P ÍLOHA I SOUHRN ÚDAJ! O P ÍPRAVKU
1
1.
NÁZEV P ÍPRAVKU
DUKORAL suspenze a šumivé granule pro p ípravu perorální suspenze Vakcína proti chole e (inaktivovaná, perorální) 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dávka (3 ml) suspenze vakcíny obsahuje: −
−
Celkem 1x1011 vibrií následujících kmen!: Vibrio cholerae O1 Inaba classicus (calore inactivatus)
25x109 vibrií*
Vibrio cholerae O1 Inaba El Tor (formaldehydo inactivatus)
25x109 vibrií*
Vibrio cholerae O1 Ogawa classicus (calore inactivatus)
25x109 vibrií*
Vibrio cholerae O1 Ogawa classicus (formaldehydo inactivatus)
25x109 vibrií*
Cholera toxini B subunitas recombinans (r CTB) 1 mg (produkováno V. cholerae O1 Inaba, klasický biotyp, kmen 213.)
* Po"et vibrií p ed inaktivací. Pomocné látky: Monohydrát dihydrogenfosfore"nanu sodného 1,7 mg, dihydrát hydrogenfosfore"nanu sodného 9,4 mg, chlorid sodný 26 mg, hydrogenuhli"itan sodný 3600 mg, bezvodý uhli"itan sodný 400 mg, sodná s!l sacharinu 30 mg, citronan sodný 6 mg. Jedna dávka obsahuje p ibližn# 1,1 g sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Suspenze a šumivé granule pro p ípravu perorální suspenze. Suspenze dodávaná v lahvi"ce je b#lavá. Šumivé granule dodávané v sá"ku jsou bílé. 4.
KLINICKÉ ÚDAJE
4.1
Terapeutické indikace
DUKORAL je indikován k aktivní imunizaci dosp#lých a d#tí od dvou let v#ku proti chorob#, jejímž p!vodcem je Vibrio cholerae seroskupiny O1, kte í budou cestovat do endemických oblastí "i do oblastí s probíhající epidemií. Užívání p ípravku DUKORAL se ídí oficiálními doporu"eními s ohledem na epidemiologickou variabilitu a riziko nákazy nemocí v r!zných zem#pisných oblastech a za r!zných cestovních podmínek. P ípravek DUKORAL není náhradou za standardní ochranná opat ení. V p ípad# výskytu pr!jmu je t eba zavést rehydrata"ní režim. 4.2
Dávkování a zp"sob podání
2
Základní vakcina"ní schéma Standardní základní vakcinaci proti chole e p ípravkem DUKORAL tvo í dv# dávky vakcíny pro dosp#lé a d#ti od šesti let v#ku. D#tem od dvou do šesti let se podávají dávky t i. Interval mezi dávkami je minimáln# 1 týden. Pokud mezi podáním jednotlivých dávek uplyne více než 6 týdn!, je t eba základní imunizaci zahájit znovu. Imunizaci je t eba ukon"it minimáln# 1 týden p ed potenciální expozicí V. cholerae O1. Posilovací dávka (booster dávka) Pro trvalou ochranu proti chole e se doporu"uje jedna posilovací dávka do dvou let u dosp#lých a d#tí od šesti let v#ku a po šesti m#sících u d#tí od dvou do šesti let. Pro opakované podávání posilovacích dávek nejsou k dispozici žádné klinické údaje o ú"innosti. Imunologické údaje ovšem ukazují, že pokud od poslední vakcinace uplynuly maximáln# dva roky, m#la by být podána jedna posilující dávka. Pokud od poslední vakcinace uplynula doba delší než dva roky, je t eba zopakovat základní vakcina"ní schéma. D#ti do dvou let DUKORAL byl podáván d#tem ve v#ku od jednoho do dvou let ve studiích bezpe"nosti a imunogenicity, ale ú"innost ochrany nebyla u této v#kové skupiny zkoumána. P ípravek DUKORAL se proto nedoporu"uje podávat d#tem do dvou let v#ku. Starší osoby Údaje o ú"innosti ochrany této vakcíny u subjekt! ve v#ku 65 a více let jsou velmi omezené. Zp"sob podání: Vakcína je ur"ena k perorálnímu