Bestuur van de Trombosestichting Nederland Wetenschappelijke Adviesraad Bureau Trombosestichting Nederland

Trombosestichting Nederland Jaarverslag 2005

Bestuur van de Trombosestichting Nederland mr. J.W.A.H. Leenen, voorzitter gen.maj. b.d. J.W. Hartman, zenuwarts, secretaris mr. H.P.A. Klapwijk, penningmeester prof.dr. W.G. van Aken dhr. R.W.C. Boender prof.dr. H. Pannekoek prof.dr. A. Sturk prof. dr. H. ten Cate

Wetenschappelijke Adviesraad prof.dr. R.M. Bertina, voorzitter prof.dr. J.W.N. Akkerman prof. dr. A. de Boer prof.dr. H.R. Büller dr. K. Hamulyák prof.dr. V.W.M. van Hinsbergh prof.dr. C. Kluft prof.dr. M. Levi prof.dr. J. van der Meer dr. F.J.M. van der Meer prof.dr. K. Mertens dr. H.P. Muller prof.dr. H. Pannekoek

Bureau Trombosestichting Nederland mw. O.D.M. Paauwe-Insinger, directeur mw. C.N. Dekkers, directie-secretaresse (tot 14 juli 2005) mw. T. van Berge Henegouwen-Fallaux, administratief medewerker (tot 1 juli 2005) mw. drs. A.W. de Jong-Verhagen, beleidsmedewerker (vanaf 1 maart 2005) mw. F. Versluijs, secretaresse (vanaf 1 juli 2005)

Trombosestichting

2

Ten geleide

Wat is trombose? Ons systeem van bloedstolling is bedoeld om bloedverlies bij verwondingen te voorkomen. Als het systeem in werking treedt zonder dat sprake is van een bloeding, dan ontstaat in het bloedvat een bloedstolsel. Dit bloedstolsel noemen we trombose. Trombose heeft tot gevolg dat het bloedvat (een ader of een slagader) ter plaatse, of verderop in de bloedsomloop, geheel of ten dele wordt afgesloten. Trombose ontstaat dus doordat op het verkeerde moment en op de verkeerde plaats bloedstolling plaatsvindt.

De bloedsomloop In ons lichaam stroomt het bloed door een uitgebreid stelsel van bloedvaten (de bloedsomloop). Het bloed wordt ‘rondgepompt’ door ons hart. De slagaders (arteriën) vervoeren het bloed van het hart naar de organen via de linkerkamer van het hart. De slagaders vertakken zich in kleinere vaten en uiteindelijk tot heel kleine bloedvaatjes, de haarvaten. Na uitwisseling van zuurstof en koolzuur in de weefsels keert het zuurstofarme bloed via de aders (venen) naar de rechter voorkamer van het hart terug. Uit de rechter kamer vertrekt het zuurstofarme bloed door de longslagaders naar de longen waar een omgekeerde uitwisseling plaatsvindt van koolzuur en zuurstof. Het zuurstofrijke bloed bereikt de linker voorkamer van het hart via de longaders waarna de cyclus opnieuw begint.

In de longen vindt uitwisseling van koolzuur/zuurstof plaats

Slagaders of arteriën Zuurstofrijk bloed

Aders of venen Zuurstofarm bloed

Eenvoudige weergave van de bloedcirculatie

Trombose in de aders wordt diep veneuze trombose genoemd, trombose in de slagaders heet arteriële trombose (zie verder onder ‘ziektebeelden’). Wanneer een stolsel of een stuk van een stolsel losraakt, wordt meegevoerd in de bloedstroom en verderop in een ader of slagader een afsluiting veroorzaakt, spreken we van een embolie.

Trombosestichting

3

Ten geleide

Ziektebeelden Er kunnen verschillende ziektebeelden ontstaan door trombose. Wanneer een slagader door een trombose verstopt raakt, gaat het om arteriële trombose. De trombose sluit de toevoer van zuurstof naar een bepaald orgaan af. Als dit orgaan ook nog van andere slagaders bloed krijgt, vallen de gevolgen soms mee. Is dit echter niet het geval, of kan het stolsel niet tijdig worden opgelost, dan sterft het weefsel achter de trombose af. Dit komt doordat het weefsel geen zuurstof meer krijgt. Er is dan sprake van een infarct. Een hartinfarct ontstaat door een verstopping van één of meer kransslagaders. Dit zijn de slagaders die in een krans om het hart heen lopen. Een stuk van de hartspier sterft dan af. Na genezing blijft een litteken achter op de spier. Wanneer de toevoer van bloed naar de hersenen door een trombose wordt afgesloten, is sprake van een herseninfarct. Afhankelijk van de grootte van de embolie en de plaats van de afsluiting kunnen verschillende verschijnselen optreden, zoals bewusteloosheid, verlammingen en/of spraakstoornissen. Een voorbeeld van trombose in de aders (diep veneuze trombose) is een trombosebeen. Raakt een stukje van het bloedstolsel (trombus) in het been los en wordt dit meegevoerd met de bloedstroom, dan kan dit vastlopen in de bloedvaten van de longen. Dit veroorzaakt op dat moment een longembolie. Dat wil zeggen dat het longweefsel achter de bloedprop zal afsterven. De ernst hangt af van de grootte van de embolie. Veel mensen weten niet dat een longembolie levensbedreigend kan zijn

Drie belangrijke begrippen samengevat: Trombose: is een bloedstolsel in een ader of een slagader met als gevolg afsluiting van deze bloedvaten. Infarct: is een stukje weefsel, dat door afsluiting van een ader of een slagader geen bloed meer krijgt en daardoor afsterft (hartinfarct, herseninfarct) Embolie: ontstaat wanneer een stukje van een stolsel of een stolsel in zijn geheel van de vaatwand losraakt, wordt meegevoerd met de bloedstroom en vastloopt in een ader of een slagader. Het achterliggende weefsel krijgt geen voeding meer uit het bloed en zal afsterven. Een embolie kan afkomstig zijn van een stolsel in een ader, maar ook van een stolsel in een slagader.

Trombosestichting

4

Ten geleide

De behandeling van trombose Bij een trombose kunnen medicijnen zorgen dat het stolsel niet verder groeit. Het opruimen van de trombose doet het lichaam grotendeels zelf, maar dit duurt enige tijd. Om herhaling te voorkomen, zijn medicijnen nodig (antistollingsmedicijnen). Deze medicijnen verminderen de mogelijkheden van het bloed om te stollen. Het is de taak van de trombosedienst ervoor te zorgen dat het antistollend effect van de medicijnen in uw bloed niet te groot is (want dan hebt u risico op bloedingen), maar ook niet te klein is (in verband met het risico op (re)trombose). Het is hierbij erg belangrijk dat u de adviezen van de trombosedienst nauwkeurig opvolgt.

Trombosestichting

5

Inhoudsopgave

Voorwoord

7

Doelstellingen en organisatie

9

Bestuur

9

Wetenschappelijke Adviesraad

10

Bureau

10

CBF

10

PR en fondsenwerving

11

Voorlichting

13

Contacten Contacten met Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH)

15

Wetenschap

16

2006 SOS Talisman De Omarming Ambassadeurs Wetenschappelijk jaarverslag 2006 Subsidieronde 2006 Algemeen jaarverslag 2006 SOS Talisman

20 20 20 20 21 21 21 22

Jaarrekening Toelichting bij de jaarrekening over 2005 Begroting Accountantsverklaring

23 27 35 37

Wetenschappelijk jaarverslag Afgeronde projecten Lopende projecten

38 42 48

15

Trombosestichting

6

Voorwoord

Voor u ligt het jaarverslag 2005. Wederom ontvingen wij hoge bijdragen in natura van: • B&M Mediagroep te Brielle voor het vervaardigen van communicatiemiddelen (waarde € 24.202,-); • Mediaedge te Amsterdam: cia voor communicatie uitingen op televisie en in dagen nieuwsbladen (waarde € 406.903,-); • Nieuwe Oogst bv te Amsterdam voor het uitwerken van marketing doelgroepen (waarde € 23.800,-); • Great Opportunities te Oostvoorne inzake ondersteunende werkzaamheden fondsenwerving (waarde € 12.346,-) Het bestuur is bovengenoemde bedrijven zeer dankbaar voor hun steun en de bijzondere, vruchtbare en plezierige samenwerking. In het verslagjaar werden 14 subsidieaanvragen ontvangen. De Wetenschappelijke Adviesraad beoordeelde alle ontvangen aanvragen ‘subsidiabel’. In 2005 heeft het bestuur van de TSN vier subsidieaanvragen gehonoreerd voor een totaal bedrag van € 507.142,-. De hoge kwaliteit van het aangeboden onderzoek heeft het bestuur doen besluiten, dit voor de Stichting hoge bedrag aan het onderzoek te besteden. In 2005 zijn drie wetenschappelijke onderzoeken afgerond. Het wetenschappelijk jaarverslag geeft een overzicht van de voortgang van de lopende onderzoeken en doet verslag van de afgeronde projecten. In dit verslag kijkt prof.dr. J.W.N. Akkerman terug op zijn werkzaamheden als bijzonder hoogleraar van de Trombosestichting Nederland. Het algemeen, financieel en wetenschappelijk jaarverslag wordt ter beschikking gesteld via de website www.trombosestichting.nl. Daarnaast is het beschikbaar op CD rom en kan opgevraagd worden bij het Bureau. Kostenefficiëntie en bewust omgaan met onze financiële middelen liggen ten grondslag aan deze keuze.

Trombosestichting

7

Voorwoord

Dankwoord Dankzij de extra (eindejaar) gift van onze donateurs voor het wetenschappelijk onderzoek heeft de TSN het jaar 2005 positiever afgesloten dan verwacht en werd een goede start in 2006 gemaakt. Ook zijn wij van Eijck Sloopwerken B.V. dankbaar voor hun kerstgift. Zij besloten ter nagedachtenis aan twee collega’s die in 2005 op jonge leeftijd overleden aan de gevolgen van trombose hun kerstbudget te doneren aan de Trombosestichting Nederland. De ambassadeurs bleken in het verslagjaar een bron van inspiratie met nieuwe ideeën waarvoor wij hen dankbaar zijn. De mensen die betrokken zijn bij de stichting en haar belangeloos steunen met hun inzet zijn onmisbaar. In dit kader bedankt het bestuur speciaal de leden van de Wetenschappelijke Adviesraad en de externe referenten, die in het verslagjaar de ontvangen subsidieaanvragen op hun wetenschappelijke merites hebben beoordeeld. Een bijzonder woord van dank wordt gericht aan mevrouw A. Naaijkens en haar vrijwilligers die in 2005 wederom ontelbare malen met stand van de Trombosestichting Nederland exposeerden op verschillende informatiedagen, beurzen en congressen en aan de medewerkers van het bureau. Het bestuur hecht eraan allen die zich actief hebben ingezet voor de fondsenwerving te bedanken voor hun inzet. O.D.M. Paauwe-Insinger, directeur

Trombosestichting

8


De Trombosestichting Nederland stelt zich ten doel het bevorderen en financieren van het (medisch) wetenschappelijk onderzoek op het gebied van trombose, het geven van voorlichting in het bijzonder aan diegenen die met trombose in aanraking komen en het geven van postacademiaal onderwijs op het gebied van trombose om de kennisverwerving bij jonge onderzoekers te stimuleren (Statuten Trombosestichting Nederland 1998). De Stichting tracht haar doelstellingen o.a. te bereiken door: 1. het verlenen van subsidies aan onderzoekers op het gebied van trombose. Voor het verlenen van subsidies is de jaarlijkse subsidieronde ingericht; 2. het kritisch begeleiden van gesubsidieerd onderzoek door de leden van de WAR. Onderzoekers moeten jaarlijks een wetenschappelijk verslag over de voortgang van het onderzoek indienen alsmede een wetenschappelijk eindverslag; 3. het verwerven van financiële middelen door middel van verschillende fondsenwervende activiteiten; 4. het financieel steunen van cursussen aan onderzoekers; 5. het uitgeven van patiëntenvoorlichtingsbrochures en een jaarlijkse nieuwsbrief; 6. al het overige wat bijdraagt aan de doelstellingen van de Stichting.

Bestuur Het bestuur van de Stichting is belast met het algemeen beleid. Het bestuur vergaderde in het verslagjaar vijfmaal en éénmaal met het bestuur van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. De agenda kenmerkt zich door vaste punten zoals ingekomen stukken, mededelingen, voortgang fondsenwerving, begroting, jaarverslag en jaarrekening. Eenmaal per jaar adviseert de voorzitter van de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) het Bestuur over het te financieren wetenschappelijk onderzoek. Dit gebeurt in de vergadering die volgt op de vergadering van de WAR, die jaarlijks in de tweede week van de maand mei plaatsvindt. Dit jaar zijn naast de bovenstaande punten aan de orde gekomen: • Herziening van het reglement van de Wetenschappelijke Adviesraad; • Beleggingenbeleid en het instellen van een financiële commissie. In 2006 wordt een beleggingscommissie in het leven geroepen die de penningmeester en de directeur adviseert en ondersteunt in het kader van de beleggingsportefeuille; • Rooster van aftreden en de bestuurssamenstelling. De voorzitter van het bestuur heeft na vele jaren besloten zijn functie neer te leggen zodra een opvolger voor zijn functie is gevonden. De bestuurstermijn van prof.dr. W.G. van Aken is volbracht. Hij wordt in het bestuur opgevolgd door prof.dr. H. ten Cate. Prof.dr. H. ten Cate werd in 2004 wegens een inwerkperiode reeds benoemd tot bestuurslid.

