Profielwerkstuk Narcolepsie Tanita Duiker Zaanlands Lyceum December 2015
Narcolepsie Inhoud
Voorwoord Inleiding Slapen Ziektebeeld Oorzaak Diagnose Behandeling Gevolgen voor het dagelijkse leven Onderzoek Angst- en stemmingsstoornissen bij narcolepsie Xyrem® bij kinderen Slot Bronnen
2
Pagina 3 4 5 8 11 14 16 19 20 21 24 29 30
Narcolepsie Voorwoord Voor u ligt mijn profielwerkstuk, dat gaat over de slaapstoornis narcolepsie. Mijn broertje heeft ongeveer twee jaar geleden de diagnose narcolepsie gekregen. Met medicatie en maatregelen zijn de klachten verminderd, maar het blijft elke dag merkbaar. Omdat ik me graag in deze ziekte wilde verdiepen en ik biologie, vooral het menselijk lichaam, heel interessant vind, heb ik besloten om mijn profielwerkstuk over narcolepsie te maken. Het maken van dit werkstuk heeft mij veel tijd en moeite gekost, maar het is wel één van de leukste opdrachten die ik heb moeten maken op school. Vrijwel alles wat ik over narcolepsie en alles daaromheen heb gelezen, vond ik interessant. Ik heb geprobeerd om het zo duidelijk en compleet mogelijk op te schrijven en ik ben blij met het resultaat. Ik hoop dat u mijn profielwerkstuk met plezier leest en dat het bijdraagt aan meer bekendheid voor deze ziekte! Tanita Duiker
3
Narcolepsie Inleiding Slapen is een belangrijke bezigheid in ons leven. Iedereen zal wel eens slecht slapen of erg moe zijn. Maar er zijn ook mensen die aan een slaapstoornis lijden, tijdelijk of chronisch en in verschillende gradaties. Nog niet zo bekend is narcolepsie: een chronische en vrij ernstige slaapstoornis, die de kwaliteit van het leven van een patiënt behoorlijk kan beperken. De meest kenmerkende symptomen van deze ziekte zijn dat iemand met narcolepsie zomaar in slaap kan vallen of kan verslappen. Er wordt geschat dat 1 op de 2000 mensen narcolepsie heeft. Mijn onderzoeksvraag is: wat zijn de laatste ontwikkelingen op het gebied van onderzoek naar narcolepsie? Daarvoor heb ik de volgende deelvragen beantwoord, zodat ik precies wist wat de ziekte inhield en ik tijdens mijn onderzoek zoveel mogelijk begreep om de onderzoeksvraag goed te kunnen beantwoorden: - Hoe slaapt iemand die niet aan narcolepsie lijdt en wat is het verschil met iemand met narcolepsie? - Wat zijn de symptomen en welke secundaire symptomen kunnen daarnaast nog optreden? - Wat is de mogelijke oorzaak van narcolepsie? - Hoe wordt de diagnose gesteld? - Welke medicijnen zijn er en hoe werken ze? - Welke gevolgen heeft de ziekte voor het dagelijks leven? In mijn profielwerkstuk geef ik antwoord op deze vragen. Het eerste hoofdstuk is een inleidend hoofdstuk over slapen in het algemeen. Verder heb ik de symptomen van narcolepsie beschreven, gevolgd door een hoofdstuk over de oorzaak van narcolepsie. Vervolgens zijn er hoofdstukken over de diagnosticering en de behandeling na de diagnose narcolepsie. Het hoofdstuk daarna gaat over de gevolgen van narcolepsie voor het dagelijks leven van een narcolepsiepatiënt. Tenslotte geef ik antwoord op mijn onderzoeksvraag, met informatie over een recente en een lopend onderzoek. Voor alle informatie heb ik veel op internet, in boeken en artikelen gelezen. Daaronder het boek ‘Wide awake and dreaming’, geschreven door Julie Flygare. Zij lijdt zelf aan narcolepsie en haar verhaal over de ziekte heeft mij meer inzicht gegeven in het dagelijks leven en de ervaringen van de klachten van een narcolepsiepatiënt. Daarnaast heb ik via SEIN, een centrum voor epilepsie en slaapgeneeskunde, informatie gekregen van Pauline Amesz en haar vragen kunnen stellen, wat mij ook een stuk verder heeft geholpen.
4
Narcolepsie Slapen Slapen is belangrijk voor fysieke en geestelijke rust en voor herstel. Het is een eerste levensbehoefte van de mens en we besteden er dan ook ongeveer een derde van ons leven aan. De hoeveelheid benodigde slaap varieert per persoon en is onder andere afhankelijk van de leeftijd, het geslacht en de inspanning overdag. Een te lange periode zonder slaap kan leiden tot de dood. Na een korte periode zonder slaap of met te weinig slaap kunnen er klachten optreden. Ten eerste voel je je vermoeid en mogelijk lusteloos. Hoewel slapen energie kost, niet alle lichamelijke functies vallen uit, zorgt het ervoor dat het lichaam tot rust kan komen en zo weinig mogelijk energie verspilt. Spieren ontspannen, de lichaamstemperatuur daalt en de hartslag en ademhaling vertragen. Tijdens de slaap worden er meer nieuwe cellen aangemaakt dan in waaktoestand en ook op het immuunsysteem heeft het een positief effect, aangezien er meer afweerstoffen worden aangemaakt. Een gebrek aan slaap kan daarom leiden tot een zwakkere afweer, waardoor je vatbaarder bent voor ziektes. In de hersenen werken de neuronen minder hard tijdens het slapen, waardoor ze meer de kans krijgen om te herstellen. Daarnaast is uit onderzoek gebleken dat slaapgebrek invloed heeft op het functioneren van de hersenen. Tijdens het slapen blijken bepaalde hersencellen te krimpen, waardoor er meer ruimte is om afvalstoffen van cellen af te voeren, volgens ‘Goed slapen is belangrijk voor de hersenen’, een 1
artikel in De Hersenen, door Kees Vermeer . De concentratie en het geheugen zijn slechter na een nacht te weinig slapen, het reactievermogen vermindert en het heeft invloed op emoties. Bovendien wordt een slaaptekort geassocieerd met een verhoogde kans op een depressie. Slaapdeprivatie leidt tot sleep rebound: het tekort wordt ingehaald door extra te slapen. Bij een groot slaaptekort, waarbij langdurig te weinig wordt geslapen, kan het inhalen gebeuren via microslaap: zeer korte perioden van slaap, vaak niet langer dan 30 seconden. Inslapen Na een nacht waarin voldoende is geslapen, val je meestal niet zomaar meteen weer in slaap. 's Avonds wordt slaap opgewekt door verschillende processen in het lichaam. In de hypothalamus en hersenstam worden de slaap- en waaktoestand geregeld, onder andere door de afgifte van de neurotransmitters noradrenaline, serotonine en acetylcholine, die de hersenen wakker houden. De slaapschuld zorgt voor de behoefte om te gaan slapen. Het wordt gedurende de dag opgebouwd. Hoe langer je wakker bent, des te hoger de slaapschuld. Daarnaast verhoogt de biologische klok de slaapneiging. Het lichaam heeft een ritme van ongeveer 24 uur, waarbij het verschil in donker en licht een belangrijke rol speelt. Regelmatige bedtijden zijn goed voor het instandhouden van de biologische klok. Deze tijden verschillen per persoon. Licht regelt de afgifte van het hormoon melatonine, dat wordt afgegeven door de pijnappelklier, een endocriene klier in de hersenen. Blauw licht remt de afgifte, rood licht stimuleert het. Dat is ook de reden waarom het blauwe licht van tv's, telefoons en computers 's avonds voor slaapproblemen kan zorgen. Aan het eind van de dag wordt het licht buiten minder blauw en meer rood. Dit merken wij niet echt, maar bijvoorbeeld op foto's die 's avonds genomen worden, is vaak een rodere gloed waar te nemen. De balans tussen slapen en waken wordt bepaald door de biologische klok en de hoeveelheid licht. Zo is serotonine een stof die ons overdag wakker houdt, maar onder invloed van de lichtafname ’s 5
Narcolepsie avonds en de rode tint van het licht, wordt uit serotonine melatonine gevormd en worden we juist slaperig. Te veel inspanning kan zorgen voor een hoge hersenactiviteit. Mensen met een drukke baan of veel stress kunnen hier last van hebben. Deze verhoogde hersenactiviteit blijft ook ’s nachts hoog en kan tot gevolg hebben dat mensen langer wakker liggen. Ontspanning, vooral vlak voor het naar bed gaan, kan hiertegen helpen. Verder kunnen ook stimulerende middelen, zoals alcohol en cafeïne het inslapen bemoeilijken. Slaapfasen Slapen gebeurt in cycli, die bestaan uit fasen. Eén cyclus duurt ongeveer anderhalf uur en bestaat uit vijf fasen: NREM 1, NREM 2, NREM 3, NREM 4 en REM. REM staat voor Rapid Eye Movement, NREM is een niet-REM-fase. Ze zijn in te delen op hersenactiviteit. Dit wordt gemeten via EEG, elektroencefalografie, waarbij de hersenactiviteit in de hersenschors wordt gemeten. De hersenactiviteit is afhankelijk van het aantal neuronen, de snelheid van die neuronen en de gelijktijdigheid van de neuronen. De frequentie (hogere frequentie bij hogere snelheid) bepaalt welke fase het is. Van een lage naar een hoge frequentie zijn er: deltagolven, thètagolven, alfagolven, bètagolven en gammagolven2. De alfagolven komen vlak voor het slapen voor. De eerste fase is NREM 1. Deze overgangsfase duurt enkele minuten. De hersenactiviteit neemt dan langzaam af en je begint in slaap te vallen. Bij deze hersenactiviteit horen de thèta- en alfagolven. De tweede fase is NREM 2. Dit is het begin van de slaap, maar nog heel licht. De hersenactiviteit is gedaald naar veelal thètagolven. Je wordt dan nog makkelijk wakker en het duurt gemiddeld 40 minuten tot een uur. NREM 3 volgt hierop. Dit is weer een overgangsfase, van lichte slaap naar diepe slaap. Het lichaam komt nog meer tot rust en ontspant meer. Vaak duurt het tot 10 minuten. De deltagolven zijn hier overheersend. NREM 4 is ook een fase van diepe slaap. Soms worden NREM 3 en NREM 4 tot één fase gerekend. Deze fase duurt ongeveer een kwartier en de hersenactiviteit is zeer laag. De helft van de golven bestaat uit delta-activiteit. De diepe slaap is het belangrijkste gedeelte. Voornamelijk in deze twee fasen van diepe slaap vindt het fysieke herstel plaats. REM is de vijfde en laatste fase. ‘Rapid Eye Movement’ geeft de snelle oogbeweging aan. Tijdens de remslaap is de hersenactiviteit veel hoger dan tijdens de NREM-fasen. Er is sprake van bètagolven, die ook voorkomen in waaktoestand. Dit is de fase waarin (bijna) alle dromen voorkomen. Gedacht wordt, dat deze fase zeer belangrijk is voor de verwerking van ervaringen overdag en nieuwe informatie. Gedurende de remslaap zijn de spieren verlamd, om te voorkomen dat dromen worden uitgebeeld. De ademhaling, hartslag en bloeddruk worden hoger. Gebieden in de hersenen waar de emotie en het zicht worden gereguleerd zijn extra actief, waardoor dromen levendiger worden. Het hersengebied dat gedrag regelt is minder actief, waardoor mensen rare of onwaarschijnlijk dingen zien of doen in hun slaap. De remslaap neemt 20 tot 25 minuten per cyclus in beslag. De remslaap is essentieel. Als deze fase vaak wordt onderbroken en er een tekort ontstaat, wordt het later ingehaald en komt REM meer voor dan gemiddeld.
