FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
MAMMACARCINOOM BIJ VROUWEN JONGER DAN 35 JAAR
Lotte VAN ESBROECK
Promotor: Prof. Dr. Rudy Van den Broecke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
MAMMACARCINOOM BIJ VROUWEN JONGER DAN 35 JAAR
Lotte VAN ESBROECK
Promotor: Prof. Dr. Rudy Van den Broecke
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum: 14-04-2009
Lotte Van Esbroeck
Prof. Dr. Rudy Van den Broecke
WOORD VOORAF Dit werk was nooit tot stand kunnen komen zonder de steun en hulp van enkele belangrijke personen die ik hier dan ook wil bedanken.
Allereerst wens ik mijn promotor Prof. Dr. Van den Broecke te bedanken voor de tijd die hij heeft uitgetrokken om mij te begeleiden in dit proces. De adviezen die hij me heeft gegeven, hebben gezorgd voor een vlotte totstandkoming van dit werk.
Vervolgens wil ik mijn ouders bedanken die me de kans geven om te kunnen studeren en me de vrijheid hebben gegeven een interessante studierichting te kiezen. Zonder hen had ik deze scriptie nooit kunnen schrijven.
Wie ik ook zeker niet wil vergeten in mijn dankbetuiging zijn mijn vrienden, medestudenten en familieleden voor de steun en het geven van praktische tips en hulp tijdens de realisatie van dit werkstuk.
Als laatste wens ik in het bijzonder mijn vriend Frederik nog te danken voor zijn geduld, steun en hulp bij het schrijven van dit werk wat voor mij van onschatbare waarde was.
Lotte Van Esbroeck
INHOUDSTAFEL ABSTRACT ............................................................................................................................... 1 ABSTRACT (English) ............................................................................................................... 2 INLEIDING ............................................................................................................................... 3 METHODOLOGIE .................................................................................................................... 4 LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................. 5 I. Een algemeen beeld ........................................................................................................... 5 1.
Epidemiologie ............................................................................................................ 5
2.
Risicofactoren ............................................................................................................. 6 a.
Genetisch ................................................................................................................ 6
b.
Hormonaal .............................................................................................................. 6
c.
Omgeving ............................................................................................................... 7
d.
Voeding .................................................................................................................. 7
e.
Persoonsgebonden .................................................................................................. 8
3.
Preventie en screening ................................................................................................ 9 a.
Primaire preventie .................................................................................................. 9
b.
Secundaire preventie ............................................................................................ 11
4.
Tumorkarakteristieken bij vrouwen jonger dan 35 jaar ........................................... 13
II. Omkaderingsprobleem..................................................................................................... 14 1.
Diagnose ................................................................................................................... 14 a.
Klinisch onderzoek ............................................................................................... 14
b.
Beeldvorming ....................................................................................................... 14
c.
Biopsie .................................................................................................................. 15
d.
Verhoogd risico .................................................................................................... 17
e.
Prognose ............................................................................................................... 17
2.
Behandeling .............................................................................................................. 19 a.
Chirurgie............................................................................................................... 19
b.
Radiotherapie ....................................................................................................... 21
c.
Chemotherapie ..................................................................................................... 22 i.
Soorten antitumorale middelen .................................................................... 23
ii.
Mogelijke schemata ...................................................................................... 23
iii. Bijwerkingen ................................................................................................ 23 iv.
Adjuvante suppressie van de ovariële functie .............................................. 24
d.
Hormoontherapie .................................................................................................. 25 i.
Tamoxifen ..................................................................................................... 25
ii.
Aromatase Inhibitoren.................................................................................. 25
iii. Ovariële suppressie ...................................................................................... 25 iv.
Ovariële ablatie ............................................................................................ 25
e.
Immunotherapie ................................................................................................... 26
f.
Overzicht behandeling.......................................................................................... 28
3.
Follow-up ................................................................................................................. 30 a.
Fertiliteit ............................................................................................................... 30
b.
Zwangerschap ....................................................................................................... 31
c.
Recidieven ............................................................................................................ 33
d.
Emoties ................................................................................................................. 34
e.
Lichaam en seksualiteit ........................................................................................ 35
f.
