S. Van Laecke UZ Gent 13 maart 2010
n=27707
Cole EH et al. cJASN 2008
Kaplan‐Meier curve overleving A)Overleving vanaf transplantatie B) Overleving vanaf ontwikkelen NODAT en vanaf transplantatie (pretransplant diabetes en geen diabetes)
Overleving na niertransplantatie: impact van afwijkingen in glucose metabolisme
Majeure independente risicofactor cardiovasculair lijden (Grundy, Circulation 2002). Impact op graft functie en infectie‐risico. Variabele incidentie (2‐53%??):
‐verschillende definities (ADA/WHO/need of insulin/Medicare..) ‐surveillance?/transient karakter afwijkingen glucose metabolisme ‐exclusie risico patienten uit RCT (bv. non‐caucasians, hoog geïmmunizeerden, hepatitis C)
American Diabetes Association (ADA) criteria; CAVEAT IFG/IGT 1. Nuchtere glycemie ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l). Nuchter: geen calorieinname voor minstens 8u OF 2.Symptomen hyperglycemie en random glycemie ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l). De klassieke symptomen van hyperglycemie zijn polyurie, polydypsie en onverklaard gewichtsverlies OF 3.2‐h plasma glucose ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) tijdens een OGTT (WHO‐protocol)
Toegenomen incidentie van NODAT in de pediatrische populatie (n=1714) (Burroughs, Transplantation 2009)
Crutchlow, M. F. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:343‐355. Porrini E et al. Transplantation 2008;85:1133‐38. Hur Diabetes Care 2007
Incidentie van normale glucose tolerance (NGT), gestoorde glucose tolerantie (IGT), NODAT (NODM) en cumulatieve transplant‐geassocieerde hyperglycemie (TAH) 1 jaar posttransplantatie in 144 niertransplantpatiënten
Armstrong KA et al. cJASN 2006
1. IFG onderschat de prevalentie van NODAT 2. OGTT mandatoir in posttransplantatie follow‐up en evaluatie glucose metabolisme
Herman WH. Annals of Internal Medicine 2005
Geïndividualiseerde counseling met aandacht voor: 1)Gewichtsreductie 2)Vetinname (totaal+verzadigd) 3)Inname vezels 4)Fysieke activiteit
Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343‐1350
Duitse diabetes risico score (Schulze Diabetes Care 2007)
European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition [EPIC]‐Potsdam study
7.4 x buikomtrek (cm) ‐2.4 x hoogte (cm)+4.3 x leeftijd (years) +46 x hypertensie+49 x rood vlees 150 g/day‐ 9 x volkoren brood 50 g/day‐4 x koffie 150 g/day‐20 x matig alcohol x fysieke activiteit uren/week+24 x ex‐roker +64 x huidige forse roker (www.dife.de)
Sie haben ein Risiko von 0,28 %, innerhalb der nächsten 5 Jahre an Typ‐2‐Diabetes zu erkranken.
Posttransplantatie: extrapolatie?
A. Janiszewski PM et al. Diabetes Care 2007/ B. Tuomilehto H et al. Diabetes Care 2009
Niet‐moduleerbare risicofactoren ‐leeftijd: risico x 1.5 voor elke 10 j toename in leeftijd (1) ‐ras: USRDS data: zwarten: RR 1.68 en hispanics RR 1.35 (2) ‐genetisch: polymorfismen ‐familiale voorgeschiedenis: geen consistente data ‐pretransplantatie gestoorde glucose tolerantie: glucose en triglyceride levels (3), (4) ‐metabool syndroom? ‐kadaver niertransplantatie? (1) Gourishankar et al. AJT 2004 ‐geslacht? (2) Kasiske B et al. AJT 2003
Moduleerbare risicofactoren
(3) Cosio et al. KI 2005 (4) Porrini et al. Transplantation 2008 (5) Prasad R et al. AJT 2003 (6) Fabrizi et al. AJT 2005 (7) Montori et al. Diabetes Care 2002
‐obesitas: lineaire toename voor elke kg boven 45kg (2)+(5) ‐gewichtstoename posttransplantatie? ‐HCV infectie: AOR 3.97 in meta‐analyse 2500 patienten (6) ‐CMV infectie? controversieel ‐Immuunsuppressie: 74% risico ontwikkeling NODAT (7); steroiden: cumulatieve dosis, pulsen, duur en calcineurine inhibitoren (tacrolimus>cyclosporine); mTOR inhibitoren?