6
Narcolepsie Na de REM-fase is er een korte waaktoestand. Vaak wordt hier echter niets van gemerkt. Hierna begint de volgende cyclus weer bij NREM 1. Tot en met NREM 4 volgt het elkaar op, daarna komt weer NREM 3, NREM 2 en tenslotte NREM 1, die wordt opgevolgd door de remslaap. In afbeelding 1 is een weergave hiervan te zien. Een nacht bestaat over het algemeen uit vijf slaapcycli, die een uur tot Afbeelding 1 - Het verloop van slaapcycli, van NREM 1, lichte slaap, tot NREM 4, diepe slaap, en anderhalf uur duren. Het aandeel weer tot NREM 1, vervolgens de REM-fase. van een fase verschilt per cyclus. In het begin overheerst de diepe slaap, later in de nacht neemt die af en nemen de lichte slaap en de remslaap toe. De eerste uren, vaak de eerste 3 cycli, worden daarom de kernslaap genoemd. Hoe diep iemand slaapt, hangt vaak af van de leeftijd. Jonge kinderen slapen meestal heel diep, ouderen slapen minder diep, hebben minder remslaap en liggen vaker lang wakker. Slaapstoornissen Er bestaan meerdere slaapstoornissen. Secundaire stoornissen worden veroorzaakt door een ander probleem, psychisch of fysiek, zoals een depressie, een ziekte met pijnklachten of een hersenaandoening. De klachten hiervan beïnvloeden het slapen. Bij primaire stoornissen is het slapen zelf het probleem. Insomnie, slapeloosheid, betekent dat iemand moeilijk in slaap valt of moeilijk doorslaapt en lang wakker kan liggen. Slaapapneu veroorzaakt een slaaptekort door tijdelijke ademstilstanden tijdens het slapen, waardoor de diepe slaap soms niet of niet lang genoeg bereikt kan worden. Bij RLS, Restless Legs Syndrom, en PLMD, Periodic Limb Movement Disorder, schokken mensen ‘s nachts met hun benen, wat ook minder rust geeft. Daarnaast is er narcolepsie, waarbij er een verstoring is in het ritme van waken en slapen, zowel overdag als ’s nachts.
7
Narcolepsie Ziektebeeld Narcolepsie is een vrij onbekende, chronische slaapstoornis. Het slaap-/waakritme van narcolepsiepatiënten is verstoord. De naam is afkomstig van de combinatie van de Griekse woorden narke, verdoving, en lepsis, aanval. Hoewel er meer aandacht voor deze ziekte komt, is er nog relatief weinig over bekend, zelfs bij huisartsen. De symptomen worden vaak aan andere oorzaken geweten, zoals ADHD (vooral bij kinderen) of een depressie. Dat heeft tot gevolg dat het meestal erg lang duurt voordat de diagnose wordt gesteld. Van de geschatte 7000 Nederlanders met narcolepsie, zijn er nu slechts iets meer dan 1000 gediagnosticeerd. Over het algemeen ontwikkelt de ziekte zich tussen de leeftijden van 15 tot 30 jaar. Het heeft meerdere symptomen. Slaapaanvallen Het belangrijkste en het meest opvallende zijn de onbedwingbare slaapaanvallen overdag. Dit is meestal het symptoom dat het eerst duidelijk wordt. Iemand met narcolepsie kan zomaar in slaap vallen. De verstoring in het slaap- en waakritme is daarbij heel duidelijk: midden in de waaktoestand treedt er slaap op. Sommigen zijn continu moe, anderen hebben periodes met een grote slaapneiging, over het algemeen komen ze gecombineerd voor op een dag. Het wordt niet veroorzaakt door te weinig slaap. De vermoeidheid wordt wel eens beschreven met het gevoel alsof je een paar nachten niet hebt geslapen. Als een slaapaanval opkomt, kan een patiënt er niet veel tegen doen, maar vaak voelen mensen het wel aankomen. Soms kan het wel helpen om actief bezig te zijn en eentonige bezigheden te vermijden, dat kan het tijdelijk onderdrukken. Er kunnen bij een slaapaanval verschijnselen optreden die gezonde personen ook kennen bij vermoeidheid, zoals dichtvallende oogleden of dat fysieke inspanning heel zwaar wordt. Indien het mogelijk is, is het vaak het beste om even te gaan slapen. Na een dutje voelen de meesten zich wel een stuk beter en kunnen ze makkelijker weer even wakker blijven. Zo’n dutje duurt vaak tot dertig minuten. Als de slaapaanval blijvend wordt onderdrukt, kan het uiteindelijk voor extra vermoeidheid zorgen. Afbeelding 2 - Hypnogram met (A) en zonder (B) narcolepsie, waarin de verstoorde slaap bij narcolepsie te zien is.
Verstoorde slaap Wat ook bij het verstoorde slaappatroon hoort, is de verstoorde slaap ’s nachts. De slaapcyclus zoals beschreven in het vorige hoofdstuk, is volledig in de war. Het kan gebeuren dat de diepe slaap vrijwel direct aan het begin van de slaap optreedt. Waar de narcolepsiepatiënt overdag steeds in slaap valt, wordt hij nu ’s nachts wakker. Dit kan in ernstige gevallen tientallen keren per nacht optreden. Bij het grootste gedeelte wordt niets gemerkt of duurt het maar heel kort, in enkele gevallen kan het wel een uur duren tot slapen weer lukt. Daarnaast komt de REM-fase heel vaak voor. In afbeelding 2 is dit in het hypnogram allemaal te zien. Hypnogram B geeft het slaapverloop van een gezond persoon 8
Narcolepsie aan, A is van een narcolepsiepatiënt. Er is duidelijk te zien slaappatroon A behoorlijk ontregeld is. De remslaap (de dikkere balken) treedt vaker op en de waaktoestand, het hoogste niveau in het hypnogram, wordt veel vaker bereikt. Er zit geen regelmaat in en dit is de verstoring in het slaapwaakritme. Hoewel er een slechte nachtslaap is, is dit niet de reden voor de vermoeidheid overdag. In tegenstelling tot wat dit hypnogram toont, is de totale hoeveelheid diepe slaap in een nacht met narcolepsie niet minder dan bij iemand zonder narcolepsie. Slaapparalyse Het plotselinge optreden van REM heeft nog meer gevolgen. Doordat dit soms ook voorkomt, kort voor het inslapen of net na het ontwaken, waarbij je je nog een beetje bewust bent van alles om je heen, kan het leiden tot een merkbare verlamming. Bewegen is dan onmogelijk. Dit wordt slaapparalyse genoemd en het kan enkele minuten aanhouden. Het treedt op, doordat tijdens de remslaap spieren worden verlamd om te voorkomen dat dromen worden uitgebeeld. Omdat iemand zich er nog van bewust is, zorgt het voor een tijdelijke en vaak angstige verlamming. Soms kan het helpen als er prikkels zijn tijdens de paralyse. Bijvoorbeeld praten of aanrakingen kunnen de verlamming stoppen. Ongeveer een derde van mensen met narcolepsie heeft hier last van. Hypnagoge hallucinaties Daarnaast kunnen er hypnagoge hallucinaties zijn bij het inslapen of wakker worden, waar ruim een kwart van de patiënten last van heeft. Het zijn heel intense en levensechte dromen, waardoor het moeilijk kan zijn de droom van de werkelijkheid te onderscheiden. Regelmatig zijn het ook angstige dromen en het kan bij het ontwaken zorgen voor angst of verwarring. Niet alleen wordt er van alles gezien tijdens de hallucinatie, maar ook gehoord en gevoeld. Het komt vaak voor dat als narcolepsiepatiënten in slaap vallen, ze bijvoorbeeld dromen dat er iemand in huis was. Omdat de hallucinaties werkelijkheid lijken, gaat men na het waken vaak controleren of het echt gebeurde of dat het slechts een hallucinatie was. Bij de hypnagoge hallucinaties en de slaapparalyse is er vrijwel altijd sprake van sleep-onset REM, ook wel SOREM. De REM-fase doet zich dan direct aan het begin van de slaap voor. Kataplexie Hoewel hypnagoge hallucinaties en slaapparalyse horen bij mogelijke symptomen van narcolepsie, kunnen ze ook los van narcolepsie voorkomen. Kataplexie kan alleen in combinatie met narcolepsie voorkomen. Kataplexie is ook een gevolg van het verstoorde ritme, waar ongeveer driekwart van de narcolepsiepatiënten mee te maken krijgt. Bij kataplexie uit de REM-fase zich tijdens de waaktoestand. Een kenmerk van REM, de verslapping of verlamming van de spieren, doet zich dan voor. Het wordt uitgelokt door emoties, met name heftige. Omdat de hersenen reageren alsof er een remslaap is, waarbij spierverlamming of –ontspanning het uitbeelden van de dromen voorkomt, verlammen de skeletspieren: spieren die aan botten vastzitten en belangrijk zijn voor bewuste beweging. In afbeelding 3 zijn de skeletspieren aangegeven. De aanvallen kunnen bij alle skeletspieren 9
Afbeelding 3 – Tijdens een kataplexieaanval verslappen de skeletspieren, die hier zijn gekleurd. Spieren in bijvoorbeeld het hart horen hier niet bij.
