P ÍLOHA I SOUHRN ÚDAJ! O P ÍPRAVKU
1
1.
NÁZEV P ÍPRAVKU
IXIARO, injek ní suspenze Vakcína proti japonské encefalitid! (inaktivovaná, adsorbovaná) 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 dávka (0,5 ml) vakcíny IXIARO obsahuje: virus japonské encefalitidy kmen SA14-14-2 (inaktivovaný)1,2 odpovídá síle
6 mikrogram"3 # 460 ng ED50
1
Produkovaný v bu$kách Vero. Adsorbováno na algeldrát 3 Celkový obsah bílkoviny. 2
0,25 milligramu Al3+.
Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Injek ní suspenze. %irá tekutina s bílým precipitátem. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
P&ípravek ur en k aktivní imunizaci proti japonské encefalitid! u dosp!lých. Použití vakcíny IXIARO by m!lo být zváženo také u jedinc" s rizikem expozice b!hem cestování nebo p&i zam!stnání. 4.2
Dávkování a zp"sob podání
Dávkování Dosp!lí Základní vakcina ní cyklus sestává ze dvou samostatných 0,5ml dávek podaných podle tohoto schématu: první dávka v Den 0. Druhá dávka: 28 dní po první dávce. Doporu uje se, aby osoby, kterým byla podána první dávka vakcíny IXIARO, dokon ily primární 2-dávkový o kovací cyklus vakcínou IXIARO. Pokud není primární imunizace dv!ma injekcemi dokon ena, nemusí být zajišt!na plná ochrana p&ed onemocn!ním. Existují údaje o tom, že druhá injekce podaná do 11 m!síc" po první dávce vede k vysoké mí&e sérokonverze (viz bod 5.1). Posilovací (booster) dávka Posilovací dávka (t&etí dávka) by se m!la podat b!hem druhého roku (tzn. 12 - 24 m!síc") po doporu ené primární imunizaci, p&ed potenciální novou expozicí JEV. Osoby vystavené trvalému riziku nákazy japonskou encefalitidou (laboratorní personál nebo osoby pobývající v endemických oblastech) by m!ly dostávat posilovací dávku za 12 m!síc" po primární imunizaci (viz bod 5.1). Údaje o pot&eb! dalších posilovacích dávek nejsou k dispozici.
2
D!tští pacienti Podávání vakcíny IXIARO d!tem a mladistvým se vzhledem k nedostate ným údaj"m o bezpe nosti a ú innosti nedoporu uje. Zp"sob podání Vakcína má být podána intramuskulární injekcí do deltového svalu. Nikdy nesmí být podána intravaskulárn!. Výjime n! m"že být vakcína IXIARO podána také subkutánn!, a to pacient"m s trombocytopenií nebo poruchami krvácivosti, protože po intramuskulárním podání se u nich m"že objevit krvácení. Subkutánní podání m"že vést k nedostate né odezv! na o kování (viz bod 4.4). Je však t&eba upozornit, že neexistují žádné údaje o klinické ú innosti, které by podporovaly subkutánní podání vakcíny. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na lé ivou látku nebo na kteroukoli z pomocných látek nebo na kterákoli rezidua (nap&. protaminsulfát) tohoto p&ípravku. Jedinc"m, kte&í vykazují hypersenzitivní reakce po první dávce vakcíny, by nem!la být podána druhá dávka. Podání vakcíny musí být odloženo u osob se závažným akutním hore natým onemocn!ním. 4.4
Zvláštní upozorn#ní a opat$ení pro použití