Ghisdal‐JASN 2009: TCF7L2 Bamoulid JASN 2006 IL‐6 polymorphism ‐174 (GG
genotype: risico factor!)
Kang ES et al. Diabetes 2008: islet‐specific zinc transporter
SLC30A8 gene:WW genotype protectief!! Kang Transplantation 2009: TCFL2, SLC30A8, HHEX, CDKAL1, CDKN2A/B, KCNQ1. Numakura Transplantation 2005 :VitD receptor Nam, Diabetes Res Clin Pract 2000: glucokinase
protein gene
Meta‐analyse Heisel O et al. AJT 2004: ‐56 publicaties (16 in meta‐analysis) ‐per definitie meestal insuline afhankelijkheid ‐15.4% in 25 TAC‐studies vs. 9.8% in de 21 CsA‐ studies (niertpx vs. hart/lever) ‐OR 2.38 (1.68‐3.37) in TAC groep (RR 1.53, Kasiske AJT 2003) ‐approximatie trend lines! (drug levels???)
Hoge concentratie FKBP‐12 in insuline‐producerende beta‐cellen pancreas Cyclophiline preferentieel gelocaliseerd in hart, lever en nier. Insuline Resistentie (HOMA‐IR) na switch CsA naar TAC (Gelens et al. NDT 2008)
•Recente data (Nam, Transplantation 2001 and Ravindran, Transplantation 2009) :insuline hyposecretie voornaamste determinant NODAT.
AUC‐insuline in niertpx na OGTT voor en na transplantatie. P <0.05 vs. NGT (normale glucose tolerantie).
Vergelijking van (A) eerste‐fase insuline respons (FPIR) en(B) dispositie index (DI) in nondiabetische (normale nuchtere glycemie) transplant patienten met TAC>6m posttransplantatie vs. Controle personen (p<0.01).
N=8839
Burroughs cJASN 2007
USRDS 20,124 1° niertransplant 1995‐2003 NODAT eerste 3j posttransplantatie (Medicare claims)
Factor CsA+MMF/Aza
HR 95% CI
p
1
TAC+MMF/Aza 1.4
1.291.52
<0.01
SRL+MMF/Aza 1.36
1.091.69
<0.01
SRL+CsA
1.61
1.361.90
<0.01
SRL+TAC
1.66
1.421.93
<0.01
Potentiële diabetogene mechanismen van mTOR‐ inhibitors: ‐belemmering insuline receptor substraat signaalcascade ‐ectopische triglyceride depositie met insuline resistentie ‐belemmering insuline‐gemedieerde inhibitie van hepatische gluconeogenesis ‐directe toxische effecten op pancreatische β cellen.
Glucose en insuline response OGTT in 15 niertpx met lage dosis TAC en SIRO (solid) en 6m na discontinueren TAC en aanhouden full‐dose sirolimus (dashed) *P = 0.03.
