OVHIPEC lijkt veilig bij ovarium carcinoom. Moleculaire overeenkomsten blaas en mammacarcinoom

AUGUSTUS 2014 • VOL 8 • NR 4

Prognose voorspellen met 07 radiomics signature

Terug naar de Academie, 12 terug naar de wetenschap

Voordeel gefitinib bij gevorderde

09 centrische ziekte van Castleman

Prolactinewaarden voorspellen

11

03 slokdarmkanker

06 borstkankerrisico na menopauze

OVHIPEC lijkt veilig bij 15 ovariumcarcinoom

Diagnose en behandeling multi

13

Formulering irinotecan verbetert overleving pancreascarcinoom

17

Hematon: één gezicht, één 19 vereniging

Moleculaire overeenkomsten blaas- en mammacarcinoom

Europees kankeronderzoek in het nauw door nieuwe EU-regels

Ontwikkelingen in de 30 transfusiegeneeskunde

Wat is de optimale behandeling

27 vroeg stadium hodgkinlymfoom 19th Congress European Hematology Association

21

Prognose CML afhankelijk van

29 afname BCR-ABL1-expressie

Redactioneel

Verkleving, tumorrecidief of metastase?

Volume

Postoperatieve adhesievorming is een onderschat probleem

Een week eerder kwamen Utrechtse onder zoekers naar buiten met het nieuws dat vrouwen belast met een mutatie in het MEN1-gen een hoger risico hebben op borstkanker. Uit het onderzoek onder 190 Nederlandse vrouwen bleek dat vrouwen met een afwijking in het MEN1-gen een bijna drie maal zo hoge kans hebben op

borstkanker. “Ons onderzoek heeft voor het eerst aangetoond dat vrouwen met een mutatie van het MEN1-gen – naast het al bekende risico op endocriene tumoren – ook een verhoogd risico op borstkanker hebben”, aldus laatste auteur van de NEJMpublicatie dr. Gerlof Valk. Lees het bericht op pagina 16. Over de diagnose en behandeling van borst kanker op hogere leeftijd (één van de aan dachtspunten van Siesling), spreken we dit nummer met dr. Carolien Smorenburg, voor malig PI van de OMEGA-studie (pagina 12). Ze haalt een aantal belangrijke kernpunten aan als het gaat om de studieopzet en inclu sie van deze onderzoekspopulatie.

Een duivels dilemma bij een geopereerde oncologische patiënt met buikpijn: wordt dit veroorzaakt door verklevingen of betreft het een tumorrecidief of metastase? Prof. dr. Harry van Goor, abdominaal chirurg in het Radboudumc te Nijmegen, vindt dat de awareness dat de oorzaak zou kunnen liggen in adhesievorming, vergroot moet worden.

Verder brengen we in dit nummer van Oncology News International een aantal artikelen die wegblijven van de massa. Zo vraagt prof. Van Goor (pagina 1) om meer aandacht voor adhesievorming wanneer een geopereerde oncologische patiënt zich meldt met buikpijn. En geeft prof. Lambin op pagina 7-8 een mooie toelichting op de ‘radiomics signature’: een vingerafdruk gebaseerd op de dichtheid, compactheid en intratumorheterogeniteit die voorspellend blijkt voor de overleving van patiënten met long- en hoofd-halstumoren. Geen massa maar kleinschaligheid. Marloes Vreeburg, redactie ONI/HNI

Oncology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 26. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

NFP Photography

‘Het aantal borstkankeroperaties dat een ziekenhuis jaarlijks uitvoert, heeft in Nederland slechts een marginaal effect op de overleving van borstkankerpatiënten.’ Met deze conclusie trad het IKNL vorige week naar buiten. Het onderzoek van Sabine Siesling en collega’s onder bijna 59.000 patiënten toonde dat de verschillen in tienjaarsoverleving niet veel afweken. Factoren als hoge leeftijd bij diagnose, een hoger stadium, een grotere tumor, een groter aantal positieve lymfeklieren en een lagere SES blijken in sterkere mate te resulteren in een slechtere overleving dan het aantal operaties per jaar. Met deze publicatie in Breast Cancer Research and Treatment lijkt een einde te komen aan de langdurende discussie rondom volume normen bij de behandeling van borstkanker in Nederland. Siesling verwijst tevens naar de ontwikkeling van moleculaire testen en nieuwe behandelmogelijkheden die juist vragen om een individuele benadering en de borstkankerzorg complexer maken.

Prof. dr. H. van Goor, abdominaal chirurg in het Radboudumc te Nijmegen

Adhesievorming na een buikoperatie kan ernstige gevolgen hebben voor een patiënt, zoals onbedoelde schade bij een hernieuwde buikoperatie, onvruchtbaar heid bij vrouwen en chronische buikpijn. Dergelijke postoperatieve complicaties komen vaak voor, hebben een negatieve impact op de gezondheid van patiënten en vergroten de werklast in ziekenhuizen. Na een darmoperatie is de kans op zwanger schap bij patiën ten met een inflamma toire darmziekte (IBD) aanzienlijk kleiner

(50%) dan bij een vergelijkbare patiënten groep die niet wordt geopereerd (82%).1 Desalniettemin worden deze problemen sterk onderschat door zorgverleners. Daarnaast worden patiënten zelden van deze risico’s op de hoogte gesteld.

Epidemiologie Door de vergrijzing en de komst van nieuwe behandelmethoden – zoals hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) – Lees verder op pagina 2 u

1

Adhesievorming t Vervolg van pagina 1

Belang voor de oncoloog Voor de medisch oncoloog zijn in het kader van adhesievorming drie problemen van belang. Ten eerste geeft een dunnedarm obstructie bij iemand die in het verleden

aan een tumor is geopereerd, diagnostische problemen. Differentiaaldiagnostische mogelijkheden zijn immers: tumorreci dief, metastase of adhesies. Daarnaast is de kans op postoperatieve complicaties en een langere opnameduur groter bij een onco logische patiënt die eerder is geopereerd en veel verklevingen heeft ontwikkeld. “Daardoor kan de patiënt pas veel later aan de chemotherapie toekomen, omdat zij eerst moeten herstellen van de complica ties”, laat Van Goor weten. “Je wilt bij voor keur de chemotherapie binnen bijvoorbeeld zes weken starten, maar sommige patiënten bevinden zich dan nog in de postoperatieve herstelfase.” Een derde punt dat van belang is voor de oncoloog, is dat bij een patiënt met peritoneaalmetastasen alle postopera tieve verklevingen moeten worden losge maakt, om de effectiviteit van de chemo therapie zo optimaal mogelijk te krijgen. Van Goor en collega’s hebben binnen een grote database van patiënten met colonkan

waarvan de resultaten nog moeten worden gepubliceerd – zien de onderzoekers een heel klein verschil ten nadele van mensen met verklevingen. Er worden minder posi tieve lymfeklieren in het resectiepreparaat gevonden.

Experimenteel Een ander belangrijk topic is de relatie tussen adhesies en de kans op metastasering van de tumor in de buikholte. “Vroeger werd gedacht dat tumormetastasering via verkle vingen zou kunnen plaatsvinden”, aldus de Nijmeegse hoogleraar chirurgie. “In de klinische studies is daar eigenlijk nooit goed naar gekeken. Andersom is experimenteel wel eens gekeken of je met anti-verkleef middelen het aantal tumordeposities zou kunnen verminderen. Die experimenten tonen wisselende uitkomsten.” Van Goor verwacht overigens dat medisch oncologen in tegenstelling tot chirurgen weinig in aanraking komen met postopera

is een enorme hoeveelheid peritoneaalme tastasen aanwezig, waarbij de metastasen de darm hebben lamgelegd, doordat ze het mesenterium zijn ingegroeid.”

Preventie

We denken dat patiënten die HIPEC krijgen, minder verklevingen ontwikkelen

ker geanalyseerd wat de invloed is van adhesievorming, ofwel postoperatief ofwel door andere processen, op de kwaliteit van de oncologische resectie. De veronderstel ling is dat de operatie bemoeilijkt wordt door de verklevingen, onder andere doordat resectievlakken minder goed zichtbaar zijn en er meer gevaar is om andere organen te beschadigen. In de grote database –

Voor postmenopauzale vrouwen

tieve adhesievorming. Naast patiënten met chronische buikpijn op basis van verklevin gen kan een acute darmobstructie ontstaan. Die mensen hebben natuurlijk acute hulp nodig. Peroperatief worden soms onver wachte ontdekkingen gedaan: “Bij sommige patiënten blijken het ‘simpele’ verklevingen te zijn en is iedereen gelukkig, omdat het geen tumorrecidief is. In andere gevallen

In een recente systematische review en meta-analyse, die in The Lancet is verschenen, hebben Van Goor en de zijnen vier middelen waarmee verklevingen misschien zijn terug te dringen, langs de meetlat gelegd. Twee van de vier onderzochte medicijnen leverden goede resultaten op. Het probleem is volgens hem dat veel van het onderzoek naar deze preventieve middelen primair is gericht op één klinische relevante uitkomst ervan, te weten het verminderen van darmobstructies. De ziektelast van de re-operaties is echter veel groter dan van de darmobstructies ten gevolge van verklevingen.

Productinformatie elders in deze uitgave.

zullen oncologisch chirurgen steeds vaker de buik gaan opereren, zo is de verwachting van Van Goor. Zijn onderzoeksgroep heeft de afgelopen vijf jaar geprobeerd om meer aandacht te krijgen voor de problemen van verklevingen bij re-operaties. Na een buik operatie ontwikkelt 9% van de patiënten een darmverstopping. Bij 2% ontstaat een darmverstopping ten gevolge van adhesies. Van Goor wijst erop dat adhesievorming niet alleen postoperatief, maar ook na radiotherapie kan optreden. Dit betref fen vooral patiënten die in het verleden voor een gynaecologische maligniteit zijn bestraald. De radiotherapie wordt tegen woordig steeds doelgerichter, waardoor de kans op adhesievorming afneemt. Adhesies na radiotherapie zijn waarschijnlijk ernsti ger dan postoperatieve verklevingen. Veel patiënten hebben na radiotherapie in de onderbuik last van vernauwingen van de darmen. Het opereren van een bestraalde buik is echter een moeilijke klus, zo is de ervaring van Van Goor. Chemotherapeutica en andere middelen die een oncoloog gebruikt, hebben deze nadelen niet. Het omgekeerde is eerder het geval voor bij voorbeeld HIPEC. “We denken dat patiën ten die intraperitoneale chemotherapie krijgen, minder verklevingen ontwikkelen”, vertelt Van Goor. “Waarschijnlijk werkt het chemotherapeuticum ook in de peritoneaal holte als een soort ontstekingsremmer.”

Sterk werk

Bij metastase na tamoxifen

2


Adhesievorming

Van Goor licht zijn standpunt toe: “Als je dat vertaalt naar de effectiviteit van middelen, moet je bij een dunnedarm obstructie alle verklevingen wegnemen om er zeker van te zijn dat er geen nieuwe dunnedarmobstructie optreedt. Eén ver klevingsband kan al een darmobstructie geven.” Er is bekend dat minder verkle vingen resulteren in gemakkelijker uit te voeren heroperaties en minder postopera tieve complicaties. De focus van het onder zoek naar preventieve middelen zou dus op de incidentie van verklevingen moeten liggen en niet op het voorkómen van een darmobstructie. Klinisch onderzoek met incidentie als eindpunt is ook gemakke lijker uitvoerbaar dan een analyse van darmobstructies.

Ontbrekende awareness Door toepassing van een kritische analyse methode doorstonden slechts twee mid delen de toets der wetenschap en bleken boven het maaiveld uit te steken. Hoewel

een cellulose film met hyaluronzuur – dat wordt toegepast voor algemeen chirurgische indicaties – gepaard gaat met een vermin derde incidentie van verklevingen, komt de effectiviteit ervan in de bewoordingen van Van Goor er “niet zo onomstotelijk uit. Daarom hebben we gezegd dat dat een wat zwakker effect is wat betreft het verminde ren van dunnedarmobstructie.” Het andere (redelijk) positief bevonden middel is een geoxideerde regeneratieve cellulosemem braan, een oud middel dat in de gynaeco logie wordt gebruikt en goed beproefd is.2 Nadeel is dat beide middelen niet zo goed bruikbaar zijn bij minimaal-invasieve chi rurgie, doordat ze slecht door de laparosco pische trocar heen gaan. Ondanks het bewezen nut van in ieder geval twee preventieve middelen die de kans op verklevingen verkleinen, worden ze volgens Van Goor te weinig toegepast in de praktijk. Belangrijke redenen voor dit beleid zijn de ontbrekende awareness over de risi co’s van postoperatieve adhesievorming

en de extra kosten van een preventieve behandeling. Door dit (gebrek aan) beleid zijn veel verstoppingen van de dunne darm, schade bij heroperaties, onvruchtbaarheid bij vrouwen en chronische pijn regelmatig nog te voorkomen.

Referenties 1. Ten Broek RP, Issa Y, van Santbrink EJ, et al. Burden of adhesions in abdominal and pelvic surgery: systematic review and met-analysis. BMJ. 2013;347:f5588. 2. Ten Broek RP, Stommel MW, Strik C, et al. Benefits and harms of adhesion barriers for abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014;383:48-59.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Lees de Lancet-publicatie

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie Augustus 2014, vol. 8 - nr. 4 Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Dhr. J. Boonstra, mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, prof. dr. H. van Goor, dr. M. Lobbezoo, dr. J. Raemaekers, drs. K. Vermeer, drs. T. van Venrooij, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN

Gefitinib bij gevorderde slokdarmkanker Bij patiënten met gevorderde slokdarmkanker leidt gefitinib niet tot een langere totale overleving, zo concluderen Engelse onderzoekers in The Lancet Oncology. Ten opzichte van placebo was echter wel sprake van verbeterde progressievrije overleving, ziektecontrole en patiëntgerapporteerde uitkomsten.

gen of totdat de patiënt de therapie wilde beëindigen. Het primaire eindpunt was de totale overleving (OS).

Overleving Susan Dutton en collega’s onderzochten in deze placebogecontroleerde fase III-studie de effectiviteit van tyrosinekinaseremmer gefitinib bij patiënten met een gevorderd oesofaguscarcinoom dat progressief was na chemotherapie. Van 2009 tot 2011 werden

449 volwassen patiënten, waarvan 341 met adenocarcinoom en 106 met plavei selcelcarcinoom, uit 48 Britse centra toe gewezen aan 500 mg gefitinib of placebo. De behandeling werd gecontinueerd tot ziekteprogressie, onacceptabele bijwerkin

Functioneren

Globale kwaliteit van leven Cognitief Fysiek Emotioneel Rol Sociaal Obstipatie Haaruitval Spraak Hoesten

De mediane OS bleek niet verschillend tussen de groepen: 3,73 maanden voor gefiti nib (95%-BI 3,23-4,50) versus 3,67 maanden voor placebo (95%-BI 2,97-4,37; HR 0,90; 95%-BI 0,74-1,09; p = 0,29). Uit een analyse van patiëntgerapporteerde uitkomsten (base line en week 4) bleek dat odynofagie signifi cant beter was in de gefitinib-groep (-8,61; 95%-BI -14,49-22,73; n = 227; p = 0,004). Andere uitkomsten, waaronder kwaliteit van leven, dysfagie en eten, waren niet signi ficant verschillend ten opzichte van placebo. De mediane progressievrije overleving was marginaal beter bij gefitinib (1,57 maanden; 95%-BI 1,23-1,90) ten opzichte van placebo (1,17 maanden (95%-BI 1,07-1,37; HR 0,80; 95%-BI 0,66-0,96; p = 0,020).

Toxiciteit

Odynofagie Pijn Dyspneu Angst Slaap Speeksel Symptomen

Reflux Eten Pijn en discomfort Eetlust Stikken Dysfagie Eten met anderen Smaak Financieel Vermoeidheid Misselijkheid/braken Lichaamsbeeld Gewichtsverlies Droge mond Diarree -20 Gefitinib beter Placebo beter

-10

0

10

20

Verschil tussen groepen

De meest gerapporteerde bijwerkingen waren diarree (16% bij gefitinib versus 3% bij placebo) en huidtoxiciteit (21 versus 1%), beide voornamelijk graad 2. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkin gen waren vermoeidheid (11 versus 6%) en diarree (6 versus 1%). Ernstige toxiciteit werd gerapporteerd bij 49 en 45%. In de gefitinib-groep was de ziekte na acht weken onder controle bij 54 patiënten (24%). In de placebogroep was dat het geval bij 35 patiënten (16%, p = 0,023). In het bijgaande commentaar geeft Hugo Ford aan niet overtuigd te zijn van gefitinib voor deze indicatie. Dat zou echter kunnen veranderen wanneer in toekomstig onder zoek (TRANSCOG) biomarkers worden gevonden waarmee patiënten die gebaat zijn bij deze behandeling, kunnen worden geïdentificeerd.

Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Dutton SJ, et al. Lancet Oncol. 2014;15:894-904.

Figuur. Gemiddelde verandering in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van baseline tot week 4. Positieve waarden op functioneren en negatieve waarden bij symptomen geven een voordeel voor gefitinib weer.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

3

COMPARZ-trial

Pazopanib versus sunitinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom

Nadat eerder onderzoek al had laten zien dat pazopanib en sunitinib de progressie vrije overleving (PFS) van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom verbete ren ten opzichte van respectievelijk placebo en interferon2,3, beschreven Motzer et al. in augustus in NEJM de resultaten van een ver gelijkende fase III-studie naar de effectiviteit en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met deze proteïnekinaseremmers.4 Zij randomi seerden 1.100 patiënten met heldercellig gemetastaseerd niercelcarcinoom volgens een openlabeldesign naar pazopanib (800 mg 1 dd, n = 557) of sunitinib in cycli van zes weken (50 mg 1 dd gedurende 4 weken gevolgd door 2 weken zonder behandeling, n = 553). Het primaire eindpunt was de PFS en de studie was gepowered om ‘non-inferi ority’ van pazopanib aan te tonen. Met een mediane PFS van 8,4 maanden (95% -BI 8,3-10,9) bleek pazopanib inderdaad niet inferieur ten opzichte van sunitinib (9,5 maanden; 95% -BI 8,3-11,1).

Totale overleving Een van de secundaire eindpunten van de studie was de totale overleving (OS). In mei van dit jaar werd de laatste analyse van de OS-data gepresenteerd,1 die werd uitge voerd nadat 650 patiënten waren overleden. Daaruit bleek dat ook de OS vergelijkbaar was tussen de groepen, zie figuur. Het risico op overlijden na pazopanib versus suni tinib (HR) was 0,92 (95% -BI 0,79-1,06; p = 0,24). De mediane OS was 28,3 maanden in de pazopanib-groep (95%-BI 26,0-35,5) en 29,1 maanden in de sunitinib-groep (95%-BI 25,4-33,1).

Patiënten behandeld met pazopanib rappor teerden vaker veranderingen in haarkleur, gewichtsverlies en alopecie. Hematologische afwijkingen, zoals leukopenie, trombo cytopenie, lymfocytopenie, neutropenie, anemie, hypofosfatemie, hypoalbuminemie, verhoogd creatinine en hypermagnesiëmie kwamen vaker voor na behandeling met sunitinib. Patiënten die pazopanib kregen hadden juist een hoger risico op verhoogde waarden van bilirubine, alanine- en aspar taat-aminotransferase en alkalisch fosfatase en hypoglykemie. Er was geen verschil in het optreden van cardiovasculaire bijwer kingen tussen de groepen. De gemiddelde verandering in gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven tijdens de eerste zes maanden van behandeling was significant kleiner bij pazopanib, met name wat betreft vermoeidheid en pijn van mond, keel, handen of voeten. Uiteindelijk continu eerden 34 patiënten in de pazopanib-groep (6%) de on study-behandeling; bij sunitinib waren dat er 23 (4%). De mediane behan delperiode was respectievelijk 8,1 versus 7,6 maanden. Ziekteprogressie en bijwer kingen waren de twee meest voorkomende redenen om met de behandeling te stoppen.

1,0 0,9 0,8 Totale overleving

Pazopanib en sunitinib zijn vergelijkbaar effectief bij patiënten met heldercellig gemetastaseerd niercelcarcinoom, zowel wat betreft de progressievrije als de totale overleving. Het bijwerkingenprofiel van de twee proteïnekinaseremmers verschilt echter en de gemiddelde verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven was kleiner na behandeling met pazopanib. In The New England Journal of Medicine beschreven Robert Motzer en collega’s onlangs de laatste analyse van de overlevingsdata van de COMPARZ-trial.1

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

Sunitinib

0,2 Pazopanib

0,1 0 0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

56

60

64

Maanden na randomisatie Aantal ‘at risk’ Pazopanib 557 521 462 409 Sunitinib 553 501 435 377

360 320 284

243 221 197

169

99

51

21

4

1

0

339 304 281

237 211 180

153 100

45

20

4

1

0

Figuur. Totale overleving na behandeling met pazopanib (zwart) of sunitinib (grijs).

Motzer concludeert dat de OS-resultaten de bevindingen uit de primaire analyse onder steunen en dat pazopanib niet inferieur is ten opzichte van sunitinib als eerstelijnsbehan deling van heldercellig niercelcarcinoom.

Referenties 1. Motzer RJ, Hutson TE, McCann L, et al. Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib. N Engl J Med. 2014;370:1769-70. 2. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:1061-8.

3. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renalcell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 4. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013;369:722-31.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist Dit artikel is tot stand gekomen m.b.v. financiële ondersteuning door GlaxoSmithKline (GSK). Exp juli 2016. NL/PAZ/0020/14

Verkorte productinformatie Faslodex® (29FEB2012) Farmaceutische vorm en samenstelling: Faslodex bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, antioestrogenen. ATC code: L02BA03. Indicatie: Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante antioestrogeenbehandeling of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling. Dosering: Volwassen vrouwen (inclusief ouderen): 500 mg met intervallen van 1 maand, met een aanvullende 500 mg dosis 2 weken na de initiële dosis. Langzaam intramusculair toedienen van 2 opeenvolgende 5 ml injecties (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier. De veiligheid en werkzaamheid van Faslodex bij kinderen vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Veiligheid en werkzaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, echter Faslodex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat de blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, zwangerschap en borstvoeding, ernstige leverinsufficiëntie. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), een bloedende diathese, thrombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Er moet rekening worden gehouden met trombo-embolische voorvallen bij risicopatiënten. Fulvestrant geeft mogelijk risico op osteoporose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asthenie voor het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Interacties: Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid; verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP); asthenie; reacties op de plaats van injectie. Vaak (≥1/100, <1/10): urineweginfecties; overgevoeligheidsreacties; anorexie; hoofdpijn; veneuze trombo-embolie; warmteopwellingen (opvliegers); braken; diarree; verhoogd bilirubine; huiduitslag; rugpijn. Soms (≥1/1 000, <1/100): leverfalen; hepatitis; verhoogd gamma-GT; vaginale moniliasis; leukorroe; vaginale bloedingen; bloeding op de plaats van injectie; hematoom op de plaats van injectie. Afleverstatus: U.R., volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca.nl (SPC tekst Faslodex® goedgekeurd 17 februari 2012). Voor overige informatie en literatuurservice: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22.

Subgroepen Een subgroepanalyse volgens de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center risicocriteria toonde binnen een groep patiënten met een gunstige prognose een mediane OS van 42,5 maanden bij 151 patiënten die pazopanib kregen en 43,6 maanden bij 152 patiënten op sunitinib (risico op overlijden met pazo panib: 0,88; 95% -BI 0,63-1,21). Binnen de groep met een gemiddeld risico bleek de mediane OS 26,9 maanden bij 322 patiën ten op pazopanib en 26,1 maanden bij 328 patiënten op sunitinib (risico op overlijden met pazopanib: 0,90; 95% -BI 0,74-1,09). Voor patiënten met een slechte prognose ging het om respectievelijk 9,9 (n = 67) en 7,7 (n = 52) maanden (risico op overlijden met pazopanib: 0,85; 95%-BI 0,56-1,28).

Veiligheidsprofiel Patiënten die werden behandeld met suni tinib hadden – ten opzichte van patiënten in de pazopanib-groep – vaker last van vermoeidheid, hand-voetsyndroom, dys geusie, uitslag, obstipatie, dyspepsie, stoma titis, hypothyreoïdie, pijn in een ledemaat, mucosale inflammatie, perifeer oedeem, neusbloedingen, koorts, verhoogd LDH en TRH, gastro-oesofageale reflux en gele huid.