Stejn! jako u všech injek ních vakcín musí být pro p&ípad vzácných anafylaktických reakcí po aplikaci vakcíny vždy k dispozici odpovídající lé ebná opat&ení a dohled. Za žádných okolností nesmí být vakcína IXIARO podávána intravaskulárn!. Stejn! jako u jiných vakcín nemusí o kování vakcínou IXIARO ve všech p&ípadech zajistit ochranu proti onemocn!ní. Vakcína IXIARO nechrání proti encefalitid! zp"sobené jinými mikroorganismy. Stejn! jako jiné intramuskulární injekce by ani tato vakcína nem!la být podávána intramuskulárn! osobám s trombocytopenií, hemofilií nebo jinými poruchami krvácivosti (viz bod 4.2). Míra sérokonverze pozorovaná 10 dní po prvním o kování byla 29,4 % a jeden týden po druhém o kování 97,3 %. Základní o kování by proto m!lo být ukon eno alespo$ jeden týden p&ed potenciální expozicí viru japonské encefalitidy (JEV). Ochrana p&ed japonskou encefalitidou není do obdržení druhé dávky zajišt!na. 4.5
Interakce s jinými lé%ivými p$ípravky a jiné formy interakce
Jedna klinická studie zkoumala soub!žné podávání vakcíny IXIARO a inaktivované vakcíny proti hepatitid! A. Imunitní reakce na vakcínu proti viru japonské encefalitidy (JEV) neovliv$ovala imunitní reakci na vakcínu proti hepatitid! A (HAV), a naopak. Bylo prokázáno, že soub!žné podání vakcíny IXIARO a vakcíny proti hepatitid! A nevykazuje s ohledem na geometrické pr"m!rné titry (GMT) anti-JEV neutraliza ních protilátek a protilátek HAV a míru sérokonverze v porovnání s podáním t!chto vakcín samostatn! horší výsledky (viz bod 5.1). U osob, které byly soub!žn! o kovány vakcínou IXIARO a vakcínou proti hepatitid! A, nebyl v porovnání s osobami, kterým byla podána samotná vakcína IXIARO nebo vakcína proti hepatitid! A, zjišt!n statisticky významný vyšší výskyt systémových nebo lokálních nežádoucích ú ink". U pacient", kte&í podstupují imunosupresivní lé bu, nebo pacient" s imunodeficiencí nemusí být dosaženo adekvátní imunitní reakce. 4.6
T#hotenství a kojení
T hotenství O použití vakcíny IXIARO u t!hotných nebo kojících žen je k dispozici pouze omezené množství údaj". Ve studiích na zví&atech byly zjišt!ny nálezy nejasného klinického významu (viz bod 5.3). Z preventivních d"vod" je t&eba se vyvarovat použití vakcíny IXIARO b!hem t!hotenství nebo kojení. 3
Kojení Není známo, zda se p&ípravek IXIARO vylu uje do lidského mate&ského mléka. Vzhledem k tomu, že systémová expozice p&ípravku IXIARO je u kojících žen zanedbatelná, v souvislosti s p&ípravkem se nep&edpokládají žádné ú inky na kojené novorozence/kojence. 4.7
Ú%inky na schopnost $ídit a obsluhovat stroje
Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly ú inky vakcíny IXIARO na schopnost &ídit vozidla nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí ú%inky
Bezpe nost vakcíny byla hodnocena v r"zných kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo za&azeno 4 043 zdravých dosp!lých, kterým byl podán p&ípravek IXIARO. Výskyt nežádoucích ú ink" lze o ekávat p&ibližn! u 40 % o kovaných. Objevují se obvykle v pr"b!hu prvních t&í dn" po o kování, jsou obvykle mírné a do n!kolika dní vymizí. Mezi první a druhou dávkou nebo po podání posilovací dávky nebyl zaznamenán vzestup po tu nežádoucích ú ink". Mezi nej ast!ji hlášené nežádoucí ú inky pat&ily bolest hlavy a myalgie, které se objevovaly u p&ibližn! 