podání. P ed požitím je t eba suspenzi vakcíny smísit s roztokem hydrogenuhli"itanu sodného. Hydrogenuhli"itan sodný se dodává jako šumivé granule , který je t eba rozpustit ve sklenici studené vody (p ibližn# 150 ml). Suspenze vakcíny se poté smísí s roztokem hydrogenuhli"itanu sodného a vypije se do dvou hodin. Jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci je t eba nejíst a nepít. Perorální podání jiných lé"ivých p ípravk! hodinu p ed podáním a hodinu po podání p ípravku DUKORAL není povoleno. D ti od dvou do šesti let v ku: polovina roztoku hydrogenuhli"itanu sodného se odlije a zbývající "ást (p ibližn# 75 ml) se smísí s celým obsahem vakcíny v lahvi"ce. 4.3
Kontraindikace
Hypersensitivita na lé"ivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo na formaldehyd. Podávání p ípravku DUKORAL je t eba odložit u subjekt! trpících akutní chorobou gastrointestinálního traktu nebo akutním hore"natým onemocn#ním. 4.4
Zvláštní upozorn#ní a opat$ení pro použití
DUKORAL Klinické údaje o ú"innosti ochrany p ípravkem DUKORAL proti chole e po podání posilovacích dávek nejsou k dispozici. P ípravek DUKORAL poskytuje ochranu konkrétn# p ed Vibrio cholerae seroskupiny O1. Imunizace nechrání p ed V. cholerae seroskupiny O139 ani jinými druhy vibrií. U subjekt! nakažených virem HIV jsou k dispozici omezené údaje o imunogenicit# a bezpe"nosti vakcíny. Ú"innost ochrany poskytované vakcínou nebyla zkoumána. Imunizace subjekt! nakažených virem HIV by mohla vést k p echodnému zvýšení virové zát#že. P ípravek DUKORAL nemusí u subjekt! v pokro"ilém stádiu onemocn#ní virem HIV vyvolat vytvo ení ochranné hladiny protilátek. 3
Studie ú"innosti u populace s vysokou prevalencí HIV však prokázala podobnou ochranu jako u jiných populací. Odpov#$ protilátek u o kovaných s endogenní "i iatrogenní imunosupresí m!že být nedostate"ná. Ve výrobním procesu se používá formaldehyd a m!že být ve stopovém množství obsažen i v kone"ném p ípravku. U subjekt!, u nichž je známa hypersensitivita na formaldehyd, je t eba dbát zvýšené opatrnosti. P ípravek DUKORAL obsahuje p ibližn# 1,1 g sodíku v jedné dávce, což je t eba brát v úvahu u pacient! dodržujících dietu s kontrolovaným obsahem sodíku. Vakcína neposkytuje kompletní ochranu a je d!ležité dodržovat standardní bezpe"nostní opat ení, aby nedošlo k nákaze cholerou. 4.5
Interakce s jinými lé%ivými p$ípravky a jiné formy interakce
Vakcína je labilní v kyselém prost edí. Jídlo a/nebo pití zvyšuje tvorbu žalude"ních kyselin a ú"inek vakcíny m!že být snížen. Proto je t eba nejíst a nepít jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci. Perorální podání jiných vakcín a lé"ivých p ípravk! jednu hodinu p ed vakcinací a jednu hodinu po vakcinaci není povoleno. P edb#žné výsledky klinické studie zahrnující omezený po"et dobrovolník! neprokázaly žádné interakce v odpov#di protilátek na p ípravek DUKORAL, pokud byla spole"n# s p ípravkem DUKORAL podávána živá perorální vakcína proti tyfu (enterosolventní tobolky). Imunitní odpov#$ na živou vakcínu proti tyfu nebyla v této studii zkoumána. Obdobn# byla sou"asn# s p ípravkem DUKORAL podávána vakcína proti žluté zimnici a nebyla pozorována žádná interakce s imunitní odpov#dí na vakcínu proti žluté zimnici. Imunitní odpov#$ na p ípravek DUKORAL nebyla zkoumána. V klinických studiích nebyly soub#žn# s p ípravkem DUKORAL podávány žádné jiné vakcíny/lé"ivé p ípravky, v"etn# perorální vakcíny proti d#tské obrn# a antimalarik. 4.6