4

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: SM31290

Size: 192 mm x 54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Verkorte Productinformatie Tafinlar® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuSCC, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en –lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is pH-afhankelijk, middelen die de pH van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/001-4. Aflevering: U.R. Tafinlar®. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (20 februari 2014) op www.health.gsk.nl. GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (april 2014)

EXP mei 2016 - NL/MEK/0002/14

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-178_D2.indd 2 Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van

Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie,

6/20/2014 2:26:13 AM maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2013). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 januari 2014). Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)


Hersentumoren

Aanknopingspunten voor nieuwe therapieën tegen hersentumoren bij kinderen Kinderen die een hersentumor overleven hebben vaak te lijden onder ernstige langetermijneffecten van de tumor en de behandeling ervan. Daarom heeft kinderoncoloog Dannis van Vuurden in zijn promotieonderzoek gewerkt aan nieuwe therapieën tegen agressieve hersentumoren. Van Vuurden promoveerde op dinsdag 17 juni aan de Vrije Universiteit te Amsterdam. Zijn proefschrift richt zich op het identificeren van nieuwe, tumorspecifieke targets voor medulloblastoom, anaplastisch ependymoom, anaplastisch astrocytoom en glioblastoma multiforme. Als mogelijke therapeutische targets werden AMPA-type glutamaatreceptoren bij hoog gradige gliomen (HGG) onderzocht. Eerder werd aangetoond dat HGG-cellen grote hoe veelheden glutamaat vrij kunnen maken. Deze afgifte van glutamaat in de micro-om Cutterguide: No Printing Process: Offset

geving van de tumor zou leiden tot auto criene stimulatie via AMPA-receptoren en daarnaast excitotoxische celdood van normale neuronen. Van Vuurden en colle ga’s laten echter zien dat AMPA-receptoren verminderd aanwezig en afunctioneel zijn,

GD: AG 24084

wat deze cellen in staat stelt te overleven in een zelf gecreëerde, glutamaatrijke omge ving. Door deze bevindingen lijken AMPAreceptoren vooralsnog minder aantrekke lijke therapeutische targets. Verder werd DNA-repairenzym PARP1 onderzocht. Remming van PARP1 verhoogt de chemo- en radiosensitiviteit van andere vormen van kanker, met name bij tumoren met defecte reparatie van dubbelstrengs DNA-breuken. Van Vuurden vond verhoogde expressie van PARP1 in HGG, medullo blastoom en ependymoom, geassocieerd met eenSize:slechtere prognose. Remming van 192mm x 271.5mm Pages: 1 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

VOTRIENT® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

PARP1 verhoogde de radiosensitiviteit van deze tumoren, met accumulatie van dubbel strengsbreuken, wat PARP1 een interessante therapeutische target maakt, in combinatie met radiotherapie. Tevens werden ErbB-receptoren (EGFR, HER2, ERBB3 en ERBB4) onderzocht in het kader van radiosensitizatie van HGG. In online datasets (in silico-analyse) werd bij HGG een verhoogde expressie van EGFR en HER2 gevonden en gevalideerd. Remming van ErbB-receptoren met CI-1033 – een irreversibele pan-ErbB small molecule TKI – leidde tot radiosensitisatie in twee van de drie HGG-cellijnen. In beide cellijnen werd vermindering van fosforylatie (activatie) van Akt en ERK – belangrijke activerende eiwitten bij HGG – gezien. Deze bevindin gen rechtvaardigen nader onderzoek naar determinanten van radiosensitisatie door irreversibele remming van meerdere ErbBreceptoren in proefdiermodellen van deze vormen van kanker en vertaling naar kli nische studies bij kinderen en volwassenen met HGG. Gebruikmakend van de Human Protein Atlas, een online proteomicsplatform met een veelheid aan tissue micro-arrays van normaal en tumorweefsel, werd pre-B leukemia homeobox interacting protein 1 (PBXIP1) als tumorspecifiek eiwit gevon den. Remming van PBXIP1 door middel van RNA-interferentie resulteerde in sterke uiterlijke veranderingen en vermindering van migratie van HGG-cellen. Verder werd een sterke toename van celdood gezien. Deze resultaten geven aan dat behandeling gericht tegen PBXIP1 een interessante optie kan zijn in de behandeling van hooggradige astrocytomen en ependymomen. Als laatste potentiële target werd SIRP-alpha (SIRPα) onderzocht bij medulloblastomen, eerder beschreven als tumorsuppressor. Onderzoek toonde dat SIRPα door pro motor hypermethylering verminderd tot expressie komt in medulloblastoom. Met behulp van epigenetische medicatie kon SIRPα sterk omhoog worden gebracht en werd ook een cytotoxisch effect op medul loblastoomcellen gezien. Lentivirale over expressie van SIRPα had echter geen effect. Het mechanisme van de antimedulloblas toomwerking van epigenetische therapie moet verder worden onderzocht, dit lijkt onafhankelijk lijkt te zijn van SIRPα. Het is evident dat voor kinderen met een kwaadaardige hersentumor nieuwe the rapieën nodig zijn. Excellente multidisci plinaire samenwerking is hierbij onmis baar. Concentratie van zorg en research in het Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie is in dit kader een belang rijke stap voorwaarts. In het laboratorium onderzoek moeten nieuwe, tumorspecifieke targets ontdekt worden. Door middel van innovatieve klinische studies, zoals lokale toediening van medicatie in de tumor en studies met nieuwe geneesmiddelen, zal de overleving en kwaliteit van overleving van kinderen met een hersentumor in de toekomst ongetwijfeld verbeteren. Dr. D. van Vuurden

5

EPIC-cohort

Hogere prolactinewaarden voorspellen borstkankerrisico bij postmenopauzale vrouwen Bij postmenopauzale vrouwen die hormoonvervangende therapie gebruiken, zijn hogere prolactinewaarden geassocieerd met een toegenomen risico op borstkanker. Premenopauzale prolactinewaarden zijn echter (niet-significant) omgekeerd geassocieerd met het borstkankerrisico. Dat blijkt uit een analyse binnen het EPIC-cohort, waarvan de resultaten zijn gepubliceerd in Annals of Oncology.

prospectieve studie dan ook normaals de relatie tussen prediagnostische circulerende prolactinewaarden en het risico op borst kanker bij zowel pre- als postmenopauzale vrouwen. Hierbij werd ook gekeken naar de rol van de oestrogeen- en progesteron receptorstatus van de tumor en het gebruik van postmenopauzale hormoonvervan gende therapie op het moment van bloed afname. Dit werd gedaan met gegevens van 2.250 vrouwen met invasieve borstkanker en evenveel gematchte controles uit het European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-cohort.

Menopauzale status

Experimentele en epidemiologische resulta ten suggereren dat prolactine een rol speelt in de etiologie van borstkanker. Enkele

prospectieve studies gaven eerder echter wisselende resultaten. Een internationaal consortium analyseerde in deze grote

Er werd een statistisch significant verschil gevonden in de associatie tussen prolac tinewaarden en het borstkankerrisico bij vrouwen die pre- dan wel postmenopauzaal waren op het moment van bloedafname (p = 0,04). Bij postmenopauzale vrouwen waren hogere prolactineserumwaarden geassocieerd met een significante toename in het kankerrisico (OR = 1,29; 95% -BI 1,05-1,58; p = 0,09). Het risico leek echter alleen toegenomen bij postmenopau zale vrouwen die hormoonvervangende therapie gebruikten op het moment van bloedafname (OR = 1,45; 95% -BI 1,081,95; p = 0,01). De associatie was namelijk niet statistisch significant onder vrouwen

1,2

Hormoonreceptorstatus De hormoonreceptorstatus was niet van invloed op de associatie tussen prolactine waarden en het risico op borstkanker. Het aantal vrouwen met hormoonreceptornega tieve tumoren was echter beperkt, evenals de statistische power om binnen deze groep associaties tussen prolactine en borstkanker aan te tonen. Tikk K, Sookthai D, Johnson T, et al. Circulating prolactin and breast cancer risk among pre- and postmenopausal women in the EPIC cohort. Ann Oncol. 2014;25:1422-8.


Lees de publicatie

NL.CAB.14.07.03

Doorbreek resistentie. Langdurig effect op totale overleving.*

die geen hormoonvervangende therapie gebruikten (OR 1,11; 95% -BI 0,83-1,49; p = 0,80). Bij premenopauzale vrouwen werd een statistisch niet-significante omgekeerde associatie tussen prolactinewaarden en kan kerrisico waargenomen (OR = 0,70; 95% -BI 0,48-1,03; p = 0,16).

Bij patiënten met gemetastaseerd castratie-resistent prostaatcarcinoom, met progressie tijdens of na docetaxel, zorgt Jevtana® vs. mitoxantron voor: Significant overlevingsvoordeel 1, 2, 3

Behoud van levenskwaliteit 3, 4

Aantoonbare pijnpalliatie 3, 4

1 Vigerende SmPC Jevtana 2 De Bono et al. Lancet 2010 3 Bahl et al. Ann Oncol 2013 4 Oudard. Future Oncology 2011 * Follow-up overlevingsdata TROPIC studie ≥ 2 jaar (ref 3) Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

6


Radiomics signature

Kwantificatie van tumoreigenschappen met radiomics voorspelt prognose kankerpatiënt

Korte berichten 100 jaar Daniel den Hoed

In Nature Communications beschrijft een internationaal gezelschap onderzoekers hoe grote hoeveelheden visuele informatie – verkregen met CT – objectief kunnen worden gekwantificeerd. Op basis hiervan kon een ‘radiomics signature’ worden geïdentificeerd, dat zeer goed in staat is om de prognose van patiënten met zowel longals hoofd-halstumoren te voorspellen. Prof. dr. Philippe Lambin, hoogleraar radiotherapie bij Maastricht UMC+, bestuursvoorzitter bij de MAASTRO Clinic en laatste auteur van de publicatie, legt uit.

jectieve en kwalitatieve wetenschap was, heeft recente vooruitgang in technologie, standaardisatie en analyse, objectieve en exacte beschrijvingen van radiologische kenmerken mogelijk gemaakt.”

Radiomics Met radiomics kan een grote hoeveelheid kwantitatieve kenmerken door middel van speciale software uit (bijvoorbeeld) CT-scans worden geëxtraheerd. De eerste stap is het verkrijgen van gestandaardi seerde beelden van hoge kwaliteit. Daarmee wordt de locatie van de tumor geïdentifi ceerd. Vervolgens wordt een groot aantal kwantitatieve gegevens met betrekking tot intensiteit, textuur, vorm en grootte van de tumor, geëxtraheerd uit het eerder bepaalde gebied. Deze gegevens worden via algo ritmen geconverteerd naar kwantitatieve beschrijvingen van oncologisch weefsel. De impact van de techniek lijkt aanzienlijk, aangezien imaging wereldwijd routinematig wordt toepast. Lambin: “Innovatie op dit gebied gaat vaak gepaard met de aanschaf nieuwe dure apparaten; denk aan NMRPET. CT daarentegen is goedkoop en overal beschikbaar.”

Toepassing

Prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie Maastricht UMC+

Hoewel de discussie rondom ‘personalised medicine’ bij kanker grotendeels is gericht op moleculaire karakterisatie van tumor weefsel, heeft deze benadering beperkingen wanneer er sprake is van een hoge mate van intratumorheterogeniteit. Het wegnemen van biopten is dan ook niet representatief

voor het bepalen van het fenotype van de gehele tumor. Met ‘ouderwetse’ beeldvor mingstechnieken zoals CT kan echter de gehele tumor in beeld worden gebracht, en intratumorheterogeniteit worden opgespoord op een niet-invasieve manier. Lambin: “Hoewel imaging eerder een sub

In Nature Communications verschenen onlangs de resultaten van een analyse van 440 radiomics-kenmerken verkregen uit CT-scans van 1.019 patiënten met long- of hoofd-halstumoren uit zeven onafhanke lijke cohorten. De meerderheid van deze kenmerken heeft momenteel geen bekende klinische significantie. Op basis van een cohort van 422 patiënten met longkan ker konden drie clusters met vergelijkbare radiomics-expressiepatronen worden geïdentificeerd. Deze bleken significant geassocieerd met T-stadium en histologie. Lambin: “Dit was een belangrijke eerste bevinding, want CT wordt altijd gezien als puur anatomische beeldvorming. Hier tonen we echter aan dat CT veel meer infor Lees verder op pagina 8 u

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecanbevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Zeldzame gevallen van Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse zijn gemeld bij patiënten die behandeld werden met Vectibix in de post-marketing setting. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de post-marketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de postmarketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC april 2014/ PMO-NLD-AMG-624-2014-June-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.  Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Alle vermoedelijke bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Referenties:

Verkorte Productinformatie JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie

NL.CAB.12.10.01

Samenstelling: JEVTANA® concentraat en oplosmiddel voor oplossing voor infusie; elke injectieflacon met 1,5 ml (nominaal volume) concentraat bevat 60 mg cabazitaxel, overeenkomstig met 40 mg/ml cabazitaxel in polysorbaat 80 en citroenzuur; elke injectieflacon oplosmiddel bevat 4,5 ml (nominaal volume) ethanol 96% (15% v/v) in water voor injectie. Indicaties: JEVTANA® in combinatie met prednison of prednisolon is bestemd voor de behandeling van patiënten met hormoon refractair gemetastaseerde prostaatkanker die voorheen behandeld werden op basis van een docetaxel-behandelingsschema. Dosering: De aanbevolen dosis JEVTANA® is 25 mg/m² toegediend als een 1-uur-durende intraveneuze infusie om de 3 weken in combinatie met 10 mg oraal prednison of prednisolon per dag gedurende de gehele behandeling. Aan alle patiënten dient tevens premedicatie te worden gegeven 30 minuten vóór elke toediening met JEVTANA® bestaande uit antihistaminicum (5 mg dexchloorfeniramine of 25 mg difenhydramine of equivalent), corticosteroïd (8 mg dexamethason of equivalent steroïd) en H2-antagonist (ranitidine of equivalent). Anti-emetica profylaxe wordt aanbevolen, oraal of intraveneus. Kinderen: Effectiviteit en veiligheid zijn niet vastgesteld bij kinderen en adolescenten onder 18 jaar. Ouderen: Er zijn geen specifieke instructies voor dosisaanpassing voor het gebruik bij bejaarden. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Aan patiënten met leverfunctiestoornissen mag geen JEVTANA® worden toegediend. Doseringsaanpassingen tijdens behandeling: de dosering dient tijdens de behandeling te worden aangepast bij optreden van langdurige neutropenie, febriele neutropenie al dan niet gecompliceerd door infectie, persisterende diarree graad ≥3, en/of perifere neuropathie graad ≥2. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor cabazitaxel, andere taxanen of voor één van de hulpstoffen. Neutrofielenaantal <1.500 cellen/mm3. Leverfunctiestoornis (bilirubine ≥1xULN, of AST en/of ALT ≥1,5×ULN). Gelijktijdige vaccinatie met het gele koorts vaccin. Waarschuwingen: Overgevoeligheidsreacties: Vereisen onmiddellijke beëindiging, passende behandeling en geen herbehandeling. Neutropenie: Neutropenie is de meest frequent optredende hematologische bijwerking en kan reductie van de dosis vereisen. Frequente bepalingen van het totale aantal bloedcellen zijn vereist, in ieder geval vóór iedere toediening. G-CSF kan profylactisch gegeven worden om de kans op hematologische toxiciteit te verkleinen. Gastro-intestinale reacties: Klachten van diarree, misselijkheid en braken vereisen adequate interventie met anti-diarrhoica, anti-emetica en/of rehydratie-middelen en zo nodig dosismodificatie. Neuropathie: Persisterende perifere neuropathie (graad ≥2) vereist een dosisverlaging. Nierinsufficiëntie: De water- en electrolytenhuishouding dient tijdens de behandeling intensief te worden gemonitord; bij ernstige nierinsufficiëntie dient de behandeling te worden beëindigd. Hartaritmieën: Hartritmestoornissen zijn waargenomen bij toepassing van JEVTANA®. Leverfunctiestoornissen: JEVTANA® is gecontra-indiceerd bij leverfunctiestoornissen. Interacties: Toepassing van JEVTANA® gelijktijdig met krachtige remmers of inductoren van cytochroom CYP3A4 en met OATP1B1 substraten dient te worden vermeden. Bijwerkingen:. Hematologie: De meest frequent optredende bijwerking (graad ≥3) was neutropenie al dan niet gecompliceerd met koorts en/of infectie. Diarree: Ernstige klachten van diarree (graad ≥3) zijn waargenomen: Hartaandoeningen: Aritmieën bij toepassing van JEVTANA® zijn gemeld. Zie voor een volledig overzicht van bijwerkingende samenvatting van de productkenmerken. Verpakking: JEVTANA® 60 mg concentraat en oplosmiddel voor infusie omvat 1 injectieflacon met 1,5 , ml (nominaal ( volume) concentraat en 1 injectieflacon met 4,5 ml (nominaal volume) oplosmiddel (EU/1/11/676/001). Aflevering en vergoeding: U.R. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie. Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 D-E , 2803 PE, Gouda, ☎ +31 182 557 755. September 2013.

140007110 Jevtana Bijsl ZS 192x54.indd 1

Wereldreis voor kankeronderzoek VUmc Onlangs begon zeezeiler Luc Overtoom, die in2011 zijn vrouw verloor aan borst kanker, vanuit Amsterdam aan een twee jaar durende zeiltocht rond de wereld met als doel: zoveel mogelijk geld ophalen voor het kankeronderzoek van het VUmc Cancer Center Amsterdam (VUmc CCA). Overtoom geeft mensen de kans om tegen betaling van een behoorlijk bedrag een etappe van zijn zeilreis mee te varen. Ook thuisblij vers kunnen voor 50 euro een zeemijl sponsoren. Zo hoopt hij 1,5 miljoen euro op te halen. Op 26 juli om 16.00 uur gooide Overtoom de trossen los en werd zijn boot onder begeleiding van ‘erewater’ – bij hoge uitzondering aan een particulier verleend – door sloepen naar IJmuiden geleid. Daar hees hij de zeilen op weg naar zijn eerste stop: Madeira. Lees meer over het project op: http://www.vumc.nl/afdelingen/CCA/ acties/SettingSail/ VUmc, 25 juli 2014

Genetica van primaire leptomeningeale melanocytaire tumoren

1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034 2. Vectibix SPC april 2014 3. Landelijke richtlijn gastroenterologie, colorectaal carcinoom. 2014-04-16. www.oncoline.nl

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)

In 2014 viert het Daniel den Hoed Ziekenhuis haar 100ste verjaardag. In dit kader wordt op 28 en 29 oktober in de Burgerzaal van De Doelen een wetenschappelijk symposium georga niseerd getiteld ‘Cancer Research and Clinical Care: The Next 100 Years’. Tijdens het symposium zullen inter nationale specialisten, zoals Mina Bissell, Leroy Hood en Kenna Mills Shaw, aanwezig zijn om hun kennis op het gebied van kankeronderzoek en -behandeling te delen en daarmee een multidisciplinaire discussie op gang te brengen over de toekomst van kan keronderzoek en evidence-based klini sche zorg. De 12 lezingen zijn onderge bracht in drie thema’s: Plasticity of the Cancer Cell, Integrated Cancer Omics, en Personalized Cancer Medicine. Meer informatie is beschikbaar op: www.daniel100symposium.org Erasmus MC, 16 juli 2014

Klinisch patholoog Heidi Vandevelde onderzocht de genetische afwijkin gen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van primaire leptomeninge ale melanocytaire tumoren. In haar proefschrift beschrijft Vandevelde dat deze tumoren vaak specifieke muta ties hebben die verschillen tussen volwassenen en kinderen (GNAQ- en GNA11- versus NRAS-mutaties, respec tievelijk). Haar bevindingen leveren nieuwe inzichten in het ontstaan van de tumoren en de differentiële diagnostiek (zoals het onderscheid met een uitzaaiing van een huidme lanoom naar de hersenen), maar ook prognostische informatie en potentiële aanknopingspunten voor (gen)gerichte therapie in de toekomst. Radboudumc, 4 juli 2014

14-02-14 17:07

7

Radiomics signature t Vervolg van pagina 7

matie geeft, zelfs met betrekking tot biolo gische kenmerken.” Na validatie van deze kenmerken in drie datasets, bestaand uit gegevens van patiën ten met zowel longals hoofd-halskan ker, bleken kenmerken die heterogeniteit in de primaire tumor beschrijven, zoals verwacht, geassocieerd met een slechtere overleving. Patiënten met meer compacte (spherical) tumoren hadden een betere overlevingskans. Uiteindelijk bleken 66 van de 238 kenmerken, geïdentificeerd in de eerste trainingsdataset, ook in de drie validatiedatasets significant geassocieerd met overleving.

verwachting is dat deze in het najaar van 2015 beschikbaar zullen zijn.” Aerts HJ, Velazquez ER, Leijenaar RT, et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach. Nat Commun. 2014;5:4006.


Bekijk de radiomics-animatie

De radiomics ‘workflow’ bestaat uit drie stappen. Eerst worden gestandaardiseerde beelden van hoge kwaliteit verkregen, waarop de tumor kan worden geïdentificeerd. Vervolgens wordt een groot aantal kwantitatieve kenmerken met betrekking tot onder meer de intensiteit, textuur, vorm en grootte van de tumor geëxtraheerd uit het eerder gedefinieerde tumorgebied. Daarna volgt de analyse van de gegevens met behulp van algoritmes, op basis waarvan momenteel software wordt ontwikkeld om de techniek overal in te kunnen zetten. Bron: Radiomics.com

Radiomics signature Op basis van de vier meest stabiele ken merken uit een dataset met longkankerpa tiënten uit Maastricht werd een ‘radiomics signature’ gecreëerd, dat voorspellend bleek voor de overleving. Deze vingerafdruk is samengesteld uit kenmerken die de dicht heid, compactheid van de vorm en de intra tumorheterogeniteit beschrijven. De voor spellende waarde van deze ‘vingerafdruk’ werd vervolgens bevestigd in een ander cohort longkankerpatiënten afkomstig uit Nijmegen. Lambin: “Verrassend genoeg bleek dezelfde signature ook voorspellend bij een cohort patiënten met hoofd-halskanker, ondanks dat deze werd ontwikkeld op basis van gegevens van longkankerpatiënten.” De prognostische radiomics signature bleek een betere voorspeller voor de overleving dan het tumorvolume, zowel bij longals hoofd-halskankerpatiënten. Ook ten opzichte van de TNM-stadiëring deed radio mics het beter of vergelijkbaar. Lambin: “Op basis van de TNM-stadiering worden sommige patiënten onterecht palliatief of juist curatief behandeld, blijkt nu. Het is verrassend dat we zoveel extra informatie kunnen krijgen van een simpele techniek als CT.” In vervolgonderzoek hoopt Lambin predictieve radiomics signatures te maken die kunnen voorspellen of tumoren gevoe lig zijn voor specifieke behandeling.

Biologisch mechanisme

Toekomst radiomics Momenteel wordt de waarde van radiomics bij andere tumoren onderzocht, net als de mogelijkheden voor toepassing bij andere beeldvormingstechnieken zoals PET en MRI. Lambin: “Bij PET is het onderzoek al vrij ver gevorderd. Voor MRI moet nog wat meer basaal werk worden verricht omdat het minder goed is gestandaardiseerd.” Ook wordt gewerkt aan de ontwikkeling van software om de techniek tegen lage kosten inzetbaar te maken. Lambin: “We hebben een beurs van KWF gekregen om open source software te ontwikkelen. Daarnaast willen we ook een uitgebreider commercieel softwarepakket maken. De

Lijn uw mCRC patiënten op voor Vectibix ®

> Met de nieuwe RAS test identificeert u uw Vectibix® patiënten.1

Zie ook www.rastest.nl > Vectibix® is ook volgens de nieuwe richtlijn CRC bij wild-type

RAS patiënten direct vanaf de 1e lijns therapie inzetbaar in combinatie met chemotherapie.2,3 > PRIME studie: 1e lijns Vectibix® + FOLFOX bij wild-type

RAS patiënten geeft een mediane OS van 26 maanden 6 maanden langer dan FOLFOX alleen.1

Gerichte therapie helpt overleving te verbeteren

1

Zie voor referentie en SmPC elders in dit blad. Amgen BV, Minervum 7061, 4817 ZK Breda

ontwerp_192x271,5adv_vectibix_juli.indd 1

8

26

maa nde med n iane os

PMO-NLD-AMG-620-2014-June-P

Vervolgens werd onderzocht of er een asso ciatie bestaat tussen de prognostische radio mics signature en de genexpressieprofielen van longkankerpatiënten. De individuele radiomicskenmerken bleken significant geassocieerd met specifieke sets van genen en lijken dus betrokken bij verschillende biologische mechanismen. Opvallend genoeg waren de twee kenmerken voor intratumorheterogeniteit sterk gecorreleerd met genen die een rol spelen in de celc yclus, wat duidt op meer proliferatie bij meer heterogene tumoren.

17-07-2014 14:06:46


CLARINET-studie

Lanreotide verbetert PFS bij gemetastaseerde enteropancreatische NET

Somatostatine-analogen worden vaak gebruikt bij de behandeling van sympto men geassocieerd met hypersecretie van hormonen bij neuro-endocriene tumoren (NET). Gegevens over de antitumoracti viteit zijn echter schaars. In deze geran domiseerde, dubbelblinde, placebogecon troleerde multinationale studie werd het anti proliferatieve effect van lanreotide onderzocht bij patiënten met gevorderde, goed of matig gedifferentieerde somato statinereceptorpositieve enteropancreati sche neuro-endocriene tumoren van graad 1 of 2 met een tumorproliferatie-index (Ki-67) < 10%.

CLARINET In totaal werden 204 patiënten uit 48 centra in 14 landen toegewezen aan subcutane behandeling met lanreotide (120 mg; n = 101) of placebo (n = 103) elke 28 dagen met een maximum van 24 injecties. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten

waren de totale overleving, kwaliteit van leven (EORTC, QLQ-30 en QLQ-GI.NET21) en veiligheid.

