Patologie CNS - II
Patologie demence Jaroslava Dušková Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha
Patologie demence - obsah
Demence – definice, klinické projevy Příčiny demence Demence sekundární při jiných patologických změnách (vaskulárních, expanzích, infekcích, intoxikacích,metabolických chorobách…)
Neurodegenerativní onemocnění (prionózy, m. Alzheimer, m.Pick, m. Parkinson, m. Huntington…)
-------------
Sclerosis crebrospinalis multiplex disseminata
Demence - zblbělost Def.: pokles intelektových schopností individua pod jím předtím dosaženou úroveň Ak.K. Henner, Speciální neurologie (1961): Normální stárnutí mozku se projevuje úbytkem zájmů, oslabenou pamětí , zvláště pro nové věci, větší duševní unavitelností, stupňovaným egoismem i nedůvěřivostí. Při senilní demenci paměť slábne zvláště rychle, dochází ke konfabulacím, poklesu až vymizení etických, estetických citů. Vidíme nedbalý zevnějšek, nečistotu, neslušnost. Nezřídka dochází k deliktům proti mravopočestnosti. Často jsou bludy skrblictví. Může být i desorientace v času i prostoru. Zabarvení těchto obrazů může být depresivní, manické nebo paranoidní.
Demence Klinické projevy: poruchy paměti (mnestické) poznávacích funkcí (gnostické) adaptačního chování (praktické)
Demence Začátek zpravidla plíživý
Vývoj reversibilní stacionární progredientní
Demence
příčiny (1)
MALNUTRICE TERAPIE VASKULÁRNÍ INTOXIKACE INFEKCE EXPANZE METABOLICKÉ AFEKTIVNÍ PORUCHY PORUCHY PROGRESIVNÍ DEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ
Demence TERAPIE INTOXIKACE
příčiny (2)
polypragmasie Mn, Cu, Pb, CO, CS2, Hg….. INFEKCE virové, bakteriální protozoární, mykotické (HIV, PME, Whippleova n., Lues, toxoplasmosa, kryptokokosa, priony)
Ethylismus - Brain
Wernicke´s encephalopathy
Ethylismus chronicus Corpora mammilaria
Cerebellum
Abscessus cerebri
Abscessus cereb
Prionózy - morfologické projevy
zánik neuronů
spongióza
glióza
ATROFIE
CJD
Atrophia loborum frontalium cerebri
CJD
CJD
Demence
příčiny (3)
METABOLICKÉ PORUCHY chron. selhání jater, ledvin, thesaurismosy, hepatolentikulární degenerace
MALNUTRICE avitaminosa B1 Wernickeova-Korsakoffova encefalopatie s demencí
Střádavé choroby Def.:
vrozené poruchy metabolismu (často abnormalita jediného genu) vedoucí k enzymovému defektu s následným střádáním substrátu (& nedostatkem produktu) ve tkáních nebo orgánech
Choroby se střádáním lipidů -1. Disease
E- def
Accum. Lipid Tay-Sachs Hexos GM2 aminidase A ganglioside Gaucher Gluco Glucosidase cerebrosid
Tissues Involved Brain, retina Liver, spleen, bone marrow,
brain NiemannPick
Sphingo myelinase
Sphingo myelin
Brain, liver spleen
Choroby se střádáním lipidů - 2. Disease
E- def
Metachro matic Leuco dystrophy Fabry´s
Arylsulfat ase A
Krabbe´s
-galactosid ase Galactosyl ceramidase
Accum. Lipid Sulfatid
Tissues Involved Brain, kidney, liver, peripheral nerves
Ceramid trihexosid
Skin, kidney
Galactol Brain cerebroside
Mukopolysacharidózy Disease, E- def inheritance course Hurler -liduronidase AR, severe
Hunter X, rec. moderate Sanfilippo
liduronosulf ate sulfatase Many types
Accum. Mucopoly saccharide Heparan sulfate, dermatan sulfate
Heparan sulfate, dermatan sulfate Heparan sulfate
Tissues Involved
Skin, cornea, bone heart, Brain, liver spleen Skin, bone, heart, ear, retina Brain, skin
MPS VI
Maroteaux - Lamy
Atrophia cerebri senilis (91 anni)
Demence - příčiny (4)
VASKULÁRNÍ hypertensní encefalopatie, MID
EXPANZE subdurální hematom, hygrom, neoplasie, hydrocefalus
AFEKTIVNÍ PORUCHY deprese
Status cribrosus
norma
atrofie
Haematoma subdurale
Hygroma subdurale
Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence dominantním příznakem: m. Alzheimer m. Pick
demence s neurolog. projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
Neurodegenerativní choroby genetická abnormalita modifikovaný protein patologické struktury ztráta neuronů
Neurodegenerativní choroby I. Polyglutaminové nemoci (zmnožené Cytosin– Adenin–Guanin CAG komplexy)
m. Huntingtoni (+ a jiné vzácnější nemoci ze zmnožení tripletů)
II. – patie, –synucleinopatie m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho tělíska)
M. Alzheimeri - incidence
65 let
80 let
5% populace 20%
1864–1915
M. Alzheimeri Extracelulární změny -amyloidové
plaky dystrofické dendrity axony aktivovaná mikroglie reaktivní astrocyty difusní plaky - A42 zralé plaky - A42 a A40
M. Alzheimeri Intracelulární změny neurofibrilární
deposita hyperfosforylovaného proteinu (pair helical filaments) příměs glykosaminoglykanů (heparin)
Morbus Alzheimeri
M. Alzheimer - genetické faktory Chromosom
Genový defekt
Věk manif.