T#hotenství a kojení
Nejsou k dispozici žádné údaje o reproduk"ní toxicit# u zví at. Po pe"livém posouzení p ínos! a rizik lze vakcínu podat b#hem t#hotenství a kojení, a"koliv nebyly provedeny žádné studie, které by se zabývaly touto tématikou. 4.7
Ú%inky na schopnost $ídit a obsluhovat stroje
Nebyl prokázán žádný vliv na schopnost ídit nebo obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí ú%inky
Bezpe"nost p ípravku DUKORAL byla posuzována v klinických hodnoceních, jichž se ú"astnili dosp#lí i d#ti od dvou let v#ku; studie probíhaly v endemických zemích i mimo n# a zabývaly se cholerou a enterotoxigenní Escherichia coli (ETEC) produkující termolabilní enterotoxin (LT). V pr!b#hu klinických hodnocení bylo podáno p es 94 000 dávek p ípravku DUKORAL. Vyhodnocení bezpe"nosti se v jednotlivých hodnoceních lišilo s ohledem na zp!sob sledování, definici symptom! a následné kontrolní období. Ve v#tšin# studií byly nežádoucí p íhody sledovány pasivn#. Nej"ast#ji hlášené nežádoucí ú"inky, jako byly gastrointestinální symptomy, v"etn# bolestí b icha, pr!jm!, neschopnosti udržet stolici, nausey a zvracení, se vyskytovaly ve skupin# užívají p ípravek s podobnou "etností jako ve skupin#, která dostávala placebo.
4
Klasifikace dle frekvence: Velmi "asté (≥1/10); "asté (≥1/10 až 0, <1/10); mén# "asté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údaj! nelze ur"it). V každé skupin# "etností jsou nežádoucí ú"inky se azeny podle klesající závažnosti. Poruchy metabolismu a výživy Vzácné Ztráta chuti k jídlu/nechutenství Velmi vzácné Dehydratace Poruchy nervového systému Mén# "asté Bolest hlavy Vzácné Závrat# Velmi vzácné Ospalost, insomnie, mdloby, snížená citlivost chu%ových bun#k Respira"ní, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné Dechové p íznaky (v"etn# rinitidy a kašle) Gastrointestinální poruchy Mén# "asté Pr!jem, k e"e v b iše, bolest b icha, plynatost (nadýmání), diskomfort v krajin# b išní Vzácné Zvracení, nauzea Velmi vzácné Bolest v krku, dyspepsie Poruchy k!že a podkožní tkán# Velmi vzácné Pocení, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán# Velmi vzácné Bolest v kloubech Celkové poruchy a reakce v míst# aplikace Vzácné Hore"ka, nevolnost Velmi vzácné Únava, t es Nežádoucí ú!inky hlášené po uvedení p"ípravku na trh Další nežádoucí ú"inky hlášené v období, kdy byl p ípravek sledován po uvedení na trh, jsou uvedeny níže. Infek"ní a parazitární onemocn#ní: gastroenteritida Poruchy krve a lymfatického systému: lymfadenitida Poruchy nervového systému: parestézie Cévní poruchy: hypertenze Respira"ní, hrudní a mediastinální poruchy: dušnost, zvýšené množství sputa Gastrointestinální poruchy: plynatost Poruchy k!že a podkožní tkán#: kop ivka, angioedém, pruritus Celkové poruchy a reakce v míst# aplikace: bolesti, syndrom podobný ch ipce, asténie, zimnice 4.9
P$edávkování
Údaje o p edávkování jsou velmi omezené. Hlášené nežádoucí ú"inky odpovídají t#m, které byly pozorovány po doporu"eném dávkování.
