Patologie virových hepatitid Jan Stříteský Ústav patologie 1. LF UK a VFN Praha 2008
1
ÚVOD Definice virových hepatitid Hepatotropní viry Průběh hepatitid
2
VIROVÉ HEPATITIDY, DEFINICE Hepatitis Zánětlivé onemocnění, postihující převážně hepatocyty Virové hepatitidy Hepatotropní viry HAV, HBV, HCV, HDV, HEV GBV-C/HGV, TTV Systémové virózy postihující hepatocyty Nejsou hepatitidy EBV HSV-2, HZV, CMV, HHV-6, adenoviry, Coxsackie B, spalničky, zarděnky, parvovirus B19
3
PRŮBĚH A TRVÁNÍ VIROVÝCH HEPATITID
HAV
Fulminantní hepatitis +
Akutní hepatitis ++++
Chronická hepatitis -
HBV
+
++++
++
HCV
-
+
++++
HDV
+
++
++
HEV
+
++
-
Virus
4
1. AKUTNÍ HEPATITIS Definice Morfologie Komplikace, prognóza
5
AKUTNÍ HEPATITIS, DEFINICE
6
AKUTNÍ HEPATITIS, DEFINICE Ústup do 6 měsíců
Regresívní změny hepatocytů (hydrops, nekróza) Zánětlivý infiltrát
7
AKUTNÍ HEPATITIS, SLOŽKY
8
AKUTNÍ HEPATITIS, SLOŽKY
Hydrops hepatocytů
Aktivace Kupfferových b.
Bilirubin
Mononukleární infiltrát
9
AKUTNÍ HEPATITIS, SLOŽKY Zánik hepatocytu, bilirubin
Kupfferova b., bilirubin
Hydrops hepatocytů
10
AKUTNÍ HEPATITIS
Dilatace ER
Hydrops hepatocytu 11
KLASICKÁ AKUTNÍ HEPATITIS Hydrops hepatocytů
Perivenulární nekróza, mononukleární infiltrát
Apoptóza
12
MÍRNÁ KLASICKÁ AKUTNÍ HEPATITIS
Mononukleární infiltrát
Mírné regresívní změny hepatocytu
Kupfferova b., aktivace 13
AKUTNÍ HEPATITIS S PŘEMOSTĚNÍM
V. centralis
Přemosťující nekróza
Portální prostor 14
AKUTNÍ HEPATITIS S PŘEMOSTĚNÍM
V. centralis
Přemosťující nekróza
Portální prostor 15
AKUTNÍ HEPATITIS S PANACINÁRNÍ NEKRÓZOU
Bilirubin
Proliferace „duktulů“
Nekróza
16
AKUTNÍ HEPATITIS S MASÍVNÍ NEKRÓZOU
Nekróza, kolaps retikula, hemoragie
Proliferace „duktulů“
V. centralis
17
FULMINANTNÍ HEPATITIS Trvání několik týdnů
Regenerace
Nekróza
18
AKUTNÍ A FULMINANTNÍ HEPATITIS Histologická charakteristika Maximum změn v lalůčcích, méně v portálních prostorech Mononukleární zánětlivý infiltrát: Lymfocyty, plazmocyty, makrofágy Aktivace Kupfferových buněk Regresívní změny hepatocytů: hydrops / balónovitá přeměna, stáza bilirubinu, nekróza / apoptóza
19
AKUTNÍ A FULMINANTNÍ HEPATITIS Stupeň poškození, klinický syndrom, prognóza Hydrops / balónovitá přeměna hepatocytů, fokální nekrózy → subklinická (anikterická) / klasická akutní hepatitis / cholestatická akutní hepatitis → restituce ad integrum Přemosťující / panacinární nekrózy → restituce ad integrum / jizvy s místními oběhovými změnami (→ cirhóza) Multilobulární / submasivní / masívní nekróza → fulminantní hepatitis → nedostatečnost / selhání jater (→ exitus)
20
2. CHRONICKÁ HEPATITIS Definice Morfologické složky Význam složek (vznik cirhózy)
21
2.1. DEFINICE CHRONICKÉ HEPATITIDY Trvání Mikroskopie
22
CHRONICKÁ HEPATITIS, DEFINICE
23
CHRONICKÁ HEPATITIS, DEFINICE Poškození jater trvá alespoň 6 měsíců Aktivita na rozhraní Intraparenchymové nekroinflamatorní změny