Overleving Ten opzichte van placebo, was lanreotide geassocieerd met een significant betere PFS. De mediane PFS werd in de lanreoti de-groep niet bereikt en was 18,0 maanden in de placebogroep (HR 0,47; 95% -BI 0,300,73; p < 0,001), zie figuur. De geschatte PFS na 24 maanden was 65,1% (95% -BI 54,0-74,1) voor lanreotide en 33% (95% -BI 23,0-43,3) voor placebo. Het therapeuti sche effect van lanreotide was in de vooraf gespecificeerde subgroepen in het algemeen vergelijkbaar met dat in de totale populatie. De kwaliteit van leven en de OS bleken niet verschillend tussen de groepen.

Bijwerkingen Lanreotide was geassocieerd met meer gastro-intestinale bijwerkingen dan placebo. De meest gerapporteerde therapiegerela

100 90 Progressievrije overleving (%)

Behandeling met lanreotide is geassocieerd met een verbeterde progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met gemetastaseerde enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (graad 1 of 2; Ki67 < 10%). Dat concludeert Martyn Caplin in NEJM op basis van resultaten van de CLARINET-studie.

Lanreotide 120 mg, 32 events, 101 patiënten, mediaan niet bereikt

80 70 60 50

Placebo, 60 events, 103 patiënten, mediaan 18,0 maanden (95%-BI 12,1-24,0)

40 30 20

p < 0,001 HR 0,47 (95%-BI 0,30-0,73)

10 0 0

3

6

9

12

18

24

27

Maanden

Figuur. Progressievrije overleving na behandeling met lanreotide (rood) of placebo (blauw)

teerde bijwerking was diarree (26% van de patiënten die lanreotide gebruikten en 9% in de placebogroep).

Toekomst Hoewel behandeling met lanreotide leidt tot een verbeterde PFS en het veiligheidsprofiel gunstig is, blijft geïndividualiseerde behan deling de hoeksteen van het management van patiënten met gemetastaseerde entero pancreatische neuro-endocriene tumoren,

aldus Caplin. Hij verwacht dat een ‘wait and see’-benadering voor sommige patiënten een geschikte benadering zal blijven. Het wachten is op de langetermijnresultaten van de CLARINET-studie. Caplin ME, Pavel M, C´wikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;17;371:224-33.


Dr. Van Rhee over diagnose en behandeling van multicentrische ziekte van Castleman

“Siltuximab is een uiterst belangrijke nieuwe behandeloptie” Met de goedkeuring van siltuximab (Sylvant®) is er voor het eerst een geregistreerde behandeling voor de ernstige, multicentrische vorm van de ziekte van Castleman (MCD) bij volwassenen die hiv- en humaan herpesvirus8-negatief zijn. Dr. Frits van Rhee is betrokken bij het registratieonderzoek naar siltuximab. “Ik gebruik het als eerstelijnsbehandeling bij MCD en ben er erg blij mee.” Van Rhee woont en werkt al tientallen jaren in het buitenland, eerst in Groot-Brittannië, tegenwoordig in de Verenigde Staten. Daar is hij werkzaam in het Myeloma Institute for Research and Therapy, aan het uni versitair medisch centrum van Arkansas. Zijn huidige onderzoek is vooral gericht op immunotherapie bij myeloma. Verder geldt Van Rhee wereldwijd als een van

of oksel, of multicentrisch (multicentric CD, MCD).1-3 “Patiënten met MCD voelen zich in het algemeen onwel: ze zijn vermoeid, functi oneren niet meer goed, kunnen vaak niet goed meer werken. Het is te vergelijken met chronische, ernstige griepsymptomen. Op de wat langere duur kampen ze veelal met koorts, nachtelijk transpireren en gewichts

De meeste patiënten kunnen door de behandeling weer normaal functioneren

de belangrijkste experts in de ziekte van Castleman (CD). Dit gesprek met hem vond plaats tijdens de jaarlijkse meeting van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), die van 30 mei tot 3 juni 2014 in Chicago werd gehouden.

Symptomen en impact Van Rhee vertelt dat CD, ook wel benigne reuzenlymfoom genoemd, zich manifes teert als lymfadenopathie. De ziekte heeft twee klinische uitingsvormen: zij kan uni centrisch zijn (unicentric CD, UCD) en zich manifesteren in bijvoorbeeld de nek

verlies”, zegt Van Rhee. “Deze patiënten presenteren zich vaak met opgezette lymfe klieren die hun zorgen baren.” De impact op het leven van de patiënt is in geval van multicentrische ziekte aan zienlijk. Van Rhee: “Hoewel deze aandoe ning ‘benigne’ wordt genoemd, ontstaat bij sommige patiënten multiorgaanfalen, kunnen ze nierdialyse en beademing nodig hebben, en uiteindelijk overlijden. De 5-jaarsoverleving is met de huidige therapieën 65%, lager dus dan bij een aantal typen tumoren. In minder ernstige gevallen van MCD is evengoed sprake van

Dr. F. van Rhee, Myeloma Institute for Research and Therapy Arkansas

aanzienlijke aantasting van de kwaliteit van leven.”

Diagnose Als een patiënt mogelijk MCD heeft, moet allereerst de juiste diagnose worden gesteld, aldus Van Rhee, die eraan toevoegt dat dit

niet altijd eenvoudig is. Bij een patiënt die zich met lymfadenopathie en symptomen als malaise en koorts presenteert, zal de arts in eerste instantie denken aan lymfomen. Er wordt dan een lymfeklier-biopt afgeno men voor verder onderzoek. “Aangezien het Lees verder op pagina 10 u

9

Ziekte van Castleman t Vervolg van pagina 9

een zeldzame ziekte betreft, zal de diagnose niet altijd meteen gesteld worden; daar is een ervaren patholoog voor nodig. Soms loopt de diagnose nogal vertraging op en daarmee ook het instellen van de behan deling.” Van Rhee onderscheidt drie histopatholo gische varianten van MCD: ten eerste de hyaliene-vasculaire variant, gekenmerkt door abnormaal voorkomende, kleine folli kels en capillaire proliferatie; ten tweede de plasmacellulaire variant, geassocieerd met uitgesproken interfolliculaire plasmacytose. “De derde variant komt voornamelijk voor bij hiv-positieve en humaan herpesvirus-8 (HHV-8)-positieve patiënten. Dit is een belangrijk onderscheid, omdat de behan deling bij deze laatste variant sterk afwijkt.”

algemeen waren de bijwerkingen mild en leidden ze niet tot het staken van de behan deling. Sommige patiënten hadden wat jeuk of huiduitslag. Over het geheel genomen wordt siltuximab erg goed verdragen.” Toediening is intraveneus gedurende 1 uur en vindt aanhoudend elke drie weken plaats. Van Rhee is zeer ingenomen met de resultaten.4-5 “Siltuximab leidt bijzonder snel tot vermindering van de symptomen. De patiënt voelt zich al na een of twee doses beter. Op de langere duur induceert de behandeling een verkleining van de lym fenodulen. In de meerderheid van de geval len zijn patiënten weer in staat normaal te functioneren.”

Belang Van Rhee vat het belang van de resultaten als volgt samen: “Ze tonen duidelijk aan dat patiënten baat hebben bij deze therapie. We hebben hiermee een heel belangrijk nieuw instrument in handen voor de behande ling van volwassenen met symptomatische multicentrische MCD die hiv- en HHV-8negatief zijn. Ik gebruik het als eerstelijns behandeling bij deze populatie en ben er erg blij mee.”

Referenties 1. van Rhee F, Stone K, Szmania S, et al. Castleman disease in the 21st century: an update on diagnosis, assessment, and therapy. Clin Adv Hematol Oncol. 2010;8:486-98.

2. Fajgenbaum DC, van Rhee F, Nabel CS. HHV8-negative, idiopathic multicentric Castleman disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy. Blood. 2014;123(19):2924-33. 3. Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman’s disease. Am J Hematol. 2012;87:997-1002. 4. van Rhee F, Wong RS, Munshi N. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15:966-74. 5. SYLVANT® (siltuximab) European Prescribing Information (2014). Jansen, Inc.

Drs. M. Tent, wetenschapsjournalist Dit interview is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Janssen (PHNL/SIL/0714/0001)

Pathologie

abirateronacetaat

Enjoy your life

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0414/0004b

Van Rhee benadrukt dat je van een patiënt bij wie zojuist MCD is vastgesteld, vooral drie dingen wilt weten. Dat is ten eerste of de ziekte uni- of multicentrisch is. “Bij unicentrische ziekte bestaat de behandeling doorgaans uit resectie van de betreffende lymfeklier. De prognose is uitstekend: het genezingspercentage ligt boven de 95%. Bij multicentrische ziekte is het van groot belang dat een ervaren patholoog naar de biopsie kijkt en de diagnose stelt. De pathologie kan soms sterk lijken op die van andere aandoeningen; lupus is een goed voorbeeld. Het is dus niet alleen de lymfe klierpathologie die de diagnose bepaalt.” Ten tweede moet worden vastgesteld of de patiënt hiv- en HHV-8-positief is. Ten derde is het van belang te weten of er sprake is van overproductie van interleukine-6 (IL-6). De lymfenodulen die zich bij MCD hebben gevormd produceren IL-6, legt Van Rhee uit. “Het is dit molecuul dat ervoor verant woordelijk is dat de patiënt zich niet goed voelt: het veroorzaakt de al genoemde griepachtige verschijnselen, en kan labo ratoriumafwijkingen veroorzaken, zoals anemie en laag serumproteïne. IL-6 is ook een groeifactor voor de cellen in de lym fenodulen, die hierdoor in omvang toene men en op termijn soms transformeren tot lymfomen. Indirect induceert IL-6 boven dien lekkage van de kleine bloedvaten, wat oedeemvorming in bijvoorbeeld de benen, borst en buik tot gevolg kan hebben. Verder kan IL-6 het immuunsysteem zodanig ont regelen, dat het antilichamen tegen eigen organen gaat produceren. IL-6 is de ‘key player’ bij MCD.”

Enjoy your passion

Resultaten trial Siltuximab is een chimerisch monoklonaal antilichaam dat IL-6 bindt en neutraliseert. “MCD is een weesziekte die voor de komst van siltuximab geen standaard behan deling kende”, aldus Van Rhee. Hij was nauw betrokken bij de fase II-trial die zeer onlangs tot goedkeuring van siltuximab in Europa en de Verenigde Staten heeft geleid.4 “Het was de eerste gerandomi seerde, placebogecontroleerde studie ooit bij MCD. Patiënten uit 19 verschillende landen uit de hele wereld hebben geparti cipeerd. De deelnemers werden gerandomi seerd naar siltuximab of placebo. De groep die de actieve behandeling kreeg, deed het significant beter. Er hebben zich tijdens de studieperiode maar heel weinig ernstige bijwerkingen voorgedaan. Eén patiënt ver toonde een zodanige reactie op siltuximab dat deze het gebruik ervan staakte. In het

SmPC Zytiga. Rathkopf De et al. Eur Urol 2014 Mar 6. pii:S0302-2838 (14)00185-7 * Voor mannen met mCRPC zonder symptomen of met milde klachten na falen ADT en wanneer chemotherapie nog niet geïndiceerd is.

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0968-1 DEF ONI 192x271,5 NED 01.indd 1

10

Start Zytiga® + prednison bij mannen met mCRPC na falen van eerdere hormonale behandeling.*

3/07/14 11:29


Pancreascarcinoom

Nieuwe formulering irinotecan verbetert overleving pancreascarcinoom Een nieuwe nanoliposoom-formulering van irinotecan (MM-398) verbetert zowel de totale als de progressievrije overleving van patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom die eerder werden behandeld met gemcitabine. Dat blijkt uit resultaten van de NAPOLI-1-studie die eind juni werden gepresenteerd tijdens het 16e ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona. Het nanoliposoom-afgiftesysteem geeft een langere blootstelling aan irinotecan en meer accumulatie van het cytostati cum en de actieve metaboliet (SN38) in de tumor met een hogere anti-tumoractivi teit als gevolg. In eerder fase II-onderzoek bleek MM-398-monotherapie al effectief als tweedelijnsbehandeling bij gemcita bine-refractaire patiënten met gemetasta seerd pancreascarcinoom.

NAPOLI-1 Andrea Wang-Gillam (Washington University, St. Louis) presenteerde in Spanje de resulta ten van de NAPOLI-1-studie, een gerando miseerde fase III-trial uitgevoerd op meer dan 100 plekken in onder meer Europa, VS, Australië, Brazilië en Taiwan. In totaal werden 417 patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom, die eerder werden behandeld met gemcitabine, gerandomi seerd naar MM-398-monotherapie (120 mg/ m 2 i.v.) elke drie weken, of 5-fluorouracil (5-FU,2000 mg/m 2) plus folinezuur (200 mg/m 2) gedurende vier weken gevolgd door een behandelvrije periode van twee weken, of een combinatie van MM-398 (80 mg/m2

Overleving

Veiligheid Het toevoegen van MM-398 ging echter gepaard met meer bijwerkingen. Zo was het aantal neutrofiele granulocyten verlaagd bij 20% van de patiënten die de combinatiebehandeling kregen ten opzichte van 2% in de controlegroep. Ook vermoeidheid (14 versus 4%), diarree (13

versus 5%) en overgeven (11 versus 3%) werden vaker gerapporteerd in de experi mentele dan in de controlegroep. Von Hoff D, Li CP, Wang-Gillam A, et al. NAPOLI1: Randomized phase 3 study of MM-398 (nal-IRI), with or without 5-fluorouracil and leucovorin, versus 5-fluorouracil and leucovorin, in metastatic pancreatic cancer progressed on or following gemcitabine-based therapy. Abstract O-0003. Presented at European Society for Medical Oncology (ESMO) 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer, 25 juni 2014.


▼

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Xofigo® 1000 kBq/ml oplossing voor injectie Samenstelling: Werkzame stof: radium Ra-223 dichloride (radium-223 dichloride, 1000 kBq/ml, op de referentiedatum overeenkomend met 0,53 ng radium-223). Elke injectieflacon bevat 6 ml oplossing (op de referentiedatum 6,0 MBq radium-223 dichloride). Hulpstoffen: Water voor injecties, natriumcitraat, natriumchloride, zoutzuur verdund. Indicatie: Behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen. Xofigo dient alleen te worden toegediend door personen die bevoegd zijn om met radioactieve geneesmiddelen te werken binnen een hiertoe aangewezen klinische setting. Contra-indicaties: Er zijn geen contra-indicaties bekend. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beenmergsuppressie, met name trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en pancytopenie, is gemeld. Hematologische evaluatie van patiënten moet uitgevoerd worden bij aanvang van de behandeling en vóór elke volgende dosis. Indien er binnen 6 weken na de laatste toediening van Xofigo geen herstel van het absolute aantal neutrofielen (ANC) en de hemoglobine is opgetreden, ondanks het ontvangen van standaard zorg, mag de behandeling met Xofigo alleen worden voortgezet na een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met tekenen van verminderde beenmergreserve, bijv. na een eerdere cytotoxische chemotherapie en/of radiotherapie (EBRT, external beam radiation therapy) of patiënten met gevorderde diffuse infiltratie van het bot (EOD4; ‘superscan’), aangezien er een verhoogde incidentie van hematologische bijwerkingen zoals neutropenie en trombocytopenie is waargenomen. Beperkte beschikbare gegevens geven aan dat patiënten die chemotherapie krijgen nadat ze met Xofigo zijn behandeld, een vergelijkbaar hematologisch profiel hadden vergeleken met patiënten die chemotherapie kregen na placebo. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa: omdat Xofigo via de feces wordt uitgescheiden, kan straling leiden tot een verergering van acute inflammatoire darmziekten. Daarom dient Xofigo alleen te worden toegediend na zorgvuldige afweging van de voordelen en risico’s bij deze patiënten. Bij patiënten met onbehandelde, dreigende of al aanwezige ruggenmergcompressie dient behandeling met standaardzorg volgens klinische indicatie te worden voltooid voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten met botfracturen dienen de fracturen orthopedisch te worden gestabiliseerd voordat de behandeling met Xofigo wordt gestart of hervat. Bij patiënten die behandeld werden met bisfosfonaten en Xofigo kan een verhoogd risico op de ontwikkeling van osteonecrose van de kaak (ONJ) niet uitgesloten worden. In de fase III-studie zijn gevallen van ONJ gemeld bij 0,67% van de patiënten (4/600) in de Xofigo-arm in vergelijking met 0,33% van de patiënten (1/301) in de placeboarm. Alle patiënten met ONJ waren echter eerder of gelijktijdig aan bisfosfonaten blootgesteld en hadden eerder chemotherapie gehad. Xofigo draagt bij aan de totale cumulatieve hoeveelheid straling waaraan patiënten op de lange termijn worden blootgesteld en kan dan ook gepaard gaan met een verhoogd risico op kanker en erfelijke defecten. Er zijn geen gevallen gemeld van Xofigo-geïnduceerde kanker in de klinische studies met een follow-upperiode tot en met drie jaar. Afhankelijk van het toegediende volume kan dit geneesmiddel tot maximaal 2,35 mmol (54 mg) natrium per dosis bevatten. Bijwerkingen: Zeer vaak: trombocytopenie, diarree, braken, misselijkheid; Vaak: neutropenie, pancytopenie, leukopenie, injectieplaatsreacties; Soms: lymfopenie. Handelsvorm: Injectieflacon met 6 ml oplossing voor injectie. Nummer van de vergunning: EU/1/13/873/001. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V., Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666. Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: november 2013. Versie: november 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties 1. SmPC Xofigo® (radium Ra-223 dichloride), 2013. 2. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

radium Ra 223 dichloride 1406-NL323 Xofigo Bijsluiter_ONI regulier_192x54.indd 1

19-06-14 15:37

Verkorte productinformatie Xalkori (opgesteld: juni 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame stof crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Voordat de behandeling met Xalkori wordt gestart, dient de ALK-positieve status voor NSCLC te worden vastgesteld middels een nauwkeurige en gevalideerde test. De beoordeling dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast.. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Nierinsufficiëntie: De dosis Xalkori dient verlaagd te worden naar 250 mg oraal eenmaal daags bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben. De dosis kan worden verhoogd tot 200 mg tweemaal daags, gebaseerd op individuele veiligheid en verdraagbaarheid, na ten minste vier weken behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietesten inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen elke week gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhogingen graad 2, 3 of 4. Interstitiële longziekte/pneumonitis. Ernstige, levensbedreigende en/of fatale interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis kan optreden bij patiënten die behandeld worden met Xalkori Gevallen deden zich gewoonlijk binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op ILD/pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als ILD/pneumonitis wordt vermoed. Geneesmiddelgeïnduceerde ILD/pneumonitis dient in de differentiële diagnose te worden overwogen bij patiënten met ILD-achtige aandoeningen. Andere mogelijke oorzaken van ILD/pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde ILD/pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. De voordelen en mogelijke risico’s van Xalkori dienen te worden overwogen voor de therapie wordt gestart bij patiënten met reeds bestaande bradycardie, met een voorgeschiedenis van of een predispositie voor QTc-verlenging, die antiaritmica gebruiken of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengen, en bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte en/of verstoring van de elektrolytenhuishouding. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan deze patiënten. Als Xalkori wordt gebruikt, dienen ECG en elektrolytenbepaling zo kort mogelijk voor de eerste dosis te worden uitgevoerd en is regelmatige controle met ECG en elektrolytenbepaling aanbevolen, met name in het begin van de behandeling bij braken, diarree, uitdroging of verminderde nierfunctie. Bradycardie. Symptomatische bradycardie kan optreden bij patiënten die Xalkori krijgen toegediend. Vermijd, voor zover mogelijk, het gebruik van Xalkori in combinatie met andere geneesmiddelen tegen bradycardie. Controleer regelmatig de hartslag en bloeddruk. Neutropenie en leukopenie. Een compleet bloedbeeld dient te worden gecontroleerd op basis van klinische indicatie, met vaker herhaling van de testen indien afwijkingen van graad 3 of 4 worden waargenomen of bij het optreden van koorts of infectie. Gastro-intestinale perforatie: Xalkori dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risico op gastro-intestinale perforatie. Het gebruik van Xalkori dient te worden gestaakt bij patiënten die gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de eerste verschijnselen van gastro-intestinale perforaties en geadviseerd te worden om snel medisch advies in te winnen wanneer deze verschijnselen optreden. Nierinsufficiëntie. Indien patiënten met ernstige nierinsufficiëntie geen peritoneale- of hemodialyse nodig hebben, dient de dosis aangepast te worden. Effecten op het gezichtsvermogen. Oogheelkundig onderzoek dient overwogen te worden indien de visusstoornis aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van Xalkori en sterke CYP3A4-remmers/inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Xalkori in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door pregnaanX-receptoren constitutieve androstaan receptor-gereguleerde enzymen worden gemetaboliseerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): neutropenie, anemie, verminderde eetlust, neuropathie, dysgeusie, visusstoornis, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, obstipatie, verhoogde transaminasewaarden, oedeem, vermoeidheid. Vaak (≥1/100, <1/10): leukopenie, hypofosfatemie, verlenging van het QT-interval op ECG, bradycardie, interstitiële longziekte, dyspepsie, verhoogd alkalische fosfatase in bloed, huiduitslag, niercyste. Soms (≥1/1.000, <1/100): gastro-intestinale perforatie, leverfalen. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Xalkori zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

667914_PFI_Bijsluiter_Xalkori_192x54.indd 1

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR

14240-XTA - SmPC-Lareb-192x54 JULI 2014.indd 1

KWF-subsidie voor onderzoek naar oogkanker Dr. Emine Kiliç van de afdeling Oogheelkunde van het Erasmus MC heeft 650.000 euro ontvangen van KWF Kankerbestrijding voor haar onderzoek naar de prognose van oog kanker. Kiliç: “Om te bepalen of een patiënt kans heeft op uitzaaiingen, is nu een ingreep nodig om tumorweef sel af te nemen. Zo’n ingreep is risico vol en bovendien is er soms te weinig weefsel aanwezig. Het is dan onmoge lijk om een prognose te geven.” Kiliç gaat onderzoeken of het mogelijk is de prognose te bepalen op basis van de identificatie van circulerend tumorDNA in serum van patiënten. Hiervoor zal ze samenwerken met de afdelingen Klinische Genetica en Pathologie van het Erasmus MC en het Oogziekenhuis Rotterdam. Erasmus MC, 16 juli 2014

i.v.) voorafgaand aan 5-FU (2400 mg/m2) en folinezuur (400 mg/m 2) elke twee weken.

Uiteindelijk werden 398 patiënten behan deld. MM-398-monotherapie gaf een betere tumorrespons ten opzichte van de controlegroep. Dit leidde echter niet tot een additioneel overlevingsvoordeel. Toevoegen van MM-398 aan standaardthe rapie verbeterde echter de totale overleving (OS; 6,1 maanden) ten opzichte van de controlegroep (4,2 maanden; p = 0,012; HR 0,67). Ook de progressievrije over leving (PFS) was met 3,1 maanden signi ficant beter in de experimentele groep dan in de controlegroep (1,5 maand; p = 0,0001; HR 0,56).

Korte berichten

13-06-14 11:01 monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 0715455850. Datum: SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. SmPC Xtandi, juni 2013. 14-XTA-024. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

Consultatie palliatieve zorg neemt toe Het aantal consulten over palliatieve patiënten bij de consultatiedienst Palliatieve zorg van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) is in 2013 gestegen met 7%. Het aandeel consultvragen over kankerpatiënten daalde echter naar 78% ten opzichte van 82% in 2012. Hartfalen, COPD, CVA en dementie zijn na kanker de meest voorkomende aandoeningen waarover vragen worden gesteld. Professionele zorgverleners die vragen hebben over de zorg voor patiënten in de palliatieve fase kunnen telefonisch contact opnemen met de consulta tiedienst. In totaal werden vorig jaar 6.467 consulten geregistreerd. In 2012 waren dat er 6.033. Traditioneel maken huisartsen het meest gebruik van de voorziening (78%). IKNL, 10 juli 2014

Genetisch profiel voorspelt effectiviteit tamoxifen Een groep onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek (AVL), onder leiding van prof. dr. René Bernards en dr. Wilbert Zwart, heeft met behulp van genetische technieken onderzocht waarom sommige tumoren ongevoelig zijn voor behandeling met tamoxifen. In Cancer Research beschrijven zij dat uitschakeling van het USP9X-gen borstkankercellen ongevoelig maakt voor het medicijn. Ook ontdekten ze dat in cellen waarbij dit gen ‘uit’staat de activiteit van een hele reeks andere genen ook samenhangt met de gevoe ligheid voor tamoxifen. Op basis hiervan konden ze een genetisch profiel samenstellen op basis waarvan kan worden voorspeld of een individu ele patiënt wel of geen baat zal hebben bij de behandeling. Hoe lang het zal duren voor de test beschikbaar is in de kliniek is nog onbekend. AVL, 15 juli 2014

16-07-14 17:30

11

Ouderen

Passie voor onderzoek, specifiek met ouderen “Mijn hart ligt bij de oncologiepatiënten en bij onderzoek”, vertelt dr. C.H. (Carolien) Smorenburg. Daarom maakte ze vorig jaar de overstap van het Medisch Centrum Alkmaar naar het NKI-AVL te Amsterdam. Tijdens haar werkjaren in het MCA was Smorenburg principle investigator van de OMEGAstudie, waarvan onlangs noemenswaardige bevindingen over de behandeling van ouderen in de Annals verschenen.