Trombosestichting

9


Wetenschappelijke Adviesraad De Wetenschappelijke Adviesraad is samengesteld uit personen die deskundig zijn op het onderzoeksgebied van trombose. Deze deskundigen zijn o.a. internisten, biochemici, klinische epidemiologen en farmacologen. Aan externe referenten worden alle bij de Stichting ingediende subsidieaanvragen ter beoordeling voorgelegd. De onderzoekers worden in de gelegenheid gesteld een ingediend project op basis van het ontvangen (anonieme) commentaar van de externe referenten te herschrijven. Deze definitieve aanvraag wordt nogmaals voorgelegd aan de betreffende externe referent en hem of haar wordt gevraagd om een definitieve beoordeling te geven. Hiermee is het proces van hoor en wederhoor afgerond. Na het proces van hoor en wederhoor worden de definitieve aanvragen ter beoordeling voorgelegd aan de Wetenschappelijke Adviesraad in de jaarlijkse vergadering in de maand mei. De leden van de raad adviseren voorts het bestuur over de ingediende projecten. Het bestuur besluit, het advies van de Wetenschappelijke Adviesraad gehoord hebbende, welke projecten voor subsidie in aanmerking komen. Het reglement van de Wetenschappelijke Adviesraad op grond waarvan de beoordeling van subsidieaanvragen plaatsvindt, is in zijn geheel te downloaden van de website www.trombosestichting.nl

Bureau Het uitvoeren van het door het bestuur vastgestelde beleid, de public relations en fondsenwerving, de financiële administratie, het secretariaat en het beheer van het donateurbestand worden gedaan door de medewerkers van het Bureau van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. De uitzondering is de beleidsmedewerker die sinds 1 maart 2005 in dienst is. In 2005 hebben een aantal personele wisselingen plaatsgevonden. Op 31 december 2005 bestond het bureau uit een directeur, een beleidsmedewerker en een secretaresse, allen in deeltijd werkzaam voor de Stichting.

CBF De Trombosestichting Nederland heeft het CBF-Keurmerk. Het mogen voeren van het CBF-Keurmerk is verbonden aan de eisen die door het CBF worden gesteld. Van de verworven fondsen dient ten minste 75% aan de organisatiedoelstelling te worden besteed; de kosten voor fondsenwerving mogen volgens de CBF regels gemiddeld over drie jaar maximaal 25% bedragen. Hoewel het gemiddelde over de afgelopen drie jaar 21.3% bedraagt, werd dit jaar voor deze kosten een percentage van 31% gerealiseerd.

Trombosestichting

10


Het Bestuur is zich bewust van het toenemend aantal goede aanvragen voor wetenschappelijk onderzoek die om financiële steun vragen aan de Trombosestichting Nederland. De financiële middelen die de Stichting ter beschikking heeft, zijn niet voldoende om alle goede aanvragen te kunnen honoreren. Dit betekent dat het uitbreiden van het donateurbestand en het vergroten van de naamsbekendheid altijd doelstellingen van de organisatie zullen blijven. Het bestand is in het verslagjaar met 9 % gegroeid. In 2005 is de jaarlijkse nieuwsbrief verschenen in een oplage van 250.000 exemplaren. De nieuwsbrief is bedoeld voor iedereen die te maken heeft met trombose en allen die iets over trombose te weten willen komen. De nieuwsbrief wordt gestuurd naar alle donateurs en ter beschikking gesteld aan de trombosediensten met het verzoek deze aan hun patiënten te doen toekomen. Op aanvraag kunnen exemplaren van de nieuwsbrief bij het Bureau kosteloos worden besteld. In de nieuwsbrief stonden verschillende onderwerpen zoals het interview met een patiënt die zelf zijn INR meet en doseert, informatie over de cliëntenraad, het wetenschappelijk onderzoek, de organisatie en een impressie van het jubileumsymposium. Daarnaast is een verklarende woordenlijst opgenomen met woorden die veel gebruikt worden bij hart- en vaatziekten en trombosebehandeling. Voorts was de nieuwsbrief de start van de wervingscampagne voor ambassadeurs. De ambassadeurs van de Trombosestichting Nederland zijn mensen die zich vrijwillig samen met de medewerkers van het Bureau inzetten om de naamsbekendheid van trombose en de Trombosestichting Nederland te vergroten. De start van deze campagne in de nieuwsbrief werd vergezeld door een radiocommercial die niet voor ons gemaakt is. Aan het einde van het jaar hadden zich 36 ambassadeurs aangemeld. Op 1 oktober 2005 vond de eerste bijeenkomst van ambassadeurs plaats. Het succes is in de eerste maanden vooral zichtbaar door de artikelen die de ambassadeurs plaatsten in diverse lokale en regionale (dagen week)bladen. Daarnaast is het samenwerken met ambassadeurs een stimulans die telkens nieuwe ideeën oplevert. Eén van deze ideeën is van mevrouw T. van den Bergh-Verstappen, ambassadeur uit Roermond, en gaat over het uitgeven van een SOS Talisman van de Trombosestichting Nederland. Het voorstel van B. Janssen, ambassadeur uit Heelsum, aan zijn Ondernemingsraad voor de jaarlijkse eindejaarsgratificatie aan goede doelen, leidde tot een aanzienlijke gift.

Trombosestichting

11


Aan het einde van het jaar is besloten een extra mailing te doen aan de donateurs met het verzoek om een eindejaarsgift voor het wetenschappelijk onderzoek in 2006. Uit een voorzichtige prognose leken de financiële resultaten in 2005 achter te blijven bij het begrote resultaat. Dit was een reden om extra actie te ondernemen. Bij deze decembermailing werd een telefoonkaart gevoegd met alle actuele telefoonnummers van de trombosediensten aangesloten bij de Federatie van Nederlandse Trombosediensten. Dit was wederom een idee van één van de ambassadeurs, W. Lesterhuis, ambassadeur uit Leeuwarden. Deze mailing heeft een hoge respons gehad. De meerderheid van de donateurs is patiënt bij een trombosedienst.

Trombosestichting

12

Voorlichting

Het geven van voorlichting behoort tot één van de doelstellingen van de Trombosestichting Nederland. Voorlichtingsmateriaal in de vorm van brochures is te verkrijgen bij het Bureau. Samen met de Federatie van Nederlandse Trombosediensten zijn de brochures ‘Nuttige informatie voor trombosepatiënten’ en ‘Antwoorden op de meest gestelde vragen’ samengevoegd tot één nieuwe brochure, getiteld ‘Informatie voor mensen met trombose’. Deze brochure en andere informatie over trombose is te vinden op de website www.trombosestichting.nl. De website is in 2006 geheel vernieuwd. Het effect daarvan is zichtbaar in het aantal bezoekers. In het verslagjaar werd de website namelijk door ruim 105.000 mensen bezocht. Dat is een stijging van meer dan 60% ten opzichte van 2004. Deze stijging is het meest evident vanaf september toen de nieuwe site beschikbaar was. Naast informatie over trombose heeft de website een forum waar patiënten met elkaar kunnen ‘praten’. Daarnaast kent de site een zoekfunctie waarmee mensen de dichtstbijzijnde trombosedienst in hun regio kunnen vinden. Voor onderzoekers geeft de website informatie over de jaarlijkse subsidieronde en ambassadeurs hebben een eigen ingang naar een alleen voor hen toegankelijk deel. De voorgaande jaarverslagen, algemeen en wetenschappelijk, zijn te downloaden. Dit jaar was de informatiestand van de Trombosestichting Nederland weer op verschillende plaatsen in het land aanwezig. Het onderstaande overzicht laat zien bij welke evenementen de Trombosestichting Nederland was vertegenwoordigd.

Trombosestichting

13

Voorlichting

2005

Wat?

Waar?

11 t/m 16 januari

Vakantiebeurs 2005

Vakantiebeurs 2005

12 maart

Landelijke infodag voor mensen

Jaarbeurs Utrecht met hartritmestoornissen en 19 maart 23 maart

mensen met een pacemaker

UMC Utrecht

Infomarkt op open dag

Verpleeghuis

Alysis Zorggroep

Martinushof, Arnhem

Infobijeenkomst Trombosedienst Limburg Noord

Asteria hotel Venray

30 maart

Idem

Venlo

1 t/m 13 april

Themaweken hart- en vaatziekten

Bernhoven ziekenhuis Oss

16 april 18 t/m 29 april

Nascholingdag Federatie van

Congrescentrum

Nederlandse Trombosediensten

Orpheus Apeldoorn

Themaweken hart- en vaatziekten

Bernhoven ziekenhuis Veghel

20 april 23 april

Infobijeenkomst Trombosedienst

Cultureel centrum

Limburg Noord

‘de Haandert’ Tegelen

Stizan presentatie

Ziekenhuis Ringweg, Amersfoort

1 t/m 8 mei

Lentebeurs 2005

MECC Maastricht

21 mei

Landelijke patiëntendag hartfalen

Hartenark Bilthoven

4 juni

Open dag Elkerliek Ziekenhuis

Helmond

21 t/m 25 sept.

50+ Beurs

Jaarbeurs, Utrecht

22 oktober

Landelijke patiëntendag Hartkleppen Hartenark Bilthoven

5 november

Landelijke patiëntendag PAH

12 november

Landelijke patiëntendag Cardiomyopathie

26 november

Hartenark Bilthoven Hartenark Bilthoven

Landelijke patiëntendag ICD-dragers

UMC Utrecht

Trombosestichting

14

Contacten

Contacten met Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH) De Stichting onderhoudt nauwe contacten met de Nederlandse Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH), waarin alle onderzoekers op het gebied van trombose zijn verenigd. Op deze wijze blijft het bestuur van de Stichting op de hoogte van de wetenschappelijke ontwikkelingen op het onderzoeksgebied. De NVTH organiseert jaarlijks een wetenschappelijke cursus voor assistenten in opleiding (AIO’s) voorafgaand aan het jaarlijkse symposium van de NVTH. Deze cursus wordt financieel ondersteund door de Trombosestichting Nederland. Het programma van de cursus beslaat het gehele terrein van de hemostase en trombose in een cyclus van drie jaar. Dit betekent dat iedere AIO gedurende de (over het algemeen) 4 jaar durende aanstelling een indruk krijgt van het totale vakgebied. De cursus is ook populair bij andere disciplines, aangezien behalve AIO’s ook (research) analisten, klinisch chemici in opleiding en artsenbezoekers de cursus volgen. Dit jaren waren er 130 deelnemers. Dit hoge aantal is vergelijkbaar met vorig jaar. Het geeft aan dat de cursus in Nederland brede bekendheid geniet en de belangstelling voor het vakgebied toeneemt, kwantitatief en onze indruk is ook kwalitatief. Dit jaar startte de cyclus opnieuw op 18-20 januari 2005 in Houthalen, België. De onderwerpen van de cursus waren ‘Platelets’ (moderator: Prof.dr. J.W.N. Akkerman, Universitair Medisch Centrum, Utrecht), ‘Coagulation’ (Dr. T.M. Hackeng, Universiteit Maastricht), en ‘Bleeding and Thrombosis’ (Dr. S. Middeldorp, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam). De sessies bestonden uit 3 (of 4) blokken van anderhalf uur, die door de moderatoren vrij konden worden ingevuld. De deelnemers kregen een reader uitgereikt met uitdraaien van de Powerpoint presentaties. Bovendien waren interactieve elementen zoals behandeling van casussen geïntegreerd in het programma. De onderwerpen waren divers, zodat zowel de biochemische als klinische AIO er zich in thuis konden voelen. Over het geheel genomen was de indruk van de deelnemers voor de cursus zeer positief. Kritische punten van de cursisten waren er op de mate van interactie tijdens de cursus. De ´prijs´ voor de beste docent was dit jaar voor Dr. G. Nicolaes van de Universiteit van Maastricht.

