetecteerd, hebben

Door deze antistoffen als controle te gebruiken in diagnos-

we enkele patiënten geselecteerd. Uit het bloed van deze

tische testen zal dit de specificiteit voor trombose verhogen,

patiënten zijn de cellen geïsoleerd die verantwoordelijk zijn

en assays van verschillende bedrijven homogeniseren.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

De resultaten van het uitgevoerde onderzoek leveren een bijdrage aan het verbeteren van de diagnostiek van antifosfolipidengerelateerde trombose. Op termijn kan hierdoor mogelijk de behandeling van deze groep patiënten verder geoptimaliseerd worden. Literatuurpublicaties N.v.t.

37

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Lopende projecten Projectnummer: 2004-1 Titel project: Modulatie van de lysofosfatidaat homeostase in het atheroom: een nieuwe strategie ter preventie van trombotische complicaties na plaqueruptuur Projectleider: prof.dr. E.A.L. Biessen en prof.dr. Th.J.C. Van Berkel Vraagstelling onderzoek Scheuring van een vaatwandvernauwing (plaque) kan ertoe leiden dat materiaal vanuit deze plaques in direct contact komt met de bloedsomloop wat de bloedstolling kan activeren met als mogelijk gevolg bloedvatafsluiting en hartinfarct. Met name vetten zoals het lysofosfatidaat (LPA) in deze plaques zijn verantwoordelijk voor het in gang zetten van de bloedstolling. Vooronderzoek heeft aangetoond dat verschillende sleutelfactoren in de aanmaak, afbraak en signaaloverdracht van LPA gedurende de plaqueontwikkeling toe- of afnemen en dat dit gepaard gaat met een netto-ophoping en effect van LPA in de plaque.

38 Door correctie van het verstoorde evenwicht in de LPAhuishouding door gen/drugtherapie kan de accumulatie van dit vet in de plaque worden verminderd, wat het bloedstollingsbevorderende karakter van de plaque en daarmee de kans op complicaties als gevolg van bloedstolling zal verminderen. In dit project zal het therapeutische perspectief van deze benadering worden onderzocht. Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en op welke wijze? In het afgelopen jaar heeft drs. Bot, AIO op dit project, gewerkt aan vier deellijnen: 1) N  u aangetoond is dat het LPA-gehalte van de atherosclerotische plaque zowel in de muis als in de mens toeneemt gedurende het ziekteproces hebben we in 2007 onderzocht wat het effect hiervan zou zijn op het ziekteproces in een muizenmodel voor atherosclerose. LPA werd daarbij toegediend via injectie in de buikholte

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

of ter plekke van de atherosclerotische plaque. De eerste

4) Ten slotte wordt er op dit moment onderzoek verricht aan

strategie resulteerde zoals verwacht in verhoogde LPA-

virale vectoren die sleutelfactoren in de aanmaak van

bloedspiegels en bevorderde daarnaast de ontwikkeling

LPA kunnen stimuleren of onderdrukken. Onze studies

van een instabiele plaque. Lokale toediening van LPA

hebben laten zien dat niet alle factoren die we in (2) ge-

ter plekke van de plaque bleek ook te leiden tot een

ïdentificeerd hadden als relevant, geschikt zijn als target.

verslechtering van de plaquestabiliteit en zelfs tot bloe-

De meest veelbelovende kandidaat voor LPA-interventie

dingen in de plaque. Dit is deels terug te voeren op een

lijkt ons op dit moment phospholipase D (autotaxine),

verhoogde activering van mestcellen in het vaatweefsel,

een LPA-producerend enzym met een breed werkings-

aangezien de effecten niet optraden na toediening van

profiel, dat wordt uitgescheiden door diverse cellen in de

een farmacologische activatieremmer van mestcellen.

plaque en ook in de bloedbaan terecht kan komen.