Partner .................................................................................................................. 35
DISCUSSIE .............................................................................................................................. 36 BESLUIT ................................................................................................................................. 39 REFERENTIELIJST ................................................................................................................ 41
ABSTRACT Borstkanker is de meest voorkomende tumor bij vrouwen tussen 40 en 70 jaar. Eén op de negen vrouwen zal er gedurende haar levensloop mee geconfronteerd worden. Slechts 2,7% van de getroffen vrouwen heeft een leeftijd onder de 35 jaar. De tumoren die zich voordoen bij deze jonge vrouwen beschikken over specifieke kenmerken, namelijk een hoge differentiatiegraad, een hoge proliferatiegraad, toegenomen lymfovasculaire invasie en triplenegativiteit. Deze karakteristieken dragen allemaal bij tot een slechtere prognose ten opzichte van deze bij oudere vrouwen. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een echografie, eventueel aangevuld met een mammografie. Vervolgens kan, via een biopsie met daaropvolgend een histopathologisch onderzoek, de maligniteit bevestigd worden. In de locoregionale therapie van borstkanker vormt chirurgie met axillaire klieruitruiming de gouden standaard. Jonge vrouwen worden aanvullend behandeld met chemotherapie en eventueel hormoon- of immunotherapie. Fertiliteit en zwangerschap zijn twee onderwerpen die van het allerhoogste belang zijn bij vrouwen jonger dan 35 jaar. Er bestaan verscheidene methoden voor het bewaren van de vruchtbaarheid, waarover de jonge vrouw adequaat dient te worden ingelicht. Na het afronden van de kankertherapie wordt er geadviseerd niet te snel zwanger te worden. Jonge leeftijd is een onafhankelijke risicofactor voor recidief van de tumor. De diagnose van een mammacarcinoom zorgt voor de beleving van zeer intense, negatieve emoties en heeft een zeer slechte impact op het zelfbeeld en de seksualiteit van de jonge vrouw. Haar omringende sociale netwerk en haar partner komen eveneens voor een zeer zware taak te staan.
Uit deze scriptie blijkt dat de groep van jonge vrouwen met borstkanker zeker nog verder dient bestudeerd te worden opdat de diagnose van deze maligniteit vroegtijdig kan gesteld worden, waarop een effectieve therapie kan zorgen voor genezing en de opvolging zo optimaal mogelijk kan worden uitgevoerd.
Kernwoorden = borstkanker, jonge vrouwen, diagnose, therapie, opvolging
1
ABSTRACT (English) Breast cancer is the most presenting tumor with women between 40 and 70 years old. One out of nine women will be confronted with it during lifetime. Only 2.7% of the affected women are younger than 35 years. The tumors in these young women have specific characteristics, for example a high differentiation grade, a high proliferation grade, more lymfovascular invasion and triple-negativity. These characteristics provide a worse prognosis in comparison with older women. The diagnosis is made by an ultrasound, sometimes followed by a mammography for confirmation. Afterwards the malignity will be specified by a biopsy with further histopathological research. Surgery with axillary clearance of the lymph nodes is the golden standard in locoregional therapy. Young women are then additionally treated with chemotherapy and hormones or immunotherapy if needed. Fertility and pregnancy are two subjects of very high interest for these younger women. There are several methods for preserving fertility, which need adequate explanation. After the cancer treatment, the patients shouldn‟t become pregnant too soon. Young age is an independent risk factor for recurrence of the tumor. The diagnosis of breast cancer ensures the experience of very intense, negative emotions and has a bad impact on the self-image and sexuality of the young woman. Her surrounding social network and partner are also having a hard time after being confronted with the diagnosis of breast cancer.
This project demonstrates that the group of young women with breast cancer needs to be studied more, so the diagnosis of this malignity can be made as early as possible, ensuring an effective treatment and an optimal follow-up.
Key words = breast cancer, young women, diagnosis, treatment, follow-up
2
INLEIDING Kanker is vandaag de dag niet uit onze maatschappij weg te denken. Iedereen kent wel iemand uit zijn nabije of verre omgeving die hiermee geconfronteerd wordt. De meest voorkomende vorm van kanker onder de vrouwen is borstkanker. Een diagnose als deze veroorzaakt een zeer onverwachte wending in het leven van een getroffen patiënte. Niets blijft hetzelfde, het carcinoom bepaalt de verdere toekomst. Indien dit gebeurt tijdens de levensloop van een vrouw jonger dan 35 jaar die zich net volop stort op haar zelfontplooiing, gezin en eventuele carrière, komt dit zeker als een donderslag bij heldere hemel. Hoe moet het nu immers verder?