Narcolepsie optreden of partieel, bij enkele spieren. Vaak zakken patiënten door hun benen en liggen ze op de grond of verslappen hun nek en gezicht, waardoor ze tijdelijk niet meer kunnen praten. Er gebeurt niks met bijvoorbeeld hun hart of ademhaling, de spieren daarvoor zijn geen skeletspieren en blijven intact. De verslapping is meestal niet direct maximaal, waardoor er nog snel steun kan worden gezocht. Ook blijven patiënten geheel bij bewustzijn en vallen ze niet in slaap. Ze merken dus nog alles van hun omgeving. Een aanval duurt nooit langer dan een paar minuten, maar meestal maar een paar seconden, en iemand is daarna weer snel hersteld. Als het langer duurt, zijn het meerdere achter elkaar. De frequentie verschilt per persoon; bij de één sporadisch, bij de ander meerdere keren per dag. Secundaire symptomen De bovenstaande symptomen zijn de belangrijkste van de ziekte. De mate waarin iemand er last van heeft kan sterk variëren en niet iedereen heeft alle symptomen. De eerste jaren kunnen de symptomen nog sterk variëren, maar daarna blijft het redelijk stabiel. De ernst ervan kan nog af- of toenemen, maar blijft redelijk gelijk. Verder zijn er nog secundaire symptomen: symptomen die niet per se bij de ziekte horen, maar wel het gevolg zijn van de andere. De vermoeidheid overdag heeft tot gevolg dat het moeilijk is om de aandacht ergens bij te houden. Dit leidt tot een slechte concentratie en soms een slecht geheugen, doordat iemand dan niet wakker genoeg is om informatie in zich op te nemen. Tijdens lessen of werk kan het voor problemen zorgen, omdat er mogelijk informatie wordt gemist. De verminderde aandacht kan ook automatisch gedrag veroorzaken, zoals onbewust iets wat niet klopt opschrijven of zeggen. Het kan een groot probleem zijn bij studeren of werken en veel narcolepsiepatiënten zijn hier dan ook niet of beperkt toe in staat. Wat ook veel wordt gezien in combinatie met narcolepsie, is een veranderd eetgedrag. Obesitas komt vaker dan gemiddeld voor. Zeker aan het begin van de ziekte kan er een behoorlijke gewichtstoename zijn. De klachten kunnen vervelende situaties met zich meebrengen. Door onbegrip van anderen, ongemakkelijke situaties bij een slaap- of kataplexieaanval of iets niet kunnen doen door de ziekte, zijn een laag zelfbeeld of zelfs een depressie veelvoorkomend. Narcolepsie is een chronische ziekte, dus een narcolepsiepatiënt heeft de ziekte levenslang. Het heeft geen effect op de levensverwachting, maar de kans op ongelukken is wel groter, door bijvoorbeeld een onbedwingbare slaapaanval of kataplexie op een gevaarlijk moment. Na een aantal jaren is het klachtenpatroon vrij stabiel. Het kan echter wel anders worden ervaren, afhankelijk van de levenswijze. Iemand met een drukke baan en jonge kinderen zal op latere leeftijd mogelijk minder moeite hebben met de vermoeidheid. Ook kan de last van de klachten afnemen, zodra de ziekte wordt geaccepteerd en wordt ingepast in het dagelijks leven.
10
Narcolepsie Oorzaak Er is nog vrij weinig bekend over de oorzaak van narcolepsie. De meest aannemelijke hypothese op dit moment is dat narcolepsie een auto-immuunziekte is, waarbij een tekort of gebrek aan cellen is die onder andere de neurotransmitter hypocretine produceren. Neurotransmitters Door communicatie tussen cellen kan er informatie door het lichaam worden verstuurd. Dit kan op meerdere manieren, maar op een snelle manier vindt dit plaats met behulp van zenuwcellen (neuronen) en neurotransmitters. Een neurotransmitter is een signaalstof, die impulsen overbrengt. Impulsen worden door zenuwcellen geleid door verschillen in ladingen binnen en buiten de cel. Via een dendriet Afbeelding 4 - Een zenuwcel met de dendriet naar het cellichaam toe gaat een impuls naar het cellichaam van de zenuwcel en een axon van het cellichaam af. en vervolgens gaat de impuls verder via een axon (afbeelding 4), van het cellichaam af. Dendrieten en axonen zijn uitlopers van de zenuwcellen. Als een axon een signaal aan de volgende cel moet doorgeven, kan dat door middel van synapsen (afbeelding 5). Een synaps is het uiteinde van een axon en bevat blaasjes met neurotransmitters. De neurotransmitters worden vrijgegeven in een ruimte tussen de synaps en de nieuwe cel, in de synaptische spleet. Op de doelwitcel bevinden zich receptoren, ‘ontvangers’, waaraan de Afbeelding 5 - Een synaptische spleet, waar impulsen door neurotransmitters binden. Deze binding leidt tot het neurotransmitters worden doorgegeven. ontstaan van een nieuw impuls en het signaal wordt verder doorgegeven. Een neurotransmitter is heel belangrijk voor het versturen van informatie door het hele lichaam. Er zijn meer dan vijftig in ons lichaam. De combinatie van een neurotransmitter met de receptor geeft een specifieke reactie3. Auto-immuun Het immuunsysteem beschermt ons tegen ziekteverwekkers. Het lichaam bevat miljoenen unieke witte bloedcellen die door een specifieke ziekteverwekker worden geactiveerd tot afweer tegen die lichaamsvreemde cellen, door bijvoorbeeld de aanmaak van antistoffen. Voordat deze cellen echt gebruikt worden, is er eerst een controle of de unieke immuuncellen niet lichaamseigen cellen als ziekteverwekkers kunnen beschouwen. Als dit wel het geval is, worden ze namelijk weer afgebroken. Een deel van het DNA helpt hierbij, met de HLA-genen. HLA-genen geven informatie aan het HLAsysteem, dat het immuunsysteem helpt met lichaamsvreemd van lichaamseigen te onderscheiden. Soms gaat dit echter verkeerd. Als een immuuncel, een lymfocyt, onbedoeld door de ‘controle’ komt en lichaamseigen cellen als ziekteverwekker gaat zien, gaat het lichaam de eigen goede cellen aanvallen. De functie van deze cellen in het lichaam valt dan weg4. 11
Narcolepsie Hypocretine Enkele jaren geleden is ontdekt dat het gebrek aan de neurotransmitter hypocretine, ook wel orexine, tot narcolepsie leidt. De meeste narcolepsiepatiënten missen de 40.000 tot 80.000 cellen in de hersenen die hypocretine produceren. Er is dan geen of nauwelijks hypocretine te vinden in het hersenvocht, wat kan worden gemeten door een ruggenprik. De hypocretineproducerende cellen liggen normaal gesproken in de hypothalamus in de hersenen, zie afbeelding 6. De hypothalamus zorgt voor het behoud van een evenwicht in het lichaam, voor het Afbeelding 6 - De hersenen, met een vergroting van de hypothalamus, waar onder onbewuste deel van het zenuwstelsel en andere de hypocretineproducerende cellen zich bevinden. voor afgifte van hormonen door de hypofyse eronder. Bij veel patiënten met een hypocretinetekort is eenzelfde HLA-type, HLA-DQB10602, aangetroffen. Dit duidt erop dat het immuunsysteem bij narcolepsie betrokken is. Op basis van dit HLA-subtype kan echter geen diagnose worden gesteld, aangezien ongeveer 25% van de bevolking het heeft. Narcolepsie is niet alleen genetisch bepaald, maar er moet ook nog een factor van buitenaf zijn, zoals een ziekteverwekker die het immuunsysteem heeft geactiveerd en waarbij ook de afweer tegen lichaamseigen cellen is begonnen. Het is nog niet bekend wat deze factor dan zou zijn. Door de autoimmuunreactie worden de eigen hypocretineproducerende cellen aangevallen, waardoor er geen hypocretine meer kan worden aangemaakt. Hypocretine is pas ontdekt in 1998. Het is nog relatief nieuw en onbekend en er is dan ook nog maar weinig bekend over waarop hypocretine allemaal effect heeft. Wel is duidelijk dat hypocretine zorgt voor een balans in het slaap-waakritme, wat merkbaar is bij narcolepsie, waar dit evenwicht weg is. Mogelijk heeft hypocretine ook een rol bij het eetgedrag. Omdat deze neurotransmitter niet meer wordt aangemaakt, kunnen enkele signalen niet meer worden doorgegeven. Andere mogelijke oorzaken Voor zover bekend, heeft iedereen met een hypocretinetekort narcolepsie, maar niet iedereen met narcolepsie heeft een hypocretinetekort. Er is dan een andere oorzaak, want de afwezigheid van hypocretine kan het niet zijn. Er kan dan sprake zijn van een familiaire vorm. In sommige families komt narcolepsie vaker voor, het kan dan erfelijk zijn. Daarnaast is er secundaire narcolepsie, die kan optreden na een ongeluk waarbij sprake is van hersenletsel. Dit is echter heel zeldzaam. Over het algemeen is narcolepsie niet erfelijk. Kinderen van mensen met narcolepsie hebben wel een twintig tot veertig keer hogere kans om de ziekte ook te krijgen, maar de kans blijft dan nog steeds heel klein.