Dit zou erop kunnen wijzen dat lokale medicamen-

Deze vector is al getest op functionaliteit en wordt op

teuze remming van LPA perspectief zou kunnen bieden

het moment toegepast in beschikbare muizenmodellen

voor verbetering van de stabiliteit van de plaque. Deze

teneinde de rol van het betreffende enzym te bepalen in

resultaten staan beschreven in een manuscript dat ter

de opstapeling van LPA in en de trombogeniciteit van de

beoordeling is uitgestuurd (1).

plaque te bepalen. Voor dit laatste zijn we een samenwerking aangegaan met dr. Van Heemskerk (Maastricht) die

2) Uit eerder onderzoek was al gebleken dat LPA verhoogd

over een model beschikt voor atherotrombose-onderzoek.

aanwezig is in de plaque. In vervolgonderzoek hebben we door middel van lipidomicatechnologie aan weten

Welke aspecten van de kennis over trombose zijn

te tonen dat vooral die varianten van LPA in de plaque

met het onderzoek gediend?

ophopen die een hoge capaciteit bezitten tot plaatjes-

Onze studie naar de effecten van LPA toont aan dat vooral

activatie. Met deze bevinding hebben we dit studiedoel

lokale blootstelling van hoogrisico-weefsels zoals de

inmiddels ook afgerond en een manuscript waarin onze

atherosclerotische plaque aan LPA de gevoeligheid voor

bevindingen beschreven staan is inmiddels opgesteld (2).

plaatjesaggregatie en bloedingen negatief lijkt te beïn-

39

vloeden. Verder blijkt ook dat er in de plaque ophoping 3) Tevens is een studie uitgevoerd naar de effecten van een

plaatsvindt van varianten van LPA die in hoge mate in staat

op LPA gelijkend vetmolecuul, sphingosine 1-phosphate

zijn tot plaatjesactivatie. Daarnaast toont onze studie aan

(S1P). In 2006 hadden we al laten zien dat toediening

dat verandering van het metabolisme van het gerelateerde

van een S1P analoog, FTY720, een gunstig effect sor-

lipide S1P anders dan verwacht hoegenaamd niet tot

teerde op de plaqueontwikkeling, zonder de trombose

veranderingen leidt in plaatjesfunctie, maar wel in

negatief te beïnvloeden (3,4). In 2007 is onderzoek ver-

cholesterolmetabolisme en het immuunsysteem.

richt naar een afbraakenzym voor S1P. Een muizenstam is gegenereerd waarin bloedcellen dit enzym missen.

Literatuurpublicaties

Dit gebrek vertaalde zich in een aanzienlijke verhoging

Full papers:

van de S1P-concentratie; niet alleen in het bloed maar ook in diverse lymfeweefsels. De plaqueontwikkeling in

1. Bot M, Bot I, Lopez-Vales R, Saulnier-Blache JS, Van

de muizen bleek aanzienlijk vertraagd, hetgeen deels te

De Lest CHA, Helms JB, David S, Van Berkel TJC,

wijten was aan een verlaging van de cholesterolconcen-

Biessen EAL. Atherosclerotic Lesion Progression

tratie in het bloed en deels aan een selectieve onder-

Changes Lysophosphatidic Acid Homeostasis to

drukking van het immuunsysteem. De resultaten worden

Favor Its Accumulation. Manuscript in preparation.

momenteel gecompileerd tot een manuscript (5).

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

2.Bot M, Bot I, De Jager SCA, Van Berkel TJC, Biessen

Projectnummer: 2004-5

EAL. Lysophosphatidic Acid: a Two-Faced Key Actor

Titel project:

The role of amyloid in haemostasis

in Atherogenesis. Manuscript in preparation.

Projectleider:

Dr. M.F.B.G. Gebbink

Instelling: Laboratorium voor Klinische Chemie en Haematologie, Universitair Medisch

3.Bot M*, Nofer JR*, Brodde M, Taylor PJ, Salm P,

Centrum Utrecht

Brinkmann V, Van Berkel T, Assmann G, Biessen EAL. FTY720, a synthetic sphingosine 1-phosphate analogue, inhibits development of atherosclerosis in low-density

Vraagstelling onderzoek

lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation. 2007;

Trombose is het ongewenst vormen van bloedstolsels,

115(4): 501-508. (*equally contributing authors).

bestaand uit onder andere het eiwit fibrine, die de bloedtoevoer naar vitale organen kunnen verhinderen. Het

4. Bot M, Nofer JR, Van Berkel TJC, Biessen EAL.

ontstaan van deze stolsels is onder andere een slecht

Lysophospholipids: edging up towards atherosclerosis.

verklaard symptoom van infecties en kanker, en kan op

Future Lipidol. 2007; 2(3): 341-356.

zich levensbedreigende gevolgen hebben. Normaal wordt het stolsel opgeruimd door een enzym, tPA genaamd.