Trombosestichting

15

Wetenschap

In de subsidieronde van 2005 werden 14 subsidieaanvragen subsidiabel geacht en na externe beoordeling besproken in de WAR. Op grond van de hoge kwaliteit van het aangeboden onderzoek heeft het bestuur van de Trombosestichting besloten extra financiële middelen te besteden aan het wetenschappelijk onderzoek. Het gaat om een totaal bedrag van € 507.142,wat zich als volgt verdeeld:

Project 2005.1 ‘The role of the endothelial cell protein C receptor in the regulation of coagulation and inflammation’ Prof. dr. T. van der Poll AMC Amsterdam, Afdeling Inwendige Geneeskunde Subsidiebedrag € 212.767,00 Looptijd 4 jaar Startdatum 1 oktober 2005 Korte omschrijving: Bij ernstige ontstekingen zoals een long- of nierbekkenontsteking of een ontsteking die de bloedbaan bereikt, een zogenoemde sepsis, wordt ook de bloedstolling geactiveerd. Onderzoek wijst uit dat, hoe meer de bloedstolling bij een patiënt met een dergelijke ontsteking wordt geactiveerd, hoe groter de kans is om aan deze ziekte te overlijden. Proteïne C is een eiwit met een sterk antistollende werking. Hiernaast lijkt het ook direct actief te zijn tegen ontstekingsreacties. Hoe precies is nog niet duidelijk. Proteïne C moet om werkzaam te kunnen zijn eerst worden geactiveerd. Het geven van geactiveerd proteïne C als medicijn aan patiënten met een ernstige ontsteking, blijkt de kans om te overlijden kleiner te maken. Voor de activering van lichaamseigen proteïne C is de EPCR van belang, dit is een eiwit dat het proteïne C bindt en het vervolgens dusdanig verandert, dat het actief wordt. EPCR komt vooral voor op het endotheel, dit is de binnenbekleding van het bloedvat, maar bevindt zich ook los in de bloedbaan en op andere lichaamscellen. Onze onderzoeksgroep heeft al veel onderzoek gedaan op het grensgebied van ontsteking en bloedstolling. In dit project zullen we onderzoeken hoe ernstige ontstekingen en de hiermee gepaard gaande bloedstolling verlopen, wanneer er heel veel EPCR of juist helemaal geen EPCR in het lichaam aanwezig is. Het inzicht dat dit onderzoek zal opleveren in de rol van de EPCR bij dergelijke ziektes kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën bij ernstige ontstekingen of bij andere ziektes waarin sprake is van een verhoogde bloedstolling.

Trombosestichting

16

Wetenschap

Project 2005.2 ‘De rol van vitamine K in de stabiliteit van antistolling’ Dr. F.J.M. van der Meer LUMC Leiden, Afdeling Hematologie Subsidiebedrag € 107.152,00 Looptijd 2 jaar Startdatum 1 januari 2006 Korte omschrijving: Coumarine antistollingsmiddelen, zoals fenprocoumon (Marcoumar) en acenocoumarol, worden voorgeschreven aan mensen met een verhoogde kans op trombose. De behandeling met deze medicijnen wordt bemoeilijkt door een zeer smalle therapeutische breedte. Dit betekent dat de effectieve dosis en de dosis waarbij bijwerkingen kunnen optreden erg dicht bij elkaar liggen. Daarbij komt dat het antistollingseffect (uitgedrukt als International Normalised Ratio, INR) erg kan schommelen in de tijd. Eén van de oorzaken van schommelingen in de INR is een wisselende inname van vitamine K via de voeding. Uit een aantal recente onderzoeken is gebleken dat bij een lage vitamine K status de INR gevoeliger is voor een wisselende vitamine K inname. Onze hypothese is dat een constante hogere vitamine K inname leidt tot een stabielere antistolling. Het doel van dit project is om deze hypothese klinisch te toetsen. Dit gebeurt door de standaardbehandeling met alleen fenprocoumon te vergelijken met een combinatietherapie van fenprocoumon en een dagelijkse lage dosis vitamine K. Ook wordt de relatie tussen de vitamine K status en gevoeligheid voor fenprocoumon onderzocht. De vitamine K status wordt bepaald aan de hand van de hoeveelheid vitamine K in het bloed en de geschatte vitamine K inname op basis van een voedingsvragenlijst. Tenslotte wordt onderzocht of er een relatie is tussen gevoeligheid voor fenprocoumon en bepaalde genetische eigenschappen. Wij verwachten een substantiële verbetering te vinden van de kwaliteit van de behandeling met antistollingsmiddelen. Een dergelijk resultaat zou een belangrijke verbetering in de effectiviteit en veiligheid van antistollingstherapie betekenen.

Trombosestichting

17

Wetenschap

Project 2005.3 ‘De rol van Vasopressine 2 Receptor en Aquaporine 2 in de regulatie van Von Willebrand factor en factor VIII spiegels en de gevolgen voor het risico op trombose’ Dr. H.C.J. Eikenboom LUMC Leiden, Afdeling Hematologie Subsidiebedrag € 61.183,00 Looptijd 1 jaar Startdatum 1 februari 2006

Korte omschrijving Bij het ontstaan van trombose spelen veel verschillende factoren mee. Deze factoren kunnen zowel verworven als erfelijk zijn. Stollingsfactor VIII (FVIII) speelt een belangrijke rol in de bloedstolling. Verhoogde spiegels van FVIII in het bloed zijn een bekende risicofactor voor het krijgen van trombose. Hoe dat FVIII echter verhoogd wordt is grotendeels nog onbekend. Een ander eiwit in het bloed, de Von Willebrand Factor (VWF), speelt hierbij een rol. Maar waarschijnlijk zijn er nog vele, andere genen betrokken bij de regulatie. Wij zijn geïnteresseerd in de mechanismen die de spiegels van zowel FVIII als VWF in het bloed bepalen. Het is bekend dat stimulatie van de zogenaamde vasopressine 2 receptor (V2R) resulteert in stijging van VWF en FVIII spiegels, door uitscheiding van VWF uit het endotheel (de cellen die de vaatwand bekleden). In vooronderzoek hebben we gevonden dat een variatie in het gen van de V2R geassocieerd is met zowel de spiegels van FVIII en VWF als ook met het risico op trombose. De V2R is ook nodig om te regelen hoeveel water het lichaam vasthoudt of uitplast. Daarbij werkt de V2R samen met een ander eiwit het aquaporine 2 (AQP2). Wij willen nader onderzoeken in hoeverre genetische variaties in de genen van de V2R en AQP2 een rol spelen bij de regulatie van VWF en FVIII spiegels en daarmee mogelijk ook bij het risico op trombose. We zullen dit bestuderen zowel in patiënten met aangeboren afwijkingen van de V2R en AQP2, als ook in het laboratorium door de afwijkende eiwitten na te maken en de functie in detail te testen

Trombosestichting

18

Wetenschap

Project 2005.4 ‘Factor VII activating protease (FSAP): functional implications of the ‘Marburg-1’ polymorphism’ Prof.dr. K. Mertens Sanquin Bloedvoorziening Amsterdam, Afdeling Bloedstolling Subisiebedrag € 126.040,00 Looptijd 2 jaar Startdatum 1 januari 2006

Korte omschrijving: De afkorting FSAP staat voor ‘factor seven activating protease’. Dit is een enkele jaren geleden ontdekt eiwit dat zich in ons bloed bevindt. De fysiologische rol ervan is nog onduidelijk. Werk van Japanse en Duitse onderzoeksgroepen suggereert dat FSAP het bloedstollingssysteem kan beïnvloeden, maar over het precieze mechanisme daarvan bestaat nog veel onzekerheid. Enerzijds lijkt FSAP, zoals de naam al aangeeft, in staat te zijn tot activering van stollingsfactor VII. Daarmee zou FSAP het stollingssysteem in werking zetten. Anderzijds lijkt FSAP ook betrokken te zijn bij het opruimen van stolsels, door activering van het fibrinolytisch systeem. Of beide biologische effecten daadwerkelijk van fysiologisch belang zijn, is nog een open vraag. Verder is het opmerkelijk dat bij 5-10 % van de Europese bevolking een moleculaire variant voorkomt. Duitse onderzoekers hebben die de ‘Marburg-1’ variant genoemd. Recent genetisch onderzoek heeft gesuggereerd dat deze variant (‘polymorfisme’) in het FSAP gen relatief vaak voorkomt bij mensen die eerder een trombose doorgemaakt hebben. Andere studies konden dit echter niet bevestigen. Voorlopig moeten we de mogelijkheid nog open houden dat FSAP inderdaad een rol speelt bij het ontstaan van trombose. Is FSAP nu wel of niet belangrijk voor het stollingsmechanisme? Leidt de Marburg-1 mutatie daadwerkelijk tot een verandering in de biologische functie van FSAP? Zou dit inderdaad kunnen leiden tot trombose? Dankzij een subsidie van de Trombosestichting Nederland kunnen we op zoek gaan naar antwoorden op deze vragen. Via moleculair-biologische technieken zullen we zowel normaal FSAP als de Marburg-1 variant produceren. Dit zal biochemisch onderzoek in het laboratorium vergemakkelijken. Op die manier hopen we eenduidige antwoorden te krijgen op de in dit onderzoek gestelde vragen.

Trombosestichting

19

2006

In 2006 zal nog nauwkeuriger worden gekeken naar het kosten- en batenverloop van fondsenwervende activiteiten. Tijdens de vergaderingen van het bestuur zullen niet alleen de inhoud van nieuwe activiteiten aan de orde komen, maar ook de verhouding in de te verwachten kosten en baten per activiteit. Dit laatste geldt ook voor de jaarlijks terugkerende activiteiten op het gebied van fondsenwerving en voorlichting. Daarnaast zal het nieuwe jaar wederom in het teken staan van het uitbreiden van het donateurbestand. De Trombosestichting Nederland heeft de volgende activiteiten gepland voor 2006.

SOS Talisman Samen met SOS Talisman Holland zal de Trombosestichting Nederland de SOS Talisman uitgeven. Gestart wordt met een behoeftepeiling onder alle donateurs. Afhankelijk van de respons zal worden besloten de Talisman ook aan te bieden bij de trombosediensten voor bestaande en nieuwe patiënten. De Trombosestichting Nederland deelt in de opbrengst van SOS Talisman Holland, die daarmee het wetenschappelijk onderzoek naar trombose steunt.

De Omarming In navolging van het sculptuur met ‘de hand op de schouder’ zal Corry Ammerlaan van Niekerk van Artihove Art Center een nieuwe sculptuur ontwerpen voor de Trombosestichting Nederland. Het is de bedoeling dat het ontwerp ook jonge mensen zal aanspreken. De sculptuur is te bestellen door middel van een antwoordkaart en via de website. Tevens wil de Trombosestichting Nederland het bedrijfsleven enthousiasmeren het beeldje op te nemen in een kerstpakket. Ook kunnen bedrijven het gebruiken als relatiegeschenk en daarmee het wetenschappelijk onderzoek van de Trombosestichting Nederland steunen. Tot slot zal contact worden gezocht met leveranciers van kerspakketten om de gedachte van een goede doelen kerstpakket nader uit te werken.

Ambassadeurs In 2006 zal opnieuw een bijeenkomst plaatsvinden met ambassadeurs om nieuwe ambassadeurs te ontmoeten en de andere ambassadeurs weer te zien. Naast wederzijdse kennismaking is het doel nieuwe fondsenwervende ideeën uit te wisselen en met elkaar te bespreken. Gezien de gunstige geografische ligging en derhalve goede bereikbaarheid zal de bijeenkomst weer plaatsvinden in de Ede.

Trombosestichting

20

2006

Wetenschappelijk jaarverslag 2006 Vorig jaar is extra veel tijd en aandacht besteed aan het wetenschappelijk katern waarin verslag wordt gedaan van het wetenschappelijk onderzoek. Nadat onderzoekers is gevraagd hun bijdrage zoveel mogelijk aan te leveren in taal die voor niet (medisch) wetenschappelijk geschoolde lezers te begrijpen is, heeft nog een extra redactieronde plaatsgevonden. Vervolgens is het verslag vormgegeven als krant met als gedachte dat deze vormgeving het lezen aantrekkelijker zou maken. Het blijkt echter dat het type onderzoek dat de Trombosestichting Nederland financiert vaak fundamenteel van karakter is en gaat over mechanismen in het bloed. Het is redelijk om toe te geven dat de onderwerpen waarover verslag wordt gedaan heel complex zijn. Het zal ook in 2006 weer ons streven zijn het wetenschappelijk jaarverslag zo leesbaar mogelijk te maken. De voorzichtige prognose aan het einde van het verslagjaar liet zien dat de financiële resultaten zich niet helemaal ontwikkelden conform de begroting. De decembermailing, reeds eerder genoemd, had een hoge respons en heeft het financiële resultaat op positieve wijze beïnvloed. Op grond van de kosten en baten analyse van fondsenwervende activiteiten die toen is opgesteld, heeft het Bestuur de volgende beslissingen genomen:

Subsidieronde 2006 De subsidieronde 2006 zal anders worden ingericht. Het bedrag beschikbaar voor het wetenschappelijk onderzoek zal lager zijn dan de voorgaande jaren. De afgelopen drie jaar is, vanwege het kwalitatief hoge niveau van het aangeboden wetenschappelijk onderzoek door het Bestuur besloten extra geld ter beschikking te stellen voor subsidie. De inkomsten in 2005 zijn achtergebleven in overeenstemming met de de veranderingen in het ‘geefklimaat’ in Nederland. In de begroting 2006 zal daarom noodzakelijkerwijs een lager bedrag voor het wetenschappelijk onderzoek worden opgenomen. Dit betekent dat onderzoekers gevraagd zal worden naar aanvragen voor zogenaamde ‘haalbaarheidsstudies’ met een looptijd van een jaar, die in de regel vooraf gaan aan groter onderzoek.