12
Narcolepsie Pandemrix In 2009 kwam de Mexicaanse griep in, onder andere, Nederland voor. Om verdere verspreiding tegen te gaan, werden jonge kinderen gevaccineerd met Pandemrix®. Vervolgens zijn er meldingen binnengekomen bij Lareb, een Nederlands centrum waar bijwerkingen van medicatie kunnen worden gemeld. Meerdere kinderen kregen narcolepsie na de vaccinatie met Pandemrix®. Uiteindelijk zijn er drie kinderen opgenomen in het onderzoeksdocument van Lareb, in twee gevallen daarvan kan het verband van de ziekte met het vaccin niet worden uitgesloten. Ook in andere landen zijn er gevallen bekend van kinderen die narcolepsie hebben gekregen na een inenting met Pandemrix®. Het is mogelijk dat dit vaccin dan een factor is die de auto-immuunreactie activeert, maar er is ook een kans dat het vaccin er niets mee te maken heeft en dat een andere factor bij die kinderen een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van narcolepsie. Niet alleen Pandemrix®, maar ook andere vaccins worden onderzocht. Door gegevens over inentingen en ziektes van narcolepsiepatiënten te verzamelen, wordt er gezocht naar een mogelijke oorzaak.
13
Narcolepsie Diagnose Het kan zeer lang duren voordat de diagnose narcolepsie wordt gesteld, omdat de ziekte niet erg bekend is en de klachten, zoals vermoeidheid, vaak worden geweten aan stress of drukte. Bij sommigen kan het jaren duren voordat zij weten waar hun klachten vandaan komen, anderen krijgen zelfs nooit de diagnose. Van de geschatte 7000 Nederlanders met narcolepsie, zijn er ongeveer 1000 gediagnosticeerd. Criteria Er kan op verschillende manier worden getest of iemand lijdt aan narcolepsie. Om een diagnose te kunnen stellen, moet er voldaan zijn aan de criteria van de ICSD: International Classification of Sleep Disorders. Afbeelding 7 laat een deel hiervan zien.
Afbeelding 7 – Criteria voor de diagnose volgens de ICSD.
Om de diagnose te stellen, is het verhaal van de patiënt belangrijk. Ook als andere testen niet doorslaggevend zijn, kan narcolepsie alsnog de juiste diagnose zijn. Daarom is het nodig om goed te luisteren naar de patiënt. Als kataplexie merkbaar aanwezig is, is dat een duidelijke aanwijzing, aangezien het alleen wordt gezien in combinatie met narcolepsie. Daarnaast komt het voor dat er tijdelijk in een dagboek of iets dergelijks moet worden bijgehouden hoe men zich voelt en hoe laat men naar bed gaat en wakker wordt. Ook worden er vragenlijsten ingevuld. Hiermee kan worden gekeken of de klachten echt passen bij narcolepsie of er kan dan mogelijk een andere oorzaak naar voren komen. Onderzoeken voor de diagnose Als er geen kataplexie aanwezig is, moet er verder worden onderzocht. Hoewel kataplexie een duidelijk kenmerk is, wordt iemand met kataplexie vaak ook verder onderzocht, om zeker te zijn van de diagnose. Er vindt op verschillende manieren onderzoek plaats tijdens het slapen. 14
Narcolepsie MSLT De MSLT, een Multiple Sleep Latency Test, is één van de slaaponderzoeken. Bij vijf dutjes worden metingen gedaan, waarbij de slaapdruk wordt bekeken door te meten hoe snel er slaap optreedt. Tijdens het onderzoek wordt de patiënt vijf keer op een dag gevraagd om 25 minuten te gaan slapen op een bed in het onderzoekscentrum en zich aan de slaap over te geven. Met behulp van een EEG wordt dan gemeten wanneer de patiënt in slaap valt en of er remslaap is. Indien de patiënt tijdens elk slaapmoment binnen vijf minuten inslaapt en er bij minstens twee momenten SOREM, remslaap bij het inslapen, te meten is, past dit bij narcolepsie. Belangrijk is wel dat er gedurende minstens vijftien dagen voor het onderzoek geen medicijnen zijn ingenomen die de slaap beïnvloeden en dat de week ervoor voldoende is geslapen volgens een vast slaapritme. Als hier niet aan is voldaan, kan het namelijk invloed hebben op de resultaten. Polysomnografie Een ander slaaponderzoek is een polysomnografie. Dit onderzoek duurt 24 uur en kan thuis of in een onderzoekscentrum worden uitgevoerd. Er worden elektroden op het lichaam van de patiënt geplakt, onder andere op het hoofd, de borst en de benen. Op deze manier worden de elektrische activiteit van de hersenen gemeten, ook een EEG, en de bewegingen en ademhaling tijdens de slaap. Zo kan worden vastgesteld of de patiënt overdag veel in slaap valt, hoe de slaap ’s nachts verloopt, hoeveel REM er is en of er mogelijk sprake is van een andere oorzaak van de vermoeidheid. Actigrafie Een ander slaaponderzoek is actigrafie, dat één à twee weken duurt. De patiënt moet dan een actigraaf, een soort horloge, dragen. De actigraaf registreert beweging, wat informatie geeft over wanneer de patiënt slaapt of wakker is. Zo kan het slaappatroon worden onderzocht. Hypocretine Narcolepsie betekent niet altijd dat er ook een hypocretinetekort is, maar voor zover bekend is, heeft iedereen met een hypocretinetekort wel narcolepsie. Een ruggenprik wordt daarom ook soms gedaan. De concentratie hypocretine in het afgenomen hersenvocht kan dan worden bepaald. Bij een lagere concentratie dan 110 pg/ml, is er sprake van een tekort en kan narcolepsie worden vastgesteld.
15
Narcolepsie Behandeling Zodra iemand is gediagnosticeerd met narcolepsie, kan worden begonnen met het zoeken naar de juiste behandeling. Meestal blijven de patiënten onder behandeling bij een neuroloog. Samen moeten zij zoeken naar de juiste medicijnen en de juiste aanpassingen in het dagelijkse leven. Narcolepsie is chronisch. De ziekte kan niet worden genezen, maar de symptomen kunnen wel worden bestreden. Aanpassingen Het is vooral belangrijk dat de ziekte wordt geaccepteerd. Naast dat de patiënt zelf ermee moet leren leven, moeten ook de familie en vrienden dat. Iemand met narcolepsie heeft baat bij regelmaat en de omgeving zal zich hieraan moeten aanpassen. Er zijn verschillende verenigingen, die uitjes met andere narcolepsiepatiënten organiseren of hulp bieden. Contact met lotgenoten en begrip kan steun geven, zeker aan het begin van de ziekte. Behalve medicatie, zijn er maatregelen die kunnen worden genomen om de klachten zoveel mogelijk te verminderen. Om de slaapaanvallen te proberen te voorkomen, kan het vaak helpen om twee korte slaapmomenten per dag in te plannen. Eén daarvan rond de lunch, de andere na school of na het werk. De ideale tijden verschillen per persoon en zijn afhankelijk van, bijvoorbeeld, hoe laat iemand thuis is of hoe laat iemand ’s avonds naar bed gaat. Het is namelijk belangrijk dat het niet te kort voor de nachtslaap plaatsvindt, omdat het anders moeite kan kosten om dan in slaap te vallen. Ook de duur verschilt per persoon, maar is normaal gesproken tussen tien en dertig minuten. Als het langer duurt, is de kans groot dat een narcolepsiepatiënt al in een diepe slaap is beland. Zoals ook mensen zonder narcolepsie kunnen merken, is het lastiger om daaruit wakker te worden, dan uit een lichte slaap. Hoewel dit advies over het algemeen wordt gegeven, moet iedereen zoeken naar de beste oplossing voor zichzelf. Ook kan regelmaat van bedtijden helpen. Vaste tijden, doordeweeks, in het weekend en in vakanties, kunnen de vermoeidheid behoorlijk verminderen, net als actief bezig zijn. Sporten en actieve bezigheden kunnen slaapaanvallen onderdrukken en kunnen ervoor zorgen dat de patiënt zich beter voelt. Sommigen menen minder moe te zijn als zij koolhydraten vermijden. Het wordt echter niet aangeraden door de arts, dit is aan de patiënt zelf. Wel wordt het gebruik van alcohol en drugs afgeraden, aangezien het de symptomen kan verergeren en het niet samengaat met de meeste medicijnen. Medicatie Verder zijn er diverse medicijnen die uitkomst kunnen bieden. Daarbij is het zoeken naar de balans van de bestrijding van klachten en de bijwerkingen. Enkele medicijnen vallen onder de Opiumwet, maar als het medicijn wordt voorgeschreven, is het bezit en gebruik legaal. Stimulantia De slaapmedicijnen die kunnen worden gegeven bij slapeloosheid, zijn niet heel nuttig tegen narcolepsie. Er treedt al snel gewenning op, waarna het medicijn geen effect meer heeft. De middelen die overdag worden gegeven om de slaperigheid te onderdrukken, worden stimulantia genoemd. Stimulantia verhogen de activiteit van het zenuwstelsel. Hierdoor wordt de afgifte van onder andere de neurotransmitters dopamine en noradrenaline verhoogd en wordt de heropname geremd, waardoor de concentratie van deze stoffen stijgt. Deze stoffen houden de hersenen wakker. 16