40

5. Bot M, Bot I, Westra M, De Jager SCA, Van Berkel TJC,

Dit enzym wordt actief in de aanwezigheid van fibrine.

Van Veldhoven PP, Nofer JR, Biessen EAL. Haema-

Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat tPA ook actief

topoietic Absence of Sphingosine-1-Phosphate Lyase

wordt in de aanwezigheid van veel andere eiwitten. Wij

Decreases Atherosclerotic Lesion Development in

hebben ontdekt dat tPA in het algemeen eiwitten herkent die

LDL-Receptor Deficient Mice. Manuscript in preparation.

moeten worden opgeruimd. Deze eiwitten zijn verouderd en/of misvormd. Dergelijke eiwitten liggen vaak ten grond-

Published abstract:

slag aan ouderdomsziekten, zoals aderverkalking en de ziekte van Alzheimer (dementie). Doel van het onderzoek is

1. Bot M, Bot I, Saulnier-Blache JS, Van Berkel TJC,

om het nieuwe inzicht in het mechanisme van activatie van

Biessen EAL. Atherosclerotic Lesion Progression

tPA en gelijkaardige enzymen te doorgronden. Hierdoor hopen

Changes Lysophosphatidic Acid Homeostasis to Favor

wij bij te kunnen dragen aan de kennis over trombose.

Its Accumulation. Circulation. 2005; 112(17):II-290. (AHA 2005, poster presentation).

Op basis van ons onderzoek kan nieuwe therapie worden ontwikkeld om de kans op trombotische complicaties bij

2. Bot M, Bot I, Saulnier-Blache JS, Van Berkel TJC,

verschillende ziektebeelden te verminderen.

Biessen EAL. Atherosclerotic Lesion Progression Changes Lysophosphatidic Acid Homeostasis to Favor

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en

Its Accumulation. Atherosclerosis supplements. 2006;

op welke wijze?

7(3):230. (IAS 2006, poster presentation).

Patiënten met systemische amyloidose, een ziekte waarin verkeerd gevouwen eiwitten zich ophopen, vertonen

3. Bot M, Bot I, De Jager SC,Vvan Berkel TJC, Biessen

onverklaarbare bloedingen. Wij hebben gevonden dat het

EAL. Lysophosphatidic Acid: a Two-Faced Key Actor in

opruimsysteem voor fibrine in deze patiënten constant

Atherogenesis. Circulation. 2006; 114(18):II-341.

actief is. Hierdoor worden vermoedelijk te weinig stolsels

(AHA 2006 oral presentation).

gevormd en hebben de patiënten een bloedingsneiging. J. Thrombosis and Haemostasis (2007), in press.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Wanneer bloed in aanraking komt met bijvoorbeeld glas,

Welke aspecten van de kennis over trombose zijn

gaat het stollen. Dit komt omdat factor XII het vreemde

met het onderzoek gediend?

oppervlak ‘ziet’, maar de manier waarop is onduidelijk.

Het ontstaan van ongewenste bloedstolsels door activiteit

Factor XII lijkt erg veel op tPA en wij hebben gevonden dat

van factor XII.

het ook actief wordt in aanwezigheid van verkeerd gevouwen

Het opruimen van bloedstolsels door tPA en het

eiwitten, die zich onder andere op oppervlakken kunnen

achterliggende fibrinolytisch systeem.

vormen. Deze kennis draagt onder andere bij aan het begrijpen van de trombotische complicaties die zich afspelen

Literatuurpublicaties

in haemodialyse en als gevolg van implantaties. Artikel in

1. A role for protein misfolding in immunogenicity of

voorbereiding. Resultaten gepresenteerd (2 presentaties)

biopharmaceuticals. J Biol Chem. 2007 Jan

op de ISTH meeting in Sydney (2005).