A fenotyp
21
APP mutace
50
Produkce celých A42 peptidů
19
apo E4 polymorfismus
60and older
Densní Aplaky a cévní deposita
14
presenilin 1 mutace
40 až 50
Produkce A42 peptidů
1
presenilin 2 mutace
50
Produkce A42 peptidů
17 – protein - párovitá vinutá filamenta
Trisomia 21 – m. Downi
M. Alzheimeri - diagnóza věkově korigovaná
kvantita neuritických plak NIA / Khachaturyan -1985 CERAD / Mirra et al.-1991 NIA / Reagan Inst. -1997 BrainNet Europe Consortium - 2008
m. Alzheimer
Infectious agents and neurodegeneration. A growing body of epidemiologic and experimental data point to chronic bacterial and viral infections as possible risk factors for neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Infections of the central nervous system, especially those characterized by a chronic progressive course, may produce multiple damage in infected and neighbouring cells. The activation of inflammatory processes and host immune responses cause chronic damage resulting in alterations of neuronal function and viability, but different pathogens can also directly trigger neurotoxic pathways. Indeed, viral and microbial agents have been reported to produce molecular hallmarks of neurodegeneration, such as the production and deposit of misfolded protein aggregates, oxidative stress, deficient autophagic processes, synaptopathies and neuronal death. These effects may act in synergy with other recognized risk factors, such as aging, concomitant metabolic diseases and the host's specific genetic signature. This review:
herpes simplex type-1 HIV influenza viruses Chlamydofilla pneumoniae.
Mol Neurobiol. 2012 Dec;46(3):614-38.
…compounds that stimulate the immune system to clear Aβ may have great therapeutic potential in Alzhemier patients ….
Clin Interv Aging. 2014 Apr 1;9:535-551.
The Genetics of Alzheimer's Disease. Bagyinszky E, Youn YC, An SS, Kim S.
Alzheimer's disease (AD) is a complex and heterogeneous neurodegenerative disorder, classified as either early onset (under 65 years of age), or late onset (over 65 years of age). Three main genes are involved in early onset AD: amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1), and presenilin 2 (PSEN2). The apolipoprotein E (APOE) E4 allele has been found to be a main risk factor for late-onset Alzheimer's disease.
Additionally, genome-wide association studies (GWASs) have identified several genes that might be potential risk factors for AD, including clusterin (CLU), complement receptor 1 (CR1), phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein (PICALM), and sortilin-related receptor (SORL1). Recent studies have discovered additional novel genes that might be involved in late-onset AD, such as triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) and cluster of differentiation 33 (CD33). Identification of new AD-related genes is important for better understanding of the pathomechanisms leading to neurodegeneration. Since the differential diagnoses of neurodegenerative disorders are difficult, especially in the early stages, genetic testing is essential for diagnostic processes. Next-generation sequencing studies have been successfully used for detecting mutations, monitoring the epigenetic changes, and analyzing transcriptomes.