Narcolepsie Een stimulantium, dat bij narcolepsie wordt gebruikt is methylfenidaat. Dit staat ook bekend als Ritalin®, een medicijn dat ook bij ADHD wordt gegeven. Methylfenidaat werkt na een half uur tot een uur en het effect houdt dan enkele uren, ongeveer drie tot zes, aan. Er zijn ook vormen die langer werken, vaak acht tot twaalf uur, met een verlengde afgifte. De werkzame stof, methylfenidaathydrochloride, zorgt voor een verbetering van de aandacht en concentratie, vermindert de slaperigheid en kan de stemming verbeteren. Bij narcolepsie wordt methylfenidaat verschillend ingenomen. Door de korte werking kan het middel worden ingenomen voor een gelegenheid, waarbij de patiënt langer dan normaal wakker moet blijven of alerter moet zijn. Anderen gebruiken het middel dagelijks tegen de slaapaanvallen. Methylfenidaat moet niet te kort voor het slapen worden genomen, omdat het dan moeilijker kan worden om in slaap te vallen. Bijwerkingen van het medicijn kunnen hoofdpijn en misselijkheid zijn, die na enkele weken meestal weer verdwijnen, en soms een verminderde eetlust, een droge mond en een hogere bloeddruk. Bij het gebruik van alcohol kunnen de bijwerkingen verergeren. Een andere stimulans is modafinil, de werkzame stof in Modiodal®. Modafinil heeft in principe hetzelfde effect als methylfenidaat, maar werkt langer en de bijwerkingen zijn wat minder. Het wordt daarom vaak voor de hele dag gebruikt en niet bij gelegenheid. Antidepressiva Om de kataplexie tegen te gaan, worden antidepressiva voorgeschreven. De antidepressiva worden onderverdeeld in tricyclische antidepressiva (TCA) en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI). Bij narcolepsie wordt er vaak een zeer lage dosis van TCA’s gebruikt. De medicijnen hebben invloed op neurotransmitters, die emoties en de stemming reguleren. De concentraties van noradrenaline en serotonine worden verhoogd. Ook de SSRI’s remmen de heropname van serotonine, zoals de naam al zegt. Een antidepressivum heeft invloed op de REM-fase. Het zorgt ervoor dat de hallucinaties verminderen en dat REM overdag ook minder optreedt. Aangezien kataplexie een uiting is van REM, nemen de kataplexieaanvallen af. Xyrem® Een ander medicijn is Xyrem® (afbeelding 8). Het valt onder de Opiumwet en is alleen beschikbaar voor narcolepsiepatiënten. Het behoort tot de mogelijke medicatie van volwassenen met narcolepsie met kataplexie. Tot nu toe is het nog niet beschikbaar voor kinderen, maar er loopt wel een onderzoek om te kijken of dit zou kunnen. Terwijl de andere medicijnen maar één symptoom aanpakken, heeft Xyrem® effect op meerdere symptomen. De kataplexie neemt af, net als de slaperigheid overdag, en de kwaliteit van de nachtslaap stijgt. De stof wordt snel weer afgebroken. Na een paar uur heeft het geen effect meer en na ongeveer acht uur is het al niet meer aan te tonen in het bloed. Xyrem® wordt ingenomen via een drankje, twee keer per nacht. De eerste keer is kort voor het slapen, de tweede is halverwege de nacht en minstens drie uur na de eerste dosis. Ook Xyrem® kan gepaard gaan met hoofdpijn en misselijkheid en daarnaast duizeligheid. Net als bij de andere medicatie, gaat het gebruik ervan niet samen met alcohol. Xyrem® heeft dezelfde werkzame stof als de drug gammahydroxyboterzuur, GHB. Hoewel GHB als partydrug met een wisselende samenstelling uit het Afbeelding 8 - Xyrem® is mogelijke medicatie tegen schoonmaakmiddel GBL en natronloog bestaat en kataplexie, de verstoorde slaap en slaperigheid. gevaarlijk kan zijn, wordt de medicinale versie zorgvuldig 17
Narcolepsie samengesteld. De werkzame stof is natriumoxybaat. Via het bloed komt het in de hersenen en ook dit medicijn heeft invloed op neurotransmitters. Het mechanisme is echter nog niet precies bekend. Meer informatie over Xyrem® en over het onderzoek naar de mogelijkheid tot het gebruik door kinderen is te vinden op bladzijde 24.
18
Narcolepsie Gevolgen voor het dagelijkse leven Narcolepsie kan het dagelijkse leven van een patiënt sterk beïnvloeden. Het kan lastig zijn om het slapen overdag in te passen en mensen met narcolepsie kunnen op onbegrip stuiten. Sociaal Vooral op sociaal vlak heeft het veel gevolgen. Het komt vaak voor dat sociale activiteiten worden gemeden, vanwege de risico’s op een slaap- of kataplexieaanval, vooral als narcolepsiepatiënten zich ervoor schamen. Daarnaast hebben narcolepsiepatiënten er baat bij om regelmatig te leven en dus ook op regelmatige en niet te late tijden naar bed te gaan. Gelegenheden zoals feesten ‘s avonds kunnen daardoor lastig zijn. Verder kan kataplexie ook optreden tijdens seks en in ernstige gevallen is er continue zorg nodig, wat het hebben van een relatie kan bemoeilijken. Narcolepsie kan een gebrek aan zelfvertrouwen veroorzaken en mensen kunnen angstig worden, bijvoorbeeld door hallucinaties of de angst voor spierverslappingen. Ook het onbegrip van de omgeving kan een reden zijn om de aandoening te verbergen of zich ervoor te schamen. Regelmatig worden narcolepsiepatiënten voor lui aangezien, terwijl ze eigenlijk gewoon heel moe zijn en er niks aan kunnen doen. Narcolepsiepatiënten hebben vaak te maken met een gebrek aan zelfvertrouwen of eenzaamheid. Ze worden beperkt in wat ze kunnen doen. Door vermoeidheid en slaapaanvallen zijn langdurige activiteiten niet altijd mogelijk en kunnen ze niet overal aan meedoen. Kataplexie vormt een risico bij onder andere zwemmen. Een spierverslapping in het water kan grote gevolgen hebben en er zal dus altijd iemand moeten opletten. Toch kunnen de meesten de symptomen grotendeels onderdrukken met behulp van medicatie en een aanpassing van de levenswijze, met korte ‘dutjes’ tussendoor, waardoor patiënten zo min mogelijk worden beperkt. Bovendien zijn er verenigingen voor lotgenotencontact, zoals de Nederlandse Vereniging voor Narcolepsie (afbeelding 9). Daar worden regelmatig activiteiten en bijeenkomsten georganiseerd Afbeelding 9 - De NVN is een Nederlandse vereniging voor narcolepsiepatiënten waarbij rekening wordt gehouden met de klachten. Studie en werk Een studie volgen of werken kan moeizaam zijn. Concentratieproblemen door vermoeidheid kunnen problemen geven tijdens school of tijdens werken. Als narcolepsie gevaarlijk kan zijn tijdens het werk, mag een werkgever weigeren iemand met narcolepsie aan te nemen. Dat is het geval als hij of zij zichzelf of anderen in gevaar kan brengen als er een slaap- of kataplexieaanval optreedt, bijvoorbeeld bij gebruik van machines of besturing van een voertuig. Vermoeidheid en daardoor ook concentratieproblemen en automatisch gedrag zijn gevaarlijk in het verkeer. Autorijden wordt daarom niet altijd toegestaan en het varieert per persoon. Met genoeg begrip, steun en eventueel medicatie kan het leven met narcolepsie zo aangenaam mogelijk worden gemaakt. Daarvoor is het belangrijk dat de ziekte meer bekendheid krijgt, zodat diagnoses sneller kunnen worden gesteld en patiënten sneller kunnen worden geholpen en zodat mensen met narcolepsie beter kunnen worden begrepen door hun omgeving. 19
Narcolepsie Onderzoek Voor het praktijkgedeelte van mijn onderzoek heb ik recente onderzoeken op het gebied van narcolepsie gezocht. Ik heb er uiteindelijk twee uitgekozen om te beschrijven. Angst- en stemmingsstoornissen bij narcolepsie Er werd al gesuggereerd dat stemmingsstoornissen vaker voorkwamen bij narcolepsie. Ook angststoornissen zouden herhaaldelijk worden gemeld, maar hier was minder over bekend. Enkele jaren geleden is onderzocht of er een verband was tussen deze stoornissen en narcolepsie. Met behulp van een psychiatrische test zijn mensen met en zonder narcolepsie onderzocht en de resultaten zijn met elkaar vergeleken. Ik heb mijn informatie verkregen via dr. Overeem, één van de onderzoekers van dit onderzoek. Hij heeft mij de publicatie gestuurd, waaruit ik de meeste informatie heb gehaald. Daarnaast heb ik gebruik gemaakt van enkele sites over psychologie. Xyrem® bij kinderen Het medicijn Xyrem® wordt al voorgeschreven voor volwassenen en het helpt goed om enkele symptomen te verminderen. Er wordt nu onderzoek gedaan of ook kinderen gebruik zouden kunnen maken van dit medicijn. Kinderen gebruiken het medicijn volgens een bepaald traject en door onder andere regelmatig bij te houden hoe zij dit medicijn gebruiken en welke effecten het heeft, wordt er bekeken of het veilig is en goed werkt voor kinderen. Voor dit onderzoek heb ik vooral gebruik gemaakt van de informatie voor ouders van de deelnemende kinderen. Daarnaast heb ik een folder van de producent met belangrijke informatie voor gebruikers van Xyrem® en de site van Xyrem® gebruikt. Verder heeft Pauline Amesz van het aan dit onderzoek deelnemende centrum SEIN mij geholpen door mijn vragen te beantwoorden en later mijn tekst nog door te lezen en te verbeteren waar het nodig was. Bij SEIN is dr. Lammers de neuroloog die het onderzoek leidt.