Algemeen jaarverslag 2006 Uit de kosten-baten analyse bleek dat de kosten per jaarverslag hoog waren. Het Bestuur heeft daarom besloten het jaarverslag vanaf 2006 via de website beschikbaar te stellen en in kleine oplage op CD-ROM te verstrekken. De jaarlijkse oplage (250 exemplaren) is te klein om als drukwerk te blijven uitgeven.

Trombosestichting

21

2006

SOS Talisman Wat betreft de inkomsten is de verwachting dat onder meer de SOS Talisman een positief resultaat zal hebben. Zoals gezegd zal allereerst een pilot gedaan worden onder de donateurs om de respons te onderzoeken. Hierdoor wordt het financiële risico beperkt. Bij een goede respons (2%) zal de SOS Talisman worden aangeboden aan de trombosediensten. Daar zijn jaarlijks 340.000 patiënten onder behandeling. Trombosediensten zijn vanuit hun zorgverlenende functie terughoudend in het doen van fondsenwervende activiteiten. Zij lijken echter enthousiast over de Talisman, omdat zij de patiënten nu iets kunnen aanbieden waar vraag naar is en zij tot dusver niet in hebben kunnen voorzien. Tweemaal per jaar zal een kosten- en batenanalyse van fondsenwervende activiteiten en voorlichting worden opgesteld. Dit stelt het Bestuur in staat de verhouding tussen de kosten en baten tijdig te kunnen aanpassen indien dit noodzakelijk is. In deze analyse zullen de algemene kosten van de Stichting aan de activiteiten worden toegerekend.

Trombosestichting

22

Jaarrekening

Balans per 31 december 2005 2005

2004

1.602

0

Activa Materiële vaste activa Bedrijfsmiddelen Beleggingen Effecten Deposito's

1.004.763 2.552 1.007.315 25.899

Voorraden Vorderingen Interest Overige vorderingen en overlopende activa

1.257.834 130.429

21.326 15.776

1.388.263 9.460

34.125 60.464 37.102

Geldmiddelen Saldi in rekening-courant Kas

199.253 13

94.589

56.696 13 199.266

56.709

1.271.184

1.549.021

Trombosestichting

23

Jaarrekening

(vervolg) Balans per 31 december 2005

2005

2004

36.013

411.805

Passiva Eigen vermogen Continuïteitsreserve Vastgelegd vermogen Bestemmingsreserve patiëntenvoorlichting Fonds activa bedrijfsvoering

110.839 1.602

139.717 0 112.441

139.717

Totaal eigen vermogen

148.454

551.522

Schulden op lange termijn Toegezegde subsidies researchprojecten

344.340

369.230

Schulden op korte termijn Toegezegde subsidies researchprojecten Diverse schulden en te betalen posten Federatie Nederlandse Trombosediensten

677.460 81.828 19.102

534.248 52.986 41.035 778.390

628.269

1.271.184

1.549.021

Trombosestichting

24

Jaarrekening

Staat van baten en lasten over 2004 2005

Begroting 2005

2004

Fondsenwerving Baten uit eigen fondsenwerving • Contributies en donaties • Beeldjesactie • Bijdragen in natura • Giften en schenkingen • Nalatenschappen • Overige baten

344.812 8.150 467.251 10.180 8.351 6.053

400.000

Totaal baten uit eigen fondsenwerving (A)

844.797

660.000

1.444.037

Kosten eigen fondsenwerving • Kosten fondsenwerving waarvoor een bijdrage in natura is verkregen • Donateursadministratie inclusief werving • Overige kosten, w.o. advertenties • Toerekening kosten eigen organisatie

46.725 175.304 9.646 30.354

25.000 85.000 pm 32.500

84.401 128.481 14.882 31.679

Totaal kosten eigen fondsenwerving (B)

262.029

142.500

259.443

In % van baten uit eigen fondsenwerving

31,0%

21,6%

18,0%

Resultaat eigen fondsenwerving ( A - B ) Bijdrage patiëntenvoorlichting Resultaat beleggingen

582.768 49.413 113.123

517.500 45.000 45.000

1.184.594 46.826 92.436

Totaal beschikbaar voor doelstelling (transporteren)

745.304

607.500

1.323.856

250.000 pm 10.000

383.002 33.630 843.247 1.566 117.600 64.992

Trombosestichting

25

Jaarrekening

2005

Begroting 2005

2004

Totaal beschikbaar voor doelstelling (transport)

745.304

607.500

1.323.856

Bestedingen Wetenschappelijk onderzoek • Toegezegde subsidies aangevraagde projecten TSN • Mutatie ( onder - ) / overbesteding

507.142 1.210

350.000

631.938 5.415

508.352

350.000

637.353

5.000 1.177

5.000 2.500

5.000 1.192 2.269

572.228 60.708

325.000 65.000

910 82.627 904.337 63.359

1.148.372

747.500

1.697.047

Tekort

403.068-

140.000-

373.191-

Het tekort resp. overschot is onttrokken respectievelijk toegevoegd aan • bestemmingsreserve patiëntenvoorlichting • fonds activa bedrijfsvoering • vrij besteedbaar vermogen

28.8781.602 375.792-

140.000-

15.648419357.124-

403.068-

140.000-

373.191-

Subsidie bijzonder hoogleraar ter bevordering Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijke raad Sponsoring AIO-cursus Uitgaven projectgebondenkosten voorgaande jaren Jubileumcongres Preventie en voorlichting Toerekening kosten eigen organisatie

907

Trombosestichting

26

Toelichting bij de jaarrekening over 2005

Waarderingsgrondslagen Presentatie De jaarrekening is opgesteld overeenkomstig de Richtlijn Verslaglegging Fondsenwervende instellingen 2000. Balans De materiële vaste activa worden gewaardeerd op aanschafwaarde onder aftrek van lineaire afschrijvingen. Investeringen tot € 500 worden rechtstreeks als kosten verantwoord. De beleggingen zijn gewaardeerd tegen beurswaarde per 31 december 2005. De overige activa en passiva worden opgenomen tegen de nominale waarde. Staat van baten en lasten De baten en lasten worden toegerekend aan het jaar waarop zij betrekking hebben. De nalatenschappen worden verantwoord in het jaar waarin de omvang betrouwbaar kan worden vastgesteld. Ontvangen voorschotten worden in het jaar van ontvangst verantwoord.

Balans per 31 december 2005 Materiële vaste activa € 1.602 Het verloop is als volgt : Aanschaffingen 2005 Aanschafwaarde computers en toebehoren Aanschafwaarde overige kantoorinventaris

1.632 564 2.196

Afschrijvingen tot en met 2005 Afschrijvingen 2005

594 594

Balans per 31 december 2005

1.602

Trombosestichting

27


Beleggingen € 1.007.315 Hieronder zijn effecten opgenomen tot een bedrag van € 1.004.763, gespecificeerd als volgt:

Nominaal/aantal Obligaties 5 1/2 % Bank Nederlandse Gemeenten 97-08 5 1/4 % Bank Nederlandse Gemeenten 01-11 5 1/2 % Nederland 00-10 5 % Nederland 02-12 4 1/4 % Nederland 03-13

ƒ € € € €

255.000 120.000 135.000 135.000 137.000

Koers

balanswaarde €

104,72 110,62 110,34 110,90 107,12

121.176 132.744 148.959 149.715 146.754 699.348

Aandelen A. AAB MU/H. income EQ A. ING hoog dividend aandelenfonds A. Fortis Obam

st st st

1.300 3.400 982

72,60 28,71 115,50

94.380 97.614 113.420 305.414

Totaal

1.004.763

Het beleid met betrekking tot de beleggingen in effecten is gericht op de lange termijn. Daarbij is bepaald dat in beginsel 80% zal worden belegd in vastrentende waarden, voornamelijk obligaties Nederlandse Staat en financiële instellingen. De overige 20% zal worden belegd in zakelijke waarden. Per ultimo 2005 is de verhouding 69,6% vastrentende waarden en 30,4% zakelijke waarden. Het deposito ad € 2.552 betreft per 31 december 2005 van de bij F. van Lanschot Bankiers uitstaande saldo op een comfort-depositorekening. Voorraden € 25.899 Per 31 december 2005 betrof dit ca. 200.000 brochures patiëntenvoorlichting. Vorderingen € 37.102 Onder de hier opgenomen ‘overige vorderingen’ ad € 15.776 is circa € 10.000 verantwoord inzake over 2005 toegezegde subsidies welke in 2006 zijn ontvangen. Geldmiddelen € 199.266 Hieronder zijn verantwoord direct opeisbare saldi van bank- en girorekeningen, alsmede het kassaldo.

Trombosestichting

28


Eigen vermogen € 148.454 Continuïteitsreserve € 36.013 Het verloop van deze post is als volgt : Balans per 1 januari 2005 Af: resultaat 2005 Balans per 31 december 2005

411.805 -375.792 36.013

Door het bestuur is een deel van het vrij besteedbaar vermogen bestemd als reserve voor sponsoring van een AIO-cursus. Voor een periode van vijf jaar is een bijdrage van € 2.269 per jaar gereserveerd. Ultimo het verslagjaar resteert nog een periode van twee jaar met een totale reservering van € 2.269.

De continuïteitsreserve is bedoeld als buffer om bij tegenvallende inkomsten of onverwachte calamiteiten het activiteitenniveau gedurende enige tijd te kunnen handhaven. De omvang is bepaald op minimaal éénmaal en maximaal 1,5 maal de jaarlijkse uitgaven voor de organisatie, alsmede de kosten voor werving. De per ultimo 2005 beschikbare continuïteitsreserve ad € 36.013 is met 0,1 maal de uitgaven voor de organisatie en kosten voor werving ruim beneden de gestelde ondergrens.

Vastgelegd vermogen € 112.441 Bestemmingsreserve patiëntenvoorlichting € 110.839 Voor patiëntenvoorlichting in de vorm van een Nieuwsbrief en/of folders met patiënteninformatie voor trombosepatiënten, wordt door de Federatie van Nederlandse Trombosediensten sedert 1981 een bijdrage van circa 1 eurocent per verrichting aan haar leden berekend. Dit bedrag wordt aan de Trombosestichting Nederland doorbetaald.

Trombosestichting

29


De bestemmingsreserve muteerde in 2005 als volgt : Balans per 1 januari 2005 Bij : Bijdrage FNT 2005 Af : Verbruik voorlichtingsfolders

139.717 49.413 78.291 28.878-

Balans per 31 december 2005

110.839

Fonds activa bedrijfsvoering € 1.602 Deze post betreft het in de vaste activa voor de bedrijfsvoering vastgelegde vermogen en muteert met de aanschaffingen en afschrijvingen van de materiële vaste activa.

Schulden € 1.122.730 Toegezegde subsidies researchprojecten € 1.021.800 Het verloop van deze post in 2005 is als volgt : Balans op 1 januari 2005 Bij : in 2005 gehonoreerde subsidieaanvragen Aanvulling/vrijval projecten voorgaande jaren, per saldo

903.478 507.142 1.211 508.353

Af : in 2005 betaalde declaraties inzake projecten

1.411.831 390.031-

Balans op 31 december 2005

1.021.800

Trombosestichting

30


De samenstelling van deze posten ultimo 2005 luidt als volgt :

Projectleider 200103 200104 200202 200203 200301 200302 200303 200304 200401 200402 200403 200404 200405 200501 200502 200503 200504

prof.dr.F.Roosendaal & dr.ir.J.P.M. Vanderschoot dr.M.Peters dr.P.J.Lenting prof.dr.Ph.G. de Groot dr.T.Lindhout dr.C.A.Spek dr.T.Lisman dr.J.C.M.Meijers dr.E.A.L.Biessen & prof.dr.Th.C. van Berkel dr.A.B.Meijer dr.J.Voorberg dr.H.L.Vos dr.M.F.B.G.Gebbink prof.dr.T. van der Poll dr.F.J.M. Van der Meer dr. H.C.J.Eikenboom prof.dr.K.Mertens

Saldo 01-01-2005

57.500 1.369 36.450 3.770 39.972 1.071 74.425 56.983

Niet uit gegeven resp. toegekende subsidie

Af : gedeclareerde kosten in 2005

Saldo niet opgenomen subsidie 31-12-2005

2.580 -1.369

60.080

17.744 10.235

36.450 3.770 39.972 1.071 56.681 46.748

198.200 126.040 126.040 60.158 121.500

42.297 40.584 36.447 25.931

155.903 85.456 89.593 60.158 95.569 212.767 107.152 61.183 126.040

390.031

1.021.800

212.767 107.152 61.183 126.040 903.478

508.353

Het saldo 'niet opgenomen subsidie' per ultimo 2005 is als volgt verantwoord in de balans: Toegezegde subsidies lange termijn Toegezegde subsidies korte termijn Totaal

344.340 677.460 1.021.800

In 2005 werden subsidies toegekend voor de volgende projecten: prof.dr.T. van der Poll The role of the endothelial cell protein C receptor in the regulation of coagulation and inflammation dr.F.J.M. Van der Meer De rol van vitamine K in instabiliteit van antistolling dr. H.C.J.Eikenboom De rol van Vasopressine 2 Receptor en Aquaporine 2 in de regulatie van Von Willebrand factor en factor VIII spiegels en de gevolgen voor het risico op trombose prof.dr.K.Mertens Factor VII activating protease (FSAP): functional of the ‘Marburg-1’ polymorphism