Alzheimer´s disease (AD) is a threshold pathology, multifactorial and lifelong developing… Risks and primary prevention: 6 groups of childhood risk: (1) perinatal conditions (2) early-life brain development (3) early–life body growth (4) early–life socioeconomic conditions, (5) environmental enrichment, and (6) cognitive reserve Borenstein AR, Copenhaver CI, Mortimer JA.: Early-life risk factors for Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2006 Jan-Mar;20(1):63-72
Vascular risks control – esp. hypertension; (screening of the apolipoprotein E genotype in symptomless not recommended) Patterson C, Feightner JW, Garcia A, Hsiung GY, MacKnight C, Sadovnick AD Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease. CMAJ. 2008 Feb 26;178(5):548-56
Diet - mediteranean type and physical activity – reduced risk of AD Scarmeas N, Luchsinger JA, Schupf N, Brickman AM, Cosentino S, Tang MX, Stern Y. Physical activity, diet, and risk of Alzheimer disease. JAMA. 2009 Aug 12;302(6):686-7.
Partnership- widowed and divorced – increased risk of AD Håkansson K, Rovio S, Helkala EL, Vilska AR, Winblad B, Soininen H, Nissinen A, Mohammed AH, Kivipelto M. Association between mid-life marital status and cognitive function in later life: population based cohort study. BMJ. 2009 Jul 2;339:b2462.
Viruses – HSV1 in plaques - increased risk of AD , antivirotics? vaccination??? Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF.: Herpes simplex virus type 1 DNA is located within Alzheimer's disease amyloid plaques. J Pathol. 2009 Jan;217(1):131-8.
Nutrition – underweight (BMI less than 20) increased risk of AD, slight overweight no influence, obezity REDUCED risk of AD Fitzpatrick AL, Kuller LH, Lopez OL, Diehr P, O'Meara ES, Longstreth WT Jr, Luchsinger JA. Midlife and late-life obesity and the risk of dementia: cardiovascular health study. Arch Neurol. 2009 Mar;66(3):336-42.
Age prevalance age
%
<75 80 85 90
4 12 27 40
Neurodegenerace nejsou nevyhnutelné…
Maja Pliseckaja 20.11.1925
Vladimir Horowitz 1.10. 1903 – 5.11.1989
Lenka Reiner 17.5.1916 - 27.6.2008
Pablo Ruiz Picasso 25. 10.1881 – 8.4. 1973
Friedrich Daniel von Recklinghausen 2.12. 1833 – 26.8.1910 Rudolf Ludwig Karl Virchow 13.10.1821 - 5.9.1902 Santiago Ramón y Cajal 1.5.1852 – 18.10.1934
Jiří Kudrmann 24.10.1928
Petr Helbich 5.11.1929 Antonín Fingerland 26.2.1900 – 27.12.1999 Jitka Kobilková 13.7.1928
Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence jediným příznakem: m. Alzheimer m. Pick
demence s neurolog. projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
FTLD – FrontoTemporal Lobar Degeneration - Ʈau
Arnold Pick 1851-1924 Přednosta pražské Psychiatrické kliniky
1886-1924 Prager medizinische Wochenschrift 1882 – popis dementního pacienta s atrofií a deg. změnami
Pickova choroba
m. Pick
Demence - příčiny (5) PROGRESIVNÍ DEGENERAT. ONEM. demence jediným příznakem: m. Alzheimer m. Pick
demence s neurolog. projevy: m. Parkinson, m. Huntington, ALS, PP
Paralysis agitans
– m. Parkinsoni (1817)
Klin. projevy
začátek 40–60 let premonitorní stadium dysestesie diskrétní
třes
hypertonicko–hypokinetický syndrom
klidový třes flexní rigidita ztráta souhybů a automatických pohybů prognosa: quoad vitam dobrá quoad sanationem (L-DOPA, transpl., nikotin)
Paralysis agitans Morfologie
atrofie subst. nigra (+ pallidum)
volný pigment v neuropilu
m. Parkinsoni
m. Parkinsoni
m. Parkinsoni
Parkinsonova nemoc - etiologie
genetické faktory: – PARK1 – α-synuclein- autos. dom., Lewyho těl. – PARK2 – Parkin, autos. rec. juv.-nejsou LB – PARK3 –pozdní nástup – ….. – ….. – PARK 11 …
Příčiny parkinsonismu
obvyklé – Parkinsonova nemoc
méně obvyklé – – – –
polékové & drogy ( kokain. extáze) multisystémová atrofie progresivní supranukleární obrna vaskulární
vzácné – m. Alzheimeri, m. Huntingtoni, m.Wilsoni, toxiny, dementia pugilistica, hydrocephalus, expanzivní léze….
