SOUHRN ÚDAJ O PÍPRAVKU
1.
NÁZEV PÍPRAVKU
SINGULAIR® 4 mg granule
2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden sáek granulí obsahuje montelukastum natricum, odpovídající 4 mg montelukastum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3.
LÉKOVÁ FORMA
Granule Bílé granule
4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
Pípravek SINGULAIR je indikován k léb astmatu jako doplková léba u tch pacient ve vku 6 msíc až 5 let s mírným až stedn tžkým petrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostaten zvládána inhalaními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodob psobících E-agonist “podle poteby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem. Pípravek SINGULAIR mže rovnž být použit jako alternativní léba k inhalaním kortikosteroidm v nízkých dávkách u pacient ve vku od 2 do 5 let s mírným petrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvat v nedávné anamnéze, kteí vyžadovali používání perorálních kortikosteroid a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalaní kortikosteroidy (viz bod 4.2). Pípravek SINGULAIR je rovnž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty od 2 let a starších, kde je pevládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce. 4.2
Dávkování a zpsob podání
Pípravek musí být dítti podáván pod dozorem dosplých osob. Dávkování u pediatrických pacient ve vku 6 msíc až 5 let je jeden sáek granulí se 4 mg látky, který se užívá veer. V této vkové skupin není úprava dávky potebná. Údaje o úinnosti získané v klinických hodnoceních na pediatrických pacientech ve vku 6 msíc až 2 roky s petrvávajícím astmatem jsou omezené. Pacienty je nutno po 2 až 4 týdnech vyhodnotit s ohledem na odpov na lébu montelukastem. Pokud se zjistí nepítomnost odpovdi, musí být léba ukonena. Pípravek SINGULAIR 4 mg granule se u dtí do 6 msíc vku nedoporuuje. Podávání pípravku SINGULAIR granule: Pípravek SINGULAIR granule lze podávat bu pímo do úst nebo smísit s lžící mkké stravy (nap. jablená de, zmrzlina, mrkev s rýží) bu studené nebo o pokojové teplot. Sáek se smí otevít až tsn ped použitím. Po otevení sáku musí být plná dávka pípravku SINGULAIR granule podána ihned (do 15 minut). Pokud se smísí s potravou, nesmí se pípravek SINGULAIR granule skladovat k dalšímu použití. Pípravek SINGULAIR granule není uren k podávání rozpuštn v tekutinách. Tekutiny však lze pít po jeho podání. Pípravek SINGULAIR granule lze podávat bez ohledu na as píjmu potravy.
1 / 11
SGA-EU-20090047
Obecná doporuení. Terapeutické úinky pípravku SINGULAIR na parametry zvládání astmatu se objeví bhem jednoho dne. Pacienty je nutno pouit, aby v užívání pípravku SINGULAIR pokraovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejn jako v obdobích jeho zhoršení. U pacient s renální nedostateností ani u pacient s mírnou až stedn tžkou poruchou funkce jater není úprava dávky potebná. O pacientech s tžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacient mužského, tak ženského pohlaví. Pípravek SINGULAIR jako alternativní možnost léby mírného, petrvávajícího astmatu inhalaními kortikosteroidy v nízkých dávkách: Montelukast v monoterapii se u pacient se stedn tžkým petrvávajícím astmatem nedoporuuje. Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léb inhalaními kortikosteroidy v nízkých dávkách u pacient ve vku od 2 do 5 let s mírným petrvávajícím astmatem pichází v úvahu pouze u pacient, kteí v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalaní kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné petrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdn, ale mén než jednou denn, noní symptomy více než dvakrát msín, ale mén než jednou týdn, plicní funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následn (obvykle bhem jednoho msíce) nedosáhne uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potebu dodatené nebo jiné protizántlivé léby založené na krokovém schématu léby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu pravideln kontrolovat. Pípravek SINGULAIR jako profylaxe astmatu u dtských pacient ve vkovém rozmezí 2 až 5 let, u kterých je pevládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce: U dtských pacient ve vkovém rozmezí 2–5 let mže být námahou vyvolaná bronchokonstrikce pevažujícím projevem persistentního astmatu, které vyžaduje lébu inhalaními kortikoidy. Pacienti musí být po 2 až 4 týdnech léby montelukastem vyhodnoceni. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpovdi na lébu, musí být zvážena pídatná léba. Léba pípravkem SINGULAIR v souvislosti s jinými zpsoby léby astmatu. Pokud se léba pípravkem SINGULAIR používá jako doplková terapie k inhalaním kortikosteroidm, nesmí se inhalaní kortikosteroidy pípravkem SINGULAIR nahradit náhle (viz bod 4.4). Pro dosplé ve vku 15 let a starší jsou k dispozici 10mg potahované tablety. Pro pediatrické pacienty ve vku 6 až 14 let jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety. Jako alternativní formulace pro pediatrické pacienty ve vku 2 až 5 let jsou k dispozici 4mg žvýkací tablety. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto pípravku. 4.4
Zvláštní upozornní a opatení pro použití
U velmi malých dtí (6 msíc – 2 roky) musí být diagnóza perzistentního astmatu stanovena pediatrem nebo plicním lékaem. Pacienty je nutno pouit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léení akutních záchvat astmatu a aby k tomuto úelu vždy mli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodob psobící inhalaní E-agonisty. Pokud pacienti budou potebovat více inhalací krátkodob psobících E-agonist než obvykle, musí co nejdíve vyhledat svého lékae. Inhalaní nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.