Ik poog met dit werk een beeld te scheppen over borstkanker bij jonge vrouwen door een overzicht te geven van de literatuur die reeds werd gepubliceerd. Aan de hand van een vergelijkende studie van bestaande review-artikels wil ik met deze scriptie aangeven welke standaarden gehanteerd worden en waar er nog hiaten bestaan in onze kennis omtrent borstkanker bij deze jonge populatie. Via dit werk probeer ik een antwoord te vinden op de volgende vragen:
Welke zijn de specifieke problemen waarmee vrouwen jonger dan 35 jaar met borstkanker worden geconfronteerd?
Welke oplossingen bestaan er voor deze specifieke problemen?
Welke aanbevelingen kunnen in acht worden genomen ter verbetering van de huidige situatie?
De literatuurstudie bestaat uit 4 grote delen te beginnen met een algemeen beeld op borstkanker bij alle generaties. Vervolgens worden de diagnose, behandeling en follow-up specifiek bij jongere vrouwen besproken. Na deze literatuurstudie volgt een kritische reflectie van de bekomen resultaten en een algemene conclusie.
3
METHODOLOGIE Er werd eerst beroep gedaan op enkele standaardboeken over borstkanker in het algemeen en de reeds aangeboden informatie uit de lessen senologie als basis, om daarna gerichter op zoek te kunnen gaan naar artikels. Verscheidene studies, meta-analyses en reviews werden geraadpleegd. Deze artikels werden gevonden aan de hand van "Pubmed", een wetenschappelijke zoekmachine uitgaande van het NCBI (National Centre for Biotechnology Information). Door gebruik te maken van algemene zoektermen zoals "mamma carcinoma AND young women" en "breast cancer AND young age" konden potentiële artikels worden weerhouden. Naargelang het besproken onderwerp werden nog andere zoektermen toegevoegd zoals bijvoorbeeld “radiotherapy” of “emotions”. De meest relevante literatuur werd geselecteerd op basis van criteria zoals review, meta-analyse, recente data en abstract. Alle gebruikte artikels zijn Engelstalig en situeren zich in de tijdsperiode 2000-2009. De artikels zijn gekozen op basis van kwaliteit en relevantie. Enerzijds wordt de kwaliteit bepaald door de onderzochte populatie, de studiemethode, de tijdschriften waarin het artikel wordt vermeld en de terug te vinden citaten in andere artikels. Anderzijds blijkt de relevantie van het artikel via het specifieke onderwerp en de tijdsperiode waarin het wordt behandeld. De gekozen artikels staan elektronisch ter beschikking en hebben omwille van hun afkomst uit "peer-reviewed journals" een garantie op een inhoudelijk hoge kwaliteit.
4
LITERATUURSTUDIE I. Een algemeen beeld Borstkanker is de meest voorkomende tumor bij vrouwen tussen 40 en 70 jaar. In deze inleiding wordt een algemeen beeld geschetst over het voorkomen, de risicofactoren en de preventiemethoden van borstkanker bij alle vrouwen. Hierna wordt kort het verschil aangekaart tussen een mammacarcinoma bij vrouwen onder de 35 jaar en dit in de oudere leeftijdsgroep. 1. Epidemiologie Onder de vrouwen is borstkanker de meest voorkomende vorm. Gemiddeld één op negen vrouwen zal gedurende haar levensloop deze diagnose te horen krijgen. Het risico is cumulatief wat betekent dat de kans op een mammacarcinoma toeneemt met de leeftijd. Ongeveer 30% van de borstkankerpatiënten overlijdt ook effectief aan deze aandoening. Geografisch bestaan er ruime verschillen qua prevalentie. Noord-Amerika en Noord-Europa vormen de hoogrisicogebieden. In het Verre Oosten, Afrika en Zuid-Amerika loopt men een lager risico. Deze geografische verscheidenheid wordt het best merkbaar na de menopauze. (Crosignani, 2004)