20
Narcolepsie Angst- en stemmingsstoornissen bij narcolepsie Slaapproblemen en psychiatrische problemen worden vaak samen gezien. Er werd al meerdere keren naar voren gebracht dat ook bij narcolepsie dit het geval kon zijn, omdat er regelmatig werd gemeld dat narcolepsiepatiënten last hadden van angst- of stemmingsstoornissen. In 2009 is er ook daadwerkelijk een onderzoek naar gedaan. Stoornissen Het vóórkomen van angststoornissen en stemmingsstoornissen bij narcolepsiepatiënten is onderzocht. Een angststoornis is een verzameling van verschillende soorten angsten. Veel mensen zijn wel eens angstig, maar als de angst het dagelijks functioneren beïnvloedt en als de angst ongegrond is, is er sprake van een stoornis. Onder angststoornissen vallen onder meer paniekaanvallen, fobieën, en piekerstoornissen. Stemmingsstoornis is een verzamelnaam voor bijvoorbeeld depressies, bipolaire stoornissen en hypomanie. Mensen die aan een stemmingsstoornis lijden, voelen zich vaak of langdurig somber, zijn lusteloos en voelen zich vaak vermoeid. Methode Voor het onderzoek is gebruik gemaakt van ‘Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry’, SCAN (afbeelding 10). Dat is een test om te bepalen of iemand lijdt aan een psychiatrische stoornis, zoals angststoornissen, stemmingsstoornissen, eetstoornissen of psychoses. De test wordt afgenomen door speciaal daarvoor opgeleide interviewers. De symptomen kunnen in vier gradaties worden ingedeeld, van 0, volledige afwezigheid van het symptoom, met oplopende mate tot en met 3, als het symptoom al lange tijd aanwezig is en in ernstige mate. Vervolgens wordt dit door een programma omgezet en geeft het de resultaten van de test, de diagnose. Tijdens het onderzoek is er gekeken naar de gegevens van de SCAN van 60 mensen met narcolepsie met kataplexie en 120 mensen zonder narcolepsie, de controlegroep. Hierbij is gekeken naar overeenkomsten tussen beide groepen. De personen uit de controlegroep hadden een gelijke leeftijd, een gelijk geslacht en een overeenkomstige leefomgeving met een deelnemer uit de groep van onderzochte narcolepsiepatiënten. De uitkomsten van mensen zonder narcolepsie komen van een studie die eerder was gedaan en de uitkomsten van de mensen met narcolepsie komen van patiënten die onder behandeling zijn bij het slaapcentrum Kempenhaeghe of bij de neurologieafdeling van het Leids Universitair Medisch Centrum. Er zijn zeven onderdelen van de test gebruikt voor dit onderzoek. Daaronder waren een hoofdstuk over paniek en angst en een hoofdstuk over stemmingen. Er is de patiënten gevraagd om de vragen te beantwoorden kijkend naar de symptomen op dat Afbeelding 10 - De SCAN is een test voor moment. psychiatrische stoornissen en is gebruikt bij het onderzoek.
21
Narcolepsie
Resultaten Ten eerste is gekeken naar het gebruik van narcolepsiegerelateerde medicatie. Van de narcolepsiepatiënten gebruikte 47% stimulantia en 43% antidepressiva. Van de controlegroep gebruikte 4% antidepressiva en niemand stimulantia. Het eerste onderdeel van de test, ‘worrying and tension’, bepaalde de mate van zorgen maken en spanning. Opvallende verschillen zijn dat 58% van de personen met narcolepsie aangeeft zich veel zorgen te maken, tegenover 9% van de controlegroep, dat 65% tegenover 5% zegt vaak vermoeid en uitgeput te zijn en dat 43% makkelijk geïrriteerd raakt, tegenover slechts 3% van de controlegroep. 36 van de 60 mensen met narcolepsie, geven aan last te hebben van de spanningen en zorgen tijdens dagelijkse activiteiten. Bij alle gevraagde symptomen op dit gebied komt het meer voor bij mensen met narcolepsie dan bij mensen zonder narcolepsie. Het volgende hoofdstuk ging in op paniek, angsten en fobieën. Ook bij dit onderdeel scoorden de narcolepsiepatiënten bij elk symptoom hoger. Van de narcolepsiegroep had 53% angst- en paniekaanvallen en 8% van de controlegroep. Ook had 55% (vergeleken met 18%) van de narcolepsiepatiënten last van fobieën en 25% (8%) van paniek. Veel van de fobieën hadden te maken met de symptomen van de ziekte. De fobieën betroffen vooral bepaalde situaties, wat voor een groot deel werd veroorzaakt door de angst om een kataplexie- of slaapaanval te krijgen op openbare plekken of op gevaarlijke momenten. Maar ook wat betreft de algemenere fobieën, hebben narcolepsiepatiënten vaker aangegeven ervan hinder te ondervinden dan niet-narcolepsiepatiënten. Zo heeft 22% een dierenfobie en is 48% bang voor grote hoogtes. Een ander onderdeel, ‘depressed mood and ideation’, liet ook vrij grote verschillen zien. Narcolepsiepatiënten gaven vaker dan de anderen aan weinig zelfvertrouwen en een slecht zelfbeeld te hebben. Door 30% van de ondervraagden met narcolepsie werd gezegd dat ze gedeprimeerd waren. 2% van de controlegroep en 17% van de narcolepsiegroep hadden last van anhedonie, wat inhoudt dat men meestal geen blijdschap meer ervaart. Van de 60 narcolepsiepatiënten zeiden 12 personen geen hoop te hebben voor de toekomst. Een derde had last de van stemmingsproblemen in het dagelijks leven. Uit de vragen over concentratie en energie kwam dat ongeveer driekwart van de narcolepsiepatiënten minder geconcentreerd was, minder energie had en veel van hen hadden moeite met de hoeveelheid alledaagse taken. 90% van de narcolepsiepatiënten ondervond hiervan hinder. Dit zijn echter ook symptomen die direct veroorzaakt worden door de ziekte, de overmatige slaperigheid zorgt vaak voor een gebrek aan energie en concentratie. Uit een ander onderdeel dat ook op stemmingen inging, bleek dat hypomanie en manie vrij weinig voorkomen bij narcolepsie. Wel gaven narcolepsiepatiënten aan vaker geïrriteerd te zijn, maar vooral op momenten van vermoeidheid. De resultaten van de vragen naar obsessies toonden aan dat daar geen verschillen zijn tussen de twee groepen.
22
Narcolepsie Conclusie Uit het onderzoek kwamen meerdere feiten. Het bleek dat de leeftijd niet uitmaakt voor de ernst van de symptomen. De leeftijd heeft echter wel invloed op de interferentie, waarbij mensen worden belemmerd door hun klachten, net als de duur van narcolepsie. Hoe ouder men was of hoe langer men narcolepsie had, des te minder interferentie er was. Verder was er een klein verschil tussen de geslachten. Vrouwen hadden over het algemeen wat meer angsten dan mannen. Medicatie had vrijwel geen invloed op de symptomen. In de tabel op afbeelding 11 staan de diagnoses. Gecombineerd met enkele andere berekende waarden, is er geconcludeerd dat angststoornissen duidelijk meer voorkomen bij narcolepsiepatiënten dan de deelnemers zonder narcolepsie. Zoals ook te zien is in de tabel, is 35% van de narcolepsiepatiënten gediagnosticeerd met een angststoornis en slechts 3% van de anderen. Daarnaast kwam uit het onderzoek dat paniekaanvallen en sociale fobieën vaker voorkomen in combinatie met narcolepsie. Hoewel mensen met narcolepsie meer klachten meldden die bij stemmingsstoornissen passen, was er uiteindelijk geen toename van het aantal stemmingsstoornissen vergeleken met normaal. De onderzoekers stellen dat voor het hoge aantal angststoornissen, paniekaanvallen en sociale Afbeelding 11 - De diagnoses na de SCAN, met opvallend meer fobieën twee verklaringen mogelijk zijn. Een angststoornissen bij narcolepsiepatiënten. mogelijkheid is dat de toename van angsten voortkomt uit situaties die anders zijn voor narcolepsiepatiënten. Doordat zij minder controle hebben over hun lichaam, kan dat stress en angst met zich meebrengen. Zowel in gevaarlijke als sociale situaties, kan een uiting van narcolepsie vervelende gevolgen voor de patiënt opleveren. Daarnaast kunnen hypnagoge hallucinaties nare herinneringen aan iets geven, wat een angst daarvoor kan veroorzaken, een fobie. Dat er geen toename is van het aantal stemmingsstoornissen, maar dat dit wel vaak wordt gedacht, komt doordat er een aantal overeenkomsten tussen narcolepsie en stemmingsstoornissen is, zoals slaap- en concentratieproblemen. Een andere verklaring is dat het een direct gevolg is van narcolepsie. Hypocretine speelt een rol bij het slapen en waken, maar mogelijk ook bij de regeling van stress. Bij eerdere onderzoeken is een verband aangetoond tussen depressies en een hypocretinetekort. Ook is uit onderzoeken gebleken dat hypocretine het beloningssysteem beïnvloedt. Dezelfde afwijking die is gezien bij dieren met een hypocretinetekort qua beloningen, wordt gezien bij angststoornissen. Deze informatie maakt het aannemelijk dat de oorzaak van narcolepsie, het gebrek aan hypocretine, ook de directe oorzaak is van de toename van onder andere de angststoornissen. Deze bevindingen kunnen ervoor zorgen dat de klachten bij narcolepsiepatiënten eerder worden herkend en beter kunnen worden behandeld. 23