Corticoïden en NODAT ‐In pre‐CsA tijdperk, posttransplantatie diabetes tot46% (hoge dosissen steroïden) ‐Niet‐eenduidige resultaten over withdrawal vs. aanhouden lage dosissen 1) Vermindering insuline resistentie door withdrawal. Boots et al. JASN 2002 2) Reductie prednisolone tot5 mg/d: gunstige effecten op werking insuline (Hjelmsesaeth, NDT 2001),
doch withdrawal geen effect op insuline‐sensitiviteit? (Midvedt, JASN 2004)
33% tacrolimus level reductie: 36% verbetering in beta cell secretiecapaciteit
Tgv. lagere expositie tonen verscheidene studies geen effect cumulatieve dosis
Recente RCT: snelle withdrawal vs. 5mg prednisolone gedurende 5j (n=386): ‐geen verschil incidentie NODAT (21.5 vs 20.9%) ‐minder NODAT met nood aan insuline in withdrawal: 3.7 vs. 11.6% (p=0.049)
CONCLUSIE: vroege withdrawal KAN gunstige metabole effecten hebben (vs. meer BANF 1a rejecties)
12m
24m
36m
NODAT met insulinenood
0.025
HbA1c zonder pretransplant DM
0.036
0.065
0.041
HbA1c in patiënten NODAT
0.001
0.019
0.005
48m
0.015
60m 0.049
0.039 0.048
Risicofactoren voor transplant‐geassocieerde hyperglycemie
1) Serum Mannose‐Binding Lectin ‐molecule deel van aangeboren immuniteit met hepatische synthese ‐laag MBL serum: verhoogde gevoeligheid infecties and insuline resistentie in bevolking ‐link tussen inflammatie en glucose homeostasis ‐geen verschil MBL levels voor en na transplantatie. Genetische factoren?
2) (Pretransplantatie) adiponectine
‐244 AZ eiwit vetcellen; merker insuline resistentie ‐MV regression: CNI, pre‐transplant BMI en adiponectine predictoren NODAT. ‐adiponectine concentration 11.4 μg/mL cut‐off ‐superieur aan IL‐6, TNF‐α, CRP (geen predictoren)
Li S et al. JAMA 2009
Proteïnurie (low‐grade)/polsdruk ‐Retrospectieve data (5000 pt. jaren) ‐onafhankelijk van leeftijd, BMI en immuunsuppressie ‐concordant met epidemiologische data bevolking ‐endotheliale stress‐vaatschade causaal?
Perticone F et al. Diabetes 2008
4637 USA, 18‐30j, zonder metabool syndroom/diabetes baseline. He, K. et al. Circulation 2006;113:1675-1682
15j follow‐up
Kao et al. Arch Int Med 1999
Guerrero‐Romero F et al. Eur J Clin Invest 2008
Analyse ARIC studie 12128 volwassenen middelbare leeftijd 6 j opvolging Stratifiëring voor meerdere variabelen (leeftijd, geslacht, buikomtrek, BMI, Ca, P, diuretica)
Mexicaanse cohorte 1122 individuen 20‐65j 10 jaar opvolging Stratifiëring voor HOMA‐IR, geslacht, leeftijd, buikomtrek, familiale voorgeschiedenis
Pretransplantation parameters Age (y) Male gender (%) BMI (kg/m2) Weight (kg) Living donation vs. cadaveric transplantation (%) Pretransplantation glucose (mg/dl) Albumin (g/dl) Triglycerides (mg/dl) Posttransplantation parameters Median Mg (mg/dl) Mg supplements (%) Posttransplantation hyperglycemia (%) Serum creatinine 6 m (mg/dl) CNI in drug regimen (%) Cyclosporine (%) Tacrolimus (%) Sirolimus (%) Tacrolimus median level month 1 (ng/ml) Cyclosporine maximum level month 1 (ng/ml)
Non-NODAT (n=179)
NODAT (n=75)
p-value