20 %, respektive 13 % subjekt". Nežádoucí ú inky jsou uvedeny podle následujících frekvencí výskytu: Velmi asté: ' 1/10 %asté: ' 1/100 až < 1/10 Mén! asté: ' 1/1 000 až < 1/100 Vzácné: ' 1/10 000 až < 1/1 000 Velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údaj" nelze ur it) Infekce a infestace Mén! asté: zán!t nosohltanu, rýma Poruchy krve a lymfatického systému Mén! asté: lymfadenopatie Vzácné: trombocytopénie Poruchy nervového systému Velmi asté: bolest hlavy Mén! asté: migréna, závrat! Vzácné: parestézie, neuritida Poruchy ucha a labyrintu Mén! asté: závra( Srde!ní poruchy Vzácné: palpitace, tachykardie Respira!ní, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: dušnost Gastrointestinální poruchy %asté: nauzea Mén! asté: zvracení, pr"jem, bolesti b&icha Poruchy k"že a podkožní tkán Mén! asté: vyrážka, pruritus Vzácné: kop&ivka, erytém 4
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán Mén! asté: muskuloskeletální ztuhlost Vzácné: bolesti kon etin, artralgie Celkové poruchy a reakce v míst aplikace Velmi asté: místo aplikace: bolest, citlivost %asté: únava, ch&ipkovité onemocn!ní, pyrexie, misto aplikace: erytém, zatvrdnutí, otok, sv!d!ní Mén! asté: zimnice, malátnost, hematom v míst! aplikace Vzácné: periferní otok Vyšet#ení Mén! asté: zvýšené hladiny jaterních enzym" 4.9
P$edávkování
Nebyl hlášen žádný p&ípad p&edávkování. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vakcíny proti encefalitid!. ATC kód: J07BA02 Mechanismus ú!inku Mechanismus ú inku vakcín proti japonské encefalitid! (JE) není dosud p&esn! objasn!n. Studie na zví&atech prokázaly, že vakcína stimuluje imunitní systém k produkci protilátek proti viru japonské encefalitidy, které jsou nej ast!ji protektivní. Byly provedeny studie provoka ní expozice (challenge) virem u myší, které byly lé eny lidským antisérem po imunizaci p&ípravkem IXIARO. Z t!chto studií vyplynulo, že tém!& všechny myši, které m!ly v plak-reduk ním neutraliza ním testu titr protilátek alespo$ 1:10, byly po provoka ní expozici smrtelnou dávkou viru japonské encefalitidy p&ed onemocn!ním chrán!ny. Klinické studie Nebyly provedeny žádné prospektivní studie ú innosti. Imunogenicita p&ípravku IXIARO byla zkoumána u p&ibližn! 2 228 zdravých dosp!lých subjekt", a to v sedmi randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a t&ech nekontrolované studiích. Imunogenicita vakcíny byla hodnocena v randomizované zaslepené (hodnotitel) multricentrické klinické studii fáze 3, kontrolované lé ivou látkou, do které bylo za&azeno 867 zdravých subjekt" mužského i ženského pohlaví, kterým byla podána vakcína IXIARO nebo vakcína proti JEV schválená ve Spojených státech JE-VAX (ve schématu podání v den 0, 7 a 28 subkutánní injekcí). Dva primární cílové parametry byly míra sérokonverze (titr protilátek anti-JEV '1:10) a geometrické st&ední hodnoty titr" (GMT) 56. den, které byly posuzovány pomocí plak-reduk ního neutraliza ního testu (PRNT) u celé studované populace. V den 56 byl podíl subjekt", kte&í dosáhli sérokonverze, v obou lé ených skupinách podobný (96,4 % v p&ípad! vakcíny IXIARO a 93,8 % u vakcíny JE-VAX). GMT se do dne 56 zvýšily na 243,6 u vakcíny IXIARO a na 102,0 u vakcíny JE-VAX. Imunitní odpov!di vyvolané vakcínou IXIARO nebyly horší než odpov!di vyvolané vakcínou JE-VAX (tabulka 1). Tabulka 1: Míra sérokonverze a geometrické st&ední hodnoty titr" vakcín IXIARO a JE-VAX u populací dle protokolu. Titry neutraliza ních protilátek proti JEV byly m!&eny proti JEV kmeni SA14-142.