Narcolepsie Xyrem® bij kinderen GHB, een afkorting van gammahydroxyboterzuur, ook wel 4-hydroxybutaanzuur (C4H8O3), werd voor het eerst in 1961 in een laboratorium samengesteld. Daarna werd het bekend als een slaap- of narcosemiddel, maar het werd beperkt gebruikt, vanwege de vele bijwerkingen. De laatste jaren staat het beter bekend als party drug en is het toegevoegd aan de lijst met harddrugs. GHB wordt wel gebruikt tijdens het uitgaan, omdat het een opgewekt of warm gevoel kan geven. Het wordt soms ook gebruikt voor seks, omdat het seksuele lust vergroot. Dit heeft er echter ook toe geleid dat GHB de naam rape drug heeft gekregen, omdat het soms ook onvrijwillig wordt toegediend. Het heeft ervoor gezorgd dat GHB een negatieve naam heeft gekregen. Gevaarlijk bij GHB is, als één van de grondstoffen, GBL, niet volledig reageert. GBL heeft meer gezondheidsrisco’s dan GHB en een sterker effect. Een niet-precieze samenstelling kan Afbeelding 12 - De structuur van 4hydroxybutaanzuur daarom gezondheidsproblemen veroorzaken. Sinds 2011 staat de drug GHB op lijst I van de Opiumwet. Deze lijst bevat volgens de overheid zware drugs met een zeer groot risico voor de gebruiker. Dat houdt in dat productie en bezit van en handel in deze middelen verboden is, maar gebruik niet. Het verbod op bezit van GHB geldt echter niet altijd voor narcolepsiepatiënten. Een arts mag het medicijn Xyrem®, met dezelfde werkzame stof als GHB, voorschrijven. Tot nu toe geldt dit alleen voor volwassenen, maar er wordt momenteel onderzocht of het ook mogelijke medicatie voor kinderen is. Xyrem® De enigen die legaal Xyrem® mogen bezitten, zijn mensen met narcolepsie met kataplexie, aan wie het door hun arts is voorgeschreven. Deze medicinale versie heeft dezelfde werkzame stof als de drug, maar is zuiver, met een veilige samenstelling en aan het gebruik zijn regels verbonden. Hij of zij moet er verantwoordelijk mee omgaan. Het medicijn is alleen voor de gebruiker zelf en voor niemand anders. De doses mogen alleen door de behandelende arts worden gewijzigd. Indien de verpakking is geopend, is het veertig dagen houdbaar. Een eventueel restant moet worden ingeleverd bij de apotheek en mag niet worden weggespoeld. Xyrem® zit in een fles en er worden een doseerspuit en twee bekertjes bijgevoegd, zie afbeelding 13. De dosis die met de arts is bepaald, moet worden gemengd met water, geen andere vloeistof. Het is een vloeistof en het smaakt zout. Afbeelding 13 - Benodigdheden bij Xyremgebruik Werking Gammahydroxyboterzuur of natriumoxybaat, de werkzame stof in Xyrem®, geeft al na enkele minuten effect, maar kan ook vrij snel weer uitgewerkt zijn. Het is echter afhankelijk van de dosis. 24
Narcolepsie GHB is een lichaamseigen stof in de hersenen, in zeer geringe mate, en wordt door het lichaam snel afgebroken. Na ongeveer acht uur is er geen aanwezigheid meer aan te tonen in het bloed en na twaalf uur ook niet in de urine. De effecten houden maar een paar uur aan. Om er de hele nacht profijt van te hebben, moet Xyrem® tweemaal per nacht worden ingenomen. De eerste keer is kort voor het slapen. Na minstens drie uur moet een nieuwe dosis worden ingenomen. Dit betekent dat men ’s nachts een keer wakker moet worden en de tweede dosis moet innemen. Omdat Xyrem® al snel werkt, is het raadzaam om alvast op bed te zitten tijdens het innemen van het medicijn. Belangrijk is, dat de tweede dosis minimaal drie uur wordt ingenomen voor het opstaan. Zolang Xyrem® nog werkzaam is in het lichaam mogen machines niet worden bestuurd en is ook autorijden niet veilig. In GHB en Xyrem® is het oxybaation werkzaam, C4H7O3-. Dit ion is terug te vinden in zowel natriumoxybaat als 4-hydroxybutaanzuur. Door GBL met natronloog, NaOH, te laten reageren, ontstaat natriumoxybaat. In vaste vorm is dit één geheel, in een oplossing zijn er oxybaat- en natriumionen. Op afbeelding 14 is de structuur van GBL te zien. Bij de reactie springt de ring van GBL, gammabutyrolacton, open, bindt NaOH en ontstaat natriumoxybaat, waarvan de structuur te zien is op afbeelding 15. Natrium veroorzaakt de zoute smaak.
Afbeelding 14 - De structuur van GBL, één van de grondstoffen van GHB
Afbeelding 15 - Natriumoxybaat, de werkzame stof in Xyrem®
GABA is een neurotransmitter en wordt ook wel gamma-aminoboterzuur genoemd. Deze neurotransmitter heeft een aminogroep in plaats van de hydroxylgroep bij gammahydroxyboterzuur, maar heeft verder dezelfde structuur. Volgens Binas komt GABA voor in alle hersendelen en is het de belangrijkste inhibitor, een remmende neurotransmitter. GABA remt andere neurotransmitters en veroorzaakt daarmee onder andere een ontspannen gevoel en slaperigheid. De remmende werking wordt versterkt door alcohol en mogelijk ook door natriumoxybaat, waardoor men mogelijk makkelijker slaapt. Na een tijdje heeft het ook effect op andere neurotransmitters, die juist de alertheid verhogen, waardoor de narcolepsiepatiënt wat minder vermoeid wakker wordt. Daarnaast heeft het een positief effect op kataplexie, de spierverslappingen. Hoe Xyrem® precies werkt bij narcolepsie, is nog niet bekend. Het is mogelijk dat er bijwerkingen optreden. Vooral hoofdpijn, misselijkheid, slaperigheid en spiertrekkingen worden gezien. Soms kunnen gebruikers zich dronken voelen, buikpijn krijgen of meer last hebben van angst, boosheid en irritatie. In enkele gevallen wordt de ademhaling verstoord, krijgen patiënten zelfmoordgedachten of treedt er bewusteloosheid of een coma op. De kans op dit laatste wordt vergroot bij inname van alcohol. Inname van alcohol is dan ook verboden in combinatie met het gebruik van Xyrem®, net als bij andere slaapmiddelen of sterke pijnstillers.
25
Narcolepsie Onderzoek Xyrem® wordt voorgeschreven aan volwassenen met narcolepsie met kataplexie. Andere medicijnen die bij narcolepsie kunnen helpen, hebben vaak effect op één symptoom, maar Xyrem® heeft effect op meerdere symptomen. De werkzame stof, natriumoxybaat, zorgt vooral voor een verlaging van de kataplexiefrequentie en kan de nachtslaap en vermoeidheid overdag verbeteren. Omdat het goed werkt bij volwassenen, wordt er nu onderzoek gedaan of ook kinderen deze medicatie kunnen krijgen. Het onderzoek wordt geleid en gesponsord door Jazz Pharmaceuticals. De producent van het medicijn is UCB Pharma. Het onderzoek vindt verspreid over de VS en in enkele landen in Europa plaats, in speciale Afbeelding 16 - Jazz Pharmaceuticals leidt en sponsort onderzoekscentra en er zijn ongeveer honderd het onderzoek naar Xyrem® deelnemers, van zeven tot zeventien jaar oud. In vier Europese landen zijn er vijf deelnemende centra, in de VS doen zestig centra mee. Het onderzoek loopt twee jaar. Het onderzoek wordt uitgevoerd om te weten of Xyrem® een goede en veilige vorm van behandeling kan zijn voor kinderen. Kinderen of jongeren met kataplexie die mee willen doen aan het onderzoek, moeten de onderzoekers informeren over hun ervaringen met het medicijn. Om goed te kunnen merken hoe werkzaam het is, moeten andere medicijnen eerst worden afgebouwd, zodat de symptomen terugkeren tot het niveau zonder onderdrukking ervan. Vooral de kataplexiemedicijnen zijn daarbij van belang, zoals de SSRI’s of TCA’s. Stimulantia kunnen worden blijven gebruikt. Omdat afbouwen een rebound, een tijdelijke verergering, kan veroorzaken of omdat het juist even kan duren voordat de kataplexie duidelijk terugkeert, moet een deelnemer een aantal weken voor de start van het onderzoek stoppen met kataplexiemedicatie. Als de kataplexie niet meer wordt onderdrukt, kan er een zogenaamde 0-meting worden gedaan, waardoor het effect van alleen Xyrem® het beste kan worden waargenomen. Procedure Het onderstaande verloop van het onderzoek (afbeelding 17) voor de deelnemer is volgens het ‘Informatieblad voor ouders/voogden van deelnemers die geen Xyrem nemen bij de start van het onderzoek’, een informatieblad van het Nederlandse deelnemende centrum. Het onderzoek begint met een screeningperiode, die tot één maand kan duren. Onderzoeken die zijn gedaan voor de diagnose, worden onder andere herhaald. Er vindt een polysomnografie plaats. Hierbij worden de gegevens verzameld van de slaapopbouw, zoals het voorkomen van de verschillende slaapstadia en hoe vaak de remslaap optreedt, hoe snel de patiënt in slaap valt en hoe vaak hij of zij wakker wordt. Daarnaast worden de beenbewegingen, de ademhaling en eventuele ademstilstanden gemeten. Alle benodigde gegevens van het kind worden geregistreerd, er worden vragenlijsten afgenomen en er wordt gekeken naar andere medicijnen die de deelnemer al gebruikt. Bij iedereen wordt bloed- en urineonderzoek gedaan. Daarbij wordt gekeken naar waarden van het bloed en of de nier en lever goed functioneren. In het geval dat er alcohol of drugs is gebruikt, wordt dat bij deze onderzoeken ook zichtbaar. Verder wordt er een elektrocardiogram gemaakt. Dat is een hartfilmpje, dat de activiteit van het hart weergeeft.