In het OMEGA-onderzoek zijn twee eer stelijns chemotherapeutica – te weten gepegyleerd liposomaal doxorubicine (PLD) en capecitabine – onderling verge leken bij oudere patiënten met gemetasta seerd borstkanker (MBC). Aan dit onder zoek, dat een initiatief is van collega dr. Caroline Seynaeve uit het Erasmus MC en de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG), participeerden 25 centra, verspreid over heel Nederland. De 78 deelnemers waren ≥ 65 jaar en kregen zes cycli PLD (45 mg/ m 2 om de 4 weken) of acht cycli capecita bine (2 dd 1000 mg/m 2, dag 1-14 iedere 3 weken). Gezien de leeftijd en kwetsbaarheid van de deelnemers is bewust gekozen voor een monotherapie, zo licht Smorenburg toe. “De eerste keuze bij MBC is normaliter een combinatieschema, omdat de effec tiviteit daarvan groter is, maar daarmee ook de toxiciteit. Bij oudere patiënten ben je hier wat huiveriger voor. Vandaar dat de internationale richtlijnen adviseren om bij ouderen een monotherapie te geven. Combinatietherapie is voor die groep waar schijnlijk te zwaar en qua effectiviteit zal het op de uiteindelijke prognose ook niet zoveel uitmaken.” PLD en capecitabine toonden een vergelijk bare effectiviteit en aanvaardbare toleran tie als eerstelijns chemotherapeuticum bij oudere MBC-patiënten. Dit gold zelfs voor kwetsbare patiënten en degenen van ≥ 75 jaar oud. Patiënten ≥ 80 jaar oud hadden echter een kleine kans om de kuren met succes te voltooien.

Omdat PLD en capecitabine even effectief bleken bij de behandeling van oudere MBCpatiënten, is het de vraag welk middel moet worden gekozen in de praktijk. Smorenburg vindt dat het op basis van deze studie niet mogelijk is om hierover een voorkeur te geven. Wel is haar ervaring dat veel patiën ten het prettiger vinden om tabletten te slikken dan een infuus op de dagbehande ling te krijgen. “Daarom denk ik dat vanuit de patiënten een voorkeur bestaat voor het orale capecitabine.” Punten van aandacht bij orale therapie – zeker bij oudere patiënten met een soms lastig te traceren cognitieve beperking – zijn de compliantie en het juiste gebruik van orale chemotherapie. Veel deelnemers aan OMEGA waren ≥ 75 jaar (54%) oud en kwetsbaar (≥ 1 geriatrische aandoe ning: 71%). “Je moet goed uitleggen hoe en in welke dosering je die tabletten moet innemen gedurende de dagen”, zo adviseert Smorenburg. Een oplossing is om daarbij mantelzorgers in te schakelen, die goed weten wat de juiste dosering en inname wijze zijn.

“Het lijkt erop dat de kwaliteit van leven door de chemotherapie niet nadelig wordt beïnvloed en er zelfs gunstig uitziet”, vertelt ze in afwachting van meer gedetailleerde resultaten.

Gezien haar interesse in de wetenschap heeft Smorenburg bewust de overstap naar een gespecialiseerd oncologisch ziekenhuis gemaakt. “Alle medewerkers hebben hier de zorg voor patiënten met kanker heel hoog in het vaandel staan. Dat hoor je ook van patiënten terug. Ik vind het een eer om daaraan mee te mogen werken.”

Oppassen bij 80-plussers Een ander leerpunt van dit onderzoek is dat 75-plussers de chemotherapeutische behandeling goed verdroegen, maar dat bij 80-plussers opgepast moet worden. “Slechts één van de 10 behandelde patiënten uit die leeftijdscategorie kon de kuur helemaal afmaken. Ook uit andere Nederlandse studies – eveneens met kleine patiëntenaan tallen – weten we dat ook fitte 80-plussers meer bijwerkingen van de chemotherapie krijgen. Chemotherapie op hoge leeftijd is zeker mogelijk en effectief, maar vanaf 80 jaar moet op je goed oppassen voor de toxiciteit.” Smorenburg en collega’s zijn momenteel bezig met de inventarisatie van de vragen lijsten over de kwaliteit van leven, die door de deelnemers aan OMEGA zijn ingevuld.

Eerste keus voor patiënten die falen op de behandeling met de eerste NSAI (zoals letrozol of anastrozol):

In een substudie van de Bolero-2 studie een PFS van 4.2 maanden met placebo + exemestaan 1

Dr. C.H. Smorenburg, internist-oncoloog NKI-AvL Amsterdam

2

Afinitor + exemestaan PFS

15,2 maanden Voor postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige borstkanker die HER 2- zijn direct na progressie of recidief op NSAI.

Voortijdig gestopt Door het OMEGA-project heeft Smorenburg geleerd dat het moeilijk is om bij ouderen een gerandomiseerde prospectieve studie op te zetten en uit te voeren. Omdat uit eindelijk 78 van de geplande 154 patiënten gevonden werden en er leveringsproblemen van de PLD waren, werd dit onderzoek voortijdig gestopt. “Er is veel behoefte aan onderzoek bij ouderen. Zowel patiënten als artsen hebben een aantal barrières om ouderen in een studie te includeren. In deze studie merkten we dat een aantal ouderen niet gerandomiseerd wilde worden, omdat ze niet geloot wilden worden voor de infuusbehandeling. We moeten dus goed nadenken over de studieopzet in een vol gende prospectieve studie bij ouderen.”

Smorenburg CH, de Groot SM, van Leeuwen-Stok AE, et al. A randomized phase III study comparing pegylated liposomal doxorubicin with capecitabine as first-line chemotherapy in elderly patients with metastatic breast cancer: results of the OMEGA study of the Dutch Breast Cancer Research Group BOOG. Ann Oncol. 2014;25:599-605.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Bekijk het OMEGA-studieprotocol

Resultaten van Afinitor in een substudie (N=137) van de Bolero-2 (N=724) bij recidief na of progressie op NSAI. 1, 2

100

Hazard Ratio = 0,32 95% CI (0,18-0,57)

80

Kaplan-Meier medians 60 Mediane PFS: 4,2 maanden

Mediane PFS: 15,2 maanden

40

20 Afinitor + exemestaan (n/N=36/100) Placebo + exemestaan (n/N=19/37)

0 0

6

12

18

Aantal patiënten dat nog risico loopt: Afinitor + exemestaan 100 94 29 Placebo + exemestaan 37

24 86 17

30 73 14

36 59 9

42 53 6

48 44 5

54 38 5

60 35 4

66 25 4

72 21 2

78 16 1

84 10 1

90 8 1

96 7 0

102

108

4 0

4 0

Tijd (weken)

3 0

0 0

Toevoeging van Afinitor aan exemestaan liet een PFS zien van 15,2 versus 4,2 maanden bij patiënten na recidief of progressie op een niet-steroïde aromatase-remmer in de onafhankelijke centrale beoordeling bij postmenopauzale vrouwen met gemetastaseerde hormoongevoelige, HER2-borstkanker. In de totale Bolero-2 populatie was dit 11,2 versus 4,1 maanden.

0614AFI263880

Even effectief

Welk middel?

Waarschijnlijkheid (%) van gebeurtenis

Omdat in vergelijking met de patiënten uit de dagelijkse praktijk de meeste trials een selectie van relatief jonge en fitte patiën ten includeren, is er behoefte aan apart onderzoek bij ouderen. Om die reden is in de prospectieve gerandomiseerde fase III OMEGA-studie specifiek gekeken naar oudere en minder fitte patiënten.

Referenties: 1. Beck JT, et al. Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2- advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat. 21 December 2013. DOI 10.1007/s10549-013-2814-5 [Epub ahead of print]. 2. Baselga J. et al. N Eng J Med 2012; 366 (6): 520-9.

Afi 204 Adv BC 258x85,5_ONI.indd 1

12

20-06-2014 09:18


Blaascarcinoom

Moleculaire overeenkomsten blaascarcinoom en mammacarcinoom:

Consequenties voor behandeling? Bij blaascarcinoom worden twee varianten onderscheiden, een laaggradig niet-spierinvasief en een hooggradig spierinvasief groeiend blaascarcinoom (SIBC). De standaardbehandeling bij een patiënt met een SIBC bestaat uit de chirurgische verwijdering van de urineblaas gevolgd door radiotherapie. Tegenwoordig wordt dit veelal voorafgegaan door neoadjuvante cisplatinbevattende chemotherapie om de tumor te verkleinen en mogelijk nietdetecteerbare metastasen te elimineren.1 Een respons wordt echter slechts bij 40-60% van de patiënten waargenomen. Gemetastaseerde ziekte wordt vaak pas gedetecteerd ten tijde van de chirurgische verwijdering van de primaire tumor. Bij behandeling van gemetastaseerde ziekte spelen intrinsieke en verworven resistentie tegen cisplatin-bevattende chemotherapie een belangrijke rol. Wat is er nodig om de situatie te verbeteren? Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: SM31290

Hurst en Knowles2 argumenteren dat door het kunnen voorspellen van de respons op chemotherapie de toxiciteit bij de niet-res ponderende patiënten kan worden ver meden. Bovendien wordt gesteld dat het noodzakelijk is om nieuwe drugtargets te identificeren om de ontwikkeling van indi viduele behandeling mogelijk te maken voor deze moleculair heterogene tumor.2,3 Er waren al hoopgevende gegevens dat ver schillende moleculaire subtypen geasso cieerd kunnen zijn met een verschillende

Size: 192x 271.5 mm Pages: 1 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie1

Moleculaire subtypering

6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR1 150 mg tweemaal daags oraal1 TAFINLAR veiligheidsinformatie:1

Met behulp van genexpressiegegevens die beschikbaar waren van 262 primaire SIBC’s uit vier studies en van een extra groep van 49 SIBC’s dat als validatieset werd gebruikt, hebben Damrauer en collega’s differentieel tot expressie gebrachte genen gevonden die twee stabiele clusters van tumoren (K1 en K2) konden onderscheiden.5 De genen in de K1-subgroep waren voornamelijk genen die tot expressie komen in basale urotheel cellen terwijl de genen in de K2-subgroep voornamelijk tot expressie komen in de meer gedifferentieerde luminaalachtige urotheelcellen (paraplucellen). De genen in de luminale en basale subtypen van SIBC, bleken te correleren met de genen die ook beschreven zijn voor respectieve lijk de luminale A/B en de basale molecu laire subtypen bij het mammacarcinoom.5,7 Vervolgens werd met bioinformatische methoden een minimaal aantal van 47 genen gedefinieerd, het BASE47-profiel, dat de twee subtypen nauwkeurig kon onder scheiden. Het BASE47-profiel bleek prog nostisch voor ziektespecifieke (p = 0,019) en totale overlevingsduur (p = 0,008) in de onafhankelijke validatieset van 49 pati ënten, maar de mogelijke relatie van het BAE47-profiel met effectiviteit van chemo therapie moet nog worden onderzocht.5

Respons op therapie

<1% fotosensitiviteit van graad ≥2 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis EXP mei 2016 - NL/MEK/0002/14

prognose4, maar subtype-specifieke data met betrekking tot de effectiviteit van cis platin-bevattende chemotherapie waren tot voor kort nog niet beschikbaar.2 Recent zijn er moleculaire subtypen van SIBC aan getoond5,6 die veel gelijkenis vertonen met de bekende luminale en basale subtypen die eerder door Perou en anderen voor het mammacarcinoom zijn beschreven.7 Deze gegevens zijn niet alleen van belang voor het begrijpen van de biologie van SIBC en hun prognose, maar potentieel ook voor het voorspellen van de reactie op cispla tin-bevattende chemotherapie voor speci fieke SIBC-subtypen.5,6 Bovendien kunnen mogelijk signaalpad-specifieke therapieën voor SIBC ontwikkeld worden die gebaseerd zijn op de resultaten van de mutatieanalyse die recent is uitgevoerd door The Cancer Genome Atlas Network.3

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad 1. SmPC Tafinlar

Onafhankelijk van de studie van Damrauer en collega’s5 hebben Choi en medewerkers 73 SIBC’s moleculair gekarakteriseerd met behulp van genexpressie-arrays.6 Zij identificeerden drie ongeveer even grote moleculaire subtypen: een basaal en een luminaal subtype, en een ‘p53-like’ lumi naal subtype. Ook hier kwamen de opgere guleerde genen van de luminale en basale SIBC-subtypen overeen met de genen die eerder voor de overeenkomstige subtypen van mammacarcinoom zijn beschreven. De luminale SIBC’s lieten onder meer een actieve oestrogeenreceptor (ER)-transcriptie zien, hadden een hogere expressie van HER2 en HER3 en waren verrijkt met mutaties in het Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3)-gen. In de basale SIBC’s was bijvoorbeeld de expressie van EGFR met enkele van zijn liganden en het Lees verder op pagina 14 u

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-178_D2.indd 1

6/20/2014 2:26:12 AM

13

Blaascarcinoom t Vervolg van pagina 13

MYC-gen verhoogd en was p63 (is evenals p53 een tumorsuppressor en transcrip tiefactor) geactiveerd. Tumoren van het p53-like SIBC-subtype lieten expressie van luminale merkers en van genen die zijn geassocieerd met activatie van wild type p53 zien. Vergeleken met de andere twee subtypen hadden patiënten met een tumor van het basale subtype een kortere ziektespecifieke overleving (p = 0,028) in de oorspronkelijke groep van 73 tumoren. De resultaten met betrekking tot de subclas sificatie in de drie moleculaire subtypen in deze groep tumoren konden met succes worden gevalideerd in twee onafhankelijke datasets met respectievelijk 57 en 55 patiën ten. Bovendien werd in deze twee valida tiegroepen bevestigd dat patiënten met een basaal SIBC de slechtste prognose hadden in de analyses van totale overlevingsduur (p = 0,011 en p = 0,058) en ziektespecifieke overlevingsduur (p = 0,004 en p = 0,102). Het viel de auteurs op dat alle 7 patiënten van de oorspronkelijke groep van 73 met een tumor van het ‘p53-like’-subtype die neoadjuvante cisplatin-bevattende che motherapie hadden ontvangen resistent bleken te zijn tegen deze behandeling. Deze vinding werd vervolgens bevestigd in een grotere groep van 34 patiënten (circa 10% responders versus circa 60% voor de andere twee subtypen) en een extra groep van 23 patiënten (nul responders versus 35-40% voor de andere twee subtypen) die aan een fase III-studie hadden deelgenomen. In lijn hiermee is de bevinding in cellijn experimenten dat het p53-like-profiel geas socieerd bleek te zijn met resistentie tegen cisplatin-geïnduceerde apoptose.

Referenties

mogelijk ook baat hebben bij een behan deling met FGFR3-remmers. De p53-like SIBC’s die resistent zijn tegen cisplatin zouden mogelijk meer baat hebben van een hormonale behandeling. Daarentegen zou het agressieve basale subtype wellicht juist baat hebben van een eerstelijnsbe handeling met cisplatin. Uit de recente resultaten blijkt dat we veel kunnen leren van cross-weefselvergelijkingen in kanker. Omdat tumoren die ontstaan uit verschil lende weefsels op moleculair niveau zelfs meer op elkaar kunnen lijken dan tumoren die ontstaan uit hetzelfde weefsel, kunnen – zoals Trudy Oliver zegt – ontdekkingen in één tumortype bijdragen aan het begrip en behandeling van een ander type.8

1. Sternberg CN, Bellmunt J, Sonpavde G, et al. International consultation of Urologic DiseaseEuropean Association of urology consultation on bladder cancer 2102. Eur Urol. 2013;63:58-66. 2. Hurst CD and Knowles MA. Molecular subtyping of invasive bladder cancer: time to divide the rule? Cancer Cell. 2014;25:135-6. 3. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature. 2014;507:315-22. 4. Sjödahl G, Lauss M, Lövgren K, et al. A molecular taxonomy for urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 2012;18:3377-86.

7. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747-52. 8. Oliver TG. Bosom buddies: close connections between breast and bladder cancer. Sci Transl Med. 2014;6:225ec36.

Prof. dr. J.A. Foekens, Erasmus MC Rotterdam Dit artikel is eerder verschenen op oncotherapie.nl en is met toestemming van de auteur doorgeplaatst

5. Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD, et al. Intrinsic subtypes of high-grade bladder cancer reflect hallmarks of breast cancer biology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:3110-5. 6. Choi W, Porten S, Kim S, et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell. 2014;25:152-65.

Ga naar Oncotherapie

NIEUW: XOFIGO BIJ DE BEHANDELING VAN mCRPC ®

voor volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom, symptomatische botmetastasen en geen bekende viscerale metastasen.1

Discussie Diverse studies tonen aan dat SIBC’s hetero geniteit vertonen in hun moleculaire eigen schappen. Uit de studie van The Cancer Genome Atlas Network 3 blijkt dat mutaties in 32 genen herhaaldelijk voorkomen in SIBC. Deze genen zijn veelal betrokken bij de celcyclus, chromatineregulatie en kinase signaalpaden. Er werden potentiële therapeutische aangrijpingspunten gevon den voor 69% van de 131 onderzochte SIBC’s. Deze aangrijpingspunten voor the rapie spelen voornamelijk een rol in twee belangrijke biologische signaalpaden. Het eerste betreft de groeifactorreceptor/MAPKsignaalpad, inclusief mutaties in HER2 in 15%, EGFR in 9% en FGFR3 in 17% van de tumoren. Het tweede betreft de PI3K/ AKT/mTOR-signaalroute, inclusief mutaties in PIK3CA in 17%, TSC1 of TSC2 in 9% en AKT3 in 10% van de tumoren. Omdat diverse remmers van verschillende spelers die actief zijn in beide signaalpaden al gebruikt worden in de kliniek en er nog veel meer in ontwikkeling zijn, geeft dit hoop voor de toepassing van reeds bestaande behandelingen voor de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte therapieën voor indi viduele patiënten met SIBC. Uit de studies van Damrauer en anderen en vooral die van Choi en medewerkers6 blijkt dat mogelijk bepaalde subtypen van SIBC baat zouden kunnen hebben van behandelingen die ook voor het mammacarcinoom gebruikt worden. Hierbij valt te denken aan een hormonale of anti-HER2-therapie voor het ER+ en HER2+ luminale subtype. Dit subtype dat rijk is aan activerende FGFR3-mutaties kan

Verlengt het leven. Gericht op botmetastasen. 1

1

3,6

maanden

langere overleving met Xofigo® HR = 0,70 (95% BI: 0,58 – 0,83)1

• Significante overlevingswinst in chemonaïeve en post-docetaxel subgroepen§2 • Uitstel van eerste skeletgerelateerde event met 5,8 maanden§1 • Minder bijwerkingen t.o.v. placebo2 • Toename kwaliteit van leven t.o.v. placebo2

5

§Ten opzichte van placebo.

Tijd voor meer

Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad. L.NL.SM.02.2014.0601

1407-NL377 Xofigo Advertentie ONI_192x271,5.indd 1

14

• 3,6 maanden overlevingswinst§1,2

17-07-14 11:53


OVHIPEC-trial

Peroperatieve perfusie bij ovariumcarcinoom prospectief bekeken Voor de eerste keer wordt prospectief bekeken of een secundaire debulkings chirurgie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie beter is dan alleen opereren bij de behandeling van vrouwen met stadium IIIC ovariumcarcinoom. Coördinator van deze gerandomiseerde fase III OVHIPEC-trial is dr. W.J. (Willemien) van Driel, gynaecologisch oncoloog in het NKI-AvL/CGO te Amsterdam. Ovariumcarcinoom is met 1.100 nieuwe patiënten per jaar de tweede meest voor komende gynaecologische kanker in Nederland (op endometriumkanker na). Met 900 overlijdensgevallen per jaar is het de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen met een gynaecologische maligniteit. Omdat symptomen pas in een laat stadium optreden, wordt ovariumcarcinoom ook wel de silent killer genoemd.

Beperkte behandelopties De optimale behandeling van ovarium carcinoom bestaat uit een combinatie van chemotherapie en debulking. Ook na het optimaal of compleet verwijderen van alle ziekte bij de primaire behandeling, is er een vijfjaarsoverleving van 30-40% bij een

Er zijn niet meer complicaties beschreven in de groep die de HIPEC heeft ondergaan en tumorrespons (secundaire eindpunten) plaats. De deelnemers hebben voorafgaand aan de interventie carboplatine in combi natie met paclitaxel gekregen, waarbij na twee kuren geen ziekteprogressie is opge treden.

Nog 35 patiënten nodig De OVHIPEC-studie – die is begonnen in 2007 – heeft een langere looptijd dan aan vankelijk was gehoopt, verzucht Van Driel. Daarvoor zijn enkele redenen aan te wijzen: “HIPEC is een gespecialiseerde behande ling die slechts in een paar ziekenhuizen plaatsvindt. Bovendien is de behandeling tijdsintensief en legt een druk op de ok-tijd. Alleen patiënten met stadium IIIC ovarium carcinoom werden in de studie geïnclu deerd. Ten slotte is het onderzoek helemaal gefinancierd vanuit de ziekenhuizen zelf. Er is dus geen bedrijf die het financieel onder steunt.” Ten tijde van het gesprek (medio juli jl.) was het aantal te includeren patiën ten nog niet gehaald. “Totaal moeten er 240

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: – de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; – de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron. ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks. Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child-Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat. Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s. ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubriek Contra-indicaties). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: – Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de vermelde hulpstoffen. – Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn. – Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden

Dr. W.J. van Driel, gynaecologisch oncoloog, NKI-AvL/CGO

patiënten in. We hebben nu nog zo’n 30-35 deelnemers nodig.” Een recente interimanalyse toonde dat OVHIPEC een veilige behandeling is. “Er zijn niet meer complicaties beschreven in de groep die de HIPEC heeft ondergaan”, laat Van Driel weten. Omdat de resultaten nog niet bekend zijn, valt er logischerwijs nog niks over de implicaties te zeggen. Op regel matige tijdstippen worden vragen lijsten naar de kwaliteit van leven afgenomen. “Zo komen we te weten of deze behandeling meer belastend is dan de standaardbehande ling”, besluit Van Driel haar verhaal. “Gezien de slechte prognose van gemetastaseerd ova riumcarcinoom moeten we niet alleen focus sen op de overleving, maar ook oog hebben voor de kwaliteit van leven.”

Literatuur 1. http://www.dgog.nl/studies/19-dgog/ovariumcarcinoom/21-ovhipec 2. Van Driel WJ. De OVHIPEC-studie. Ned Tijdschr Oncol. 2011;8:40-3.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

(≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie; vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie; vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree; vaak: dyspepsie. Lever- en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. * Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd; **Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk; aSpontane rapportage uit postmarketingervaring. De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van abirateronacetaat). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via : België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (www.fagg.be). Nederland: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 22/05/2014. Meer informatie is beschikbaar op verzoek. www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0968-1 DEF ONI Bijsluiter 192x81 01.indd 1

DNA-test baarmoederhalskanker Naast de HPV-test is aanvullend onder zoek nodig om te bepalen of een HPVgeïnfecteerde vrouw een verhoogd risico heeft om kanker te ontwikkelen. Suzanne Snellenberg heeft zich in haar promotieonderzoek bij VUmc gericht op de ontwikkeling van nieuwe DNA-tests gebaseerd op epigenetische veranderin gen die zijn betrokken bij de ontwikke ling van baarmoederhalskanker, zoals de DNA-methylering van kankerrem mende genen. De nieuwe test – waarmee meerdere gemethyleerde genen in één keer kunnen worden geanalyseerd – wordt momenteel in studieverband getest binnen het Nederlandse bevol kingsonderzoek. De test blijkt de aan wezigheid van baarmoederhalskanker nauwkeurig te kunnen voorspellen en is toepasbaar op zowel gewone uitstrijkjes als op materiaal van de HPV-thuistest, die binnenkort in Nederland zal worden toegepast. Naast het ontwikkelen van de DNA-test beschrijft de promovenda ook nieuwe biomarkers en heeft ze de bio logische functie van één van de nieuwe baarmoederhalskankergenen in kaart gebracht. VUmc, 1 juli 2014

E-Learning oncologieverpleegkundigen

Lees het studieprotocol

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0414/0004b

hoogstadium ovariumcarcinoom. Daarom is er behoefte aan nieuwe behandelstrate gieën, bedoeld om de ziektevrije en alge hele overleving te verbeteren. Het concept van intraperitoneale toe diening van chemotherapie is gebaseerd op het principe van peritoneale dialyse. Zodoende vindt een maximale genees middelafgifte rondom de tumoren plaats, waarbij er minder kans is op de systemi sche bijwerkingen van een intraveneuze toediening. Omdat ovariumcarcinoom grotendeels beperkt blijft tot de buikholte, is deze behandelstrategie bij uitstek aan trekkelijk voor deze patiëntengroep. Er zijn twee manieren om de chemotherapie in de buik toe te dienen: ten eerste via een kathe ter die in aansluiting op de operatie wordt geplaatst, waarbij kathetergerelateerde pro blemen kunnen optreden waardoor deze behandeling niet altijd kan worden afge rond; ten tweede het spoelen van de buik met chemotherapie onder hypertherme omstandigheden, HIPEC genaamd.