Trombosestichting

31


Diverse schulden en te betalen kosten € 81.827 Hieronder zijn opgenomen : Studie Coaguchek 2 Bijdrage 2004 bijzonder hoogleraar Accountantskosten Statler Consultancy, iz administratiekosten en jaarwerk Symposiumkosten Brochures patiëntenvoorlichting (2004 Tromnibus) Mailingkosten Socutera Omzetbelasting voorgaande jaren Diversen

2005

2004

17.607

17.607 5.000 2.100 5.656 3.140 4.135 6.935

2.100 4.000 52.848 1.856 1.815 1.602

5.431 2.982

81.828

52.986

Staat van baten en lasten over 2005 Contributies en donaties € 344.812 Naast donaties van particulieren zijn onder deze post ook bijdragen van bedrijven en instellingen verantwoord. De ontvangsten van 1.000 of hoger laten zich specificeren als volgt: Van Tuyll Karsstichting NV Nederlandse Gasunie Aegon NV Akzo Nobel 2.500 Van Eijk 7.000 Roche 5.000 VDU Care 5.000 Stichting de Vesting 1.000 Stichting Geurts Dekker 3.000

Bijdragen in natura € 467.251 Deze post laat zich specificeren als volgt: Mediaedge:cia BV te Amsterdam B&M Design BV te Brielle Nieuwe Oogst BV te Amsterdam Great Opportunities BV te Oostvoorne

5.000 1.000 5.000

23.500

11.000

406.903 24.202 23.800 12.346

760.697 16.327 66.223

467.251

843.247

De bijdragen hebben betrekking op de ontwikkeling en productie van communicatiemiddelen, ter beschikkingsstelling van televisiezendtijd en campagneontwikkeling. De middelen hebben een voorlichtend karakter en zijn derhalve voor 90% verantwoord onder de uitgaven voor doelbesteding. De resterende 10% wordt verantwoord onder kosten voor fondsenwerving.

Trombosestichting

32


2005

2004

6.053 6.053

56.585 6.876 1.531 64.992

Overige baten € 6.053 Deze post laat zich als volgt specificeren: Inkomsten symposium Aandeel in Coins for Care actie, 2004 aanvulling divers

Resultaat beleggingen € 113.123 Het resultaat beleggingen is als volgt te specificeren: Interesten obligaties Dividenden beleggingsfondsen aandelen interesten deposito's

43.818 8.883 655 53.356

Ongerealiseerde koersresultaat obligaties Ongerealiseerd koersresultaat beleggingsfondsen aandelen Gerealiseerd koersresultaat obligaties Gerealiseerd koersresultaat beleggingsfondsen aandelen

-1.720 65.349 696 1.560 65.885 119.241 6.118

Af : kosten beleggingen

113.123 2005

2004

420.526 78.291 7.585 722 33.244 31.860

758.922 62.474

572.228

904.337

Preventie en voorlichting € 572.228 De kosten van preventie en voorlichting zijn als volgt te specificeren : Kosten inzake het geven van voorlichting en het bevorderen van bewustwording waarvoor een bijdrage in natura is verkregen Folder patiëntenvoorlichting Socuterafilm Ambassadeurs Standruimte ( incl. transportkosten ) Jaarverslag en overige

30.617 52.324

Trombosestichting

33


Bijlage C: Toelichting op de uitvoeringskosten eigen organisatie

doelstelling

Salaris / sociale lasten Pensioenlasten Overige personeelskosten Kantoorkosten Reis- en verblijfkosten Huisvestingskosten Bestuur / afdeling e.d. Overige algemene kosten

fondsen werving

totaal 2005

begroting 2005

2004

43.293 1.194 5.683 1.420 9.117

21.647 597 2.842 710 4.559

64.940 1.791 8.525 2.130 13.676

60.000 1.000 5.500 2.500 28.500

60.075 184 7.704 3.339 23.736

60.708

30.354

91.062

97.500

95.038

De uitvoeringskosten eigen organisatie worden toegerekend volgens de verdeelsleutel 1/3 fondsenwerving en 2/3 doelstelling. De sleutel is gebaseerd op het tijdsbeslag dat de beide activiteiten leggen op de organisatie.

De Stichting heeft geen personeelsleden in dienst. De werkzaamheden voor het bureau worden uitgevoerd door medewerkers van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT). De hiermee samenhangende kosten worden door de FNT aan de TSN doorbelast en zijn verantwoord onder kantoorkosten. Aan bestuurders en toezichthouders wordt geen bezoldiging verstrekt, noch zijn aan hen leningen, voorschotten of garanties verstrekt.

Trombosestichting

34

Begroting

Begroting 2006 Trombosestichting Nederland

Begroting 2005

Prognose 2005

Begroting 2006

Baten eigen fondsenwerving Contributies en donaties Bijdrage in natura Giften schenkingen Nalatenschappen Overige baten

400.000 250.000 PM 10.000

310.000 350.000 8.000 5.000 6.000

325.000 250.000 PM 10.000 PM

Totaal

660.000

679.000

585.000

25.000 30.000 15.000 40.000 32.500

35.000

25.000

110.000

100.000

33.667

34.833

142.500

178.667

159.833

21,6

26,3

27,3

Resultaat eigen fondsenwerving Resultaat Bijdrage patiëntenvoorlichting Resultaat beleggingen

517.500 45.000 45.000

500.333 48.000 45.000

425.167 48.000 45.000

Totaal beschikbaar voor doelstelling

607.500

593.333

518.167

350.000 0 5.000 2.500

508.000

100.000

5.000 2.500 2.000

5.000 2.500 2.000

0 325.000 65.000

465.000 67.333

355.000 69.667

747.500

1.049.833

534.167

-140.000

-456.500

-16.000

Kosten eigen fondsenwerving Kosten fondsenwerving waarvoor een bijdrage in natura is ontvangen Kosten donateursadministratie Portokosten Werving nieuwe donateurs Toerekening kosten eigen organisatie Totaal In % van baten eigen fondsenwerving

Besteed aan doelstelling Wetenschappelijk onderzoek TSN Wetenschappelijk onderzoek gelden derden Onderbesteding Kosten bijzonder hoogleraar Sponsoring AIO-cursus Kosten Wetenschappelijke Raad en overige Jubileumcongres Preventie en voorlichting Toerekening kosten eigen organisatie Totaal besteed aan de doelstelling Exploitatiesaldo

Trombosestichting

35

Begroting

Bureaukosten

Begroting 2005

Prognose 2005

Begroting 2006

Huur kantoorruimte Administratie- en salariskosten Drukwerk-/fotokopieerkosten Accountantskosten en administratievoering Reis- en vergaderkosten Overige kosten (abonnementen, kosten betalingsverkeer, overige personeelskosten en PR-kosten (pennen, magneten))

5.500 35.000 25.000 11.000 3.500

6.000 40.000 25.000 10.000 3.000

7.500 42.500 25.000 8.000 4.000

17.500

17.000

17.500

Totaal

97.500

101.000

104.500

Verdeling van de kosten Kosten eigen fondsenwerving Besteed aan doelstelling

32.500 65.000

33.667 67.333

34.833 69.667

Totaal

97.500

101.000

104.500

Preventie en voorlichting Uitgaven inzake bijdrage in natura Uitgaven patiëntenvoorlichting Overige preventie en voorlichting radio en televisie Standruimte Salaris voorlichtingsmedewerker Overig

225.000 50.000 20.000 25.000 2.500 2.500

315.000 80.000 37.500 30.000 2.500

225.000 80.000 20.000 25.000 2.500 2.500

Totaal

325.000

465.000

355.000

Trombosestichting

36

Accountantsverklaring

Trombosestichting

37

Wetenschappelijk jaarverslag

Bijzonder hoogleraar Trombosestichting Nederland Prof.dr. J.W.N. Akkerman is in 1997 aangesteld als bijzonder hoogleraar trombosebehandeling en trombosepreventie van de Trombosestichting Nederland. Zijn leerstoel is gevestigd bij de Faculteit Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU). Hij is werkzaam bij de afdeling Hematologie. Zijn wetenschappelijk onderzoek is gericht op de mechanismen die activering en remming van bloedplaatjes reguleren. Een deel van het onderzoek vindt plaats aan megakaryocyten, de cellen in het beenmerg waaruit bloedplaatjes worden gevormd. Het wetenschappelijk onderzoek in 2005 was gericht op de volgende projecten:

1. Beïnvloeding van bloedplaatjes door de insuline/glucose ratio Steun: Diabetes Fonds Nederland en ‘Fonds voor het hart’ Een onderzoek naar de rol van glucose en insuline in de regulatie van plaatjesactiviteit. Stoornissen in de slagaders door trombose en arterosclerose zijn een belangrijk probleem bij suikerziekte. Hierbij spelen bloedplaatjes een grote rol. Bloedplaatjes komen onder normale omstandigheden alleen in actie bij het ontstaan van een bloeding. Plaatjes worden dan kleverig en verkleven in de wond aan de beschadigde vaatwand en aan elkaar. Er ontstaat een plaatjesprop die de wond afdicht en verder bloedverlies tegengaat. Er zijn aanwijzingen dat bij suikerziekte plaatjes geactiveerd worden zonder dat er bloedverlies is. Aangetoond werd dat bij gezonde personen insuline de plaatjes remt en dat bij patiënten met Diabetes mellitus type II deze remming is verdwenen. Dit verklaart waarom bij deze patiënten plaatjes te makkelijk worden geactiveerd. Het onderzoek werd afgerond met een promotie.

2. Plaatjes activering door geoxydeerd LDL Steun: Nederlandse Hartstichting Geoxideerd LDL (oxLDL) is een belangrijke trombogene factor. In de atherosclerostische vaatwand wordt LDL opgenomen, geoxideerd en geaccumuleerd in macrofagen waardoor schuimcellen ontstaan die de normale fysiologie van de vaatwand ontregelen. Aangetoond is dat oxLDL plaatjes activeert en dat dit gebeurt via twee, gescheiden, activeringswegen ieder met hun eigen receptoren en activeringsmechanismen. Het onderzoek werd afgerond met een promotie.

Trombosestichting

38


3. Cholesterol- rijke domeinen, centrale factoren in plaatjes adhesie en aggregatie (met Dr. H. Heijnen) Steun Nederlandse Hartstichting Een component in het plasma die de gevoeligheid bepaalt van bloedplaatjes voor hechting aan de beschadigde vaatwand en aggregatie aan elkaar is cholesterol. Bij mensen met een hoog cholesterolgehalte worden bloedplaatjes overgevoelig voor activering en hechten daardoor sneller aan de beschadigde vaatwand en aan elkaar. Aangetoond is dat de samenstelling van deze cholesterol domeinen verandert wanneer plaatjes verkleven aan eiwitten uit de vaatwand. Adhesie aan Von Willebrand Factor (VWF) induceert een toename van de VWF receptor in deze domeinen terwijl adhesie aan collageen een toename van de collageen receptor (glycoproteine VI) induceert. Het adhesieve eiwit zorgt er dus voor dat in cholesterol rijke domeinen zijn ‘eigen’ receptor in hogere concentratie aanwezig is, wat het activering proces sterk bevordert. De publicatie van dit werk kreeg de prijs voor beste publicatie in het tijdschrift JTH voor de sectie bloedplaatjes in 2005. (referentie 6)

4. Plaatjes preservatie door tijdelijke metabole suppressie (met dr.W.M. Smid, Sanquin bloedbank Noord-West) Steun: Stichting Sanquin De huidige methoden om bloedplaatjes te bereiden voor transfusie in een patiënt met een plaatjestekort of een plaatjesfunctiestoornis zijn verre van ideaal. Een probleem is dat bij bereiding van een plaatjesconcentraat een deel van de plaatjes wordt geactiveerd. Wanneer zo’n concentraat ook nog enige dagen wordt bewaard, neemt deze activering verder toe, waardoor na transfusie ongewenste effecten kunnen optreden. Het project heeft tot doel bij het bereiden van het plaatjesconcentraat en het bewaren daarna deze activering tegen te gaan. Hiertoe worden plaatjes langs metabole weg in een stadium van verminderde energie aanmaak en verminderd energie verbruik gebracht, waardoor zij minder snel worden geactiveerd. Energiedepletie lijkt de plaatjes te beschermen tegen activatie tijdens het bewaren en bovendien afbraak door macrofagen tegen te gaan. De voortgang van dit onderzoek is veilig gesteld middels een subsidie van de Landsteiner Stichting voor Bloedtransfusie Research.