26
Narcolepsie Bij meisjes wordt er een zwangerschapstest gedaan, omdat de werking van Xyrem® op een zwangerschap niet duidelijk is. In verband met de onbekende gevolgen is een zwangerschap tijdens het onderzoek niet toegestaan. Als alles tijdens de screeningperiode in orde is voor het onderzoek, begint een nieuwe periode, die de open-label titratieperiode wordt genoemd. Binnen maximaal tien weken wordt bekeken welke dosis optimaal is. De dosis wordt steeds iets verhoogd, tot de dosis die het beste Screeningperiode effect geeft. De patiënt moet in deze periode meerdere keren naar het ↓ onderzoekscentrum gaan en er is een aantal telefonische gesprekken. Open-label Met ingang van deze periode start ook het bijhouden van de effecten. De titratieperiode deelnemer en de ouders moeten in een elektronisch dagboek bijhouden hoe het ↓ kind zich voelt. De mate waarin kataplexie optreedt, de gebruikte dosering van Stabiele dosis Xyrem® en eventuele stimulantia, bijwerkingen en hoe vaak het kind naar school ↓ gaat moeten worden genoteerd tijdens deze en de volgende periodes. Dubbelblinde behandelingsperiode Hierop volgt een periode met een stabiele dosis. Gedurende twee weken wordt ↓ de in de voorgaande periode bereikte optimale dosis ingenomen. Daarna is er Veiligheidsuitbreiding nog een periode die twee weken duurt, de dubbelblinde behandelingsperiode. Er is tijdens deze periode een even grote kans op de echte medicatie als op een Afbeelding 17 - De opbouw van het onderzoek. placebo. Een placebo is het medicijn zonder de werkzame stof, maar dat hetzelfde lijkt, met dezelfde smaak en hetzelfde uiterlijk. Zowel de patiënt als de onderzoekers in het onderzoekscentrum weten niet welke de patiënt ontvangt. In geval van nood kan de arts het opzoeken. Tijdens deze periodes is het van belang dat het dagboek goed wordt bijgehouden. Tijdens de dubbelblinde periode moet dit zijn gebeurd op tien van de veertien dagen om nog verder mee te mogen doen met het onderzoek. Voorafgaand aan de dubbelblinde periode is er ook weer een polysomnografie en de ernst van de narcolepsie en kataplexie wordt bekeken. Bij alle bezoeken aan het onderzoekscentrum worden lengte, gewicht en vitalefunctiewaarden (onder andere bloeddruk en lichaamstemperatuur) gemeten. Omdat het hebben van suïcidale gedachten of depressies in enkele gevallen een bijwerking kunnen zijn, wordt dit aan de hand van vragenlijsten in de gaten gehouden. Als hieruit blijkt dat het gebruik van Xyrem® niet goed is voor de gezondheid van het kind, wordt het onderzoek bij dit kind niet voortgezet. Indien de patiënt goed reageert op het geneesmiddel, kan hij of zij ermee doorgaan. Als iemand moet of wil stoppen met het onderzoek, kan dat altijd. Er wordt dan gestopt met de medicatie en er volgt een veiligheidsbezoek na twee weken. Bij de keuze om wel door te gaan, begint er een nieuwe periode, de veiligheidsuitbreiding. De begindosis is dan de helft van de eerdere optimale dosis, maar het wordt uiteindelijk weer verhoogd tot de volledige, optimale dosis. Deze periode duurt een jaar. Ook tijdens de veiligheidsuitbreiding moet het dagboek worden bijgehouden, worden bij de bezoeken metingen uitgevoerd en vragenlijsten afgenomen. Voorwaarden Aan deelname zijn enkele regels gebonden. Een eis aan deelname is dat de onderzoekers altijd worden geïnformeerd over overige geneesmiddelen en doses en dat de patiënt naar de afspraken
27
Narcolepsie komt. De deelnemer moet verantwoordelijk met de medicatie omgaan en moet daarom altijd de instructies van de onderzoekers opvolgen. Xyrem® is alleen voor de deelnemer, niet voor anderen. Voor deelnemende meisjes geldt dat zij niet zwanger mogen worden, omdat de gevolgen voor het kind niet duidelijk zijn tijdens een zwangerschap en borstvoeding. Ook jongens mogen geen zwangerschap veroorzaken. Als het nodig is, wordt anticonceptie met de arts besproken. Tot dertig dagen na afronding van het onderzoek moet de anticonceptie worden gebruikt. Bij een zwangerschap wordt het onderzoek bij die deelnemer gestopt. Resultaten Momenteel is het onderzoek in de fase waarbij deelnemers worden gezocht en bezig zijn met de medicatie, waarbij de gegevens over de effecten van Xyrem® worden verzameld. Voorlopig is het onderzoek nog bezig en de resultaten zullen pas over een aantal jaren bekend worden. Op www.clinicaltrials.gov zullen ondertussen wel enkele resultaten worden gedeeld.
28
Narcolepsie Slot Dit is het einde van mijn profielwerkstuk, waar ik een aantal maanden mee bezig ben geweest en waar ik, denk ik, wat meer dan de verplichte 80 uur aan heb gewerkt. Het bleek steeds toch wat meer werk dan verwacht en ik wist meestal niet waar ik moest beginnen, maar als ik eenmaal bezig was, vond ik het altijd interessant en wilde ik vooral ermee doorgaan. Ik heb veel aan anderen gehad bij het maken van mijn werkstuk. Ten eerste mijn broertje, Jesper. Hij heeft narcolepsie en zonder dat had ik waarschijnlijk nooit dit onderwerp gekozen, omdat ik het niet kende. Doordat ik op deze manier een wandelend voorbeeld had, kon ik duidelijk meemaken wat narcolepsie precies inhoudt. Als ik vragen had over zijn ervaringen met zijn ziekte, hielp hij mij daarbij. Jesper is één van de deelnemers aan het onderzoek naar Xyrem®. Hij is sinds kort begonnen en het effect is duidelijk zichtbaar. Hij slaapt tot nu toe vaak wat beter, is levendiger en zijn kataplexie is verminderd van ongeveer twintig keer per dag naar één à twee keer per dag. Het is heel fijn om te zien hoe goed hij met narcolepsie omgaat en hoe goed het met hem gaat. Daarnaast dank aan Pauline Amesz, die Jesper begeleidt bij het slaapcentrum SEIN. Ze heeft de tijd genomen om mijn vragen te beantwoorden, waardoor ik weer een stuk verder kwam. Ook heeft zij mij de informatie gegeven over het onderzoek naar Xyrem®, waar zij bij betrokken is, en vervolgens heeft ze gelezen en verbeterd wat ik had geschreven over het onderzoek. Ook mijn profielwerkstukbegeleider, meneer Siffels, heeft me vaak verder geholpen. Hij reageerde steeds enthousiast en geïnteresseerd, wat me motiveerde. Maar hij wees me er ook op als iets niet klopte, ik nog iets moest uitzoeken of als ik een beetje te veel wilde doen. Als laatste mijn familie. Steeds als ik nieuwe, voor mij interessante, feitjes had gevonden, wilde ik alles vertellen. Alle geschreven hoofdstukken hebben ze gelezen, kritisch bekeken en ze hebben me nuttige tips gegeven. Vooral mijn opa, die een heleboel nog weer beter wist, mij heeft geholpen met de scheikundige problemen en alles elke keer uitgebreid heeft gelezen, maar ook erover aan anderen geïnteresseerd heeft verteld. Ik hoop verder dat mijn werkstuk familie en vrienden wat duidelijker kan maken wat de ziekte van Jesper precies inhoudt. Tanita
29
Bronnen Boeken 3 Bos, A., Gommers, M., Jansen, A., Kalverda, O., De Rouw, T., Smits, G., Waas, B., Westra, R. (2012). Biologie voor Jou 5b VWO, blz 62 t/m 128, ’s-Hertogenbosch: Malmberg. 4 Bos, A., Gommers, M., Jansen, A., Kalverda, O., De Rouw, T., Smits, G., Waas, B., Westra, R. (2012). Biologie voor Jou 6 VWO, blz 182 t/m 219, ’s-Hertogenbosch: Malmberg. Bouwens, R.E.A., De Groot, P.A.M., Kranendonk, W., Van Lune, J.P., Prop – Van den Berg, C.M., Van Riswick, J.A.M.H, Westra, J.J. (2013). Binas, Groningen: Noordhoff Uitgevers bv. Flygare, J. (2013). Wide awake and dreaming, Arlington: Mill Pond Swan Publishing. Artikelen American Academy of Sleep Medicine (2001), The International Classification of Sleep Disorders blz. 38 t/m 43. Dr. Lammers, G.J, SEIN. (2014). Informatieblad voor ouders/voogden van deelnemers die geen Xyrem nemen bij de start van het onderzoek. Droogleever Fortuyn, H.A., Lappenschaar, M.A., Furer, J.W., Hodiamont, P.P., Rijnders, C.A.Th, Renier, W.O., Buitelaar, J.K., Overeem, S. (2010). Anxiety and mood disorders in narcolepsy: a casecontrol study, Elsevier. UCB Pharma B.V. (2013), Xyrem®- Veel voorkomende vragen. Van Breukelen, C.W., Goren, S.S., Patiëntenvoorlichting NHG, Woutersen-Koch, H., Sectie Standaarden NHG, Het bestuur van de NVN (2012). Informatie voor de huisarts over narcolepsie. 1 Vermeer, K. (2015). Goed slapen is belangrijk voor de hersenen. De Hersenen, september 2015, blz. 5. Mylan B.V. (2014), Bijsluiter: informatie voor gebruikers – Methylfenidaat HCl. Sandoz B.V. (2013), Bijsluiter: informatie voor de gebruiker – Clomipramine HCl Sandoz®. Internet blog.somulin.com openaccess.leidenuniv.nl www.123psychologie.nl www.allesovernarcolepsie.nl www.apotheek.nl www.appi.org www.bioplek.org www.brainmatters.nl www.breakline.be www.coachmefit.nl 2 www.denkk.be www.diagnosia.com www.drugsinfoteam.nl www.educatie.ntr.nl www.farmacotherapeutischkompas.nl www.gezondheidenco.nl
www.gezondheidsnet.nl www.hersenstichting.nl www.hulpgids.nl www.jellinek.nl www.jeroenboschziekenhuis.nl www.kenniscentrum-kjp.nl www.kennislink.nl www.kinderneuropsychologie.org www.lareb.nl www.mchaaglanden.nl www.medicinfo.nl www.medischcontact.nl www.mens-en-gezondheid.infonu.nl www.merckmanual.nl www.narcolepsie.nl www.narcolepsy-cataplexy-xyrem.weebly.com
Narcolepsie www.neurologie-zeeland.nl www.photobucket.com www.psychischegezondheid.nl www.sciencehoek.nl www.sein.nl www.slaapcentrum.slingeland.nl www.slaapklachten.nl www.trimbos.nl www.wikipedia.nl www.willyvanstrien.nl www.xyrem.com www.ziekten.nl
31