Patiëntvriendelijkere borstkankerdetectie Technologiestichting STW financiert en begeleidt een project waarin het Radboudumc en Siemens samenwerken aan nieuwe technologie – een combina tie van 3D-echografie en elastografie – om borstkanker te detecteren. Dit moet leiden tot een patiëntvriendelijkere en goedkopere scanmethode dan nu voor handen is. Mammografie zal zeker niet direct overbodig worden, benadrukt dr. Chris de Korte van het Radboudumc. Voor vrouwen met een wat steviger klierweefsel zou elastografie echter meer geschikt kunnen zijn. Door de borst licht in te drukken tijdens een echo, kan op basis van de vervorming van het weefsel de hardheid – en dus het verschil tussen tumoren normaal borstweefsel – worden bepaald. STW, 3 juli 2014

Eerste prospectieve studie Weliswaar is een groot aantal eerdere studies naar HIPEC bij ovariumcarcinoom beschreven, maar die waren allen retro spectief. Bijkomend nadeel is dat dit vaak opsommingen van ervaringen uit één centrum betroffen. “Daarbij is er grote kans op een selectiebias”, vertelt Van Driel. “De resultaten kunnen heel goed een vertekend beeld geven.” Een prospectief onderzoek dat momenteel loopt in zeven Nederlandse centra vergelijkt de uitkomsten van debul king met of zonder een peroperatieve per fusie van abdominale holte met cisplatine 100 mg/m 2 onder hypertherme omstandig heden (OVHIPEC). Daarbij vinden analyse van de ziektevrije overleving (primaire eindpunt), veiligheid, kwaliteit van leven

Korte berichten

Van alle kankerpatiënten in Nederland is 60% ouder dan 65 jaar en de ver wachting is dat deze patiëntengroep alleen maar groter zal worden. Tussen 2011 en 2020 zal het aantal 65-plussers met kanker met ruim 30% toenemen, tegenover een groei van 5% voor jongere patiënten. Tijd om in actie te komen, zeggen Het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), de stichting Geriatrische Oncologie Nederland (GeriOnNe) en Atricare. Om de kwa liteit van de zorg voor ouderen met kanker te verbeteren hebben zij samen een e-Learningmodule ontwikkeld (Geriatrische oncologie: de verpleeg kundige praktijk) voor oncologiever pleegkundigen. Zie ook: www.atricare.nl Atricare, 29 juli 2014

3/07/14 11:29

15

MEN1-gen bij borstkanker

Onderzoekers UMC Utrecht ontdekken nieuw borstkankergen Vrouwen met een mutatie van het MEN1-gen hebben een hoger risico op borstkanker en de ziekte treft hen op jongere leeftijd. Dit blijkt uit onderzoek van het UMC Utrecht dat onlangs werd gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. MEN1 staat voor ‘Multiple Endocrine Neoplasia type 1’, een zeldzame erfelijke ziekte waarbij patiënten als gevolg van een mutatie van het MEN1-gen op chro mosoom 11 gevoeliger zijn voor zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren in hormoonproducerende organen zoals de bijschildklieren, alvleesklier en hypofyse. In Nederland zijn er ongeveer 400 mensen met het MEN1-syndroom. Omdat dierstudies suggereren dat het MEN1-gen betrokken is bij borstkanker, hebben onderzoekers van het UMC Utrecht het borstkankerrisico bij 190 Nederlandse vrouwen met het MEN1-syndroom onder

“Ons onderzoek heeft voor het eerst aan getoond dat vrouwen met een mutatie van het MEN1-gen, naast het al bekende risico op endocriene tumoren, ook een verhoogd risico op borstkanker hebben”, aldus dr. Gerlof Valk, hoofdonderzoeker van de studie en als endocrinoloog verbonden aan

het UMC Utrecht. “Naar aanleiding van deze bevinding gaan wij in gesprek met de Vereniging Klinische Genetica Nederland en de screeningsorganisaties over of vrouwen met een gemuteerd MEN1-gen al vanaf jonge leeftijd intensief op borstkanker gescreend zouden moeten worden. Op deze manier kan borstkanker eerder worden ontdekt.”

op moeten zijn dat zij borstkanker kunnen krijgen, want vroege behandeling is altijd beter,” zegt prof. dr. Elsken van der Wall, medisch oncoloog verbonden aan het UMC Utrecht Cancer Center.

Vroege behandeling is altijd beter

UMC Utrecht, 6 augustus 2014

Dreijerink KMA, Goudet P, Burgess JR, Valk GD. Breast-Cancer Predisposition in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. N Engl J Med. 2014;371:583-4.

”Het is belangrijk dat vrouwen met het MEN1-syndroom nu weten dat zij er alert

XALKORI ® Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1

Vrouwen met een afwijking in het MEN1-gen hebben een bijna drie keer zo hoge kans op borstkanker

Distinct gene. Distinctive therapy.

zocht. Hiervoor werd de database van de ‘Dutch MEN1 Study Group’ gebruikt, waarin de Nederlandse UMC’s gegevens van meer dan 90% van alle MEN1-patiënten ouder dan 16 jaar hebben verzameld.

Hoger risico op jongere leeftijd Uit het onderzoek bleek dat vrouwen met een afwijking in het MEN1-gen een bijna drie maal zo hoge kans op borstkanker hebben en dat de ziekte optreedt op relatief jonge leeftijd (relatieve risico 2,83, 95% -BI 1,18-3,86, p < 0,001). De gemiddelde leef tijd bij diagnose was 48 jaar. De resultaten werden vervolgens bevestigd in drie studies met in totaal 675 vrouwen met MEN1 in Australië, de Verenigde Staten en Frankrijk.

CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET

13.XAL.21.24

XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2

Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Dr. G.D. Valk, endocrinoloog UMC Utrecht 668361_PFI_Xalkori_advertentie_192x271,5.indd 1

16

21/07/14 16:49


SBRT of chirurgie bij longkanker?

Europees kankeronderzoek in het nauw door nieuwe EU-regels ESMO en andere belangrijke Europese kankerorganisaties luiden de noodklok over een voorstel van de Europese Unie (EU) om de regels rondom deelname door patiënten aan onderzoek aan te scherpen. Het betreft de EU General Data Protection Regulation waarvan de voorlopige tekst is vrijgegeven. Indien aangenomen, zou deze regelgeving een belangrijk deel van het kankeronderzoek in Europa vrijwel onmogelijk maken, aldus een position paper, eind juli uitgebracht door ESMO waarin ook een alternatief wordt aangedragen. De essentie van de nieuwe regelgeving is dat iedere patiënt expliciet toestemming moet geven voor het gebruik van zijn of haar data of opgeslagen weefselmonsters iedere keer dat onderzoekers daar gebruik van willen maken. Allerlei vormen van onderzoek zullen hier sterk onder te lijden krijgen, zoals retrospectief onderzoek van databa ses met patiëntendata. Ook de landelijke kankerregistraties zullen hierdoor worden getroffen, aldus Paolo Casali, voorzitter van ESMO’s Public Policy Committee. “Indien patiënten het gebruik van hun geanonimi seerde data voor dit doel kunnen blokke ren, dreigt het gevaar dat de registratieda tabases niet meer representatief zijn en tot onjuist beleid op het gebied van de publieke gezondheidszorg gaan leiden.” Hij hoopt dat de Europese beleidsmakers in hun gerechtvaardigde streven naar optimale privacybescherming, dit negatieve effect op het onderzoek in de publieke sector onbe doeld over het hoofd hebben gezien. ESMO bepleit een alternatief voor de nieuwe stringente regelgeving in de vorm van eenmalige, maar wel herroepbare, toe stemming door de patiënt, zoals voorzien in de EU Clinical Trials Regulations die eerder dit jaar zijn vastgesteld. Hierbij geeft de patiënt toestemming voor het gebruik van de opgeslagen data ook na afloop van de trial waaraan hij deelneemt. Volgens Rolf Stahel, de huidige ESMO-president, is dit systeem uiteraard met inachtneming van de nodige voorzorgsmaatregelen veel beter werkbaar. “Ons voorstel leidt tot de juiste balans tussen het recht op privacy

Agenda Congressen en symposia 4-6 september 2014 Breast Cancer Symposium 2014 San Francisco, VS http://breastcasym.org

4-7 september 2014 35th World Congress of the International Society of Hematology (ISH 2014) Beijing, China www.ish2014.org

10 september 2014 DONAMO 2014: Gastro-enterologische Maligniteiten Amsterdam, Nederland www.avl.nl/donamo

12-14 september 2014 ESH-EHA 33rd Tutorial on Thrombosis, Hemostasis and Iron Tallinn, Estland www.esh.org/conference

26-30 september 2014 39th ESMO Congress Madrid, Spanje www.esmo.org

1-4 oktober 2014 4th Biannual International Multidisciplinary Pain Congress Eindhoven, Nederland www.paincongress.org

en het recht op gezondheid”, aldus Stahel. Hij krijgt bijval van Kathy Oliver, voor zitter van de International Brain Tumour Alliance: “Patiënten met een levensbedrei gende ziekte hebben hun hoop gevestigd op voortgang in het onderzoek. Die voortgang vereist toegang tot een brede pool aan data van patiënten, zelfs van patiënten die al zijn overleden en geen toestemming meer kunnen geven.” Persbericht ESMO, 24 juli 2014 Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

2-3 oktober 2014 Samenwerken bij Kanker: Tweedaagse Basiscursus Psycho-oncologie voor Professionals in de Gezondheidszorg Haren, Nederland www.curecare.nl

3 oktober 2014 Scholingscursus XII Mammacarcinoom Zeist, Nederland www.nvco.nl

3-5 oktober 2014 8th Bari International Conference Bari, Italië www.bic2014.org

9 oktober 2014 XIIIrd Van Creveld Symposium Amersfoort, Nederland www.vancreveldsymposium2014.nl

SBRT en chirurgie gelijkwaardig bij vroege longkanker

9-12 oktober 2014 11th Meeting of the European Association of Neuro Oncology (EANO)

Stereotactische radiotherapie (SBRT) heeft dezelfde effectiviteit als chirurgie op de overleving van operabele patiënten met vroege longkanker (NSCLC). Dat blijkt uit een meta-analyse van 63 studies met bijna 12.000 patiënten.

15 oktober 2014 Symposium: Sports Medicine meets Oncology

De Chinese en Amerikaanse onderzoe kers zochten naar relevante artikelen die tussen 2000 en 2012 waren gepubliceerd. Ze vonden 40 studies over het effect van stereotactische body radiotherapie (SBRT) bij patiënten met stadium 1 NSCLC, en 23 studies over het effect van chirurgie; res pectievelijk in totaal met 4.850 en 7.071 patiënten. De mediane leeftijd van de SBRT-groep was 74 jaar met een mediane follow-up van 28 maanden. In de chirurgische groep was de mediane leeftijd 66 jaar en de follow-up 37 maanden. De ongecorrigeerde overleving 1, 3 en 5 jaar na behandeling met SBRT was 83,4, 56,6 en 41,2%. Na lobectomie waren

de percentages 92,5, 77,8 en 66,1%; na lum pectomie 93,2, 80,7 en 71,7%. Op het eerste gezicht lijken de resultaten van chirurgie beter dan van SBRT. In de SBRTgroep zaten echter meer oudere patiënten en patiënten die niet konden worden geope reerd. In de SBRT-studies was al te zien dat de overleving verbeterde als de fractie operabele patiënten toenam. Wanneer voor leeftijd en niet-operabel werd gecorrigeerd dan was er in de meta-analyse geen verschil tussen de overlevingspercentages na SBRT en chirurgie. International Journal of Radiation OncologyBiology-Physics, online 19 juli 2014

Care4Cure, 25 juli 2014

Turijn, Italië www.eano.eu

Eindhoven, Nederland www.sportgeneeskunde.com/symposium-sports-medicine-meets-oncology

23-25 oktober 2014 6th International Conference on Myeloproliferative Neoplasms Estoril, Portugal www.esh.org/conference

29 oktober 2014 DONAMO 2014: Nieuwe ontwikkelingen Amsterdam, Nederland www.avl.nl/donamo

30 oktober – 2 november 2014 World Congress on Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH 2014) Berlijn, Duitsland www.congressmed.com/cith

17

Mijlpalen in de behandeling van CML Op weg naar genezing

1965

1972

1975

1978

1983 1985

1995

2001 2005

Heden

2015

“ Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.” Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

1. Kantarjian HM et al. Blood 1993; 82(3): 691-703. 2. Silver RT et al. Blood 1999; 94(5): 1517-1536. 3. SmPC Glivec, juli 2014. 4. SmPC Tasigna, juli 2014. #Betreft een fictieve patiënt.

1012TAS13466


Highlightverslag 19e Congress of 21 the European Hematology Association te Milaan

Aanhoudende onzekerheid over optimale 27 behandeling vroeg stadium hodgkinlymfoom

Redactioneel

Zwaginga: ‘Hematologie is een van 30 de mooiste vakken in de geneeskunde’

Eén gezicht en één identiteit met Hematon

Rare vogel Een van mijn grootste hobby’s, zo niet mijn grootste is kunst. Heerlijk om door musea en galerieën te struinen. Opvallend vind ik dat ook mijn kinderen het heerlijk vinden om naar musea te gaan. Toch iets om trots op te zijn als ouder van drie guppen van 7, 6 en 4 jaar oud. Het is mooi om te zien dat hun fantasie volledig op hol slaat bij het zien van kunst. Zo werd de kindermoord van Bethlehem uit 1611 van Peter Paul Rubens onlangs aangezien voor een episch gevecht uit Star Wars met aliens... Gezien mijn hobby is het misschien niet gek dat ik een aantal jaar geleden ben gevraagd als voorzitter van de kunstcommissie van het zie kenhuis waar ik werk. Een commissie zonder budget zoals in veel instellingen. Jaloers kijk ik altijd naar de enorme kunstcollecties van de diverse academische centra. Het AMC wrijft dat elke maand weer in door in hun magazine een kunstwerk uit de collectie te belichten. Dan is onze verzameling met huur kunst, leenwerken en wat oude prenten van voorgangers toch wat van mindere kwaliteit. Toen drie jaar geleden de eerste plannen voor de nieuwbouw met het AVL (ook een prachtige kunstcollectie) werden gepre senteerd, ben ik direct met de raad van bestuur gaan praten over het beschikbaar stellen van bouwbudget voor kunst. De raad van bestuur gaf ons de opdracht om een tweetal werken te laten maken om de ingangen van het oncologiecentrum aan te kleden. Na uitgebreide oriëntatie viel ons oog op het werk van Claire Morgan. Zij

maakt imposante werken van vele acryl draden met daaraan stukjes plastic, papier, pluisjes etc. Hierin verwerkt zij bijna altijd opgezette dieren (zij is ook taxidermiste en zet alleen dieren op die zijn overleden, dit ter geruststelling). Dit geeft ongelofelijk dynamische beelden. Nadat zij het zieken huis en de omgeving had bezocht, heeft zij de twee werken gemaakt. Een daarvan hangt in de gezamenlijke ingang van het AVL en het Spaarne oncologiecentrum. Het is getiteld ‘undercurrent’: een blauwe bol (de rivier Spaarne) van kleine stukjes zwerfplastic met daarin een aalscholver die naar beneden duikt. Het staat symbool voor de strijd die veel patiënten moeten leveren, eerst een dieptepunt om daarna weer met vaart boven te komen, net als aalscholvers doen. Hoewel ik vreesde voor de reacties van patiënten en medewerkers was eigen lijk iedereen positief (behalve de brandweer die het ophangen van het tweede werk verbood op de daarvoor bestemde plaats, maar gelukkig nu een mooie plek heeft in de centrale ingang van het ziekenhuis). Een tijdje geleden was ik met Fedde van vier even in het ziekenhuis. Aandachtig heeft hij het werk bestudeerd van boven en onder. Zijn enige commentaar was: rare vogel! Op mijn vraag waarom dan, was zijn antwoord ook wel weer heel mooi: door al die rommel ziet hij toch niets, straks vliegt hij tegen het raam!

‘Eén patiëntenorganisatie staat sterker dan vier aparte’ Eind maart dit jaar was het openingscongres van de stichting Hematon, de organisatie voor patiënten met een hemato-oncologische aandoening en mensen die een stamceltransplantatie hebben ondergaan. Hematon is een fusie van vier bestaande patiëntenorganisaties. “Zo sta je sterker in wat je wilt bereiken”, zegt voorzitter Jan Boonstra.

A. Beeker, hoofdredacteur Oncology/ Hematology News International Jan Boonstra, voorzitter Hematon

Hematology News International voor tablets en smartphones Voortaan zijn alle verschenen edities van Hematology News International ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. De app voorziet tevens in een actuele agenda en links naar relevante websites. Met de wekelijkse korte nieuwsberichten blijft u ook tussen de uitgaven door geïnformeerd over vaknieuws. Lees meer hierover op pagina 26. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

Hematon is ontstaan door een fusie van Contactgroep Myeloom en Waldenström Patiënten (CMWP), Lymfklier kanker Vereniging Nederland (LVN), Stichting Contactg roep Leukemie (SCL) en Stichting Contactg roep Stamceltransplantaties (SCT). De nieuwe stichting is formeel opgericht in november 2012, en 2013 was een over gangsjaar voor het fusieproces. De vier afzonderlijke organisaties zijn per 1 januari 2014 opgehouden te bestaan. Hematon is er ook voor familieleden en donoren van patiënten.

Niet logisch Boonstra was voorheen voorzitter van de Contactgroep Stamceltransplantaties. “Wij hadden met een aantal verwante organisa ties regelmatig overleg met de koepel, toen nog NFK geheten met Els Borst als voorzit

ter. Eigenlijk werd al jaren gesproken over een samengaan van de organisaties. Want we doen ongeveer hetzelfde, we hebben met dezelfde ziekenhuizen en specialisten te maken. Het was niet logisch dat we naast elkaar bestonden. Toch was het altijd moei lijk om die stap naar een fusie te maken, want we zijn allemaal zeer betrokken vrij willigers die met hart en ziel voor de eigen organisatie werken. Els Borst heeft ons gesti muleerd om toch een stip op de horizon te zetten en een start te maken met de fusie.” In de loop van 2011 gingen de vier voor zitters en een externe projectleider aan de slag om een nieuw organisatiemodel te ontwikkelen. Dat was een pittig traject, vertelt Boonstra. “We hebben elkaar in die periode wel leren kennen en elkaar ook flink bestookt. Gezamenlijk wisten we wel Lees verder op pagina 20 u

19

Hematon t Vervolg van pagina 19

wat ons doel was, maar het was vooral lastig om de achterban mee te krijgen. Het geeft ons veel voldoening dat dat uiteindelijk toch is gelukt.” Zoals bij ieder fusieproces kan het voor betrokkenen moeilijk en pijnlijk zijn om de eigen identiteit op te geven, en daarmee ook de producten zoals het eigen magazine. Maar dat is wel nodig als je met één gezicht naar buiten wilt treden, stelt Boonstra. “Je moet een modus vinden om met elkaar verder te kunnen. Daar hebben we flink over gediscussieerd. We besloten geen oude schoenen weg te gooien voordat we nieuwe hadden. Dus het bestaande kon nog even blijven, maar we gingen wel iets nieuws ontwikkelen. Maar ook daarover moesten we omzichtig overleggen met de achterban. Dat zijn lastige processen die tijd nodig hebben.”

Ervaring Boonstra zelf heeft een achtergrond als directeur en bestuurder in het onderwijs, waarin hij 42 jaar actief is geweest. Zelf is hij geen patiënt, maar zijn vrouw kreeg in 1999 MDS en in 2000 een allogene stam

verbreden. We hebben met de voormalige NFK ook patiëntenwijzers ontwikkeld om de kwaliteit van de zorg in ziekenhuizen in beeld te brengen. We toetsen die kwaliteit door middel van werkbezoeken aan zieken huizen, een soort audit om na te gaan of zij inderdaad voldoen aan wat in de patiënten wijzers staat. Daarbij willen we ook altijd patiënten spreken. Het gaat ons ook om de versterking van zelfmanagement en eigen regie van de patiënten. Voor deze activitei ten sta je sterker als grote organisatie. De Contactgroep Stamceltransplantaties had 400 leden. Dan organiseer je die dingen toch minder makkelijk.”

Veel voordeel Bovendien werkt één organisatie efficiënter dan vier afzonderlijke. De voormalige ver enigingen/stichtingen hadden veel overlap in hun werkzaamheden. Boonstra denkt dat het samengaan veel voordeel zal opleveren, ook financieel. “Er is nu één magazine en één website in plaats van vier. Ook de werk bezoeken gebeuren nu vanuit één organisa tie. Het kan niet anders dan dat je zo geld bespaart. Maar ook voor de ziekenhuizen

Els Borst heeft ons gestimuleerd om toch een stip op de horizon te zetten

celtransplantatie. In 2007 bezochten zij een landelijke dag van de Contactgroep Stamceltransplantaties en daar stelde hij zich beschikbaar voor het bestuur. In 2010 werd hij voorzitter en sindsdien heeft hij zich vooral ingezet voor het samengaan van de vier patiëntenverenigingen. Ervaring daarmee heeft hij opgedaan in zijn werk zame leven, waarin hij veel veranderings processen heeft begeleid. De nieuwe stichting Hematon is nu één organisatie met circa 4.500 leden, voor het merendeel afkomstig van de vroegere LVN en CMWP. Er is het Hematon Magazine en de website www.hematon.nl, die een professionele uitstraling hebben. Maar Boonstra realiseert zich dat het fusieproces feitelijk nog gaande is. “We willen natuur lijk één sterke vrijwilligersorganisatie en we hebben binnen het bestuur ook een commissie om dat op poten te zetten. Maar in de praktijk gaat het om mensen die al jaren op hun eigen manier werken en nu met collega’s van de andere organisaties in de regio’s moeten gaan samenwerken. Soms gaat dat voortvarend, en soms heeft dat nog veel aandacht nodig. Dat is een kwetsbaar proces en je hoopt daarin zo weinig moge lijk mensen te verliezen.”

en specialisten is het veel efficiënter om één aanspreekpunt te hebben. Zij juichen de fusie toe.” De vier organisaties bestaan in het nieuwe organisatiemodel nog wel als groep binnen Hematon. De vroegere bestuursleden opere ren nog deels voor hun achterban en komen daarnaast samen in commissies binnen Hematon, onder andere voor communica tie, ondersteuning, en belangenbehartiging en innovatie. Die laatste commissie legt tevens contacten met betrokken specia listen, verklaart Boonstra. “Er is onlangs in Amsterdam een overleg geweest met hematologen die het jaarlijkse congres in Papendal voorbereiden. Patiënten hebben daar altijd een platform en in goede samen spraak houden we daar een patiëntensym posium. Contacten met de beroepsgroep, zowel hematologen als verpleegkundigen, zijn van groot belang als je iets wilt berei ken. Met de HOVON is dat gelukkig heel goed geregeld.”

Trots De belangrijkste taak voor Boonstra zelf is om de komende tijd de organisatie verder op te tuigen. De commissies en groepen geven nu voeding aan het Hematonbestuur voor het beleid, en de voorzitters

“Gezamenlijk wisten we wel wat ons doel was, maar het was vooral lastig om de achterban mee te krijgen. Het geeft ons veel voldoening dat dat uiteindelijk toch is gelukt.”

ervan gaan nu mede het bestuur vormen. Dat versterkt de onderlinge communicatie, ook naar de achterban. Daarnaast probeert Boonstra bij bijeenkomsten in het land te zijn. “Maar”, lacht hij, “ik ben zelf ook vrij williger. Ik ben getrouwd, heb drie kinderen en acht kleinkinderen en we houden er van om te fietsen en buiten te zijn. Ik doe wat ik kan voor Hematon, maar pak het wel als vrijwilliger op.” Boonstra is trots op wat tot nu toe is bereikt met de nieuwe patiëntenorganisatie. Hij ziet heel betrokken en gekwalificeerde mensen die meewerken. “Bijvoorbeeld in de com municatie. Dat gaat echt op professioneel niveau. Die mensen moet je proberen te behouden voor je organisatie. En niet

blijven kijken naar wat je níet meer hebt, maar samen kijken naar wat je al wél hebt bereikt. Ik heb zelf in een paar jaar tijd heel veel mensen leren kennen. Ik had al een groot netwerk in het onderwijs en heb nu ook een netwerk in de zorg. Dat vind ik heel bijzonder.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

Bekijk de website van Hematon

Kwaliteit Boonstra ziet wel de meerwaarde van één grote organisatie in plaats van vier kleinere. Met name op het gebied van kwaliteit van zorg. “Dat wordt ook voor patiëntenorgani saties een steeds groter item. Als grote orga nisatie kun je daar veel meer in betekenen. Onze koepel Levenmetkanker – voorheen NFK – doet natuurlijk al veel. Maar voor onze specifieke doelgroep, mensen met hematologische ziekten, willen we een grote rol spelen in de kwaliteit en transparantie van de zorg. We hebben goede contacten met de HOVON en gaan met hen onder meer kwaliteitseisen verder ontwikkelen en

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG® 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen .Vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s.Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.Pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk

665890_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1

20

wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes , verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

18-04-14 10:56


EHA 2014

Pretransplantatiecomorbiditeit voorspelt ernst GVHD en mortaliteit De ‘hematopoietic cell transplantation comorbidity index’ is geassocieerd met het ontwikkelen en de ernst van acute graft-versus-hostziekte (GVHD) en met postGVHD-mortaliteit. Dat schreven Amerikaanse onderzoekers onlangs in Blood. Het doel van deze retrospectieve multicen terstudie was te onderzoeken of de ‘hema topoietic cell transplantation comorbidity

index’ (HCT-CI) prognostische informatie geeft over het ontwikkelen van acute GVHD en de daaropvolgende mortaliteit. Daartoe

werden gegevens geanalyseerd van 2.985 patiënten die tussen 2000 en 2006 HLAgematchte grafts kregen in vijf Amerikaanse centra. Hieruit werden de risico’s op acute GVHD en post-GVHD-mortaliteit geschat na correctie voor bekende risicofactoren.