5
Míra sérokonverze %asový bod
IXIARO N=365 % (n) 0 54 (197) 96,4 (352)
Návšt!va 0 (screening) Návšt!va 3 (den 28) Návšt!va 4 (den 56)
JE-VAX N=370 % (n) 0 86,8 (321) 93,8 (347)
Geometrická st&ední hodnota titru (stanovený plak-reduk ním neutraliza ním testem) %asový bod Návšt!va 0 (screening) Návšt!va 3 (den 28) Návšt!va 4 (den 56)
IXIARO N = 365 GMT (n) 5,0 (365) 17,4 (363) 243,6 (361)
JE-VAX N = 370 GMT (n) 5,0 (370) 76,9 (367) 102,0 (364)
Jako sekundární cílový parametr byl v této studii, kontrolované lé ivou látkou, posuzován vliv v!ku na imunitní odpov!) na vakcíny IXIARO a JE-VAX, a to srovnáním subjekt" ve v!ku nad 50 let (N = 262, st&ední v!k 59,8) se subjekty ve v!ku do 50 let (N = 605, st&ední v!k 33,9). Míra sérokonverze 28. den a 56. den po o kování se u vakcín IXIARO a JE-VAX u subjekt" ve v!ku < 50 let signifikantn! nelišila od míry sérokonverze u subjekt" ve v!ku ' 50 let. Geometrické st&ední hodnoty titr" byly 28. den signifikantn! vyšší u subjekt" ve v!ku < 50 let ve srovnání se subjekty ve v!ku ' 50 let ve skupin! JE-VAX (80,9 oproti 45,9, p = 0,0236), ale 56. den již v této lé ebné skupin! nebyl žádný signifikantní rozdíl. Ve skupin!, které byla podávna vakcína IXIARO, nebyl pozorován žádný signifikantní vliv v!ku na geometrickou st&ední hodnotu titru. Míra sérokonverze 28. den a 56. den se u subjekt" ve v!ku < 50 let signifikantn! nelišila od míry sérokonverze u subjekt" ve v!ku ' 50 let ani v jedné lé ebné skupin!. P#etrvávání protilátek P&etrvávání protilátek bylo hodnoceno v nekontrolované následné klinické studii fáze 3, kam byli za&azeni ti, kte&í dokon ili dv! pivotní studie a kterým byla podána alespo$ jedna dávka vakcíny IXIARO. Dlouhodobá imunogenicita vyvolaná vakcínou IXIARO byla hodnocena u podskupiny sestávající ze 181 subjekt" po dobu až 24 m!síc" (skupina intent-to-treat, ITT) a u 152 subjekt" maximáln! do 36 m!síc" po první vakcinaci p&ípravkem IXIARO. Po ty subjekt" s PRNT50'1:10 a GMT ve 2., 6. 12., 24. a 36. m!síci jsou pro populaci ITT shrnuty v tabulce 2. Tabulka 2: Po ty subjekt" s PRNT50'1:10 a geometrické st&ední hodnoty (GMT) titr" ve 2., 6. 12., 24. a 36. m!síci po o kování vakcínou IXIARO (populace ITT)
%asový bod 2.m!síc 6. m!síc 12.m!síc 24.m!síc 36.m!síc
Podíl subjekt" s PRNT50'1:10 % (n/N) 95% interval spolehlivosti 98,9 (179/181) [96,1, 99,7] 95,0 (172/181) [90,8, 97,4] 83,4 (151/181) [77,3, 88,1] 81,8 (148/181) [75,5, 86,7] 84,9 (129/152) [78,32, 89,70]
GMT (N) 310,8 (181) 83,5 (181) 41,2 (181) 44,3 (181) 43,8 (152)
GMT 95% interval spolehlivosti [268,8, 359,4] [70,9, 98,4] [34,4, 49,3] [36,7, 53,4] [36,5, 52,6]
Podle p&edpoklad" tedy dochází k poklesu GMT, který odpovídá údaj"m o jiných inaktivovaných vakcínách proti JE.