26;282(4):2229-36. Epub 2006 Nov 29. PMID: 17135263 [PubMed - in process]

Omdat wij hebben gevonden dat tPA en factor XII actief worden door verkeerd gevouwen eiwitten, hebben wij

2. Increased PAP Levels Indicate Activation of the

uitgezocht hoe deze enzymen verkeerd gevouwen eiwitten

Fibrinolytic System in Systemic Amyloidoses.

herkennen. Zij doen dit door middel van het zogenaamde

Accepted for publication in the Journal of Thrombosis

finger-domein. Deze nieuwe kennis zou een bijdrage kunnen

and Haemostasis. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02457.x

leveren aan therapie tegen trombose. Artikel gepland midden-eind 2007.

41 tPA wordt actief in de aanwezigheid van verkeerd gevouwen eiwitten, maar tegelijkertijd ook in de aanwezigheid van fibrine. Hierdoor hebben wij ons gericht op de structuur van fibrine en gevonden dat deze zeer sterke overeenkomsten vertoont met die van verkeerd gevouwen eiwitten (zogenaamde amyloide cross-ß structuur). Wij denken dat deze structuur een zeer oud, maar functioneel, opruimsignaal voor eiwitten omvat. Door dit beter te begrijpen, hopen wij meer invloed te kunnen uitoefenen op het sneller en beter opruimen van ongewenste bloedstolsels. Studie wordt verder uitgewerkt. Verkeerd gevouwen eiwitten, die tPA activeren, kunnen immuunresponsen in muizen oproepen. Dit betekent dat tPA als ‘verklikker’ kan dienen om ongewenste immuunreacties te voorkomen. Artikel in Journal of Biological Chemistry (2006).

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2005-1

Welke delen van de vraagstelling zijn beantwoord en

Titel project: The role of the endothelial cell protein C

op welke wijze?

receptor in the regulation of coagulation

We hebben onderzocht of de aanwezigheid van veel of juist

and inflammation

geen EPCR op de bloedvatwand tot verschillende uitkomsten

Projectleider:

prof dr. T. van der Poll en

in longontsteking leidt. Dit lijkt niet het geval te zijn: dieren



prof. dr. M.M. Levi

met veel of geen EPCR hebben evenveel bacteriën in de

Instelling: Academisch Medisch Centrum (AMC);

longen en evenveel ontsteking na 48 uur. Toch heeft het

Center for Infection and inflammation

hebben van geen of juist heel veel EPCR op de bloed-

(CINIMA), Center for Experimental and

vatwand wel invloed op de hoeveelheid stolling in de long

Molecular Medicine(CEMM)

tijdens longontsteking. Dat APC toch een belangrijke rol speelt, maar misschien vooral in de bloedbaan en minder

Vraagstelling onderzoek

in de long, blijkt uit proeven waarin we muizen PC hebben

Bij ernstige ontstekingen zoals een longontsteking of bloed-

weggevangen; muizen met veel minder APC in de long en

vergiftiging wordt de bloedstolling geactiveerd. Hoe meer

in de bloedbaan hebben minder bacteriën in de bloedbaan.

bloedstolling bij een patiënt met een dergelijke ontsteking, hoe groter de kans is om te overlijden.

Omdat het medicijn APC vooral wordt gegeven aan mensen die bij hun longontsteking een bloedvergiftiging hebben en

42

Proteïne C (PC) is een eiwit met een sterk antistollende

omdat de rol van stolling tijdens bloedvergiftiging mogelijk

werking. Hiernaast lijkt het ook direct actief tegen ontstekin-

heel anders is dan tijdens longontsteking, hebben we ook

gen. PC moet om werkzaam te kunnen zijn eerst worden

onderzocht of het hebben van veel EPCR invloed heeft als

geactiveerd. Het geven van geactiveerd proteïne C (APC)

je muizen direct inspuit met bacteriën. In dit model blijkt

als medicijn aan patiënten met een ernstige ontsteking,

EPCR wel degelijk van groot belang; meer EPCR

blijkt de kans om te overlijden te verkleinen. De rol en het

op de bloedvatwand geeft meer uitgroei van de bacteriën,

belang van door het lichaam zelf gemaakt APC is echter

mogelijk omdat de afweerreactie door EPCR teveel wordt

nog niet bekend. Voor de activering van PC is een bepaald

gedempt. Of dit inderdaad de achterliggende oorzaak

eiwit genaamd de endotheliale PC receptor (EPCR) van

wordt momenteel onderzocht. Ook onderzoeken we hoe de

belang. EPCR komt vooral voor op het endotheel (dit is de

bloedstolling zich gedraagt in dit model. Verder gaan we

binnenbekleding van het bloedvat), maar bevindt zich ook

bekijken wat het effect is van veel EPCR los in de bloed-

los in de bloedbaan en op andere lichaamscellen. Ondanks

baan en of dit hetzelfde werkt als of juist tegengesteld aan

het belang van de EPCR voor de vorming van APC is over

veel EPCR op de bloedvatwand. Ook gaan we mogelijk

de rol van EPCR in ontsteking nog weinig bekend.