Waarschijnlijkheid op GVHD graad III-IV

HCT-CI-score voorspelt GVHD Hogere HCT-CI-scores voorspelden een toe genomen risico op acute GVHD graad III-IV (p < 0,0001), zie figuur. Interactietesten suggereerden dat deze associatie consistent was bij verschillende conditioneringsinten siteiten, donortypes en stamcelbronnen. De waarschijnlijkheid voor het ontwikkelen van GVHD graad III-IV was 13, 18 en 24% voor de risicogroepen met een HCT-CIscore van 0, 1-4 en ≥ 5.

0,4

0,3

0,2

0,1

Mortaliteit

0,0 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

Dagen na HCT HCT-CI 0 (n = 953) HCT-CI 1-2 (n = 930) HCT-CI 3-4 (n = 786) HCT-CI 5+ (n = 316)

Figuur. Risico op acute GVHD graad III-IV gestratificeerd naar HCT-CI-score bij 2.985 patiënten die allogene stamceltransplantatie ondergingen.

De HCT-CI-score was significant geassoci eerd met mortaliteit na de diagnose acute GVHD graad II (hazard ratio (HR) 1,24; p < 0,0001) of graad III-IV (HR 1,19; p < 0,0001). Patiënten met HCT-CI-scores ≥ 3 die acute GVHD graad III-IV ontwikkelden hadden een 2,63 maal hoger risico om te

overlijden dan patiënten met HCT-CI-scores van 0 tot 2 die geen acute GVHD ontwik kelden.

Kwantificeren comorbiditeit Deze resultaten suggereren dat het kwan tificeren van de mate van comorbiditeit door middel van HCT-CI-scores kan bij dragen aan het accuraat voorspellen van het risico op acute GVHD en de prognose van patiënten met deze diagnose. Naast de prognostische en klinische voordelen, zou toekomstig onderzoek naar de biologische associatie tussen orgaandisfunctie vooraf gaand aan de transplantatie en acute GVHD kunnen bijdragen aan het identificeren van nieuwe interventiemogelijkheden gericht op het tegengaan van morbiditeit en mor taliteit na allogene stamceltransplantatie bij patiënten met veel comorbiditeit. Sorror ML, Martin PJ, Storb RF, et al. Pretransplant comorbidities predict severity of acute graft-versus-host disease and subsequent mortality. Blood. 2014;124:287-95.


19th Congress European Hematology Association Van 12 t/m 15 juni jl. vond in Milaan het 19e congres van de European Hematology Association (EHA 2014) plaats met een recordaantal van meer dan 10.000 deelnemers. Er werd een overweldigend aantal van 2.342 abstracts ingediend, waarvan er uiteindelijk 2.000 werden gepresenteerd. In dit verslag halen we een aantal abstracts naar voren, vooral op het gebied van CML en multipel myeloom. Daarnaast bespreken we diverse abstracts over andere hematologische ziekten, zoals ALL, CLL en polycythaemia vera. Alle abstracts zijn publiekelijk toegankelijk op het EHA Learning Center, ook voor niet-leden. Chronische myeloïde leukemie De eerste interimanalyse van de EUROSKI-trial – een Europese studie met Nederlandse inbreng – werd gepresen teerd als late-breaking abstract (abstract

tyrosinekinaseremmer (TKI) te verhogen. De nu gepresenteerde data voor de eerste 200 patiënten die op TKI-behandeling een MR4 of beter hadden bereikt, bevestigen dat de vooraf geformuleerde nulhypothese

#LB2440). Het doel van dit onderzoek is om prognostische markers te vinden die kunnen helpen om het percentage patiën ten met een duurzame diepe moleculaire respons (gedefinieerd als een major mole cular response; MMR) na stoppen van een

kan worden verworpen. Deze luidde dat de relapsvrije overleving 6 maanden na het stoppen met een TKI hoogstens 40% bedraagt. Van de eerste 200 patiënten bleven er in werkelijkheid 123 (61,5%) vrij van relaps (tabel 1). In de studie wordt

Tabel 1. Interimanalyse van de EURO-SKI-studie: stoppen van TKI-behandeling bij CML-CPpatiënten met een duurzame moleculaire respons (abstract #LB2440). Parameter

Uitkomst

Aantal geëvalueerd

200 patiënten

Eerstelijns TKI: imatinib / dasatinib / nilotinib

97% / 1,5% / 1,5%

Geswitcht naar tweedelijns TKI

24 patiënten

Tijd van CML-diagnose tot stoppen TKI

Mediaan 95,4 maanden (34,4-232,9)

Duur van de TKI-behandeling


Duur van MR4 tot stoppen TKI


Relapsvrij zes maanden na stoppen TKI

123 patiënten (61,5%)

EHA Communications

Q-PCR-monitoring op Bcr-Abl in perifeer bloed is gevoeliger dan in beenmerg

de MR4-status in een van de zes centrale laboratoria geverifieerd. Het stoppen met TKI-behandeling bij patiën ten die een duurzame MMR hebben bereikt, was ook het onderwerp van enkele posters. Een internationale studie met veel Italiaanse inbreng met een mediane follow-up van meer dan 11 maanden concludeerde dat de meeste relapsen na stoppen met imatinib (90%) in de eerste negen maanden optreden en dat de leeftijd omgekeerd is gecorreleerd met de kans op relaps (abstract #P283). Van de patiënten jonger dan 45 jaar, had 74% een

relaps tegenover 28% van de patiënten ouder dan 45 jaar. In deze studie wordt gebruikge maakt van een digitale PCR-analyse (dPCR) die 100 maal gevoeliger zou zijn dan de conventionele Q-RT-PCR bij de detectie van Bcr-Abl-positieve cellen. dPCR detecteert één positieve cel op de 10 miljoen cellen. De hoge gevoeligheid is belangrijk om te kunnen vaststellen of eradicatie van CML is opgetreden of niet. Japanse onderzoekers rapporteerden resul taten van de discontinuering van dasatinib Lees verder op pagina 22 u

21

EHA 2014 t Vervolg van pagina 21

bij patiënten met een stabiele complete moleculaire respons (CMR), gedefinieerd als ondecteerbaar Bcr-Abl met International Scale RQ-PCR (abstract #P289). Vanaf het moment van discontinuering van dasa tinib werd iedere drie maanden RQ-PCR gedaan. Van de 62 patiënten die met dasa tinib stopten, behielden er 30 een CMR gedurende zes maanden. De 32 patiënten met een relaps na stoppen, vertoonden in het algemeen een goede gevoeligheid voor dasatinib, dat bij al deze patiënten opnieuw werd ingezet na de relaps. Bcr-Abl na drie maanden behandelen met een TKI geldt als een prognostische marker voor CML, waarbij Brc-Abl > 10% een mindere uitkomst op lange termijn voor spelt. Toch zijn er patiënten met Bcr-Abl > 10% die het uiteindelijk goed blijken te doen. Branford et al. (abstract #P278) onderzochten of de kinetiek van de Bcr-Ablrespons in de eerste drie maanden in dit verband een discriminerende betekenis kan hebben. De halfwaardetijd van Bcr-Abl leek inderdaad relevant te zijn. De 21 patiënten met Bcr-Abl > 10% na drie maanden en een Bcr-Abl-halfwaardetijd langer dan 76 dagen, bleken een duidelijk slechtere prog nose te hebben dan de 74 patiënten met een kortere Bcr-Abl-halfwaardetijd.

SC x 7d; kuren van 28 dagen) resulteerde in een mediane overleving van 10,4 maanden, wat een verbetering met 3,8 maanden ten opzichte van conventionele behandeling betekent (figuur 1). De incidentie van graad 3/4 hematologische bijwerkingen was hoger met azacitidine dan met best supportive care, maar was vergelijkbaar met die bij de andere conventionele opties. Interimresultaten van de PCYC-1112 RESONATE-studie wijzen op een moge lijke meerwaarde van ibrutinib boven ofatumumab bij patiënten met CLL of klein lymfocytair lymfoom (SLL) (abstract #S693). Ibrutinib is een nieuwe remmer van Bruton’s tyrosinekinase die zich cova

1960

1970

lent aan zijn doelwit bindt. Op het primaire eindpunt van de studie – de progressievrije overleving (PFS) – was ibrutinib significant effectiever dan ofatumumab. De mediane

van ibrutinib (vs. ofatumumab) waren diarree (47,7 vs. 17,8%), moeheid (27,7 vs. 29,8%) en misselijkheid (26,2 vs. 18,3 %). Daarnaast werden onder andere atrium

Bij ALL tekent zich een nieuwe immunologische behandeloptie af in de vorm van bispecifieke antilichamen PFS met ibrutinib was nog niet bereikt, terwijl deze 8,1 maanden bedroeg met ofatumumab (HR 0,215; p < 0,0001). Ook de totale overleving was significant langer met ibrutinib (HR 0,434; p = 0,0049). De meest in het oog springende bijwerkingen

1980

1990

Een abstract uit China over de voorspel ling van de uitkomst van CML vergeleek moleculaire monitoring in perifeer bloed en beenmerg bij 405 patiënten, waaronder 137 nieuw gediagnosticeerde patiënten (abstract #P286). De conclusie was dat Q-PCR-monitoring op Bcr-Abl in perifeer bloed gevoeliger is dan in beenmerg. De combinatie van een MMR of beter na drie of zes maanden in bloed en beenmerg resul teerde in een betere prognose op langere termijn (drie jaar) dan wanneer een derge lijke moleculaire respons maar in één van beide werd gevonden.

2000

fibrilleren en bloedingen gerapporteerd met ibrutinib. Een kortdurende (16 weken) orale behan deling met vemurafenib blijkt bijzonder effectief bij patiënten met hairy cell leu kemie (HCL), aldus een Italiaanse fase

2010 Heden

2020

*

Op EHA 2014 werden verschillende vergelij kende studies gepresenteerd van eerste- en tweedelijnsbehandeling van CML, waarvan we er hier één uitlichten. Dit betreft een update van de ENESTND-studie: nilotinib vs. imatinib als eerstelijnsbehandeling van CML-CP, nu met vijf jaar follow-up en meer dan 80% van de patiënten nog on study (abstract #S677). De gepresenteerde update bevestigt de aanhoudende effectivi teit van nilotinib met een significant hoger percentage MMR en MR4.5 dan met ima tinib, minder progressie naar de acute fase of een blastencrisis en een lagere kans op CML-gerelateerde sterfte. Er werden geen behandelingsgerelateerde nieuwe BcrAbl-mutaties gevonden sinds de vierjaars update. Uitval wegens bijwerkingen was het laagst in de arm met nilotinib, 300 mg tweemaal daags.

Een late-breaking abstract rapporteerde opmerkelijke uitkomsten van een gerando miseerde studie van azacitidine vs. conven tionele behandeling bij oudere patiënten (> 65 jaar) met de novo AML of secundaire AML die niet voor allogene stamceltrans plantatie in aanmerking komen (abstract #LB2433). Conventionele behandeling kon bestaan uit intensieve chemotherapie, laag gedoseerd Ara-C of best supportive care. Behandeling met azacitidine (75 mg/m 2/d

“Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.” Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010#

Tas 182 Adv 192x271,5_Sanne.indd 1

22

0 91 2 TA S 1 3 2 9 8

Overige leukemieën

09-01-2014 09:55


EHA 2014

Azacitidine Conventionele behandeling

90

70

Snellere opsporing bloedingen en trombose

60 50 40 30 20 10 0 0

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

Tijd in maanden vanaf randomisatie Aantallen 'at risk' Azacitidine 241 174 133 Conventionele behandeling 247 150 108

109

73

44

22

5

3

2

0

80

53

40

25

10

3

1

0

Figuur 1. Mediane overleving van oudere patiënten met AML, behandeld met azacitidine of conventionele behandeling (abstract #LB2433).

Lees verder op pagina 24 u

Afi 204 SmPC_BC 192x54_ONI_ZRefs.indd 1

De Europese Commissie heeft goed keuring gegeven aan obinutuzumab (Gazyvaro™). Het anti-CD20-antili chaam is – in combinatie met chloor ambucil – geregistreerd voor de behan deling van volwassen patiënten met onbehandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) en comorbiditeit, waar door zij niet in aanmerking komen voor een behandeling op basis van een volledige dosis fludarabine. De regis tratie is gebaseerd op resultaten van de CLL11-studie waaruit bleek dat obinu tuzumab plus chloorambucil, in verge lijking met chloorambucil alleen, het risico op ziekteprogressie of overlijden met 82% verminderde en het risico op overlijden met 59%. Ook resulteerde de combinatie in een reductie van de kans op ziekteprogressie of overlijden ten opzichte van de combinatie rituximab plus chloorambucil. Roche, 29 juli 2014

20-06-2014 09:21

Herziening richtlijn Primaire Myelofibrose

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiemie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie. Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Ernstige vormen van vochtretentie, zoals pleurale effusie, pulmonair oedeem en pericardiale effusie werden soms gezien. Een onverwachte snelle gewichtstoename moet zorgvuldig worden onderzocht. Cardiovasculaire bijwerkingen, waaronder graad 3-4 perifere arteriële occlusieve ziekte, ischemische hartziekte en ischemische cerebrovasculaire voorvallen, werden gemeld. Bij klachten van cardiovasculaire bijwerkingen moeten patiënten direct medische hulp zoeken. Cardiovasculaire risicofactoren moeten behandeld worden tijdens therapie. Verhoogde bloedglucosespiegels en verhoging van totaal cholesterol (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van de lipidenprofielen voorafgaand aan behandeling met Tasigna, 3 en 6 maanden na start van de behandeling, en ten minste jaarlijks gedurende chronische behandeling wordt aanbevolen. Controle van bloedglucosespiegels wordt aanbevolen voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling indien klinisch geïndiceerd. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een nauwe therapeutische index. Geschikte controle en dosisaanpassing van CYP3A4 substraten met een nauwe therapeutische index kan nodig zijn. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, rash, pruritus, alopecia, myalgie, vermoeidheid, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase, verhoogd lipoproteïne (zowel lage- als hoge dichtheid), verhoogd totaal cholesterol, verhoogde bloedtriglyceriden. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, droge huid, erytheem, spierspasmen, artralgie, botpijn, pijn in extremiteiten, asthenie, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, leukopenie, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, myocardinfarct, hypertensie, stenose van perifere arterie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, spierzwakte, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verlaagde globulinen. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, ischemische beroerte, “transient ischaemic attack”, herseninfarct, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, coronaire vaatziekten, hartgeruis, pericardiale effusie, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, claudicatio intermittens, arteriële stenose in een ledemaat, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 1

Een internationaal consortium – waar onder verschillende wetenschappers van Maastricht UMC+ – hebben een nieuwe test ontwikkeld die het mogelijk maakt om bloedingen en trombose sneller op te sporen. Het onderzoek is verricht binnen het CTMM-instituut, en werd in juli gepubliceerd in Nature Communications. Prof. Johan Heemskerk spreekt van een belangrijke doorbraak: “We hebben op grote schaal informatie over trombus vorming verzameld in een flowkamer met stromend bloed. Dat is nog nooit eerder op deze schaal gebeurd.” Het voordeel van de test is dat slechts een paar druppels bloed nodig zijn en dat de uitslag binnen een paar minuten bekend is. Het is de bedoeling de bloed test verder door te ontwikkelen, zodat deze in de toekomst ook bij de huisarts kan worden gebruikt. Maastricht UMC+, 16 juli 2014

Europese registratie obinutuzumab

AFINITOR® 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 2,5 mg, 5 mg of 10 mg everolimus. Indicaties: Hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisverlaging en/of tijdelijke onderbreking noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging nodig is, is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn. Zie samenvatting van de productkenmerken (SPC) voor een overzicht van de aanbevelingen voor dosisaanpassingen bij specifieke bijwerkingen. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor andere rapamycinederivaten of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Afinitor heeft immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afinitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. Bij orale ulceraties wordt lokale behandeling aanbevolen, echter gebruik van mondspoelingen met alcohol, peroxide, jodium en tijmderivaten dienen te worden vermeden. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose, lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstuele onregelmatigheden) en geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door behandeling met everolimus. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden om kinderen te verwekken. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index. Gelijktijdig gebruik met een ACE remmer kan het risico op angio-oedeem verhogen. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: Infecties, anemie, afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, bloedneus, stomatitis, diarree, nausea, braken, rash, pruritus, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, insomnia, ooglidoedeem, hypertensie, bloeding, hoest, dyspneu, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, huidexfoliatie, huidlaesies, artralgie, proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen, pyrexie. Soms voorkomend: Pancytopenie, ageusie, conjunctivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepe veneuze trombose, hemoptyse, longembolie, vaker urineren overdag, acuut nierfalen, onregelmatige menstruatie, non-cardiale borstkaspijn. Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met ernstige gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een add-on. Datering verkorte SmPC: Mei 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

06-08-2014 13:27

GLIVEC® 100 mg en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Filmomhulde tabletten, bevattende 100 mg resp. 400 mg imatinib (als mesilaat). Indicaties: Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd; volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis; volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie; volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen; volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRa herschikking; volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST); de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen; de behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie. Dosering: CML bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten in de chronische fase van CML en 600 mg/dag voor patiënten in de acceleratiefase of de blastaire crisis. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg (chronische fase) of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) (acceleratiefase of in de blastaire crisis). CML bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen – één ’s morgens en één ’s avonds. Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 340 mg/m² naar 570 mg/m² per dag (totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). Ph+ ALL bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met Ph+ ALL is 600 mg/dag. Ph+ ALL bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan 600 mg). Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar. MDS/MDP: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met MDS/MPD. HES/CEL: De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag. Een dosisverhoging naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen. GIST: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST is 400 mg/dag. De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten volgend op resectie van GIST. DFSP: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met DFSP is 800 mg/dag. Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen: Bij ernstige niet-hematologische bijwerking moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals aangewezen, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking. Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in de volledige geregistreerde productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Glivec dient ingenomen te worden met voedsel en met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Glivec in combinatie met hoge dosis chemothaerapie bij Ph+ ALL patiënten kan voorbijgaaande levertoxiciteit veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of ernstige nierinsufficientie. Regelmatige controle van TSH spiegels bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen. Ernstige vochtophoping kan optreden, vooral bij ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom wordt aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen. Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec, evenals controle van de leverfunctie. Leverschade (o.a. leverfalen, levernecrose) is waargenomen bij Glivec; toename in ernstige leverreacties is gezien bij combinatie met chemotherapie. Daarom moet de leverfunctie zorgvuldig gecontroleerd worden bij combinatie van Glivec met chemotherapie. Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van Glivec. Zorgvuldige controle van de groei van kinderen wordt aanbevolen. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vrouwen die met Glivec worden behandeld mogen geen borstvoeding geven. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, of die substraat zijn voor CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6, of hoge doses paracetamol. Omwille van bekende verhoogde risico’s op bloeding samen met het gebruik van imatinib zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Glivec in combinatie met chemotherapie. Bijwerkingen: Zeer vaak: Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn, periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash, spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn, vochtretentie en oedeem, moeheid, gewichtstoename. Vaak: Pancytopenie, febriele neutropenie, anorexie, slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie, ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht, blozen, bloedingen, dyspnoe, neusbloeding, hoest, flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis, verhoogde leverenzymen, pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie, zwelling van de gewrichten, zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen, gewichtsafname. Soms: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis, trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie, hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie, depressie, verminderd libido, angstgevoel, migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding, oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem, vertigo, tinnitus, gehoorverlies, hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen, longoedeem, hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen, pleurale effusie, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking, stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis, hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht, pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, stijfheid van gewrichten en spieren, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie, gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem, pijn op de borst, malaise, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed. Raadpleeg voor een compleet overzicht de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: Juli 2014. De uitgebreide en meest recente productinformatie is te verkrijgen via telefoonnummer 026-3782555 of via www.novartisoncology.nl.

Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 2

Korte berichten

80

EHA Communications

Op het gebied van ALL tekent zich een nieuwe immunologische behandeloptie af in de vorm van bispecifieke antilicha men. Een daarvan is blinatumomab, een antilichaam dat zich enerzijds bindt aan CD19 op het oppervlak van B-cellen en anderzijds aan T-cellen die op deze manier in de directe omgeving van het doelwit (maligne cellen) worden gerekruteerd. Vandaar de naam bispecific T cell engager (BiTE) voor dit type antilichamen die bij meerdere maligniteiten in klinisch onder zoek zijn. Blinatumomab is als monothe rapie werkzaam gebleken bij patiënten met relapsed of refractair ALL (abstract #S722). Blinatumomab als continu infuus gegeven gedurende vier weken (na twee weken rust eenmaal herhaald) induceerde in deze populatie een complete remissie bij 43% van de patiënten. De meest frequente bijwerkingen waren koorts, hoofdpijn, en

100

Overlevingskans (%)

II-studie (abstract #S696). Sinds 2011 is bekend dat HCL een ziekte is met gemu teerd BRAF (V600E). Daarom werd de BRAF-remmer vemurafenib getest bij 28 patiënten met HCL, refractair voor purine analoga. Vemurafenib werd goed verdragen met weinig graad 3- en zonder graad 4-bij werkingen. De belangrijkste bijwerkingen waren artralgie, huidtoxiciteit en pancrea titis. Opmerkelijk genoeg hadden 25 van de 26 patiënten een tumorrespons, bij negen patiënten een complete respons (CR) en bij 16 een partiële respons (PR). De mediane tijd tot respons was acht tot negen weken. Zeven van de negen patiënten met een CR hadden negen maanden na de behandeling nog steeds normale bloedwaarden.

Op 6 juli is de herziene versie van de richtlijn ‘Primaire Myelofibrose’ van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) verschenen. De doelstelling van de richtlijn is het bevorderen van adequate en zorgvuldige diagnostiek bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose en het optima liseren van de behandeling en moni toring van de patiënten. De richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering, waar mogelijk berustend op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt de richtlijn verspreid via de wetenschappelijke verenigingen. Ook wordt de richtlijn ter publicatie aan geboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie en beschikbaar gesteld op de website van de NVvH. NVvH, 6 juli 2014

06-08-2014 13:27

23

EHA 2014 t Vervolg van pagina 23

Multipel myeloom Diverse studies – waaronder enkele met Nederlandse inbreng – vergeleken eerste lijnsbehandelopties voor patiënten met multipel myeloom. Als eerste noemen we de A1A06-studie met melfalan en prednison in combinatie met thalido mide (MPT) of lenalidomide (MPL) bij niet-transplanteerbare patiënten (abstract #S642). Met een mediane follow-up van ruim 40 maanden waren beide behandel regimes vergelijkbaar qua effectiviteit (PFS

de combinatie bij een hoog percentage patiënten een tumorrespons, waaronder complete responsen, ongeacht de leeftijd van de patiënten (onder of boven de 65 jaar). De bijwerkingen waren hanteerbaar en reversibel en niet wezenlijk verschillend tussen de beide leeftijdsgroepen wat betreft aard of gradering. Het bijwerkingenpro fiel omvatte onder meer perifeer oedeem, diarree, moeheid en perifere neuropathie; deze bijwerkingen traden op in een inci dentie van minstens 50% in een van beide leeftijdsgroepen. Een studie met Erasmus MC als een van de deelnemende centra keek welke combinatie op basis van subcutaan toegediend borte zomib de meest geschikte is voor oudere

De meest broze patiënten hadden een bijna 3x hoger risico op niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger

21 vs. 18,7 maanden; driejaarsoverleving 63 vs. 63%; MPT vs. MPL). De kwaliteit van leven na 12 maanden was echter beter in de MPL-arm met minder toxiciteit. Toxiciteit van graag 3 of hoger trad op bij 71,6 vs. 56,7% van de patiënten in respectievelijk de MPT- en de MPL-arm. De drievoudige combinatie van ixazomib, lenalidomide en dexamethason – alle drie oraal toegediend in 21-daagse kuren – lijkt in een fase I/II-studie veelbelovend bij niet eerder behandelde patiënten met multipel myeloom (abstract #P355). Ixazomib is de eerste oraal werkzame proteasoomrem mer met klinische activiteit bij multipel myeloom. In de huidige studie induceerde

en broze patiënten (minimaal 75 jaar, of jonger maar dan met comorbiditeit) met niet eerder behandeld multipel myeloom (abstract #P357). De drie onderzochte combinaties waren bortezomib, 1,3 mg/m 2 op dag 1, 8, 15 en 22, plus oraal prednison (VP) en dezelfde VP-combinatie plus oraal cyclofosfamide, 50 mg om de dag (VCP) of oraal melfalan, 2 mg om de dag (VMP). De combinaties werden gegeven als inductie behandeling, gevolgd door onderhoudsbe handeling met tweewekelijks bortezomib. De drie schema’s waren niet significant verschillend qua effectiviteit (PFS 15-22 maanden; tweejaarsoverleving 62-81%), maar de drievoudige combinaties waren duidelijk toxischer, vooral de combinatie

Bortezomibdexamethason + placebo

Hazardratio (p-waarde)

PFS (maanden, mediaan)

12,0

8,1

0,86 (p < 0,0001)

Tumorrespons (%)

61

55

Responsduur (maanden)

13,1

10,9

EHA Communications

Bortezomibdexamethason + panobinostat

24

met melfalan. De onderzoekers pleiten er voor om bij de behandeling van oudere patiënten standaard een geriatrisch assess ment in te bouwen om te bepalen wie ‘fit’, ‘unfit’ of ‘frail’ zijn, omdat de overleving en de incidentie van toxiciteit van graad 3 of hoger in deze subgroepen duidelijk ver schilden. Het nut van een geriatrisch assessment wordt onderschreven door een poster waaruit bleek dat een eenvoudig scoresys teem op basis van leeftijd en een geriatrisch assessment in staat is om broze patiënten te identificeren die een hoger risico op toxici teit lopen en een minder goede uitkomst hebben (abstract #P354). De meest broze patiënten hadden bijvoorbeeld een bijna driemaal hoger risico op niet-hematolo gische toxiciteit van graad 3 of hoger dan de meest fitte patiënten. In dit onderzoek werden 869 oudere patiënten geclassificeerd op leeftijd en een score voor broosheid. In een internationale, placebogecontro leerde fase III-studie (PANORAMA 1) is de toevoeging van panobinostat, een pan-deacetylaseremmer, aan bortezo mib-dexamethason onderzocht bij patiën ten met relaps of non-respons op eerste lijnsbehandeling (abstract #S641). Op het primaire eindpunt, de mediane PFS, gaf toevoeging van panobinostat een signifi cante winst van bijna vier maanden (tabel 2). Ook gaf panobinostat een toename van het tumorresponspercentage en een verlen ging van de responsduur. Er waren nog geen data voor de totale overleving. De bijwer kingen van graad 3/4 waarvan de incidentie duidelijk toenam met panobinostat waren trombocytopenie, neutropenie, diarree, asthenie/moeheid en perifere neuropathie.