6
V další otev&ené následné studii fáze 3 bylo hodnoceno p&etrvávání protilátek po dobu 24 m!síc" po primární vakcinaci. Do této kontrolní studie bylo za&azeno celkov! 116 subjekt", kterým byly podány primární dávky p&ípravku IXIARO dle doporu eného schematu. Procento subjekt" s PRNT50'1:10 bylo 82,8% (95% interval spolehlivosti: 74,9, 88,6, N=116) v 6. m!síci a 58,3% ve 12. m!síci (95% interval spolehlivosti: 49,1, 66,9, N=115). Ve 24. m!síci byly u 48,3% (95% interval spolehlivosti: 39,4, 57,3, N=116) subjekt", které dokon ily doporu enou primární imunizaci, nadále p&ítomny titry PRNT50 1:10. Hodnota GMT u t!chto subjekt" byla ve 24. m!síci 16,2 (95% interval spolehlivosti: 13,8, 19,0). Posilovací imunizace V nekontrolované otev&ené studii fáze 3 byla podána jedna 6 *g posilovací dávka p&ípravku IXIARO 15.m!síc" po primární imunizaci. Všechny ze 198 lé ených subjekt" byly za&azeny do populace ITT a bezpe nostní populace. Procenta subjekt" s PRNT50'1:10 a GMT v pr"b!hu sledovaného období jsou shrnuty níže v tabulce 3: Tabulka 3: Procenta subjekt" s PRNT50'1:10 a GMT p&ed podáním posilovací dávky a v 1, 6 a 12 m!síc" po podání jedné 6 *g posilovací dávky, která byla subjekt" podána 15 m!síc" po doporu ené primární imunizaci p&ípravkem IXIARO (populace ITT)
P&ed podáním posilovací dávky, den 0 (n=198) 28.den 28 (n=198) 6.m!síc 6 (n=197) 12.m!síc 12 (n=194)
Procenta subjekt" s PRNT50'1:10 95% CI 69,2% [62,4%, 75,2%]
22,5
95% CI [19,0, 26,7]
100,0%
[98,1%, 100,0%]
900,1
[742,4, 1091,3]
98,5% 98,5%
[95,6%, 99,5%]
487,4 361,4
[390,7, 608,1]
[95,6%, 99,5%]
GMT
[294,5, 443,5]
Nekompletní primární imunizace Imunogenicita posilovacích dávek byla též hodnocena ve studii hodnotící p&etrváváni imunity po r"zných primárních imuniza ních režimech (2x6 *g: N=116, 1x12 *g: N=116 nebo 1x6 *g: N=117). Jedna 6 *g posilovací dávka byla podána v 11. nebo 23. m!síci po první dávce subjekt"m, u nichž byla zjišt!na séronegativita (s titry PRNT50 < 1:10) 6 a/nebo 12 m!síc" po primární imunizaci. Výsledky ukazují, že druhá injekce primární imuniza ní série m"že být podána až do 11. m!síce po první dávce. Imunitní odpov!di na další dávky v jiných asových bodech po dokon ené nebo nedokon ené primární imunizaci jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: SCR a GMT ve tvrtém týdnu po jedné 6 *g posilovací dávce podané subjekt"m s PRNT50 <1:10 (PRNT50<1:10 znamená, že subjekt není dále již chrán!n sérovými protilátkami) 11m!síc" nebo 23 m!síc" po doporu ené primární imunizaci (2x6 *g) nebo nekompletní (1x6 *g) primární imunizaci p&ípravkem IXIARO (populace ITT)
7
Posilovací dávka po doporu ené primární imunizaci (2x6 *g) Posilovací dávka v 11.m!síci Posilovací dávka v 23.m!síci Druhá dávka po nekompletní primární imunizaci (1x6 *g) Druhá dávka v 11.m!síci
(n / N)
SCR
GMT
[95% interval spolehlivosti]
(17 / 17) (27 / 27)
100 % 100 %
673,6 2536,7
[378,7, 1198,2] [1467,7, 4384]
(99 / 100) (5 / 5)
99 % 100 %
504,3
[367,3, 692,3]
Druhá dávka ve 23. m!síci 571,4 [88,2, 3702,9] Soub žné použití Jedna klinická studie zkoumala soub!žné použití vakcíny IXIARO a inaktivované vakcíny proti viru hepatitidy A (HAV) (HAVRIX 1440). Imunitní reakce na virus JE neovliv$ovala imunitní reakci na virus HAV, a naopak. Bylo prokázáno, že soub!žné podání vakcíny IXIARO a inaktivované vakcíny proti hepatitid! A nevykazuje s ohledem na geometrické st&ední hodnoty titr" (GMT) anti-JEV neutraliza ních protilátek a protilátek HAV a na míru sérokonverze horší výsledky v porovnání s podáním t!chto vakcín samostatn! (tabulka 5). Tabulka 5: Míry sérokonverze a geometrická st&ední hodnota titru anti-JEV neutraliza ních protilátek 56. den a míry sérokonverze a geometrická st&ední hodnota titru pro protilátky HAV 28. den u populace dle protokolu Míry sérokonverze (SCR) a geometrická st&ední hodnota titru anti-JEV neutraliza ních protilátek 56.den