Zánětlivý infiltrát portálních prostorů Fibróza
24
2.2. SLOŽKY MIKROSKOPICKÉHO OBRAZU CHRONICKÉ HEPATITIDY Aktivita na rozhraní parenchymu a mezenchymu (interface hepatitis, piecemeal nekróza) Intraparenchymové nekroinflamatorní změny Portální infiltrát Fibróza 25
AKTIVITA NA ROZHRANÍ (PIECEMEAL NEKRÓZA)
Piecemeal nekróza
26
AKTIVITA NA ROZHRANÍ (PIECEMEAL NEKRÓZA)
Piecemeal nekróza
27
CHRONICKÁ HEPATITIS, PIECEMEAL NEKRÓZA
Apoptóza
28
INTRALOBULÁRNÍ NEKROINFLAMATORNÍ ZMĚNY Fokální „nekróza“ (výpad hepatocytu)
29
INTRALOBULÁRNÍ NEKROINFLAMATORNÍ ZMĚNY Fokální „nekróza“ (výpad hepatocytu)
30
INTRALOBULÁRNÍ NEKROINFLAMATORNÍ ZMĚNY
Fokální nekrózy (výpady) hepatocytů
Apoptóza 31
PORTÁLNÍ INFILTRÁT
Infiltrát portálního prostoru
32
PORTÁLNÍ INFILTRÁT
Infiltrát portálního prostoru
33
FIBRÓZA
Fibróza 34
FIBRÓZA
Fibróza 35
2.3. VÝZNAM MORFOLOGICKÝCH SLOŽEK CHRONICKÉ HEPATITIDY Aktivita na rozhraní Septa P-P Septa přemosťující a P-C Cirhóza jater 36
CHRONICKÁ HEPATITIS, T-LYMFOCYTY T-lymfocyty (CD45R0)
Fokální výpad hepatocytu Piecemeal nekróza 37
CHRONICKÁ HEPATITIS, T-LYMFOCYTY T-lymfocyty (CD45R0)
Fokální výpad hepatocytu
Piecemeal nekróza
38
CHRONICKÁ HEPATITIS, PORTÁLNÍ FIBRÓZA Piecemeal nekróza
Nezralá portální fibróza
Původní portální prostor
Orcein (Shikata) 39
CHRONICKÁ HEPATITIS, PORTÁLNÍ FIBRÓZA Piecemeal nekróza
Nezralá portální fibróza
Původní portální prostor
Orcein (Shikata) 40
CHRONICKÁ HEPATITIS, VZNIK P-P SEPT V. centralis
Piecemeal nekróza
Portální prostor Vznikající P-P septum Piecemeal nekróza Portální prostor
41
CHRONICKÁ HEPATITIS, VZNIK P-C SEPT Portální prostor
V. centralis
Přemosťující nekróza → P-C septum
42
CHRONICKÁ HEPATITIS, P-C SEPTUM Hyperplastický uzlík → cirhóza
Portální prostor V. centralis
Nezralé P-C septum
43
CHRONICKÁ HEPATITIS, FIBRÓZA
44
CHRONICKÁ HEPATITIS, CIRHÓZA Aktivní zánět Inaktivní zánět
Hyperplastický uzel zcela oddělený fibrotickými septy 45
2.4. OBECNÉ HODNOCENÍ MIKROSKOPICKÝCH NÁLEZŮ U CHRONICKÝCH HEPATITID Obecné znaky chronických hepatitid Aktivita chronické hepatitidy Stádium chronické hepatitidy 46
CHRONICKÁ HEPATITIS, OBECNÉ MIKROSKOPICKÉ ZNAKY Histologická charakteristika Maximum změn v portálních prostorech, méně v lalůčcích Mononukleární zánětlivý infiltrát Lymfocyty, plazmocyty, makrofágy Aktivace Kupfferových buněk Regresívní změny hepatocytů Apoptóza, nekróza výjimečně „Piecemeal nekróza“ (interface hepatitis), splývající nekróza Fibróza
47
CHRONICKÁ HEPATITIS Aktivita (stupeň aktivity, grade) Zánik hepatocytů „Piecemeal nekróza“, fokální zániky, splývající nekróza (→ přemostění, fibrotická septa) Stádium (stage, fibróza / přestavba) Fibróza → septa → změna architektoniky Přestavba architektoniky → cirhóza → portální hypertenze, selhání jater, encefalopatie Ireverzibilní (?)