Tabel 2. Uitkomsten van tweedelijnsbehandeling van multipel myeloom met of zonder panobinostat (abstract #S641). Eindpunt

EHA Communications

koortsende neutropenie. Op grond van deze positieve resultaten heeft de FDA in juli breakthrough status aan dit middel verleend waardoor de verdere klinische ontwikkeling wordt gefaciliteerd.

Prof. dr. Henk Lokhorst (UMC Utrecht) was eerste auteur op een abstract over een extensie van de GEN501 fase I/II-studie met daratumumab als monotherapie bij patiënten die minimaal twee lijnen behandeling hadden ontvangen (abstract #P356). Daratumumab is een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen CD38. Monotherapie met daratumumab 16 mg/kg resulteerde in een hoog responsper centage (ORR 46%). De meest prominente bijwerkingen, optredend bij 20% of meer van alle patiënten, waren pyrexie, aller gische rhinitis, moeheid, infectie van de bovenste luchtwegen, diarree, dyspnoe en

hoesten. Infusiegerelateerde reacties waren mild (graad 1 of 2).

Polycythaemia vera Een gerandomiseerde fase III-studie, gepre senteerd als late-breaking abstract, liet zien dat de JAK-remmer ruxolitinib in staat is de hematocriet en de splenomegalie bij patiën ten met polycythaemia vera met resistentie of intolerantie voor hydroxycarbamide onder controle te brengen (abstract #LB2436). Ruxolitinib werd vergeleken met best available treatment (BAT) bij patiënten met splenomegalie die flebotomie nodig hadden vanwege te hoge hematocrietwaarden. Het primaire eindpunt was het percentage met hematocrietwaarden onder controle zonder flebotomie en minimaal 35% reductie van het miltvolume na 32 weken. Ruxolitinib was op dit eindpunt superieur aan BAT: 21 vs. 1% (p < 0,001). Ruxolitinib gaf ook bij meer patiënten een complete hematologische respons (24 vs. 9%) en betere symptoom controle dan BAT. Graad 3/4-bijwerkingen van de JAK-remmer waren anemie, trombo cytopenie, dyspnoe, pruritus en moeheid bij een gering percentage patiënten (< 6%).

Hereditaire hemorragische teleangiëctasie Hereditaire hemorragische teleangiëctasie (HHT) is een zeldzame erfelijke aandoe ning waarbij ernstige neusbloedingen het meest voorkomende symptoom zijn, met anemie als mogelijk gevolg. Een groep Italiaanse onderzoekers heeft met succes laaggedoseerd thalidomide (50 mg per dag, eventueel te escaleren in stappen van 50 mg per dag tot een maximum van 200 mg per dag), geprobeerd bij een groep van 28 patiënten (abstract #S692). De behan deling was effectief bij alle 26 evalueerbare patiënten zoals bleek uit het stoppen van neusbloedingen of een afname van de ernst ervan. Ook ging het Hb-gehalte significant omhoog. Het effect van thalidomide was echter niet bij alle patiënten blijvend na het stoppen van de behandeling. Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Ga naar het EHA Learning Center


EHA 2014

Ponatinib derdegeneratie TKI bij CML en Ph+ ALL: update van de PACE-studie Diverse presentaties tijdens de EHA leverden nieuwe data over de toepassing van ponatinib (Iclusig®) bij CML en Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) ALL. Ponatinib is op basis van een fase II-studie, de PACE-studie, geregistreerd voor de behandeling van patiënten die resistent zijn voor dasatinib of (alleen bij CML) nilotinib, die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet is aangewezen; of zij die de T315I-mutatie hebben. In de PACE-studie werden 449 sterk voorbehandelde patiënten geïncludeerd, voor meer dan 90% patiënten met CML. Ponatinib bleek daarbij een klinisch actieve tyrosinekinaseremmer (TKI) die langdurige hematologische, cytogenetische en/of moleculaire responsen geeft bij patiënten met CML in de verschillende fasen en patiënten met Ph+ ALL.1 Dosismodificaties

Na 10 oktober 2013 werd bij 78% van de PACE-patiënten met CML-CP een dosis aanpassing (dosisreductie dan wel tijdelijk stoppen met doseren) doorgevoerd.2 De huidige update betreft alle patiënten met een follow-up van minimaal 24 maanden en als sluitingsdatum 7 april 2014. Hierin zijn ook de patiënten met dosisaanpassin gen na 10 oktober 2013 meegenomen. De oorspronkelijke publicatie van de studie in 2013 was gebaseerd op een mediane fol low-up van 15 maanden met een minimum van 12 maanden.1

In oktober 2013 werd de PACE-studie stilge legd voor de inclusie van nieuwe patiënten vanwege een toename in arteriële trombo tische gebeurtenissen die naar voren was gekomen bij een langere follow-up. Daarop werden per 10 oktober 2013 de volgende dosismodificaties doorgevoerd voor patiën ten die al in de trial zaten en met ponatinib werden behandeld: • Patiënten met CML in de chronische fase (CML-CP) die al een major cyto genetische respons (MCyR) hadden bereikt, verder te behandelen met 15 mg per dag (was 45 mg per dag). • Patiënten met CML-CP die nog geen MCyR hadden bereikt en patiënten met ziekte in een gevorderde fase, verder behandelen met 30 mg per dag (was 45 mg per dag).

A

Klinische effectiviteit Uit de nu gepresenteerde update blijkt dat de effectiviteit van ponatinib in de vorm van diepe en duurzame klinische respon sen op langere termijn gehandhaafd blijft, in het algemeen ook bij patiënten die met

B

Respons op enig moment

90

90

Patiënten (%)

60 50

59 55 72 53 48 70

40 30

38 32 58

20

26 21 39 20 16 33

10 0

Waarschijnlijkheid aanhoudende respons (%)

100

70

CCyR

MMR

MR4

MR4.5

In de periode tussen het uitbrengen van de aanbevelingen voor dosismodificatie en de veiligheidsupdate per 7 april 2014 traden nieuwe ernstige (SAE) occlusieve vascu laire gebeurtenissen voornamelijk op bij patiënten die geen dosisreductie kregen na oktober 2013. Drie patiënten hadden een eerste SAE tijdens dit interval, twee op de oorspronkelijke niet-gemodificeerde dose ring en één na dosisreductie. Acht patiën ten die eerder een vasculaire gebeurtenis hadden doorgemaakt, hadden nog zo een

80

Mutatiestatus en respons In een orale presentatie rapporteerden Deininger et al. over een uitgebreid onder zoek naar de samenhang tussen Bcr-Ablmutaties en de responsen op ponatinib van de patiënten met CML-CP in de PACE-studie (zonder de hierboven beschreven langere follow-up).5 De onderzoekers gebruikten hiervoor next generation sequencing (NGS), een techniek die gevoeliger is dan de Sanger Sequencing (SS) en daardoor ook minder vaak voorkomende mutaties kan opsporen. De belangrijkste conclusies waren als volgt: • Responsen met ponatinib worden gevonden ongeacht de mutatiestatus op baseline. • De responspercentages bij patiënten zonder mutaties lijken wat lager te zijn dan bij patiënten met mutaties. Dit wijst mogelijk op resistentiemechanismen die onafhankelijk zijn van Bcr-Abl. • Compound mutations (twee of meer mutaties in hetzelfde allel) op baseline beïnvloeden in het algemeen de activi teit van ponatinib niet op een negatieve manier. Het is bekend dat compound mutations aanleiding kunnen geven tot sterke resistentie tegen TKI’s. • Aan het einde van de behandeling met ponatinib waren zelden nieuwe com pound mutations aantoonbaar. • Tot op heden zijn er geen consistente aanwijzingen verkregen voor een mutatie die aanleiding geeft tot primaire of secundaire resistentie tegen ponatinib bij CML-CP.

60

Referenties

50

1. Cortes JE, et al. N Engl J Med. 2013;369:1783-96.

40

2. Nicolini FE, et al. EHA 2014, Milaan. Abstract P894.

30

3. Le Coutre PD, et al. EHA 2014, Milaan. Abstract P893.

20

4. Cortes JE, et al. EHA 2014, Milaan. Abstract P895.

87% van de patiënten behoudt MCyR na 24 maanden (geschat)

10 0

6

12

18

5. Deininger MW, et al. EHA 2014, Milaan. Abstract S1362.

24

30

Tijd vanaf eerste MCyR (mnd.) Totaal Resistentie/intolerantie T315I

gebeurtenis als SAE in het interval tussen 10 oktober 2013 en 7 april 2014.3

70

0 MCyR

Cardiovasculaire gebeurtenissen

Responsduur

100

80

gereduceerde doseringen verder werden behandeld (zie figuur). Bij de meeste van de 126 patiënten die voor een follow-up werden gezien tussen 10 oktober 2013 en 7 april 2014, bleef de respons intact. Van de 126 geëvalueerde patiënten met CML-CP verloor er slechts één een eerder bereikte major moleculaire respons (MMR) na dosisreductie na de datum van 10 oktober. 87% van de patiënten bleef op een MCyR na twee jaar. De progressievrije en totale overleving na twee jaar bedroegen resp. 67 en 86%.2,3 De langetermijn follow-up van een even eens op de EHA gepresenteerde fase I-studie in een vergelijkbare patiëntenpopulatie met CML-CP bevestigt de duurzaamheid van de responsen met ponatinib.4

Totaal N = 149 Resistentie/intolerantie N = 104 T315I N = 45

Verlies MCyR N = 15 Verlies MCyR N = 14 Verlies MCyR N = 1

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist Dit verslag is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Ariad

Figuur. Klinische responsen op enig moment (A) en duurzaamheid van een MCyR (B) met ponatinib bij CML-CP volgens de EHA-update. 2

Perspectieven voor CML in de klinische praktijk: tweedelijnsbehandeling en daarna Onder bovenstaande titel werd tijdens het jaarcongres van de European Hematology Association in Milaan afgelopen juni een satellietsymposium gehouden. Centraal daarin stonden de nieuwe behandelopties voor patiënten die door een standaard eerstelijnsbehandeling voor CML heen breken of deze niet verdragen. Inmiddels zijn vijf verschillende tyrosinekinaseremmers (TKI’s) geregistreerd voor de behandeling van CML: imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib. Alle vijf TKI’s hebben Brc-Abl als moleculair doelwit, maar hun potentie als remmer van het Bcr-Abl-kinase loopt uiteen, evenals de mate waarin andere tyrosinekinases (c-KIT, Src, PDGFR) worden geremd.1,2 Bosutinib (Bosulif ®) is een van de meest recente toevoegingen aan het arsenaal van TKI’s voor CML en een potente remmer van Src en Bcr-Abl*. 3

Effectieve tweedelijns TKI’s Tijdens het symposium benadrukte voorzit ter prof. Gambacorti-Passerini (Universiteit van Milaan Bicocca) dat ongeveer de helft van de patiënten met een tweedelijnsmid del (opnieuw) een langdurige hematologi sche en complete cytogenetische respons bereikt. De een- en tweejaarsoverleving van post-imatinib-patiënten met bosutinib bedroeg in klinisch onderzoek resp. 97 en 92% waarbij patiënten met imatinib-into

lerantie met resp. 99 en 98% overleving de meeste baat bij het middel hadden.4

Wanneer tweedelijns TKI? Om te beoordelen of een eerstelijnsbehan deling als optimaal of juist ontoereikend moet worden beschouwd, verwees prof. Francois Guilhot (Universiteitsziekenhuis Poitiers) naar de responscriteria van European Leukemianet (ELN) uit 2013.5 Deze definiëren een optimale en een ontoe Lees verder op pagina 26 u

25

EHA 2014

t Vervolg van pagina 25

reikende respons voornamelijk aan de hand van het percentage cytogenetische (Ph+) en moleculaire (Bcr-Abl) respons. De criteria voor falen van de eerstelijnsbehandeling volgens de ELN zijn: • na 3 maanden: geen complete hemato logische respons en/of Ph+ > 95%; • na 6 maanden: Bcr-Abl > 10% en/of Ph+ > 35%; • na 12 maanden: Bcr-Abl > 1% en/of Ph+ > 0%; • daarna: Bcr-Abl > 1%. Guilhot benadrukte het belang van een complete cytogenetische respons (Ph+ 0%), omdat dit een goede surrogaatmarker is voor de overleving.

Keuzecriteria Prof. Gambacorti-Passerini gaf een aantal criteria voor de keuze van een TKI indien een switch naar tweedelijnstherapie geïn diceerd is. Wanneer er sprake is van ampli ficatie van Bcr-Abl bij een patiënt die met imatinib wordt behandeld, zou eerst nog een dosisverhoging kunnen worden over wogen. Van belang is dat er goed wordt gekeken naar de mutatiestatus van Brc-Abl en de aard van de mutatie(s). Mutaties worden bij 40-45% van de patiënten in de chronische fase gevonden. Mutaties kunnen de verdere behandeling sturen omdat de beschikbare tweedelijns TKI’s verschillende activiteitsprofielen hebben bij gemuteerd Brc-Abl.2

Een belangrijk criterium bij de keuze van een tweedelijnsbehandeling is het veilig heidsprofiel van de beschikbare middelen, mede in relatie tot de algemene conditie van de patiënt en evt. comorbiditeit, aldus Gambacorti-Passerini. De beschikbare TKI’s voor tweedelijnsbehandeling verschillen

In zijn instituut wordt bij patiënten die kandidaat zijn voor een tweedelijns TKI, een cardiovasculaire risicoprofilering op basis van leeftijd, geslacht, bloeddruk, roken en cholesterol gedaan volgens de bekende richtlijn van de European Society of Cardiology.7 Daarnaast wordt de enkel-

Referenties 1. Redaelli S, Piazza R, Rostagno R, et al. Activity of bosutinib, dasatinib, and nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol. 2009;27:469-71. 2. Redaelli S, Mologni L, Rostagno R, et al. Three novel patient-derived BCR/ABL mutants show different sensitivity to second and third generation tyrosine kinase inhibitorsAm J Hemtol. 2012;87(11):E125-8. 3. Bosulif. Samenvatting van de productkenmerken. EMA, Londen. Datum: juli 2014

Prof. Valent keek vooruit naar mogelijkheden voor de eradicatie van CML door eliminatie van leukemische stamcellen

niet zo zeer in klinische activiteit maar wel in veiligheidsprofiel, niet alleen wat betreft de aard van de meest prominente bijwerkin gen maar ook wat betreft de reversibiliteit van bijwerkingen.6

armindex bepaald als maat voor bestaande atherosclerotische laesies om de subgroep met het hoogste risico op atherosclerose-ge relateerde problematiek te identificeren.

Eliminatie leukemische stamcellen Tijdens het symposium werd veel aandacht geschonken aan de mogelijke cardiovascu laire toxiciteit van tweedelijns TKI’s, in het bijzonder arteriële trombotische gebeur tenissen. Dr. Phillipp Le Coutre (Charite Universiteitsziekenhuis, Berlijn) signaleerde dat er de laatste paar jaar TKI’s zijn bijgeko men, met name nilotinib en ponatinib, die zijn geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige trombotische gebeurtenissen.6 Toch wil hij niet zo ver gaan dat hij de betreffende TKI’s als tweedelijnsoptie laat vallen, omdat de therapeutische winst niet bij alle patiënten wegvalt tegen dit risico.

Het symposium werd afgesloten met een voordracht door prof. Peter Valent (Medische Universiteit, Wenen) die voor uitkeek naar mogelijkheden voor de eradicatie van CML door eliminatie van leukemische stamcellen. Hij besprak ver schillende veelbelovende doelwitten op de leukemische stamcel zelf en in de omgeving van de stamcel die hierbij een rol zouden kunnen spelen. Voor de klinische praktijk blijft eradicatie van leukemische stamcellen voorlopig echter toekomstmuziek en zullen de huidige cytoreductieve strategieën voor alsnog de boventoon blijven voeren.

4. Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, et al. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood. 2011;118:4567-76. 5. Management of chronic myeloid leukemia (CML): recommendations from the European Leukemia Net (ELN); http://www.leukemia-net.org. 6. Mathisen MS, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Practical issues surrounding the explosion of tyrosine kinase inhibitors for the management of chronic myeloid leukemia. Blood Rev. 2014 Jun 12. [Epub ahead of print] 7. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012:33;1635-701. * Bosulif is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met Philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (Ph+ CML) in de chronische fase (CF), acceleratiefase (AF) en blastaire fase (BF) die eerder zijn behandeld met een of meer tyrosinekinaseremmers en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte behandelopties worden beschouwd.

Dr. M. Lobbezoo, wetenschapsjournalist Dit artikel is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Pfizer 14.BOS.21.18

d oa pp nl s a i ow t D gra de !

Oncology / Hematology News International voor tablets en smartphones U bent al gewend Oncology / Hematology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze ONI/HNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De ONI/HNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met (live stream) interviews, wetenschappelijke publicaties en richtlijnen.

Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

26


Intergroup H10-studie

Aanhoudende onzekerheid over optimale behandeling vroeg stadium hodgkinlymfoom De resultaten van de interimanalyse van een grote Europese studie bij vroeg stadium hodgkinlymfoom – de Intergroup H10-studie – laten zien dat het achterwege laten van radiotherapie bij patiënten met een goede respons op chemotherapie, leidt tot een iets hogere kans op een vroeg recidief. Toch betekent dat niet dat het weglaten van radiotherapie in geen geval een optie is, stelt studiecoördinator dr. J.M.M. (John) Raemaekers (Radboudumc, Nijmegen/Rijnstate, Arnhem). Al decennialang is het bij de behandeling van stadium I en II hodgkinlymfoom een discussie punt of bestraling deel moet uit maken van de behandeling. De achterliggende gedachte hiervan is dat patiënten met hodg

kinlymfoom die genezen zijn met een com binatie van chemotherapie en radiotherapie, op de lange termijn een sterk verhoogd risico hebben op andere vormen van kanker. Verder is duidelijk geworden dat dit gepaard gaat met

een verhoogde kans om op relatief jonge leef tijd hartproblemen te krijgen. De waargenomen verhoogde risico’s zijn echter gerelateerd aan de behande lingen zoals deze werden gegeven in de jaren 60-80 van de vorige eeuw, legt John Raemaekers uit. De internist-hematoloog coördineerde de H10-studie van de EORTC en de Franse en Italiaanse onderzoeks groepen LYSA en FIL. Raemaekers: “Die behandelingen worden momenteel niet meer gegeven. Er werden destijds grote bestralingsvelden gebruikt – de hele thorax en soms zelfs ook de buik en milt – maar inmiddels zijn de bestralingsvelden met het ‘involved node’-principe teruggebracht tot veel kleinere velden. Het is dus maar de vraag of de verhoogde risico’s ook rele vant zijn voor patiënten die tegenwoordig worden behandeld.” Maar door deze langetermijnbijwerkingen van radiotherapie, en doordat met alleen chemotherapie al 85-90% van de patiën ten geneest, is al langere tijd de vraag of het mogelijk is om bestraling in zijn geheel achterwege te laten. Raemaekers: “De vraag die centraal staat, is of je tegenwoordig pati ënten kunt selecteren die de bestraling niet nodig hebben, bijvoorbeeld door gebruik te maken van nieuwe diagnostische tech nieken zoals PET-scans waarvan verwacht wordt dat deze betrouwbaar kunnen voor spellen of er nog ziekteactiviteit aanwezig is tijdens en na chemotherapie.”

Achterwege laten

Dr. J.M.M. Raemaekers, internist-hematoloog, Radboudumc Nijmegen/Rijnstate Arnhem

Eindanalyse komend jaar verwacht Hoewel één deel van de studie voortijdig werd stopgezet op grond van de uitkomsten van de interimanalyse, werd wel verder onderzocht of het intensiveren van de behan deling zin heeft wanneer na twee kuren de PET-scan nog positief is. Inmiddels is dit deel ook afgesloten en zijn er in totaal 1.952 patiënten in de H10-studie opgenomen. Raemaekers verwacht dat de resultaten hiervan komend jaar bekend worden. “We ver wachten dat eind dit jaar of begin volgend jaar de eindanalyse wordt uitgevoerd. Die is op twee punten interessant; ten eerste om te kijken of de mensen zonder bestraling nog steeds slechter af zijn zoals in de interimanalyse bleek, maar ook omdat we dan mogelijk zien of de patiënten bij wie de behandeling is geïntensiveerd vanwege de positieve PET-scan na twee kuren, echt beter af zijn met intensievere chemotherapie.” HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader!

Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 109/l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5 mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten

wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende

In de H10-studie ging men daarom na of bij patiënten met een goede respons op de PET-scan na twee kuren chemotherapie het achterwege laten van radiotherapie verge lijkbare resultaten gaf als wel behandelen met radiotherapie. Voor het onderzoek werden deelnemende patiënten op de eerste plaats verdeeld in een groep met een gunstige prognose en een groep met een ongunstige prognose. Vervolgens werd in beide groepen één helft behandeld met de standaardbehandeling inclusief radiothera pie, terwijl bij de andere helft van de patiën ten de vervolgbehandeling afhankelijk was van de uitkomst van de PET-scan na twee kuren ABVD-chemotherapie. Bij patiënten met een negatieve PET-scan werd afgezien van radiotherapie, bij patiënten met een positieve PET-scan werd wel behandeld met radiotherapie en werd daarnaast de behan deling geïntensiveerd door te switchen naar een krachtiger chemotherapiecombinatie (BEACOPP escalated). “De gedachte was:

voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico’s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-

Lees verder op pagina 28 u

en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: 16-11-2004 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www. ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd (www.lareb.nl). Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via email [email protected] of +32(0)2/711.02.30.