50±13 59.2 24.3 (23.7-24.9) 71.6 (69.6-73.7) 8.7
57±9 61.3 28.1 (26.8-29.3) 78.6 (75.1-82.1) 0
<0.001 0.754 <0.001 <0.001 0.014
96.1 (93.4-98.8) 4.4 (4.3-4.4) 166 (153-180)
103.8 (98.2-109.4) 4.2 (4.1-4.3) 228 (197-260)
0.006 0.05 <0.001
1.95 (1.92-1.98) 24.1 59.0
1.84 (1.8-1.88) 40.0 85.3
<0.001 0.009 <0.001
1.38 (1.32-1.45) 79.9 43.0 36.9 20.1 10.08 (9.67-10.50)
1.60 (1.37-1.83) 88.0 50.7 37.3 12.0 11.57 (10.64-12.49)
0.016 0.122 0.264 0.945 0.122 0.001
329.07 (306.9-351.0)
378.1 (333.3-423.0)
0.027
‐Retrospectieve single‐ center studie ‐Exclusie hepatitis C, niet‐ Caucasisch ras, gecombineerde transplantatie, voorafbestaand diabetes ‐inclusie 254 patiënten ‐NODAT volgens ADA‐ criteria ‐immuunsuppressie: cyclo/tacro/siro+MMF/cor ticosteroïden
De relatie tussen Mg, immuunsuppressie en NODAT: univariate associaties
De relatie tussen mediane posttransplantatie Mg levels < or >1.9mg/dl en de incidentie van NODAT (log‐rank p<0.001). 1= Cyclosporine 2= Tacrolimus 3= Sirolimus
Age (per year) BMI (per unit) Posttransplantation hyperglycemia (yes/no) Pretransplantation glycemia (per increase of 0,1g/l) Mg supplements (yes/no) Triglycerides (per increase of 1mg/dl) Corticosteroid withdrawal (yes/no) BPAR (yes/no) Albumin (per increase of 0.1g/dl) Diuretics (yes/no) Sirolimus (yes/no) vs. no sirolimus CNI drug levels (first quartile) CNI drug levels (second quartile) CNI drug levels (third quartile) Median tacrolimus levels (per increase of 1ng/ml)* Maximum cyclosporine levels (per increase of 1ng/ml)**
Median cyclosporine levels (per increase of 1ng/ml)** Creatinine at month 6 (per 0.1mg/dl) Median Mg first month posttransplantation (per increase of 0.1mg/dl)
Hazard Ratio 1.031 1.106 9.270
CI 95% 0.998-1.066 1.039-1.177 3.419-25.137
p-value 0.066 0.002 <0.001
0.521
0.101-2.685
0.436
0.934 1.005
0.482-1.810 1.002-1.008
0.841 <0.001
0.471 1.105 0.527 1.873 4.016 0.348 0.926 1.293 1.332
0.106-2.096 0.495-2.469 0.284-0.979 0.836-4.197 1.156-13.888 0.082-1.479 0.343-2.506 0.547-3.056 1.039-1.707
0.323 0.808 0.042 0.128 0.029 0.153 0.880 0.559 0.024
1.000
0.993-1.006
0.887
1.009
0.994-1.024
0.226
1.064 0.691
0.860-1.318 0.569-0.839
0.566 <0.001
Na stratifiëring voor leeftijd, BMI, CNI triglyceriden, albumine, pretransplant glucose en posttransplantatie hyperglycemie de eerste week posttransplantatie.
Variabele incidentie: meerdere definities+screeningsprotocols GGT en verhoogde nuchtere glycemie reeds significante cardiovasculaire impact OGTT heeft plaats in posttransplantatie surveillance. Vroege corticosteroid withdrawal potentieel nuttig. Calcineurin inhibitors: Zowel verminderde insuline secretie als toegenomen insuline resistentie. Verschillen tussen CsA en TAC verkleinend? mTOR inhibitors: diabetogeen; CAVEAT conversie. Nieuwe risicofactoren: pretransplantatie adiponectine en triglyceriden; posttransplantatie hypoMg en proteïnurie dewelke mogelijk allen metabool syndroom karacteristieken weerspiegelen (inflammatie/endotheeldysfunctie). Risico stratificatie en counceling fiscaal.