5
5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Bakteriální vakcíny, ATC kód: J07AE01 Mechanismus p!sobení Vakcína obsahuje celé usmrcené baktérie V. cholerae O1 a rekombinantní netoxickou B subjednotku choleratoxinu (CTB). Ve vakcín# jsou obsaženy bakteriální kmeny serotypu Inaba a Ogawa a biotypu El Tor a klasické biotypy. P ípravek DUKORAL se podává peroráln# s pufrem hydrogenuhli"itanu, který chrání antigeny p ed žalude"ními kyselinami. Vakcína p!sobí tak, že indukuje tvorbu protilátek proti bakteriálním složkám i proti CTB. Antibakteriální intestinální protilátky blokují vazbu bakterií na st evní st#nu, "ímž zabra&ují kolonizaci V. cholerae O1. Antitoxinové intestinální protilátky zabra&ují tomu, aby se toxin cholery navázal na povrch st evní sliznice, "ímž se p edchází pr!jmovým p íznak!m vyvolaným p!sobením toxinu. Termolabilní toxin (LT) enterotoxigenní E. coli (ETEC ) je strukturáln#, funk"n# i imunologicky podobný CTB. Oba toxiny vykazují z imunologického hlediska zk íženou reaktivitu. Ú"innost proti chole e Ú"innost proti chole e byla posuzována ve t ech randomizovaných dvojit# slepých klinických hodnoceních kontrolovaných placebem. Studie probíhaly v Bangladéši (endemická oblast) a v Peru (neendemická oblast). Po"et pacient! za azených do studie, režimy dávkování a následná kontrolní období jsou uvedeny v následující tabulce. Místo studie
Rok
Režim dávkování
Po%et (v#ková skupina)
Následná kontrola
Cholera Bangladéš Peru, vojenská "ást Peru, Pampy
1985-88
3 dávky v 6týdenních intervalech
1994
2 dávky v intervalu 7 - 11 dní
1993-95
2 dávky v dvoutýdenním intervalu a jedna posilovací dávka podaná po roce
89 152 (2 - 65 let) 1 563 (18 - 65 let)
6 m#síc! - 5 let
21 924 (2 - 65 let)
2 roky
5 m#síc!
V terénní studii v Bangladéši byla ochrana poskytovaná p ípravkem DUKORAL v celé populaci 85 % (95 % interval spolehlivosti - CI: 56, 95, analýza založená na množin# subjekt! bez závažných odchylek od studijního protokolu – per-protocol analysis) po dobu prvních šesti m#síc! následného kontrolního období. Doba, po niž vakcína poskytovala ochranu, se lišila v závislosti na v#ku a trvala 6 m#síc! u d#tí a 2 roky u dosp#lých (viz následující tabulka). Explora"ní analýza nazna"uje, že 2 dávky vakcíny jsou u dosp#lých stejn# ú"inné jako dávky 3. Tabulka: Ochrana p ed cholerou ve studii konané v Bangladéši (per-protocol analysis) Ochrana, % (95 % CI) Dosp#lí a d#ti > 6 let 6 m#síc! 1. rok 2. rok
76 (30, 92) 76 (60, 85) 60 (36, 76)
D#ti ve v#ku 2 - 6 let 100 44 (10, 65) 33 (-23, 64)
Ve druhém hodnocení, které se konalo v Peru a do n#jž byli za azeni vojenští rekruti, byla krátkodobá ochrana proti chole e po dvou dávkách vakcíny 85 % (95 % CI: 36, 97, per-protocol analysis). Ve t etí studii, která se konala ve volném terénu v Peru, se v pr!b#hu prvního roku neprokázala žádná ochrana proti chole e. Po posilovací dávce, která byla podána 10 – 12 m#síc! po základní imunizaci, byla ochrana v pr!b#hu druhého roku 60,5 % (95 % CI: 28, 79). 6