Korte berichten Moeilijk te financieren onderzoek Eind 2013 is de NVvH-commissie Onderzoek & Wetenschap van start gegaan. Eén van de actiepunten van deze commissie is het stimuleren van gemeenschappelijke subsidieaanvra gen van lopend, of in vergevorderd stadium van voorbereiding verkerend, en moeilijk te financieren onderzoek. Het gaat daarbij veelal om onderzoek naar complicaties van (kanker)the rapie of onderzoek dat niet (direct) over kanker gaat (benigne niches). De NVvH streeft ernaar faciliterend op te treden, contact tot stand brengen tussen de onderzoekers en te funge ren als ambassadeur bij potentiële subsidiegevers, maar verstrekt zelf geen subsidies. Voor een overzicht van potentiële onderwerpen en een plan van aanpak wordt u verwezen naar www.hematologienederland.nl. NVvH, 14 juli 2014

Specialistenopleiding Op Maat Onlangs is de website Specialisten opleiding Op Maat (SOM) online gegaan. Hier is informatie te vinden over de verschillende mogelijkheden om de duur van de medisch speci alistische vervolgopleidingen af te stemmen op de ervaring, competenties en het leertempo van de individuele aios, waarvoor sinds 1 juli 2014 meer mogelijkheden zijn. Dit komt voort uit het Opleidingsakkoord dat de veldpar tijen in oktober 2013 hebben gesloten met het ministerie van VWS. Met dit akkoord werd een alternatief gevonden voor de door VWS voorgestelde bezui nigingen op de vervolgopleidingen. De individualisering van de oplei dingsduur is echter meer dan alleen een bezuinigingsmaatregel; het biedt ook mogelijkheden om in de praktijk daadwerkelijk competentiegericht op te leiden. SOM, 15 juli 2014

Gebroken of gebarsten injectieflacons bortezomib Recent zijn er in Duitsland en in de Verenigde Staten klachten ontvangen over gebroken of gebarsten flacons van het bortezomib (Velcade® 3,5 mg). Bij verdere inspectie tijdens het verpak kingsproces zijn nog vier gebroken of gebarsten flacons aangetroffen. Zorgverleners wordt aanbevolen om uit voorzorg de flacon grondig op barstjes en/of andere beschadigingen te inspecteren. Als er beschadigingen zijn, gebruik de flacon dan niet en neem contact op met de firma Janssen. Mocht bortezomib per ongeluk op de huid terecht komen, trek de besmette kleding of schoenen uit en was de huid met water en zeep. Bij aanraking met de ogen dient het oog minimaal 15 minuten met water te worden gespoeld. Dit schrijft de firma Janssen in een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). CBG, 22 juli 2014

27

Intergroup H10-studie t Vervolg van pagina 27

de mensen met een normale PET-scan na twee kuren hoef je niet te bestralen”, aldus Raemaekers. “We dachten dat een PET-scan

deling. Dit betekent echter niet dat het weg laten van bestraling nooit een verdedigbare keuze is, benadrukt hij. “Wanneer je een

Gecombineerde analyse

Wat is nu een verhoogd risico op borstkanker na 15-20 jaar terwijl je gewoon van de ziekte af wil

op deze manier bruikbaar was om mensen voor radiotherapie te selecteren.”

Geen vergelijkbaar resultaat Een geplande interimanalyse bij 1.137 patiënten uitgevoerd in 2010, liet echter zien dat de behandelresultaten minder goed waren bij de patiënten die geen bestra ling kregen. Na een follow-up van 1,1 jaar was er in de PET-negatieve groep met een goede prognose één geval van progressie bij de patiënten die waren behandeld met de standaardbehandeling (n = 188) en was negen keer sprake van progressie in de groep die geen radiotherapie kreeg (n = 193). In de groep met een slechte prognose waren zeven gevallen van progressie in de standaardarm (n = 251) en 16 in de experi mentele arm (n = 268). Een futiliteitanalyse liet vervolgens zien dat het onwaarschijnlijk was dat de studie in het vervolg nog zou aantonen dat beide behandelstrategieën een vergelijkbaar resultaat geven. Zodoende werd dit deel van het onderzoek stopgezet en werden daarna alle patiënten bestraald. Enerzijds laten de resultaten daarmee zien dat het weglaten van radiotherapie duidelijk nadelen heeft. Maar dat is slechts één van de conclusies die kan worden getrokken, stelt Raemaekers. “Als je vanaf het begin de grootste groep patiënten direct bij de eerste behandeling wil genezen, dan heb je blijkbaar bestraling nodig. Maar dat bete kent niet dat iedere patiënt echt bestraling nodig heeft. Je kunt ook kijken naar de alge hele resultaten en wat dat betreft deden de patiënten die geen bestraling kregen het ook goed. Het gaat maar om kleine ver schillen.” Het percentage patiënten zonder progressie verschilde bijvoorbeeld maar weinig tussen beide behandelstrategieën. Het geschatte percentage progressievrije patiënten in de groep patiënten met een gunstige prognose was na één jaar 100 en 94,9% in de wel en niet met radiotherapie behandelde groepen en in de groep met een ongunstige prog nose respectievelijk 97,3 en 94,7%.

Moeilijke afweging De beslissingen die in de spreekkamer moeten worden gemaakt, worden door de resultaten dan ook niet veel makkelijker. “Dat is een ontzettend moeilijke afweging die ook voor patiënten niet altijd goed te vatten is”, stelt Raemaekers. “Wat is nu een verhoogd risico op borstkanker na 15-20 jaar terwijl je gewoon van de ziekte af wil. Bovendien, als hodgkin terugkomt, is gewoonlijk een intensieve behandeling nodig met opnieuw chemotherapie en vaak een stamceltransplantatie. Dat zijn behan delingen die minder vaak goed aanslaan en bovendien ook schade op de lange termijn opleveren.” Toch is door het aangetoonde nadeel van het achterwege laten van radiotherapie, wat Raemaekers betreft radiotherapie nog steeds onderdeel van de standaardbehan

jonge vrouw voor je hebt zitten met stadium I of II hodgkinlymfoom in de klieren in het mediastinum, dan weet je dat bestraling op de thorax mogelijk leidt tot een risico van 1 op 4 tot soms 1 op 3 op het ontwikkelen van borstkanker. Dan zou je kunnen over wegen om de bestraling weg te laten, mits

Mogelijk komt er meer duidelijkheid over de kwestie wanneer over enige tijd de defi nitieve resultaten van de H10-studie worden gecombineerd met gegevens uit min of meer vergelijkbare Britse en Duitse studies, de RAPID- en de HD16-studie. “Het plan is om gezamenlijk de samengevoegde data te analyseren”, vertelt Raemaekers. “Dan heb je duizenden patiënten en is het mis schien toch mogelijk om te voorspellen wie bestraling nodig heeft en wie niet, alhoe

wel ik mijn twijfels heb of dit voor indi viduele patiënten verschil zal maken. Het is zeker belangrijk om de effecten in grote groepen te weten omdat dit je kan sterken in de beslissing die je neemt, maar dit zal niet het definitieve antwoord geven. Er zal waarschijnlijk altijd onzekerheid blijven.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Lees het editorial in JCO over de H10-studie

Iclusig® (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of ° die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

28

de PET-scan normaal is na twee kuren. In mijn optiek kun je in individuele gevallen best tot de beslissing komen om radiothe rapie weg te laten.”

18-04-14 11:14


Recente publicaties

Ibrutinib versus ofatumumab bij eerder behandelde CLL Ibrutinib verbetert zowel de progressievrije als de totale overleving van eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) en klein lymfocytair lymfoom (SLL) ten opzichte van ofatumumab. Dezelfde resultaten werden gevonden bij dragers van een 17p13.1-deletie en bij patiënten die resistent zijn voor purine-analogen. Dat concluderen Amerikaanse onderzoekers in NEJM. John Byrd en collega’s publiceerden onlangs de resultaten van een eerste gerandomi seerde fase III-trial (RESONATE) waarin de effectiviteit van ibrutinib (420 mg 1 dd oraal), een remmer van Bruton’s tyrosine

kinase, werd vergeleken met die van het anti-CD20-antilichaam ofatumumab (300 mg op week 1, gevolgd door 2000 mg weke lijks gedurende 7 weken en daarna elke 4 weken, i.v.) bij 391 patiënten met relapsed

of refractaire CLL of SLL. Het primaire eind punt was de progressiev rije overleving (PFS).

Ibrutinib verbetert overleving Na een mediane follow-upperiode van 9,4 maanden was de mediane PFS nog niet bereikt in de ibrutinib-groep (PFS na zes maanden: 88%). In de ofatumumab-groep was de mediane PFS 8,1 maanden (HR progressie of overlijden in ibrutinib-groep 0,22; p < 0,001). Ibrutinib verbeterde ook de totale overleving (OS) significant (HR 0,43; p = 0,005). Na 12 maanden was deze 90% in de ibrutinib-groep en 81% in de

Bijwerkingen De meest frequente niet-hematologische bijwerkingen waren diarree, vermoeidheid, koorts en misselijkheid in de ibrutinib-groep en vermoeidheid, infusiegerelateerde reac ties en hoesten in de ofatumumab-groep.

Mogelijkheden In het bijgaande editorial concludeert Robin Foà dat deze bevindingen nieuwe mogelijkheden bieden voor de behandeling van CLL. Voordat het zover is zullen echter vragen moeten worden beantwoord met betrekking tot welke subgroepen het meeste

100

Progressievrije overleving (%)

90

Ibrutinib verbeterde ook de totale overleving significant

80 Ibrutinib

70 60

ofatumumab-groep. De mediane duur van de OS werd in beide groepen nog niet bereikt.

50 40 30 20

Hazard ratio voor progressie of overlijden = 0,22 (95%-BI 0,15-0,32); p < 0,001 (log-rank test)

10

Ofatumumab

0 0

3

6

9

12

15

Maanden

Figuur. Progressievrije overleving na behandeling met ibrutinib (grijs) of ofatumumab (zwart)

De totale responsrate was significant hoger in de ibrutinib- dan in de ofatumu mab-groep (42,6 versus 4,1%; p < 0,001). Nog eens 20% van de ibrutinib-patiënten had een partiële respons met lymfocytose. Dezelfde resultaten werden gevonden bij patiënten met chromosoom 17p13.1-deletie of resistentie voor purine-analogen.

baat zullen hebben bij behandeling, of het middel als monotherapie of in combinatie moet worden gegeven, of er sprake is van nog onbekende late bijwerkingen of resis tentie en hoe de kosten van invloed zullen zijn op de beschikbaarheid. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. brutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371:213-23.


Prognose CML afhankelijk van afname BCR-ABL1-expressie

Bij patiënten met CML is een transcriptie niveau van het BCR-ABL1-gen > 10% na drie maanden imatinib-therapie geassocieerd met een significant slechtere totale overleving (OS), progressievrije overleving (PFS), ‘failure free’ overleving (FFS), cytogenetische en mole

10%. Alle uitkomsten waren namelijk signi ficant beter voor de 410 patiënten met BCRABL1 ≤ 10% na drie maanden (p < 0,001). In de groep met een BCR-ABL1-expressie > 10% na drie maanden konden de patiënten met de slechtste uitkomst echter worden geïden

100 90 80 Totale overleving (%)

Bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) en een BCR-ABL1transcriptieniveau > 10% na drie maanden behandeling met imatinib, lijkt de mate van afname van BCR-ABL1-expressie ten opzichte van baseline (pre-imatinib) een goede prognostische marker te zijn die kan bijdragen aan het maken van beslissingen met betrekking tot de timing van therapeutische interventie. Dat concluderen Australische onderzoekers in Blood.

70 60 50 40 30 ≤ 10% = 97% (BI 95-99)

20

HT ≤ 76 dagen = 95% (BI 89-100)

10

HT > 76 dagen = 58% (BI 27-89)

p = 0,35 p = 0,0002

0

Alle uitkomsten waren significant beter voor de 410 patiënten met BCR-ABL1 ≤ 10% na 3 maanden

culaire respons ten opzichte van patiënten met een expressie ≤ 10%. Veel van deze hoogrisico patiënten bereiken echter toch een goede uitkomst. Susan Branford et al. probeerden dan ook bij 528 CML-patiënten die werden behandeld met imatinib een betere molecu laire marker te vinden voor het identificeren van patiënten met een slechte prognose.

BCR-ABL1 voorspelt uitkomst De resultaten bevestigen het verschil in prog nose tussen patiënten met BCR-ABL1 > of ≤

tificeerd op basis van de mate van afname van BCR-ABL1-expressie ten opzichte van baseline. Dit werd gekwantificeerd door het aantal dagen te schatten waarin de BCRABL1-transcriptiewaarde was gehalveerd.

Halveringstijd BCR-ABL1 Patiënten met een halveringstijd < 76 dagen (n = 74) hadden significant betere uitkom sten dan patiënten bij wie het halveren van de expressie langer duurde (n = 21). Na vier jaar was de OS 95 versus 58% (p =

0

1

2

3

4

Jaren na starten met imatinib

Figuur. Patiënten met een BCR-ABL1-expressie > 10% na drie maanden behandeling met imatinib hadden een betere totale overleving (OS) wanneer de halveringstijd (HT) van BCRABL1 ≤ 76 dagen was (doorgetrokken lijn) dan wanneer deze > 76 dagen was (doorbroken lijn). De OS van patiënten met een halveringstijd ≤ 76 dagen was niet significant verschillend van die van patiënten met een BCR-ABL1 ≤ 10% (stippellijn).

0,0002; zie figuur), de PFS 92 versus 63% (p = 0,008), FFS 59 versus 6% (p < 0,0001) en ‘major’ moleculaire respons 54 versus 5% (p = 0,008). Uit een multivariate analyse bleek dat de halveringstijd in deze hoog risicogroep een onafhankelijke voorspeller was van de uitkomst.

Branford S, Yeung DT, Parker WT, et al. Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCRABL1 decline. Blood. 2014;124:511-8.


29

Transfusiegeneeskunde

‘Vele ontwikkelingen in de transfusiegeneeskunde’ “Transfusies gaan vrijwel altijd goed, maar kunnen ook grote ongewenste bijwerkingen hebben. Het onderzoek naar deze zeldzame incidenten vergt een speciale aanpak. Daarnaast zijn nieuwe celtherapieën in ontwikkeling met bloed en beenmergcellen”, zegt ‘internist in hart en nieren’ prof. dr. J.J. (Jaap Jan) Zwaginga. Hij is sinds 17 januari dit jaar hoogleraar Klinische Transfusiegeneeskunde aan de Universiteit Leiden. Bevlogen vertelt hij over de vele ontwikkelingen in zijn vakgebied. “Hematologie is een van de mooiste vakken in de geneeskunde.” Zwaginga ziet snelle ontwikkelingen in zijn vakgebied. Dat bloedcellen als onder zoeksmateriaal zo gemakkelijk beschikbaar zijn, speelt daarbij ongetwijfeld een rol. “Je kunt er direct naar kijken en processen als bloedstelping of inflammatie zijn buiten het lichaam te onderzoeken, evenals de algemene mechanismen achter kanker. Daarom is de hematologie denk ik zo ver in het behandelen van maligniteiten en het analyseren van erfelijke afwijkingen. Het veld vervult wat mij betreft een grote voorloperfunctie in de geneeskunde.”

Boeiend Tijdens zijn opleiding kwam Zwaginga terecht bij prof. Jan Sixma in Utrecht, “Een van Nederlands tophoogleraren op het gebied van hemostase.” Hij startte met een

wetenschapsstage voor drie maanden en kon later bij Sixma een promotieonderzoek gaan doen. Dat onderzoek leidde ertoe dat Zwaginga altijd onderzoeksprojecten had naast zijn opleiding. Veelal over hemostase, maar ook steeds meer over inflammatie. Hij vond het boeiend om real-time de interac ties van bloedplaatjes met de vaatwand te volgen. “En later ook van witte bloedcellen. Zo kwam ik in de hematologie terecht en werd ik later consulent van de transfusie dienst in het UMC Utrecht. Aansluitend daarop kon ik mijn hematologische onder zoek voortzetten bij Sanquin, met een kli nische functie als hematoloog in het AMC. De volgende stap was dat ik werd gevraagd om het vaandel over te nemen van een van de bekendste transfusiehoogleraren: prof. Anneke Brand in het LUMC. Toen ben ik

mij nog meer gaan focussen op de klinische transfusiegeneeskunde.” Rond dat vakgebied is het voor de leek meestal vrij stil. Dat kan de indruk wekken dat het onderzoek op dit gebied wel zo’n beetje ‘klaar’ is. Dat is allerminst het geval. “In deze tak van de geneeskunde gaat het gelukkig vrijwel altijd goed”, verklaart Zwaginga. “Maar heel soms kan een trans fusie echt verkeerd lopen door zeldzame en ernstige bijwerkingen. Bijvoorbeeld allo-immunisatie, een afweerreactie tegen het gegeven bloed. Niet alleen levert de afbraak van donorbloed dan schade op,

tijdens een operatie en veel longschade heeft. “In deze heel speciale patiëntencate gorie denken we beter te kunnen onderzoe ken hoe bloedtransfusies kunnen leiden tot onverwacht ernstige longschade.”

Niet heel effectief Een ander onderzoek richt zich op bloedin gen. Alle kankerpatiënten die in het LUMC chemotherapie krijgen, krijgen profylac tisch bloedplaatjes als dat aantal in het bloed onder de 10 (x 109/l) komt. Het doel daarvan is om de kans op bloedingen te verminderen. “Maar de helft van die patiën

Het is logistiek nog lang niet mogelijk om patiënten ultragematched bloed te geven

maar bovendien worden na een eerste allo-immunisatie steeds sneller ook andere allo-antistoffen gemaakt. Zo’n patiënt kan dan alleen nog bloed verdragen van donoren die steeds preciezer aan de patiënt zijn gematched. Daarom willen we allo-im munisatie voorkomen. Het is logistiek namelijk nog lang niet mogelijk, zeker niet in acute situaties, om patiënten ultragemat ched bloed te geven.”

Blauwdruk Een deel van het onderzoek van Zwaginga richt zich op de vraag wanneer allo-immu nisatie optreedt. Dat is een epidemiologi sche zoektocht naar de risicogroepen en -condities. “We kijken daarvoor retrospec tief naar grote cohorten mensen die bloed hebben gekregen. De samenwerking van veel ziekenhuizen in dit onderzoek is een blauwdruk voor onderzoek naar andere zeldzame bijwerkingen van transfusies. Er is inmiddels een database met de transfu siegegevens van tienduizenden patiënten.” Zwaginga noemt ook de acute transfu siegerelateerde longschade (TRALI) als zeldzame, maar ernstige bijwerking. Naast het epidemiologische onderzoek naar risi cofactoren daarvoor, vindt ook onderzoek plaats naar de achterliggende en deels nog onopgehelderde pathofysiologische mecha nismen. Dat gebeurt in het LUMC bij een groep patiënten die bloed heeft ontvangen

ten bloedt niet als ze geen bloedplaatjes krijgen. Dus je geeft 50% van de mensen onnodig bloedplaatjes. En van de mensen die wel bloedplaatjes krijgen, heeft de helft nog steeds bloedingen, zij het gelukkig meestal mild. Dus het huidige beleid is te intensief en niet effectief. De vraag is dus: wat is het onderscheid tussen mensen die bloeden en niet bloeden? Deze vraag grijpt weer terug naar het onderzoek wat ik deed bij prof. Sixma en de interactie van bloed plaatjes met de vaatwand. Het wordt steeds helderder dat bloedplaatjes niet alleen een functie hebben bij de bloedstelping, maar ook de vaatwand regenereren na bescha diging door bijvoorbeeld inflammatie of chemotherapie.” Kennis over al deze processen is onder meer van belang om bloedproducten effi ciënter en ‘op maat’ te kunnen geven. Het LUMC besteedt jaarlijks zo’n 6 à 7 miljoen euro aan bloedproducten. Wellicht is het mogelijk om daar op te besparen, uiteraard zonder toename van risico’s en bijwerkin gen. “Daarnaast is er een donorethisch aspect”, vindt Zwaginga. “We zijn afhanke lijk van donoren, en we willen voorkomen dat we hun bloed geven aan mensen die het eigenlijk niet nodig hebben.”

Herstellen Zwaginga’s sectie in de afdeling Immuno hematologie en Bloedtransfusie (IHB)

Bart Versteeg

Vergoeding Een praktisch punt bij nieuwe celtherapieën is nog wel de vergoeding. Gemanipuleerde cellen vallen onder de geneesmiddelenwet en moeten – nadat hun werking is bewezen – in strikte zin worden geregistreerd. Niet alleen zijn deze registratietrials te groot en te kostbaar voor academische centra, maar het is bovendien lastig om cellen te registreren. Cellen zijn immers per donor en per patiënt variabel en celtherapieën zijn nog lang niet uitontwikkeld. “Indien registratie verplicht blijft als voorwaarde van vergoeding, dan kan de academie dit waarschijnlijk niet betalen en zal dit veelbelovende veld enorm in de ontwikkeling worden vertraagd”, stelt Zwaginga. “Als we kunnen aantonen dat een nieuwe aanpak werkt, veilig is en kosteneffectief, dan vind ik dat het ook vergoed moet kunnen worden. Het zou een ‘bloody shame’ zijn iets te hebben wat werkt maar wat we niet aan patiënten kunnen geven. We zijn nu – samen met partijen als de IGZ en VWS – bezig om met verzekeraars dat traject voor te bereiden.”

Prof. dr. J.J. Zwaginga, hoogleraar Klinische Transfusiegeneeskunde aan de Universiteit Leiden

30


Transfusiegeneeskunde

werkt daarnaast aan de ontwikkeling van nieuwe bloedproducten. Deze nieuwe alloof autologe producten worden in het labo ratorium bewerkt of gekweekt om bijvoor beeld een beschadigd orgaan te kunnen herstellen of een ontregeld immuunsysteem

Dat vind ik zelf een van de mooiste huidige ontwikkelingen. We proberen namelijk om de ongewenste afweer bij diabetes type 1 te stoppen via zogeheten tolerogene den dritische cellen. We leggen momenteel de laatste hand aan het klinische protocol en

Bart Versteeg

We willen voorkomen dat we donorbloed geven aan mensen die het eigenlijk niet nodig hebben

te kunnen ‘resetten’. Zo kan misschien een hopen eind dit jaar een fase I-onderzoek te kunnen starten.” ziekte als diabetes type 1 worden genezen, denkt Zwaginga. “We proberen in het Al veel verder ontwikkeld is de celtherapie LUMC een stap in die richting te maken met met de zogeheten mesenchymale stromale NEWS_April, en december deHEMATOLOGY onderzoeksgroep vanaugustus prof. Bart Roep. cel (MSC). Onlangs is onder de paraplu van A4 91% (binnenhoek groot) pagina-Formaat: 192 mm x 271,5 mm (bxh) + Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader!

Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)? Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten2,3

NL/LO/XAG/14/0003

de HOVON de eerste internationale, mul ticenter fase III-trial geopend, met MSC’s gekweekt uit beenmerg van donoren. Doel van deze trial – met als hoofdonderzoe ker prof. Wim Fibbe van het LUMC – is te bewijzen dat MSC’s ongewenste immuun reacties kunnen remmen bij patiënten die na een stamceltransplantatie een graft-ver sus-hostreactie vertonen. De behandeling daarvan gebeurt nu met hoge doseringen prednison. Maar veel patiënten reageren daar niet op, terwijl ze wel zeer gevoelig worden voor infecties met als gevolg een hoge mortaliteit. “In fase II-onderzoek zijn MSC’s bij deze indicatie zeer veelbelo vend: ongeveer de helft van deze steroïdre fractaire patiënten komt in remissie”, vertelt Zwaginga. “MSC’s brengen de graft-ver sus-hostreactie tot rust. In de trial willen we dit echt aantonen maar natuurlijk ook nagaan wie reageert en wie niet. Bij celthe rapie zien we namelijk vaak dat sommige patiënten compleet reageren en anderen helemaal niet. We willen onderzoeken wat die reactie bepaalt. Alleen dát kan leiden tot verbetering van het product, tot een betere indicatiestelling en beter begrip hoe de cellen in het lichaam werken.”

Geïmponeerd

© Shire Benelux, 2014 - Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland

Als, met eerstelijns HU: • Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot ≤600 x 109/l na 3 maanden HU (of ≤400 x 109/l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is)4 • De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart.4 Xagrid® is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde leveren nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www. lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec 2013. 2. Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20):1292-4 3. Hong Y, Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6 4. Barosi G, Leukemia. 2007 Feb;21(2):277–80

Hematologie is een heel dynamisch vak, concludeert Zwaginga, die zich op zijn plek voelt in het LUMC. “Binnen onze afdeling werken mensen met een imposant track record. Daar ben ik nog steeds van onder de indruk. De afdeling IHB is daarbij onder Wim Fibbe een nog meer translationele groep geworden. Net als voor het onderzoek naar de klassieke bloedtransfusies, is ook voor de nieuwe regeneratieve celtherapie nauwe samenwerking nodig met andere disciplines. Zo werken we nationaal en internationaal samen met hematologen, nefrologen, diabetologen, MDL-artsen, cardiologen, orthopeden, kinderartsen en neurologen. Dat geeft heel mooie interac ties. Het LUMC heeft verder de regenera tieve geneeskunde als profileringsgebied, en met onze directe betrokkenheid in het merendeel van alle celtherapietrials in Nederland is het hier goed toeven. Het gaat over zowel basale wetenschap als over patiëntenzorg. En om dan met MSC’s en wellicht met dendritische cellen bij diabetes echte stappen voorwaarts te kunnen gaan maken, dat is echt wel heel spannend.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

31

Xtandi : effectief en eenvoudig in gebruik bij mcrpc ™

1

na progressie op docetaxel

Xtandi™ (enzalutamide) o Mediane overlevingswinst 4,8 maanden1,2 o Eenvoudig in gebruik: - Gebruik van corticosteroïden niet noodzakelijk (wel toegestaan)1,2 - Eenmaaldaagse inname (onafhankelijk van de maaltijd)1,2 - Geen extra monitoring van de leverfunctie vereist1,2 www.astellas.nl

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

14-XTA-024

o Verbetering Quality of Life1,2

OVHIPEC lijkt veilig bij ovarium carcinoom. Moleculaire overeenkomsten blaas en mammacarcinoom

Recommend Documents