2 / 11
Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy pi souasném podávání montelukastu snížit. Ve vzácných pípadech se mže u pacient léených antiastmatiky vetn montelukastu objevit systémová eosinofilie, nkdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg-Straussovým syndromem, což je stav asto léený systémovými kortikosteroidy. Tyto pípady obvykle, nikoli však vždy, byly doprovázeny snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroid. Možnost, že antagonisté leukotrienového receptoru mohou souviset se vznikem Churg-Straussova syndromu nelze ani vylouit, ani potvrdit. Léka si musí být u svých pacient vdom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptom, srdeních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou musí být znovu vyšeteni a jejich léebné režimy pehodnoceny. 4.5
Interakce s jinými léivými pípravky a jiné formy interakce
Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinn používanými pi profylaxi a chronické léb astmatu. Ve studiích lékových interakcí nemla doporuená klinická dávka montelukastu klinicky významné úinky na farmakokinetiku následujících léiv: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. Plocha pod kivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjekt, kterým byl souasn podáván fenobarbital, snížena pibližn o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, je, zejména u dtí, potebná opatrnost pi jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin. In vitro studie ukázaly, že montelukast je úinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací reprezentant substrátu léiv metabolizovaných pevážn CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje. U montelukastu se tudíž nepedpokládá, že by metabolismus léiv metabolizovaných tímto enzymem (nap. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazn narušoval. 4.6
Thotenství a kojení
Použití v thotenství Studie na zvíatech neukazují škodlivé úinky pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu. Omezené údaje z dostupných thotenských databází nenaznaují píinnou souvislost mezi pípravkem SINGULAIR a malformacemi (tj. defekty konetin), které byly vzácn hlášeny po celosvtovém uvedení na trh. Pípravek SINGULAIR lze v thotenství užívat pouze pokud se má za to, že to je jasn nezbytné. Použití v dob kojení Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vyluuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vyluuje do lidského mléka. Pípravek SINGULAIR mohou kojící matky užívat pouze pokud se má za to, že to je jasn nezbytné. 4.7
Úinky na schopnost ídit a obsluhovat stroje
Neoekává se, že by montelukast ovlivoval pacientovu schopnost ídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných pípadech však jednotlivci hlásili malátnost nebo závra.
3 / 11
4.8
Nežádoucí úinky
Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s petrvávajícím astmatem hodnocen následovn: 10mg potahované tablety na pibližn 4 000 dosplých pacient ve vku 15 let a starších 5mg žvýkací tablety na pibližn 1 750 pediatrických pacientech ve vku 6 až 14 let 4mg žvýkací tablety na pibližn 851 pediatrickém pacientovi ve vku 2 až 5 let a 4mg granule na pibližn 175 pediatrických pacientech ve vku 6 msíc až 2 let. Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovn: 4 mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacient ve vku 6 msíc až 5 let Následující nežádoucí úinky související s léivem byly u pacient léených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny asto ( 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacient léených placebem:
Tída orgánových systém
Poruchy nervového systému Respiraní, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy
Dosplí pacienti ve vku 15 let a starší (dv 12týdenní studie; n=795)
bolest hlavy
Pediatrití pacienti ve vku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dv 56týdenní studie; n=615)
Pediatrití pacienti ve vku 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278)
Pediatrití pacienti ve vku 6 msíc až 2 let (jedna 6týdenní studie; n=175)
hyperkinéza
bolest hlavy
astma
bolest bicha
bolest bicha
prjem
ekzematózní dermatitida, vyrážka
Poruchy kže a podkožní tkán Celkové poruchy a reakce v míst aplikace
žíze
Pi dlouhodobé léb omezeného potu pacient v rámci klinických studií trvajících u dosplých až 2 roky a až 12 msíc u pediatrických pacient ve vku 6 až 14 let se bezpenostní profil nezmnil. Kumulativn bylo montelukastem léeno 502 pediatrických pacient ve vku 2 až 5 let po dobu alespo 3 msíc, 338 po dobu 6 msíc nebo déle a 534 pacient po dobu 12 msíc nebo déle. Bezpenostní profil se ani u tchto pacient bhem dlouhodobé léby nezmnil. Bezpenostní profil u pediatrických pacient ve vku 6 msíc až 2 roky se pi léb trvající až 3 msíce nezmnil. Zkušenosti po uvedení na trh Nežádoucí úinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce dále podle tídy orgánových systém a specifického pojmu oznaujícího nežádoucí úinek. Kategorie etnosti byly odhadnuty na základ relevantních klinických hodnocení.