48
2.5. SPECIFICKÉ VLASTNOSTI ETIOLOGICKY DEFINOVANÝCH CHRONICKÝCH VIROVÝCH HEPATITID Chronická hepatitis B Chronická hepatitis C 49
2.5.1. CHRONICKÁ HEPATITIS B Diagnostické znaky Průběh a morfologie
50
CHRONICKÁ HEPATITIS B, SPECIFICKÉ ZNAKY Dysplazie
Matnicový hepatocyt
51 Orcein: Matnicové hepatocyty
CHRONICKÁ HEPATITIS B MÍRNÁ AKTIVITA, MÍRNÁ FIBRÓZA „Piecemeal nekróza“
Portální fibróza
Výpad hepatocytu 52
CHRONICKÁ HEPATITIS B VYSOKÁ AKTIVITA, 0 / MINIMÁLNÍ FIBRÓZA Četné fokální / splývající nekrózy
„Piecemeal nekróza“ 53
HEPATITIS B, MATURACE HBV
ER: Enkapsulace HBV Jádro hepatocytu: Core HBV 54
CHRONICKÁ HEPATITIS B, HBV IN SITU HBcAg
HBcAg +++
HBcAg +
HBsAg
HBsAg +++
HBsAg + 55
HEPATITIS B, RETENCE HBsAg
ER hepatocytu: HBsAg
Matnicový hepatocyt
Orcein (Shikata)
HBsAg imunoperoxidáza 56
CHRONICKÁ HEPATITIS B OBVYKLÝ PRŮBĚH U DIVOKÉHO TYPU HBV
roky
Aktivita Fibróza
57
CHRONICKÁ HEPATITIS B OBVYKLÝ PRŮBĚH U DIVOKÉHO TYPU HBV
roky
Aktivita Fibróza
58
CHRONICKÁ HEPATITIS B OBVYKLÝ PRŮBĚH U DIVOKÉHO TYPU HBV SÉRUM ALT HBeAg/DNA HBsAg Anti-HBe roky
MIKROSKOPIE Aktivita HBcAg HBsAg Fibróza FÁZE
Aktivní replikace viru
Sérokonverze Integrace viru HBeAg / anti(latence) [HCC] HBe 59
CHRONICKÁ HEPATITIS B, AKTIVNÍ REPLIKACE VIRU Mírná aktivita, retence HBsAg 0 / minimální, fibróza 0 / mírná Aktivita +, Matnice 0
HBcAg +++
HBsAg 60 -/+
CHRONICKÁ HEPATITIS B, SÉROKONVERZE HBeAg/anti-HBe Vysoká aktivita, retence HBsAg -/+, fibróza 0 / mírná Aktivita +++, Matnice +
Matnice +
61
CHRONICKÁ HEPATITIS B, INTEGRACE VIRU (VIROVÁ LATENCE) Mírná aktivita, retence HBsAg, fibróza (cirhóza) Aktivita +, Matnice ++, Fibróza +
Aktivita +, Matnice +++, Fibróza +++
HBcAg /+
HBsAg -/+++++
62
CHRONICKÁ HEPATITIS B, MUTANTA e- (PRE-CORE) Abnormální kombinace, vysoké aktivity ve vysokém stadiu s replikací viru Aktiv +, Matnice +++, Ci
HBcAg +++ Nu, Cyt, Mem
HBsAg +++ Cyt, Mem
63
CHRONICKÁ HEPATITIS B PŘI IMUNODEFICITU Abnormální kombinace aktivity, stádia, replikace viru
Cirhóza: HBcAg +++ Nc, Cy, Mem
64
HEPATITIS B Histologický nález u chronické hepatitidy B Orcein-pozitivní matnicové inkluze ne vždy Imunohistochemie HBcAg nebo HBsAg téměř vždy pozitivní Divoký typ Aktivita mírná až vysoká podle sérologické fáze
V aktivní replikaci nízká, v sérokonverzi HBe/anti-HBe vysoká, v latenci nízká Mutanty viru, imunokompromitovaní nemocní
Abnormální průběh, často vysoká aktivita
65
HEPATITIS B, VÝVOJ A PROGNÓZA Chronická hepatitis B může být bez předcházející akutní hepatitidy B 5% případů akutní hepatitidy B přechází do chronicity Cirhóza jen u malé části nemocných Mutanty viru, imunokompromitovaní nemocní Hepatocelulární karcinom „Západní typ“ - HCC v cirhóze „Východní typ“ – HCC bez cirhózy při imunitní toleranci (vertikální přenos aj.)
66
2.5.2. CHRONICKÁ HEPATITIS C Morfologie Průběh a prognóza
67
CHRONICKÁ HEPATITIS C, MIKROSKOPIE Bez diagnostických znaků Většinou nízká aktivita, mírná steatóza, lymfatické folikuly
Lymfatický folikul
Mírná steatóza
68
HEPATITIS C Mikroskopický nález u chronické hepatitidy C Bez specifického morfologického nálezu Mírná steatóza Lymfatické folikuly časté Aktivita většinou nízká, v průběhu nemoci kolísá Průběh a prognóza hepatitidy C Začátek asymptomatický, přechází do chronicity Průběh pomalý, pozdní fibróza, eventuálně cirhóza Hepatocelulární karcinom častý
69
MORFOLOGIE VIROVÝCH HEPATITID, SOUHRN Obecné morfologické vlastnosti Význam morfologie v diagnóze Nezbytnost klinicko-patologické spolupráce 70
MORFOLOGIE VIROVÝCH HEPATITID (1/2) Regresivní změny hepatocytů, mononukleární infiltrát, aktivace Kupfferových buněk Restituce ad integrum nebo fibróza s možností přechodu do cirhózy Podobná neinfekčním hepatitidám Autoimunitní, polékové Někdy se podobá jiným zánětlivým hepatopatiím Primární biliární cirhóza, primární sklerózující cholangitis, Wilsonova nemoc, deficit alfa-1-antitrypsinu Odlišná od jiných hepatopatií, které mohou klinicky napodobit hepatitidy Alkoholická hepatopatie, hemochromatóza
71
MORFOLOGIE VIROVÝCH HEPATITID (2/2) Biopsie jater umožňuje stanovit stádium nemoci Fibróza, cirhóza Při biopsii nezbytná spolupráce patologa a hepatologa Sérologické nálezy, anamnéza atd.
72
Otázky
Nemáte-li otázky, děkuji za pozornost 73