kijken wat nu het effect is van het toedienen van APC als er heel veel EPCR aanwezig is. Hierover zijn nog geen

Onze onderzoeksgroep heeft al veel onderzoek gedaan

gegevens bekend. Verder wordt het nu interessant te kijken

op het grensgebied van bloedstolling en ontsteking. In

naar de rol van EPCR in bloedvergiftiging die door andere

dit project onderzoeken we hoe ernstige ontstekingen en

soorten bacteriën wordt veroorzaakt.

bloedstolling verlopen, wanneer er heel veel aan de cel gebonden of oplosbaar EPCR of juist helemaal geen EPCR in het lichaam aanwezig is. Dit doen we door muizen te onderzoeken die dusdanig genetisch zijn veranderd dat ze aan deze eigenschappen voldoen.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

In een model van een andere ernstige ontsteking, namelijk

Publicaties:

buikvliesontsteking, bleek de EPCR ondanks een eerste

Schouten M, Wiersinga WJ, Levi M, Van der Poll T. Inflam-

veelbelovend experiment, niet duidelijk van belang te zijn.

mation, endothelium, and coagulation in sepsis. J Leukoc

Momenteel onderzoeken we hoe de bloedstolling zich

Biol. 2008 Mar;83(3):536-45. Epub 2007 Nov 21.

gedraagt in dit model.

Hofstra JJ, Schouten M, Levi M. Thrombophilia and outcome in severe infection and sepsis. Semin Thromb Hemost.

Welke aspecten van de kennis over trombose zijn

2007 Sep;33(6):604-9. Review.

met het onderzoek gediend? De modellen die wij onderzoeken zijn modellen voor ziekten

Abstract & orale presentatie:

die bij de mens gepaard gaan met activering van de

Schouten M, Van ’t Veer C, Esmon CT, Levi M, Van der Poll

bloedstolling. Deze stollingsactivatie kan dermate fors zijn,

T. Protein C depletion reduces bacterial dissemination in

dat de patiënt er zelfs aan overlijdt. Kennis over de samen-

murine pneumococcal pneumonia but aggravates systemic

hang tussen ontsteking en bloedstolling is van belang, niet

pneumococcal disease. Nederlandse Vereniging voor

alleen om stollingsfactoren op het spoor te komen die een

Trombose en Hemostase, Koudekerke, Apr 2008.

rol spelen in ontsteking, maar ook om te begrijpen hoe de bloedstolling op zijn beurt wordt beïnvloed door ontsteking.

Schouten M, Van ’t Veer C, Esmon CT, Levi M, Van der

Het EPCR / PC – systeem speelt een centrale rol op dit

Poll T. Protein C depletion transiently enhances bacterial

snijvlak tussen ontsteking en trombose. Kennis over de

outgrowth and inflammation but does not impact on survival

rol van EPCR in ontsteking en hiermee gepaard gaande

in E. coli peritonitis. Internistendagen, Maastricht, Apr 2008.

43

bloedstolling zou kunnen leiden tot betere therapieën tegen overmatige bloedstolling en overmatige ontsteking

Abstract & posterpresentatie:

in infectieziekten, maar zou ook kunnen leiden tot betere

Schouten M, Van ‘t Veer C, Levi M, Esmon CT, Van der Poll

behandeling van trombose buiten de setting van ontsteking.