4 / 11
Tída orgánových systém Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému
Psychiatrické poruchy
Poruchy nervového systému
Srdení poruchy Respiraní, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žluových cest
Poruchy kže a podkožní tkán
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán Celkové poruchy a reakce v míst aplikace
Pojem oznaující nežádoucí Kategorie etnosti* úinek infekce horních dýchacích cest† Velmi asté zvýšený sklon ke krvácení Vzácné hypersenzitivní reakce vetn anafylaxe infiltrace jater eosinofily abnormální sny vetn noních mr, nespavost, somnambulismus, podráždnost, úzkost, neklid, agitovanost vetn agresivního chování nebo hostility, deprese tes halucinace, sebevražedné myšlenky a jednání (suicidalita) závrat, ospalost, parestezie/hypoestezie záchvaty keí palpitace epistaxe Churg-Strauss syndrom (CSS) (viz bod 4.4) prjem‡, nauzea‡, zvracení‡ sucho v ústech, dyspepsie zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT, AST) hepatitida (vetn cholestatické, hepatocelulární a smíšeného poškození jater) vyrážka‡ torba modin, kopivka, svdní angioedém erythema nodosum artralgie, myalgie vetn svalových keí pyrexie‡ asténie/únava, celkový pocit nemoci, otok
Mén sté Velmi vzácné Mén asté
Vzácné Velmi vzácné Mén asté
Vzácné Mén asté Velmi vzácné
asté Mén asté
asté Velmi vzácné
asté Mén asté Vzácné Velmi vzácné Mén asté
asté Mén asté
*Kategorie etnosti: definováno pro každý pojem oznaující nežádoucí úinek podle incidence hlášené v údajích z klinických hodnocení: velmi asté ( 1/10), asté ( 1/100 až <1/10), mén asté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). †Tento nežádoucí úinek, hlášený v klinických hodnoceních u pacient léených montelukastem jako velmi astý, byl rovnž hlášen jako velmi astý u pacient léených placebem. ‡Tento nežádoucí úinek, hlášený v klinických hodnoceních u pacient léených montelukastem jako astý, byl rovnž hlášen jako astý u pacient léených placebem.
5 / 11
4.9
Pedávkování
O léb pedávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. Pi studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dosplým pacientm po dobu 22 týdn v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu pibližn jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích píhod. Po uvedení na trh a bhem klinického hodnocení byly hlášeny pípady akutního pedávkování montelukastem. Tyto pípady zahrnují hlášení o dosplých a dtech s dávkou až 1 000 mg (pibližn 61 mg/kg u dítte ve vku 42 msíc). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpenostním profilem u dosplých a pediatrických pacient. Vtšina hlášení o pedávkování nezahrnovala žádné nežádoucí projevy. Nejastjší nežádoucí projevy byly v souladu s bezpenostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti bicha, ospalost, žíze, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu. Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptor ATC kód: R03D C03 Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zántlivé eikosanoidy, které jsou uvolovány z rzných bunk, napíklad z žírných bunk a eosinofil. Tyto dležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách lovka a které ovlivují fungování dýchacích cest, vetn bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eosinofil. Montelukast je peroráln úinnou sloueninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci prostednictvím inhalovaných LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilataní úinek navozený E-agonistou byl k bronchodilatanímu úinku navozenému montelukastem aditivní. Léba montelukastem inhibovala jak asnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podntem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dosplých a pediatrických pacient poty eosinofil v periferní krvi. Ve zvláštní studii léba montelukastem významn snižovala poty eosinofil v dýchacích cestách (meno ve sputu). U dosplých a pediatrických pacient ve vku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval poty eosinofil v periferní krvi, piemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu. Ve studiích na dosplých montelukast v dávce 10 mg jednou denn, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (zmna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (zmna výchozích hodnot 24,5 litr/min oproti 3,3 litr/min) a významné snížení celkové spoteby E-agonist (zmna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a noních astmatických symptom bylo významn lepší než u placeba.