Promoties Prof.Dr. J.W.N Akkerman was promotor bij de volgende proefschriften: • The impact of low density lipoprotein oxidation on platelet responsiveness S. Korporaal, Universiteit Utrecht, 19-04-05 • Platelet regulating properties of insulin revisited. • I.Andrade Ferreira, Universiteit Utrecht, 18-05-05 Daarnaast maakte hij deel uit van de beoordelingscommissie van het proefschrift: Activation of phosphatidylinositol 3-kinase – a key regulator of platelet function. Julio Cesar Reséndiz-Nieves, Faculty of Medicine, Helsinky University, Helsinki, Finland, 30-09-05

Trombosestichting

39


Werkzaamheden voor de Trombosestichting Nederland en overige werkzaamheden Evenals vorige jaren is prof.dr. J.W.N. Akkerman betrokken geweest bij de werkzaamheden van de Trombosestichting Nederland. Hij was lid van de Wetenschappelijk Advies Raad en wetenschappelijk eindredacteur van het tijdschrift ‘Tromnibus’, een uitgave van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten, waaraan de TSN is geliëerd. Tevens was hij lid van de Advisory Board van het Journal of Thrombosis and Haemostasis, lid van the international advisory board of the Institut national de la santé et de la recherché medicale INSERM, lid van the International Advisory Board XXIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis, Geneve 2007 en trad hij toe tot de Editorial Board van Cardiovascular & hematological agents in medicinal chemistry. Hij was chairman XXth European Platelet Meeting, October 13-15, Ede, The Netherlands. Daarnaast werden vele manuscripten beoordeeld voor het tijdschrift ‘Journal of Thrombosis and Haemostasis’ American Journal of Clinical Nutrition, Atherosclerosis, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Blood, British Journal of Clinical Pathology, Circulation Research, European Journal of Biochemistry, European Journal of Pharmacology, FEBS Letters, Journal of Biological Chemistry, Platelets. Hij was als extern adviseur betrokken bij het beoordelen van subsidieaanvragen voor de Nederlandse Hartstichting, ZonMw, Diabetes Fonds, The British Heart Foundation, The Wellcome Trust, het Instituut voor de aanmoediging van innovatie door wetenschap en technologie in Vlaanderen (ITW), National Medical Research Council Singapore, Medical Research Council UK en het Fonds zur Förderung der Wissenschaftlichen Forschung FWF, Österreich. Health Research Board in Ireland en Scientific consultant National Blood Authority, UK. Tevens werd hij uitgenodigd op te treden als ‘Guest editor van het tijdschrift ‘Pathophysiology of haemostasis and Thrombosis’: Lipids and platelet function’.

Trombosestichting

40


Publicaties 1. Badlou, B.A., W.M. Smid and J.W.N. Akkerman. Prolonged platelet preservation by transient metabolic suppression. Transfusion 2005; 45: 214-222 2. Andrade Ferreira, I. and J.W.N. Akkerman. IRS-1 and the vascular complications in diabetes mellitus. Vitamins and hormones 2005;70: 25-67 3. Korporaal, S.J.A., G. Gorter, H.J.M. van Rijn and J.W.N. Akkerman. Effect of oxidation on the platelet activating properties of Low Density Lipoprotein. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2005; 25: 1-7 4. Andrade Ferreira, I., A.I.M. Mocking, R. Urbanus, S.Varlack, M. Wnuk and J.W.N. Akkerman. Glucose uptake via GLUT3 in human platelets is regulated via protein kinase B. Journal of Biological Chemistry 2005; 280: 32625-32633 5. P.E.M.H. Litjens, G. van Willigen, G. Gorter, C. Weeterings, M.J.W. IJsseldijk, Ph.G. de Groot, E. Koivunen, C.G. Gahmberg and J.W.N. Akkerman. A tripeptide mimetic of von Willebrand factor residues 981 – 983 enhances platelet adhesion by signaling through integrin αIIbβ3. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005, 3:1274-1283 6. Lier van. M.*, F. Lee, R.W. Farndale, G. Gorter, Y. Ohno-Iwashita, J.W.N. Akkerman and H.F.G. Heijnen. Adhesive surface determines raft composition in platelets adhering under flow. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 2514-2525 (*young investigator award for best publication in JTH 2005, section platelets) 7. Andrade Ferreira, I., A.I. Mocking, M.A.H. Feijge, G. Gorter, T.W. van Haeften, J.W. M. Heemskerk and J.W.N. Akkerman. Platelet Inhibition by Insulin Is Absent in Type 2 Diabetes Mellitus. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2005 Dec 8; [Epub ahead of print] 8. Biró, E., J.W.N. Akkerman, F.J. Hoek, G. Gorter, L.M. Pronk, A. Sturk and R. Nieuwland. The phospholipid composition and cholesterol content of platelet-derived microparticles: a comparison with platelet membrane fractions. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005; 3: 2754-2763 9. Akkerman, J.W.N. Slecht en goed cholesterol. Tromnibus 2005; 33: 4-6 10. Akkerman, J.W.N. Verslag van de nascholingsdag van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten, zaterdag 16 april 2005, congrescentrum Orpheus te Apeldoorn. Tromnibus 2005; 33: 33-37 11. Akkerman, J.W.N. Secundaire plaatjesactivatie. Tromnibus 2005; 33: 53-56

Trombosestichting

41

Afgeronde projecten

2003.1 Differentiële werking van trombine-receptoren op trombusvorming Dr. T. Lindhout Hart- en vaatziekten Instituut van de Universiteit Maastricht (CARIM) Subsidiebedrag: € 105.000,00

Vraagstelling onderzoek Bij de vorming van een bloedpropje (trombus) in een beschadigd bloedvat speelt trombine een ingewikkelde rol. Trombine is betrokken bij het samenklonteren van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand, zorgt ervoor dat dit propje d.m.v. fibrinedraden verstevigd wordt en activeert de bloedplaatjes waardoor deze op hun beurt de vorming van trombine stimuleren. In dit project wordt de wisselwerking tussen trombine en bloedplaatjes in de vorming van een (levensbedreigende) trombus onderzocht. Hiertoe maken we gebruik van synthetische verbindingen die na opname door vaatwandcellen (endotheel) en bloedplaatjes deze cellen minder gevoelig maken voor trombine en als zodanig trombusgroei zouden kunnen voorkomen of afremmen.

Welke delen van de vraagstelling werden in het verslagjaar beantwoord? Trombine, het eindproduct van het bloedstollingproces, is een multifunctioneel enzym. Naast de pro- en antistollingseigenschappen speelt dit molecuul een rol in ontstekingsreacties, tumorgroei, trombose, en metastase. Al deze functies van trombine vinden hun oorsprong in het activeren van de trombinereceptoren PAR1 en PAR4 op een verscheidenheid aan cellen. Stoffen die geactiveerd PAR1 en PAR4 kunnen remmen zijn dus potentiële medicijnen voor de behandeling van ontstekingen, tumoren en trombose. In ons (reageerbuis) onderzoek hebben we met succes intracellulaire remmers van geactiveerd PAR1 en PAR4 gesynthetiseerd, getest op efficiëntie om cellen binnen te kunnen dringen en getest op effectiviteit in het remmen van trombine-geïnitieerde celfuncties. De hoeveelheid remmer nodig om procoagulante (trombogene) processen voor 50% te remmen (IC50) is sterk afhankelijk van de trombine concentratie. In het geval van bloedplaatjes en bij een subnanomolaire trombine concentraties is de IC50 ongeveer 1 micromolair. De remmers hadden geen invloed op de trombine-geinduceerde vormverandering van gekweekte endotheelcellen. Dit proces volgt een intracellulaire route waar de PAR1 antagonist niet werkzaam is. Echter, mobilisatie van intracellulair calcium (een maat voor stimulering van de prikkelketen) werd evenmin geremd. Het onderzoek werd afgerond met het bestuderen van de PAR1 en PAR4 antagonisten in een muismodel waar trombose opgewekt werd in de halsslagader en in de microcirculatie. Inspuiten van de intracellulaire PAR4 antagonist voorkwam trombusvorming in de beschadigde halsslagader maar niet in beschadigde capillairen van de microcirculatie. Momenteel loopt er een onderzoek in het AMC naar de effecten van de door ons gesynthetiseerde PAR1 en PAR4 antagonisten in

Trombosestichting

42

Afgeronde projecten

een ontstekingsmodel. De PAR4 antagonist leidt tot een verbetering (minder leverschade en gunstig ontstekingsprofiel) wanneer muizen blootgesteld worden aan endotoxine.

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Via dit project wordt een bijdrage geleverd aan het identificeren van trombinereceptoren op het bloedplaatje die betrokken zijn bij het tromboseproces. Het onderzoek richt zich met name op het beantwoorden van vragen over het wanneer en in welke mate deze receptoren actief worden tijdens de vorming van een trombus die het gevolg is van een beschadiging van een bloedvat (ader en slagader). Belangrijk gereedschap in dit onderzoek zijn selectieve remmers van de trombine-receptoren afhankelijke activering van bloedplaatjes. Ons doel is om deze remmers te ontwikkelen en te testen in de reageerbuis (in vitro) maar ook in vivo. De fundamentele inzichten die hierdoor verkregen worden, kunnen op hun beurt weer aangewend worden voor het ontwikkelen van effectieve anti-trombotische middelen.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag • S.J.H. Wielders, S. Béguin, H.C. Hemker, T. Lindhout Factor XI-dependent reciprocal thrombin generation consolidates blood coagulation when tissue factor is not available. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1138-1142. • J.F.W. Keuren, S.J.H. Wielders, E.M. Bevers, T. Hackeng, J.W.M. Heemskerk, T. Lindhout Synergistic effect of thrombin on collagen-induced platelet procoagulant activity is mediated through Protease-Activated Receptor-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:1499-1505. • H. van Genderen, S.J.H. Wielders, T. Lindhout, C.P.M. Reutelingsperger. Rolling and adhesion of apoptotic monocytes is impaired by loss of functional cell surface expressed P-selectin Glycoprotein Ligand-1. J. Thromb Haemost 2006 (geaccepteerd voor publikatie). • A. Bennaghmouch, C.P.M. Reutelingsperger, T. Lindhout, N. Bitsch, S.J.H. Wielders, J. Narula, L. Hofstra. Real-time in vivo imaging of the kinetics of macrovascular thrombus formation. Stroke 2006 (revised manuscript submitted) • S.J.H. Wielders, J.F.W. Keuren, A. Bennaghmouch, T. Hackeng, H. Deckmyn, E.M. Bevers, T. Lindhout. Intracellular PAR antagonists have anticoagulant and antithrombotic properties. Abstract XXth Congress Of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Sydney 2005.

Trombosestichting

43

Afgeronde projecten

2003.3 Identificatie van een receptor betrokken bij fibrine gemedieerde aggregatie van bloedplaatjes onafhankelijk van integrine αIIbβ3 Dr. T. Lisman Universitair Medisch Centrum Utrecht Subsidiebedrag: € 106.287,00

Vraagstelling onderzoek De hechting van bloedplaatjes aan elkaar (aggregatie) speelt een essentiële rol in hemostase en trombose. Vroeger werd gedacht dat plaatjes aggregatie uitsluitend verloopt via de receptor αIIbβ3. In vooronderzoek hebben we echter laten zien dat er een alternatieve plaatjes aggregatie weg bestaat. Deze alternatieve aggregatie weg verloopt onafhankelijk van αIIbβ3, en is nooit eerder ontdekt, omdat voor deze manier van aggregatie de vorming van het enzym trombine nodig is. De klassieke manier van plaatjes aggregatie verloopt echter onder condities waarin trombine vorming niet kan plaatsvinden. In dit project zoeken we naar de plaatjes receptor die deze alternatieve manier van aggregatie medieert.

Welke delen van de vraagstelling werden in het jaarverslag beantwoord? Door middel van biochemische technieken is getracht de receptor die betrokken is bij αIIbβ3-onafhankelijke aggregatie te identificeren. Ook is geprobeerd αIIbβ3-onafhankelijke aggregatie te remmen met een scala aan receptor fragmenten, monoklonale antilichamen, en andere remmers. Helaas hebben beide benaderingen niet geleid tot de identificatie van de door ons gepostuleerde fibrine receptor. Het onderzoek is vervolgens een iets andere weg ingeslagen door de toevallige ontdekking van een ander nieuw mechanisme waarop trombine bijdraagt aan de vorming van een plaatjesprop. Trombine heeft vele belangrijke functies in trombose en hemostase, waaronder de activatie van plaatjes en de vorming van fibrine. In ons onderzoek hebben we laten zien dat trombine niet alleen indirect trombusvorming ondersteunt (door het activeren van plaatjes en het knippen van fibrinogeen tot fibrine), maar dat trombine ook direct betrokken is bij de vorming van een plaatjesprop. Trombine geïmmobiliseerd op glas of op een fibrine netwerk is in staat om plaatjes uit stromend bloed te vangen. Dit proces is afhankelijk van binding van trombine aan plaatjes glycoproteine Ib en van de activatie van de PAR receptoren. De observatie dat trombine een adhesief eiwit voor bloedplaatjes is, is nieuw en verrassend, omdat trombine een oplosbaar eiwit is. Bekende adhesieve eiwitten zijn in het algemeen componenten van de extracellulaire matrix (bijvoorbeeld collageen).