Chorea chronica progressiva Huntington
autosomálně dominantní (!) 4. chromosom
zač. 25 – 45 let (juvenilní forma před 20. rokem věku)
trvání 15 let
Chorea chronica progressiva Huntington Klinika vůlí
nezvladatelné kroutivé pohyby schizofrenní a depresivní rysy smrt interkurentní infekcí
Chorea chronica progressiva Huntington
kontrolní moze
Chorea chronica progressiva Huntington Morfologie
makro : atrofie striata (ncl. caudatus + putamen)
mikro:
zánik malých GABA neuronů (tvoří norm. 80% populace)
Neurodegenerativní choroby genetická abnormalita modifikovaný protein patologické struktury ztráta neuronů
Neurodegenerativní choroby I. Polyglutaminové nemoci (mnohotné Cytosin– Adenin–Guanin CAG komplexy) m. Huntington
II. – patie, –synukleinopatie m. Alzheimeri, m. Parkinsoni (Lewyho těl.)
• •
immortalized cell lines of human NSCs by infecting fetal human brain cells grown in primary culture with a retroviral vector carrying v-myc oncogene and selecting continuously dividing NSC clones. both in vivo and in vitro these cells were able to differentiate into neurons and glial cells and populate the developing or degenerating CNS
There are still many obstacles (i) it is still uncertain how to generate specific cell types of neurons or glia suitable for cellular grafts in great quantity from NSCs;
(ii) it is required to abate safety concerns related to tumor formation following NSC transplantation; and (iii) it needs to be better understood by what mechanism transplantation of NSCs leads to an enhanced functional recovery.
Clinical Interventions in Aging 2014:9 535–551
Clinical Interventions in Aging 2014:9 535–551
Apolipoprotein E (ApoE) protein is the major cholesterol carrier in the brain
• involved in neuronal maintenance and repair • ApoE binds to several receptors on the cell surface, which are involved in lipid delivery and transport, glucose metabolism, neuronal signaling, and mitochondrial function. • normally, ApoE binds to A-beta peptide and play a role in its clearance. APOE genotyping Allele-specific, multiplex PCR has been developed for APOE genotyping of E2, E3, and E4 alleles.
One of the most frequently used kits is the LightCycler® ApoE Mutation Kit by Roche Diagnostics (Basel, Switzerland).
Thal DR et al.:
Neuropathology and biochemistry of Aβ and its aggregates in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):167-82.
Nisbet RM, et al.:
Tau aggregation and its interplay with amyloid-β. Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):207-20
Viola KL, Klein WL.:
Amyloid β oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol. 2015 Feb;129(2):183-206
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Def.: chronické autoimunní onemocnění s odbouráváním myelinu
Roztroušená skleróza – klasif.
klasický (Charcotův) typ akutní (Marburgský) typ neuromyelitis optica (Devic)
koncentrická skleróza (Baló)
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS
Klinické projevy Poruchy
Průběh
visu čití (sensorické) motoriky kont. progresivní pilovitý
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Morfologické projevy: – myelinické plaky akutní chronické
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
gliosis
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata RS Patogeneze: genet. predispozice viry
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata – roztroušená skleróza - RS
chronická autoimunní demyelinizující encefalitis
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata - vliv virů (morbilli, herpes, EB) …bakterií?...
Patogeneze interakce
makroorganismu a viru – limitovaná produkce protilátek virová mutace & imunosuprese (věk, gravidita, stress, jiné nemoci….)
RS – vliv virů
(2)
Patogeneze: infekce endotelií – mikroangiitis porucha hematoencefalické bariery v séru i v likvoru CD4, CD8 (obraz zrcadlový AIDS)
Yadav SK et al.: Advances in the immunopathogenesis of multiple sclerosis (MS). Curr Opin Neurol. 2015 Apr 17. [Epub ahead of print]
New Jersey 08854, USA.
Current mechanisms of immune dysregulation in the development of MS Impact of environmental risk factors on immunity CD4 T-helper (Th) cells have long been implicated as the main drivers of pathogenesis
Multiple sclerosis is largely a heterogeneous disease process both innate and adaptive immune-mediated inflammatory mechanisms contribute to demyelination and neurodegeneration. B cells, CD8 T cells, and microglia/macrophages can also play an important role in the immunopathogenesis of multiple sclerosis Increasing evidence indicates that environmental risk factors • Vitamin D deficiency, • Epstein-Barr virus, • smoking, • Western diet, and • the commensal microbiota, influence the development of multiple sclerosis
Pons Varoli – lux. blue
Sclerosis cerebrospinalis multiplex disseminata
immobilita/spasticita anesthesia poruchy vidění inkontinence cognitivní dysfunkce bolest deprese
Neuromyelitis optica Devic
Encephalitis periaxialis diffusa Schilder
Enc. concentrica Balloo
? A!