6 / 11
Studie na dosplých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému úinku inhalaních kortikosteroid (% zmny výchozích hodnot FEV1 pro inhalaní beklometazon plus montelukast v porovnání s beklometazonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném poadí; v porovnání s použitím E-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalaním beklometazonem (200 Pg dvakrát denn s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší poátení odpov, i když v prbhu 12týdenní studie beklometazon poskytoval vyšší prmrný léebný úinek (% zmny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu v porovnání s beklometazonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném poadí; v porovnání s použitím E-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometazonem však vysoké procento pacient léených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovdí (nap. 50 % pacient léených beklometazonem dosáhlo zlepšení FEV1 pibližn o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco pibližn 42 % pacient léených montelukastem dosáhlo stejné odpovdi). V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve vku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denn v porovnání s placebem významn zlepšoval respiraní funkce (zmna výchozích hodnot FEV1 8,71 % oproti 4,16 %; zmna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litr/min oproti 17,8 litr/min) a snižoval používání E-agonist „dle poteby“ (zmna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %). Ve 12msíní studii porovnávající úinnost montelukastu s inhalaním flutikasonem na zvládání astmatu u pediatrických pacient ve vku 6 až 14 let s mírným petrvávajícím astmatem nebyl montelukast pi zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days – RFDs), což je primární kritérium úinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V prmru za celou dobu 12 msíc léby se procento dn bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupin léené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupin léené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve stední hodnot zvýšení procenta dn bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou nejmenších tverc byl statisticky významný (-2,8 s 95 % intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), nicmén v limitu, který byl pedem definován jako klinicky nikoli horší. Jak montelukast, tak flutikason rovnž bhem 12msíního období léby zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární promnné: FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupin léené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupin léené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve stední hodnot zvýšení FEV1 získaný metodou nejmenších tverc byl -0,02 litru s 95 % intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. Stední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupin léené montelukastem a 2,7 % ve skupin léené flutikasonem. Rozdíl ve stedních hodnotách zmny výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších tverc byl významný: -2,2 % s 95 % intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7. Procento dn, kdy byl použit -agonista se ve skupin léené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupin léené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve stední hodnot procenta dn, kdy byl použit -agonista, získaný metodou nejmenších tverc byl významný: 2,7 s 95 % intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5. Procento pacient s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje lébu perorálními steroidy, neplánovanou návštvu lékae, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupin léené montelukastem 32,2 a ve skupin léené flutikasonem 25,6; odds ratio (95 % interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84). Procento pacient, kteí bhem studie systémov užívali (zejména peroráln) kortikosteroid bylo ve skupin léené montelukastem 17,8 % a ve skupin léené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších tverc byl významný: 7,3 % s 95 % intervalem spolehlivosti 2,9, 11,7.
7 / 11
Ve 12týdenní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve vku 2 až 5 let zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denn v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na souasnou základní antiastmatickou lébu (inhalaní/nebulizované kortikosteroidy nebo inhalaní/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacient neužívalo žádnou další základní lébu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (vetn kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a noní symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovnž snižoval používání E agonist „podle poteby“ a záchranné léby kortikosteroidy v dsledku zhoršení astmatu. U pacient léených montelukastem bylo více dn bez astmatu než u pacient léených placebem. Léebného úinku se dosáhlo po první dávce. Ve 12msíní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve vku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denn v porovnání s placebem významn (p 0,001) snižoval roní výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako 3 po sob jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití E-agonisty nebo kortikosteroid (peroráln nebo inhalan) nebo hospitalizaci kvli astmatu]. Procento snížení roního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1. V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve vku 6 msíc až 5 let s intermitentním astmatem, ale nikoli s petrvávajícím astmatem, byla po dobu 12 msíc podávána léba montelukastem, bu v režimu 4 mg jednou denn nebo jako série 12denních kúr, které každá byly zahájeny pi nástupu epizody intermitentních symptom. Mezi pacienty léenými montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v potu astmatických epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdroj na zdravotní péi, jako je neplánovaná návštva lékae, pohotovosti nebo nemocnice, nebo léba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy. Úinnost montelukastu u pediatrických pacient ve vku 6 msíc až 2 let je podpoena extrapolací z prokázané úinnosti u pacient ve vku 2 let a starších s astmatem, piemž je založena na podobných farmakokinetických údajích, stejn jako na pedpokladu, že prbh choroby, patofyziologie a úinky léiva jsou u tchto populací v podstat podobné. Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dosplých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; as do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento úinek byl bhem 12 týdn trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovnž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve vku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; as do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Úinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denn. U astmatických pacient citlivých na kyselinu acetylsalicylovou souasn léených inhalaními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla léba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (zmna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání E-agonist -27,78 % oproti 2,09 %). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce. Montelukast se po perorálním podání rychle vstebává. V pípad 10mg potahovaných tablet se u dosplých na lano stední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosáhne 3 hodiny (Tmax) po podání. Stední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a Cmax nejsou bžným jídlem ovlivnny. Bezpenost a úinnost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na naasování píjmu potravy. V pípad 5mg žvýkacích tablet se u dosplých na lano Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Stední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, piemž bžné jídlo ji sníží na 63 %. 8 / 11
Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientm ve vku 2 až 5 let na lano se Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Stední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco stední hodnota Cmin je nižší než u dosplých, kterým se podávají 10mg tablety. Granule 4mg jsou pi podání dosplým na lano bioekvivalentní 4mg žvýkací tablet. U pediatrických pacient ve vku 6 msíc až 2 roky se Cmax dosáhne 2 hodiny po podání 4mg granulí. Cmax je tém dvojnásobná než u dosplých, kterým se podává 10mg tableta. Souasné podávání jablené den nebo standardního jídla s vysokým obsahem tuku spolu s perorálními granulemi nemlo podle mení AUC na farmakokinetiku montelukastu klinicky významný vliv (1 225,7 oproti 1 223,1 ng.hod/ml s jablenou dení nebo bez ní, v uvedeném poadí, a 1 191,8 oproti 1 148,5 ng.hod/ml se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku nebo bez nj, v uvedeném poadí). Distribuce. Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuní objem v rovnovážném stavu montelukastu je v prmru 8 až 11 litr. Studie na potkanech provedené s radioaktivn znaeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivn znaeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální. Biotransformace. Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dosplých a dtí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolit montelukastu nedetekovatelné. In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se úastní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základ dalších in vitro výsledk získaných na mikrozómech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Píspvek tchto metabolit k léebnému úinku montelukastu je minimální. Eliminace. Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dosplých v prmru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivn znaeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sbru stolice, piemž v moi bylo zjištno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skutenost, že montelukast a jeho metabolity jsou vyluovány tém výhradn žluí. Individuální rozdíly u pacient. U starších pacient nebo u pacient s mírnou až stedn tžkou nedostateností jater není úprava dávky potebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V dsledku skutenosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žluí, se u pacient s poruchou funkce ledvin poteba úpravy dávky nepedpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacient s tžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9). Pi vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporuené dávky pro dosplé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento úinek nebyl pi doporuené dávce 10 mg jednou denn pozorován.
9 / 11
5.3
Pedklinické údaje vztahující se k bezpenosti
Ve studiích toxicity na zvíatech byly pozorovány menší sérové biochemické zmny ALT, glukózy, fosforu a triglycerid, jež byly pechodné povahy. Projevy toxicity u zvíat pedstavovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, ídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K tmto jevm docházelo pi dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované pi klinickém dávkování. U opic se nežádoucí úinky objevily pi dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované pi klinické dávce). Ve studiích na zvíatech montelukast pi systémové expozici pesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobn neovlivoval fertilitu ani reprodukní schopnosti. Ve studii samií plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tlesné hmotnosti mláat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvíaty, pi systémové expozici více než 24násobn pesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou pi klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkan nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentální bariérou a je vyluován do mateského mléka zvíat. Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkan (15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší, respektive u potkan), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporuené denní dávky pro dosplé (vztaženo ke hmotnosti dosplého pacienta 50 kg). Bylo zjištno, že montelukast není pro myši pi dávkách až 500 mg/kg/den (pibližn > 200násobek systémové expozice) fototoxický pi UVA, UVB nebo viditelném svtle. Montelukast nebyl pi in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní.
6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Mannitol Hyprolosa (E 463) Magnesium-stearát 6.2
Inkompatibility
Neuplatuje se. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky. 6.4
Zvláštní opatení pro uchovávání
Uchovávejte v pvodním obalu, aby byl pípravek chránn ped svtlem a vlhkostí. 6.5
Druh obalu a velikost balení
Baleno v polyethylenovém/aluminovém/polyesterovém sáku v: papírových krabikách po 7, 20, 28 a 30 sácích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatení pro likvidaci pípravku
Všechen nepoužitý pípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 10 / 11
7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 N-2031 BN HAARLEM Nizozemsko
8.
REGISTRANÍ ÍSLO(A)
14/259/09-C
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
11.3.2009 10.
DATUM REVIZE TEXTU:
26.6.2011
11 / 11