Trombosestichting

44

Afgeronde projecten

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Een beter begrip van de mechanismen waarop plaatjes aan een beschadigde vaatwand en aan elkaar hechten is essentieel voor het ontwerpen van nieuwe anti-trombotische medicamenten. In dit onderzoek hebben we laten zien dat trombine plaatjes kan aantrekken via glycoproteïne Ib op het plaatje. We stellen voor dat het blokkeren van de interactie tussen trombine en glycoproteïne Ib een mogelijk nieuwe strategie voor de behandeling van (arteriële) trombose is. Een potentieel voordeel van deze antitrombotische strategie ten opzichte van de strategieën die reeds in de kliniek worden gebruikt, is dat specifiek een enkel aspect van het bloedplaatje geremd wordt, terwijl het nog mogelijk blijft een bloedplaatje op andere manieren te activeren. De bloedplaatjesfunctie wordt dus niet volledig lam gelegd, waardoor de kans op bloedingen geassocieerd met deze antitrombotische strategie potentieel verlaagd is ten opzichte van conventionele behandelings methoden.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag • Weeterings C., Adelmeijer J., Myles T., de Groot P.G., Lisman T. Glycoprotein Ib{alpha}-Mediated Platelet Adhesion and Aggregation to Immobilized Thrombin Under Conditions of Flow. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006, in press. • Lisman T., Weeterings C., de Groot P.G. Platelet aggregation: involvement of thrombin and fibrin(ogen). Front Biosci. 2005 Sep 1;10:2504-17.

Trombosestichting

45

Afgeronde projecten

2003.4 Nature and relevance of the instability of activated thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor Dr. J.C.M. Meijers Academisch Medisch Centrum Amsterdam Subsidiebedrag: € 101.070,00

Vraagstelling onderzoek Een hartinfarct of een beroerte zijn het gevolg van afsluitingen van bloedvaten door bloedstolsels. Deze afsluitingen veroorzaken weefselbeschadiging in het hart of de hersenen. Bij het ontstaan van een stolsel ofwel trombus, speelt het bloedstollingsysteem een belangrijke rol. Onder normale omstandigheden worden stolsels (trombi) opgelost door het zogenaamde fibrinolytische systeem, de fibrinolyse. De bloedstolling en de fibrinolyse moeten dus goed op elkaar zijn afgestemd. Indien dit niet het geval is dan kan een trombus of juist een bloeding ontstaan. TAFI (Trombine-activeerbare fibrinolyse remmer) is een eiwit dat deze balans bewaakt. De actieve vorm van TAFI, TAFIa, remt het oplossen van een stolsel. Op deze manier voorkomt het dat een stolsel te vroeg weer afgebroken wordt. TAFIa wordt echter spontaan inactief. Het is alleen niet duidelijk hoe dit gebeurt. Het doel van dit onderzoek is uit te zoeken welk stuk van TAFI regelt of TAFIa actief dan wel inactief is.

Welke delen van de vraagstelling werden in het jaarverslag beantwoord? TAFI is een inactief pro-enzym. Trombine knipt een stukje van TAFI af, waardoor het actieve TAFIa ontstaat. TAFIa is een labiel enzym; het verliest zijn activiteit door een vormverandering. We weten niet welke bouwstenen (aminozuren) van TAFI hierbij betrokken zijn. Carboxypeptidase B is een eiwit dat erg op TAFIa lijkt. Op basis van de driedimensionale structuur van CPB dacht men dat de aminozuren isoleucine 182 en 183 belangrijk zijn bij het inactief worden van TAFIa. Daarom hebben we een mutant eiwit gemaakt waar deze aminozuren veranderd zijn in aminozuren die CPB op diezelfde positie heeft. Dit leidde echter niet tot een stabiel TAFIa, maar wel tot een TAFI vorm die moeilijker geactiveerd kon worden. Blijkbaar zijn aminozuur 182 en 183 betrokken bij het actief worden van TAFI in plaats van het inactief worden van TAFIa. Daarnaast hebben we gekeken of er gebieden zijn in TAFI die heel anders zijn opgebouwd dan overeenkomende gebieden in CPB. In twee van deze gebieden (aminozuur 293 tot 333 en 293 tot 401) hebben we alle aminozuren van TAFI die afweken van die in CPB, vervangen door die van CPB. Vervanging van aminozuur 293 tot 333 resulteerde in een nog labieler TAFIa dan normaal. Door aminozuur 293 tot 401 te vervangen door CPB aminozuren konden we inderdaad een stabiel TAFIa maken. We weten nu dus dat het laatste stuk van TAFI erg belangrijk is bij het inactief worden van TAFIa. Daarna hebben we kleinere stukjes vervangen, maar dat leidde niet tot een stabieler TAFIa.

Trombosestichting

46

Afgeronde projecten

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Wanneer de balans tussen bloedstolling en stolselafbraak verstoord is, is TAFI een mogelijk aangrijpingspunt om de balans te herstellen. Een stabieler TAFIa zal een stolsel beter beschermen tegen afbraak en dus een neiging tot bloeden voorkomen. Een minder stabiel TAFIa kan aan de andere kant voorkomen dat een stolsel te lang blijft zitten, zoals bij trombose. Het is dan ook belangrijk dat we goed begrijpen hoe TAFI werkt en hoe het actief en inactief wordt, zodat we hierop kunnen aangrijpen als het nodig is. Dit onderzoek heeft niet alleen aangetoond dat de aminozuren 182 en 183 een rol spelen bij het actief worden van TAFI, maar ook dat het laatste stuk van TAFI belangrijk is voor de stabiliteit van het actieve TAFIa. Het verder ophelderen van het mechanisme dat leidt tot activiteit en inactiviteit van TAFIa kan belangrijk zijn voor het ontwikkelen van nieuwe behandelstrategieën om een verstoorde balans tussen het stollen van bloed en het afbreken van bloedstolsels te herstellen.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag • P.F. Marx, S.R. Havik, J.A. Marquart, B.N. Bouma, J.C.M. Meijers (2004) Generation and characterization of a highly stable form of activated thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J. Biol. Chem. 279:6620-6628. • P.F. Marx, S.R. Havik, B.N. Bouma, J.C.M. Meijers (2005) Role of isoleucine residues 182 and 183 in thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor. J. Thromb. Haem. 3(6):1293-1300

Trombosestichting

47

Lopende projecten

2004.1 Modulatie van de lysofosfatidaat homeostase in het atheroom: een nieuwe strategie ter preventie van trombotische complicaties na plaqueruptuur Prof. Dr. E.A.L. Biessen en Prof. Dr. Th.J.C. Van Berkel Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, afdeling Biofarmacie/Therapeutische Gen Modulatie, Universiteit Leiden, Leiden Subsidiebedrag: € 198.200,00 Startdatum: 1 september 2004. Looptijd: 4 jaar

Vraagstelling onderzoek Scheuring van een vaatwandvernauwing (plaque) kan ertoe leiden dat materiaal vanuit deze plaques in direct contact komt met de bloedsomloop wat de bloedstolling kan activeren met als mogelijk gevolg bloedvatafsluiting en hartinfarct. Met name vetten zoals het lysofosfatidaat (LPA) in deze plaques zijn verantwoordelijk voor het in gang zetten van de bloedstolling. Vooronderzoek heeft aangetoond dat verschillende sleutelfactoren in de aanmaak, afbraak en signaaloverdracht van LPA gedurende de plaqueontwikkeling toe- of afnemen en dat dit gepaard gaat met een netto ophoping en effect van LPA in de plaque. Door correctie van het verstoorde evenwicht in de LPA huishouding door gen/drug therapie kan de accumulatie van dit vet in de plaque verminderd worden, wat het bloedstolling bevorderende karakter van de plaque en daarmee de kans op complicaties als gevolg van bloedstolling zal verminderen. In dit project zal het therapeutische perspectief van deze benadering onderzocht worden.

Welke delen van de vraagstelling werden in het verslagjaar beantwoord? Analyse van de vetsamenstelling van muizenplaques liet zien dat ook in ons muizenmodel voor hart- en vaatziekten LPA ophoping plaatsvindt en wel in dezelfde mate als in humane plaques (van 0.9 naar 37.6 pmol LPA/mg weefsel), wat aantoont dat ons model representatief is voor de humane situatie. Een pilotstudie liet zien dat afwezigheid van een enzym in de aanmaak van LPA en arachidonzuur (cPLA2IVA) in circulerende ontstekingscellen voldoende lijkt om de plaqueontwikkeling af te remmen. Verder is gevonden dat chronische toediening van LPA via injectie in de buikholte gedurende de plaqueontwikkeling verrassend genoeg resulteerde in een verminderde plaquegroei. Lokale toediening van LPA ter plekke van de plaque daarentegen leidde tot een lichte verlaging van de stabiliteit van en bloedingen in de plaque. Mogelijk speelt hierbij ook een rol dat de bloedplaatjes na lokale toediening van LPA minder gevoelig lijken voor plaatjesactivatoren zoals ADP. Dit zou erop kunnen wijzen dat lokale medicamenteuze remming van LPA een geschikte aanpak zou kunnen zijn om de stabiliteit van de plaque te herstellen. Tenslotte is een studie uitgevoerd naar de effecten van een op LPA gelijkend vetmolecuul, sphingosine 1-phosphate (S1P) dat net als LPA door

Trombosestichting

48

Lopende projecten

geactiveerde bloedplaatjes wordt uitgescheiden. Toediening van een synthetische analoog van S1P, FTY-720, remt de plaqueontwikkeling door onderdrukking van het immuunsysteem zonder noemenswaardige effecten op de bloedstolling.

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Onze studie naar de effecten van LPA na toediening van LPA via de buikholte toont aan dat niet alle bronnen van LPA leiden tot een verhoogde bloedstolling. Juist lokale blootstelling van hoog-risico gebieden zoals de plaque blijkt te resulteren in een veranderde gevoeligheid voor plaatjesaggregatie en bloedingen.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag • Bot I., Bot M., Saulnier-Blache J.S., Van Berkel T.J.C., Biessen E.A.L. Atherosclerotic Lesion Progression Changes Lysophosphatidic Acid Homeostasis to Favor Its Accumulation. Manuscript in preparation/ Thesis Bot I, Modulation of Atherothrombotic Factors: Novel Strategies for Plaque Stabilization, 2005 September; 77-88. • Nofer J.R., Bot M., Brodde M., Brinkmann V., Assmann G., Biessen E.A.L. FTY720, a synthetic sphingosine 1-phosphate (S1P) analogue, inhibits development of atherosclerosis in LDL-receptor-deficient mice. Submitted Published abstract • Bot M., Bot I., Saulnier-Blache J.S., Van Berkel T.J.C., Biessen E.A.L. Atherosclerotic Lesion Progression Changes Lysophosphatidic Acid Homeostasis to Favor Its Accumulation. Circulation. 2005; 112(17):II-290.

Trombosestichting

49

Lopende projecten

2004.2 Factor VIII’ escape from LRP-dependent clearance: Reappraisal of the role of vWF Dr. A.B. Meijer Stichting Sanquin Bloedvoorziening Amsterdam Subsidiebedrag: € 126.404,00 Startdatum: 1 november 2004. Looptijd: 2 jaar

Vraagstelling onderzoek Bloedstollingsfactor VIII (FVIII) is een onmisbaar eiwit voor het goed functioneren van de bloedstolling. Een eiwit dat de bloedspiegel van FVIII sterk kan beïnvloeden is von Willebrand factor (vWf). vWf vormt een hecht complex met FVIII en voorkomt op deze wijze dat FVIII zeer snel uit het bloed wordt verwijderd. In ons laboratorium hebben wij in het recente verleden een eiwit geïdentificeerd dat direct betrokken is bij dit verwijderingproces. Verder hebben wij aangetoond dat vWf de binding van FVIII aan deze zogenaamde ‘klaringsreceptor’ efficiënt kon tegengaan. Ondanks de aanwezigheid van vWf in het bloed wordt FVIII niettemin verwijderd via deze receptor. Een mogelijke verklaring is dat het vWf-FVIII complex eerst dissocieert, waarna FVIII kan binden aan de klaringsreceptor. Of dit plaatsvindt, en zo ja op welke wijze, zijn openstaande vragen binnen het onderzoek. De doelstelling van ons onderzoek is daarom het ophelderen van de rol van vWf in het klaringsmechanisme van FVIII.

Welke delen van de vraagstelling werden in het verslagjaar beantwoord? Om de rol van vWf in het verwijderingmechanisme van FVIII te onderzoeken, dient het proces van opname van FVIII door cellen (die FVIII afbreken) te worden gevolgd. Wij maken hiervoor gebruik van varianten van FVIII en vWf die een unieke fluorescente sensor bevatten. De verschillende kleuren die door de sensoren worden uitgestraald, stellen ons in staat om met behulp van fluorescentie-microscopie de individuele eiwitten te volgen op het oppervlak van (of in) levende cellen. Deze unieke meetmethode kan de vraag beantwoorden of, en zo ja, hoe vWf de opname van FVIII door cellen beïnvloed. De eerste fase van ons onderzoek heeft zich vooral toegespitst op de constructie en zuiveren van de fluorescerende varianten van FVIII en vWf. De aanwezigheid van de fluorescentie sensor bleek nauwelijks de functionaliteit van vWf en FVIII te verstoren. De initiële resultaten van deze studie toonden verder aan dat fluorescentie-microscopie een krachtige techniek is om de celbinding en internalisatie van FVIII te kunnen volgen. Bij muizencellen, waarop de klaringsreceptor aanwezig is, leek vWf de celbinding van FVIII te kunnen remmen. In de tweede fase van de studie wordt nu de rol van vWf in het FVIII klaringsmechanisme nader onderzocht. Hierbij wordt tevens gebruik gemaakt van cellen die model staan voor het humane systeem. Gezien de initiële resultaten van de eerste fase verwachten wij inzicht te krijgen in de rol van vWf in het klaringsmechanisme van FVIII.