T. Endogenous protein C inhibits pulmonary coagulation but facilitates bacterial dissemination in the early phase of

Literatuurpublicaties

pneumococcal pneumonia in mice. International Society on

De meeste genoemde onderzoeken zijn nog niet helemaal ‘af’

Thrombosis and Haemostasis (ISTH), Geneva, Jul 2007.

en derhalve is er nog geen sprake van volledige publicaties met originele data. Wel zijn enkele van de data gepubliceerd als abstract en voor een posterpresentatie of orale presentatie geselecteerd op congressen en wetenschappelijke vergaderingen en zijn van onze hand twee reviews gepubliceerd over de samenhang tussen trombose en ontsteking.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2005-4

Onder extreme condities kon het echter wel factor VII in

Titel project: Factor VII activating protease (FSAP):

kleinere fragmenten knippen. Dit leidt niet tot activering,

functional implications of the ‘Marburg-1’

maar juist tot inactivering van factor VII. Evenmin leidde

polymorphism

toevoeging van geactiveerd FSAP aan bloedplasma tot een

Projectleider:

Prof. dr. K. Mertens

versnelling van de vorming van het stollingsenzym trombine.

Instelling:

Stichting Sanquin Bloedvoorziening

Een rol van FSAP in de stollingscascade is daarmee uiterst onzeker geworden. Wel vonden wij aanwijzingen dat FSAP

Vraagstelling onderzoek

de binnenkant van de vaatwand (het endotheel) kan activeren.

Het ‘Factor Seven Activating Protease’ (FSAP) is een in

Ook is een rol in de fibrinolyse nog mogelijk.

bloed voorkomend eiwit dat in 1996 ontdekt is. De functie

44

ervan is onduidelijk. Sommige onderzoekers rapporteerden

De tweede vraag betreft het effect van de Marburg-1

een rol bij het opruimen van stolsels in de bloedbaan

mutatie. Deze variant van FSAP is ook als recombinant

(de fibrinolyse). Anderen vonden een stimulerend effect

eiwit geproduceerd. In overeenstemming met onze werk-

op de bloedstolling, door middel van de activering van

hypothese bleek deze variant van FSAP verminderd actief

stollingsfactor VII. Hierdoor heeft het eiwit de naam FSAP

te zijn. In hoeverre dit implicaties heeft voor de eventuele

gekregen. Sindsdien hebben andere onderzoekers weer

rol van FSAP in de fibrinolyse en als activator van endo-

andere biologische effecten gevonden, zoals een regule-

theel is nog onduidelijk. Dit staat centraal in de laatste fase

rende rol bij vorming van atherosclerotische plaques.

van dit project.

Het ‘Marburg-1’ polymorfisme is een mutatie in het gen dat

Welke aspecten van de kennis over trombose zijn met

voor FSAP codeert. Deze komt bij ongeveer 5-10% van

het onderzoek gediend?

de westerse bevolking voor. In die gevallen circuleert een

Onze bevinding dat FSAP, anders dan de naam sugge-

variant van FSAP in het bloed. Welke consequenties dit

reert, geen relevante factor VII activator lijkt te zijn, is niet

heeft is onduidelijk. Immers, zolang de biologische rol van

alleen verrassend, maar heeft ook belangrijke consequen-

het ‘normale’ FSAP onzeker is, valt niet te voorspellen wat

ties. Immers, daarmee heeft ook de Marburg-1 variant zijn

het belang van de Marburg-1 mutatie kan zijn. Deze vragen

relevantie voor de stollingscascade grotendeels verloren.

vormen het uitgangspunt van dit project.

Dit verklaart ook waarom diverse klinische studies tot nu toe geen verband konden aantonen tussen het Marburg-1

Welke delen van de vraagstelling werden in het verslag-

polymorfisme en het risico op trombose. Het is echter

jaar beantwoord?

nog te vroeg om de concluderen dat FSAP en trombose

De eerste vraag betreft de rol van FSAP. Het is bijzonder

niets met elkaar te maken hebben. Immers, een effect op

lastig FSAP in zuivere vorm uit bloed te isoleren. Daardoor

de fibrinolyse en op de vaatwand kunnen in dit kader ook

bleef onduidelijk of de in de literatuur beschreven effecten

belangrijk zijn. In de resterende fase van het project hopen

wel toegeschreven konden worden aan FSAP zelf, of aan

wij daarover meer te leren.

een verontreiniging ervan. Daarom hebben wij gebruik gemaakt van recombinant FSAP dat in zoogdiercellen ge-

Literatuurpublicaties

produceerd is. Dit FSAP werd volledig gezuiverd en daarna

Stavenuiter F, et al., The Marburg-1 mutation reduces the

omgezet in de geactiveerde vorm ervan. Tot onze verrassing

autocatalytic activity of Factor Seven Activating Protease

bleek geactiveerd recombinant FSAP in het geheel niet in

(FSAP) J. Thromb. Haemostasis 2007, 5 Suppl. 2, Abstract

staat te zijn om gezuiverd factor VII te activeren.