Ochrana poskytovaná p ípravkem DUKORAL proti chole e nebyla zkoumána po opakovaném podání posilovacích dávek. Imunogenicita Nebyly stanoveny žádné imunologické koreláty ochrany proti chole e po perorální vakcinaci. Existuje slabá korelace mezi odpov#dí protilátek v séru, v"etn# odpov#dí protilátek s vibriocidní aktivitou, a ochranou. Ochrannou imunitu pravd#podobn# zprost edkují lokáln# vylu"ované intestinální IgA protilátky . Vakcína vyvolala odpov#$ intestinálního antitoxinu IgA u 70 – 100 % o"kovaných subjekt!. Sérové vibriocidní protilátky proti bakteriálním složkám byly patrné u 35 – 55 % o"kovaných subjekt! a antitoxinové protilátky u 78 – 87 % o"kovaných subjekt!. Posilovací dávka vyvolala anamnestickou odpov#$, která poukazovala na imunitní pam#%. Trvání imunitní pam#ti se u dosp#lých odhaduje nejmén# na dva roky. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Není relevantní. 5.3
P$edklinické údaje vztahující se k bezpe%nosti
P edklinické zkoušky bezpe"nosti nebyly u této vakcíny provedeny. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Suspenze: Monohydrát dihydrogenfosfore"nanu sodného Dihydrát hydrogenfosfore"nanu sodného Chlorid sodný Voda na injekci Šumivé granule : Hydrogenuhli"itan sodný Kyselina citrónová Uhli"itan sodný Sodná s!l sacharinu Citronan sodný Malinová p íchu% 6.2
Inkompatibility
P ípravek DUKORAL se smí mísit pouze s dodávaným šumivým zrn#ným práškem rozpušt#ným ve vod#. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento lé"ivý p ípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími lé"ivými p ípravky. 6.3
Doba použitelnosti
3 roky. Po rozpušt#ní šumivého zrn#ného prášku ve vod# a p idání suspenze vakcíny se sm#s musí vypít do dvou hodin.
7
6.4
Zvláštní opat$ení pro uchovávání
Uchovávejte v chladni"ce (2°C – 8°C). Chra&te p ed mrazem. 6.5
Druh obalu a velikost balení
3 ml suspenze vakcíny se plní do lahvi"ek (ze skla typu I). Lahvi"ka je opat ena pryžovou zátkou (bromobutylová pryž) a šroubovacím ví"kem. 5,6 g šumivých granulí se plní do sá"k! opat ených vnit ní polyesterovou/LD-polyetylénovou vrstvou a vn#jší aluminiovou/LD-polyetylénovou vrstvou. Jedna dávka vakcíny se dodává spole"n# s jedním sá"kem šumivých granulí. Velikosti balení: 1x 1 dávka, 2x 1 dávka, 20x 1 dávka Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opat$ení pro likvidaci p$ípravku a pro zacházení s ním
Šumivé granule je t eba rozpustit v p ibližn# 150 ml studené vody. Lahvi"ku s vakcínou je t eba prot epat a suspenze vakcíny se potom p idá k roztoku hydrogenuhli"itanu sodného a dob e se smísí, aby vznikl bezbarvý, mírn# zakalený roztok. D ti ve v ku 2 – 6 let: polovina roztoku hydrogenuhli"itanu sodného se vylije a zbývající "ást (p ibližn# 75 ml) se smísí s celým obsahem lahvi"ky s vakcínou. Všechen nepoužitý p ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
SBL Vaccin AB S-105 21 Stockholm Švédsko 8.
REGISTRA&NÍ &ÍSLO(A)
EU/1/03/263/001-003 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 28. dubna 2004 Datum posledního prodloužení: 10.
DATUM REVIZE TEXTU
MM/RRRR Podrobné informace o tomto p ípravku jsou uve ejn#ny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
8