Trombosestichting

50

Lopende projecten

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Het niveau van FVIII in het bloed dient sterk te worden gereguleerd. Het ontbreken van het eiwit kan bijvoorbeeld leiden tot een ernstige bloedingneiging. Daartegenover staat dat een verhoogde FVIII bloedspiegel is geassocieerd met een verhoogde kans op trombose. Het begrijpen van de mechanismen die het niveau van FVIII in bloed reguleren, kan daarom van belang zijn bij het bestrijden van trombotische aandoeningen die hun oorzaak vinden in een verhoogde FVIII bloedspiegel.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag Deze studie heeft nog niet geleid tot een publicatie.

Trombosestichting

51

Lopende projecten

2004.3 Functionele analyse van humane monoclonale antistoffen gericht tegen ADAMTS-13 bij patiënten met trombotische trombocytopenische purpura Dr. J. Voorberg Stichting Sanquin Bloedvoorziening Amsterdam Subsidiebedrag: € 126.404,00 Startdatum: 1 maart 2005. Looptijd: 2 jaar

Vraagstelling onderzoek Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een levensbedreigende aandoening die veroorzaakt wordt door overmatige klontering van bloedplaatjes in de haarvaten. Bij de meeste patiënten met TTP worden antistoffen gericht tegen circulerend ADAMTS-13 aangetroffen. ADAMTS-13 is een eiwit dat betrokken is bij het knippen van Von Willebrand Factor (VWF)polymeren. VWF polymeren worden door endotheelcellen (die de bekleding van de vaatwand vormen) uitgescheiden en direct daarna in kleinere stukjes geknipt door ADAMTS-13. Door de aanwezigheid van antistoffen gericht tegen ADAMTS-13 circuleren er bij patiënten met TTP zeer lange VWF polymeren die bijdragen aan de vorming van bloedplaatjes rijke stolsels in de haarvaten. Doel van dit onderzoek is om te bestuderen op welke wijze de antistoffen gericht tegen ADAMTS-13 interfereren met het knippen van VWF polymeren.

Welke delen van de vraagstelling werden in het verslagjaar beantwoord? Om te bestuderen op welke wijze antistoffen gericht tegen ADAMTS-13 interfereren met het knippen van VWF polymeren hebben we allereerst een aantal humane monoclonale antistoffen geïsoleerd. Hierbij hebben we gebruik gemaakt van de antistofproducerende cellen van patiënten met TTP. Via een aantal stappen is de genetische informatie die codeert voor de verschillende antistoffen achterhaald. Daarna is deze informatie gebruikt om de verschillende antistoffen te produceren in zoogdiercellen. Op deze wijze is een panel van monoclonale antistoffen verkregen dat representatief is voor de antistoffen die circuleren bij patiënten met TTP. Allereerst is bestudeerd aan welk deel van ADAMTS-13 de antistoffen binden. Het merendeel van de geïsoleerde antistoffen is gericht tegen slechts een klein stukje van ADAMTS13, het zogenaamde ‘spacer’ domein. Eerdere studies suggereren dat dit domein betrokken is bij de binding van ADAMTS-13 aan VWF. Eén van de geïsoleerde antistoffen is gericht tegen een ander gebied op ADAMTS-13. Van de verschillende antistoffen worden nu grote hoeveelheden geproduceerd die gebruikt zullen worden voor functionele studies. Daarnaast zullen de geproduceerde antistoffen gebruikt worden voor het opzetten van een assay voor de detectie van circulerend ADAMTS-13.

Trombosestichting

52

Lopende projecten

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Het in dit project beschreven onderzoek geeft informatie met betrekking tot de wijze waarop humane pathogene antistoffen het knippen van VWF polymeren door ADAMTS13 verhinderen. De verkregen antistoffen worden eveneens gebruikt voor het opzetten van een diagnostische bepaling voor ADAMTS-13. Naar verwachting zal het in dit project beschreven onderzoek een bijdrage leveren aan een beter begrip met betrekking tot het ontstaan van bloedplaatjes-rijke stolsels in de haarvaten van TTP patiënten met circulerende antistoffen gericht tegen ADAMTS-13.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag • Luken B.M., Turenhout E.A.M., Kaijen P.H.P., Greuter M.J., van Mourik J.A., Fijnheer R., Voorberg J. Amino acid regions 572-579 and 657-666 of the spacer domain provide a common antigenic core for binding of antiADAMTS13 antibodies in patients with acquired TTP. Ter publicatie aangeboden. • Luken B.M., Kaijen P.H.P., Turenhout E.A.M., van Mourik J.A., Fijnheer R., Voorberg J. Multiple B cell clones producing antibodies directed to the spacer and disintegrin/TSR1 domains of ADAMTS13 in acquired TTP. Ter publicatie aangeboden.

Trombosestichting

53

Lopende projecten

2004.4 Selectie van functionele DNA-variaties met behulp van mini-gen constructen Dr. H.L. Vos Leids Universitair Medisch Centrum Subsidiebedrag: € 60.158,00 Startdatum: 1 juni 2005. Looptijd: 2 jaar

Vraagstelling onderzoek Het blijkt dat DNA-veranderingen die bijdragen aan ziekte ook in gen-gebieden kunnen liggen die niet voor een eiwit coderen, bijvoorbeeld in introns. In dit project vergelijken we het experimentele nut van mini-genen, die een genfragment met een intron bevatten, met een aanpak waarbij alleen het intron gekloneerd is in het luciferase-gen van de vuurvlieg. Dit laatste is eerder door ons onderzocht en heeft bepaalde voor- en nadelen. Het menselijk protrombine-gen wordt in beide gevallen als testgen gebruikt. Hoge protrombine-niveaus in het bloedplasma zijn een risicofactor voor trombose. Het protrombine-gen kan twee DNA-veranderingen bevatten die het plasmaniveau en daarmee het tromboserisico verhogen, namelijk de sterke risicofactor 20210G->A en de zwakkere 19911A->G verandering. De 19911A>G variatie is in het laatste, dertiende intron van het protrombine-gen gelegen. Het minigen-systeem is met name geschikt om de wederzijdse beïnvloeding van de twee DNA-veranderingen te onderzoeken.

Welke delen van de vraagstelling werden in de verslagperiode beantwoord? Er zijn constructen gemaakt met daarin intron 13 geflankeerd door de volledige exons 13 en 14. Alle mogelijke combinaties van de 19911A/G verandering in intron 13 en de 20210G/A variatie op de laatste positie van intron 14 zijn hierbij gemaakt. Het gehele construct staat onder de controle van de zeer sterke cytomegalovirus promoter en bevat een kunstmatig startcodon. Hierdoor kan het gedeeltelijke protrombine-gen toch tot een eiwitje vertaald worden. Dit laatste is van groot belang om de stabiliteit van het resulterende boodschapper RNA te garanderen. Het blijkt dat de aanwezigheid van de 20210A mutatie tot een relatief veel grotere productie van rijp mRNA leidt, terwijl er aanwijzingen zijn dat de 19911G verandering de verwijdering van het intron uit het voorloper-RNA bevordert. Momenteel wordt de invloed van de 19911-variatie op de rijping van het boodschapper RNA rond de 20210-positie onderzocht, zodat duidelijk zal worden of deze twee veranderingen elkaar inderdaad beïnvloeden. Ook zullen we zo nauwkeurig mogelijk de niveaus van het (intron-bevattende) voorloper-RNA en van het rijpe mRNA bepalen.

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Het huidige project is vooral van fundamentele aard en heeft twee hoofddoelen; ten eerste de vaststelling van de meest geschikte systemen voor het onderzoek naar niet-coderende DNA-veranderingen, met name die in

Trombosestichting

54

Lopende projecten

introns zijn gelegen, en ten tweede de opheldering van het moleculaire mechanisme van DNA-veranderingen die het tromboserisico verhogen. Wij verwachten in de komende jaren nog een aantal risico-genen te vinden en we willen dan het gereedschap klaar hebben liggen om in die genen de functionele verandering te identificeren en het bijbehorende werkingsmechanisme vast te stellen. Dit laatste kan van belang zijn bij risicobeheersing. We zijn al in staat geweest de opgedane kennis rond functionele niet-coderende DNA-veranderingen te gebruiken bij het ophelderen van een ander niet-coderende variatie, die in het fibrinogeen gamma gen gelegen is.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag Het onderzoek naar het mini-gen systeem heeft nog niet tot een publicatie geleid.

Trombosestichting

55

Lopende projecten

2005.5 De rol van Amyloid in hemostase Dr. M.F.B.G. Gebbink Universitair Medisch Centrum Utrecht Subsidiebedrag: € 121.500,00 Startdatum: 1 januari 2005. Looptijd: 2 jaar

Vraagstelling onderzoek Amyloid is een verzamelnaam voor ophoping van afgedankte eiwitten in organen. Amyloid heeft een karakteristieke structuur, crossbeta, genaamd die zeer schadelijk is. Veel ziekten, waaronder de Ziekte van Alzheimer en diabetes, gaan gepaard met de vorming van amyloid. De vorming van amyloid wordt veroorzaakt doordat deze afgedankte eiwitten gaan klonteren en onvoldoende worden opgeruimd. Onze onderzoeksgroep doet onderzoek naar mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de herkenning en afbraak van eiwitaggregaten. Wij hebben in het verleden gevonden dat tPA, het enzym dat van belang is voor het opruimen van een bloedstolsel, wordt gestimuleerd door amyloid. Verder vooronderzoek suggereerde een belangrijke rol voor de crossbeta structuur in hemostase omdat ook in een bloedstolsel deze structuur werd gevonden. Het doel van deze studie was om uit te zoeken hoe de vorming van amyloid tot stand komt en hoe deze bijdraagt aan de vorming en afbraak van een bloedstolsel.

Welke delen van de vraagstelling werden in het jaarverslag beantwoord? Met behulp van diverse technieken hebben we kunnen onderbouwen dat zich in een bloedstolsel de crossbeta structuur vormt. Tevens hebben we vastgesteld dat het enzym (factor XII) dat verantwoordelijk is voor bloedstolling, zoals die optreedt als gevolg van contact met een lichaamsvreemd oppervlak (bijvoorbeeld glas), wordt geactiveerd door amyloid. We vonden dat in tegenstelling tot wat dusver werd aangenomen het lichaamsvreemde oppervlak niet direct het enzym activeert. Oppervlakken die stolling stimuleren blijken amyloid te induceren. Omdat de natuurlijke stimulator van het enzym nog niet bekend is, suggereren onze bevindingen dat dit enzym de eiwitaggregaten met amyloide eigenschappen herkent. Daarmee zou het een belangrijke bijdrage kunnen leveren aan het opruimen van dergelijke ophopingen. tPA en factor XII lijken sterk op elkaar en blijken dus beide te binden aan amyloid. We zijn in staat gebleken om uit te zoeken welk deel van het eiwit hierbij betrokken is. Dit bleek het zogenaamde ‘vinger’ domein te zijn. In samenwerking met het Academisch Ziekenhuis Groningen konden we verhoogde bloedspiegels aantonen in bloed van patiënten met een amyloid gerelateerde ziekte. Onze resultaten ondersteunen het concept amyloid een belangrijke rol speelt bij hemostase. In het vervolgonderzoek proberen we amyloid te bepalen in het bloed van patiënten met (een verhoogde kans op) trombose. Daarnaast zullen we op basis van onze nieuwe kennis nieuwe middelen testen om trombose te voorkomen. De eerste resultaten suggereren dat het ‘vinger’ remmend werkt.

Trombosestichting

56

Lopende projecten

Welke aspecten van de kennis over trombose worden met het onderzoek gediend? Bij veel ziektebeelden, zoals diabetes, bacteriële infecties, kanker, en uiteraard aderverkalking treden trombotische complicaties op. De oorzaak van deze complicaties wordt slecht begrepen. Er zijn sterke aanwijzingen dat activatie van twee serine proteases die in het bloed voorkomen een belangrijke rol spelen. Het onderzoeksproject is erop gericht om de oorzaak van de activatie van deze twee eiwitten op te helderen. Wij hebben inmiddels gevonden dat deze twee eiwitten worden gestimuleerd door amyloid; eiwitklonten die bij veel ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en diabetes, veel schade veroorzaken. Deze resultaten hebben nieuw inzicht verschaft in het ontstaan van trombose. Op basis van ons onderzoek kan nieuwe therapie worden ontwikkeld om de kans op trombotische complicaties bij deze ziektebeelden te verminderen.

Literatuurpublicaties tot en met het jaarverslag Het onderzoek heeft nog niet tot publicaties geleid.

Trombosestichting

57

Bestuur van de Trombosestichting Nederland Wetenschappelijke Adviesraad Bureau Trombosestichting Nederland

Recommend Documents