O-W-088.

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Projectnummer: 2006-2

omdat er voor de test een andere verdunning gebruikt

Titel project: Generating and characterization of

moest worden van het te testen plasma. De uiteindelijk

multiplex assays for coagulation and

opgezette multiplex test kon de volgende factoren analyseren:

fibrinolytic parameters

proteïne C, proteïne C inhibitor, totaal proteïne S en vrij

Projectleider:

Dr. J.C.M. Meijers

proteïne S. Deze multiplex test werd gevalideerd en daaruit

Instelling:

Academisch Medisch Centrum

bleek dat de test niet goed reproduceerbaar was. Variaties tot 50% kwamen voor, en dat is onacceptabel voor imple-

Vraagstelling onderzoek

mentatie in de praktijk. Door de compositie van buffers te

Verhoogde niveaus van stollingsfactoren zijn risicofacto-

veranderen en aanpassingen te maken in andere testvaria-

ren voor veneuze en arteriële trombose. Het belang van

belen zal in het resterende deel van het onderzoek getracht

screening van trombosepatiënten voor de verschillende

worden om de testvariatie te reduceren.

stollingsfactoren is echter onduidelijk. Aangezien de stollingsfactoren onderdeel uitmaken van het stollingssysteem

Welke aspecten van de kennis over trombose worden

waarin de componenten elkaars functie kunnen beïn-

met het onderzoek gediend?

vloeden, zijn grote studies nodig die alle factoren kunnen

Met behulp van multiplex testen wordt het mogelijk om

bepalen. Met de huidige testen is dat moeilijk, omdat die

belang en samenhang van bekende risicofactoren te

bewerkelijk zijn en relatief grote hoeveelheden bloed nodig

verduidelijken, en nieuwe risicofactoren voor veneuze en

hebben. Daarom willen we in het huidige onderzoek testen

arteriële trombose te identificeren.

opzetten en karakteriseren om stollingsfactoren te kunnen bepalen in een multiplex opzet. Dat betekent dat er in één

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag

test meerdere stollingsfactoren tegelijkertijd uit één monster

N.v.t.

45

worden bepaald. Met behulp van deze nieuwe multiplex testen wordt het mogelijk om belang en samenhang van bekende risicofactoren te verduidelijken, en (nieuwe) risicofactoren voor veneuze en arteriële trombose te identificeren. Welke delen van de vraagstelling werden in het verslagjaar beantwoord? In dit jaar (8 maanden onderzoek) werden assays overgezet op het bead-systeem dat gebruikt wordt voor het multiplex systeem. De eerste factoren die getest zouden worden zijn die van het antistollingssysteem en daarvan kwamen de volgende factoren in aanmerking: totaal en vrij proteine S, C4b-bindingseiwit, proteïne C, proteïne C inhibitor, proteïne Z, tissue factor pathway inhibitor en proteïne Z-afhankelijke protease inhibitor. De verschillende testen werden individueel opgezet. Hierna werden de testen in verschillende combinaties bij elkaar gebracht. Hieruit bleek dat een aantal factoren niet met elkaar te combineren viel omdat de antistofcombinaties niet samengingen of

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Aantekeningen

46

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

____________________________________________________________

J

a

a

r

v

e

r

s

l

a

g

2

0

0

7

Colofon Publicatie Trombosestichting Nederland Krimkade 20a, 2251 KA Voorschoten Telefoon: 071 - 561 77 17 Fax: 071 - 561 80 08 E-mail: [email protected] www.trombosestichting.nl Postbank: 30 20 30 Van Lanschot Bankiers, Den Haag 22 58 23 160 Vormgeving Rob Verhoeven Concept & Illustratie, Rotterdam Productie Samplonius & Samplonius BV Berkel en Rodenrijs