Skupina C: IXIARO + HAVRIX1440 Skupina A: IXIARO + placebo
% se SCR 100,0 98,2
GMT 202,7 192,2
95 % CI [153,7, 261,2] [147,9, 249,8]
Míry sérokonverze a geometrická st&ední hodnota titru protilátek HAV 28.den
Skupina C: IXIARO + HAVRIX 1440 Skupina B: HAVRIX + placebo 5.2
% se SCR 100,0 96,2
GMT 150,0 124,0
95 % CI [111,7, 202,3] [91,4, 168,2]
Farmakokinetické vlastnosti
U vakcín se hodnocení farmakokinetických vlastností nevyžaduje. 5.3 P$edklinické údaje vztahující se k bezpe%nosti Neklinické údaje o toxicit! jsou omezené. Ve studii reproduk ní toxicity a pre/postnatální toxicity nebyly v souvislosti s vakcínou zaznamenány žádné ú inky na reprodukci, váhu plodu, p&ežití a vývoj potomk". Ve skupin!, které byly podány 2 dávky, však byla pozorována neúplná osifikace ástí kostry, avšak tento ú inek nebyl pozorován u skupiny, které byly podány 3 dávky. V sou asnosti je složité vyjád&it se k tomu, zda tento fenomén vznikl v souvislosti s o kováním, i nikoliv. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Roztok chloridu sodného ve fosfátovém pufru obsahuje: 8
chlorid sodný, dihydrogenfosfore nan draselný, dodekahydrát hydrogenfosfore nanu sodný, voda na injekci. Pomocné látky viz bod 2. 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tato vakcína nesmí být mísena s žádnými dalšími lé ivými p&ípravky. 6.3
Doba použitelnosti
18 m!síc" 6.4
Zvláštní opat$ení pro uchovávání
Uchovávejte v chladni ce (2–8 C). Chra$te p&ed mrazem. Uchovávejte v p"vodním obalu, aby byl p&ípravek chrán!n p&ed sv!tlem. 6.5
Druh obalu a velikost balení
0,5 ml suspenze v p&edpln!né injek ní st&íka ce (sklo typu I) s pryžovou zátkou (chlorobutylová pryž). Balení obsahuje 1 injek ní st&íka ku se samostatnou jehlou nebo bez jehly. 6.6
Zvláštní opat$ení pro likvidaci p$ípravku
Nepoužívejte p&ípravek, je-li fólie blistru porušena, nebo je balení jinak poškozeno. P&i uchovávání m"že být patrná jemná bílá usazenina s bezbarvým supernatantem. P&edpln!nou injek ní st&íka ku je možné ihned použít. Neobsahuje-li balení jehlu, použijte sterilní jehlu. Pro p&ipojení jehly Luer odstra$te kryt hrotu st&íka ky opatrným oto ením. Nepokoušejte se odlomit nebo vytáhnout hrot, protože by to mohlo st$íka%ku poškodit. P&ed upot&ebením prot&epejte. D"kladné prot&epání t!sn! p&ed podáním je nutné, aby si vakcína uchovala charakter suspenze. Použijte celou doporu enou dávku vakcíny. P&ed prot&epáním m"že mít vakcína IXIARO vzhled iré tekutiny s bílým precipitátem. Po d"kladném prot&epání se vytvo&í bílá, zakalená tekutina/suspenze. Vakcína by m!la být p&ed aplikací vizuáln! zkontrolována, zda nedošlo ke zm!n! barvy nebo charakteru obsahu ( áste ky). Jsou-li v p&ípravku p&ítomny áste ky nebo jeví-li zm!nu barvy anebo se zdá, že je poškozena injek ní st&íka ka, p&ípravek zlikvidujte. Všechen nepoužitý p&ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Intercell AG Campus Vienna Biocenter 3 A-1030 Víde$ Rakousko 8.
REGISTRA&NÍ &ÍSLO(A)
EU/1/08/501/001 EU/1/08/501/002 9
9.
DATUM REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
31.3.2009 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto p&ípravku jsou uve&ejn!ny na webových stránkách Evropské lékové agentury http://www.ema.europa.eu/.
10