De situatie in België wordt weergegeven aan de hand van cijfers uitgaande van het Nationaal Kankerregister. In 2004 werden 9 408 nieuwe gevallen van borstkanker geregistreerd, of was de bruto incidentie 177 ( / 100 000 vrouwen) en de gestandaardiseerde incidentie 148 ( / 100 000 vrouwen) (Europese referentiepopulatie). De cumulatieve incidentie bedroeg 11,7% tussen 0 en 74 jaar, wat dus betekende dat 1 vrouw op 9 werd getroffen door borstkanker. De verdeling van borstkankergevallen in 2004 in functie van de leeftijd wordt in de volgende figuur weergegeven:
Aantal vrouwen
absolute aantallen
1200 1000 800 600 400 200 0
0,3 <5
<10
0,7 1,9 <15
<20
13,6 28,2 79 <25
<30
<35
157,1 <40
aantallen/100000
429,1 425,9 347,3 346,1360,8 293,1 279,5 344,8 376,8
<45
<50
<55
<60
<65
<70
<75
<80
>85
Leeftijden
Figuur 1: Absolute aantallen en leeftijdsspecifieke incidentie van borstkanker bij vrouwen uit België in 2004 (www.kankerregister.be)
5
2. Risicofactoren a. Genetisch Slechts 5-10% van alle mammacarcinomata kan in verband gebracht worden met erfelijkheid. De overige gevallen komen sporadisch voor en worden gekenmerkt door een latere groei en unilateraliteit. Erfelijke vormen worden daarentegen op jonge leeftijd ontdekt en komen vaak bilateraal voor. De eerste erfelijke mutaties werden geïdentificeerd ter hoogte van het p53gen, tevens het meest gemuteerde gen in multiple kankervormen. Ook bij het syndroom van Li-Fraumeni is dit gen betrokken en is er een duidelijk verhoogd risico op een mammacarcinoom merkbaar. Echter, 80 tot zelfs 90% van de erfelijke vormen van borstkanker bezitten een mutatie in een BRCA-gen, waarmee ook de vatbaarheid voor ovariumkanker in verband kan worden gebracht. De BR(east) CA(ncer)-genen zijn, onder normale omstandigheden, „care-taker‟ genen, wat betekent dat ze dubbelstrengige DNAbreuken herstellen. In hun gemuteerde vorm verliezen deze genen hun functie wat leidt tot meer breuken in het DNA en overdracht op autosomaal dominante wijze van het verhoogde borstkankerrisico. Het BRCA1-gen zorgt normalerwijze voor het behoud van de genoomintegriteit en komt voor op chromosoom 17q21. Daarentegen kan het BRCA2-gen op chromosoom 13 teruggevonden worden. Zowel het p53-gen als de BRCA-genen zijn vormen van hoge penetrantie genen. Anderzijds kunnen ook polymorfismen in de lage penetrantie genen bijdragen tot het ontstaan van borsttumoren. (Dumitrescu and Cotarla,2005)
b. Hormonaal Hormonen spelen een rol in de groei van de borstklier en vormen hierdoor potentiële risicofactoren. Enerzijds zorgen een vroege menarche (vóór de leeftijd van 12 jaar) net als een laattijdige menopauze (na 55jaar) voor een toegenomen expositie van het borstweefsel aan oestrogenen, omdat er meer ovulatoire cycli plaatsvinden. Het risico op borstkanker neemt hierbij 3% toe per jaar dat de menopauze later ingaat. Anderzijds kunnen de leeftijd bij de eerste voldragen zwangerschap (jonger dan 20 jaar) en multipariteit bijdragen tot een verminderd risico. Daarenboven wordt ook een langere periode van borstvoeding als protectief element beschouwd. (Dumitrescu and Cotarla, 2004) Exogene hormonen bepalen eveneens mee het borstkankerrisico. Het gebruik van orale contraceptiemiddelen als combinatie van oestrogeen en progestageen zorgt voor een kleine risicotoename onafhankelijk van de innameduur. Deze risicoverhoging neemt echter af bij het stoppen van de inname en zal na 10 jaar volledig verdwenen zijn. Hormonale substitutietherapie tijdens de menopauze zorgt ook voor een toename in het aantal borsttumoren op latere leeftijd. (Crosignani, 2004)
6
c. Omgeving Via bepaalde beroepen of hobby‟s kan men blootgesteld worden aan allerlei chemische stoffen. Zo zijn er onder andere de organochloriden, ook wel gekend als pesticiden, waarvan vroeger DDT en PCB‟s algemeen gebruikt werden. Uit studies is gebleken dat een zeer hoge serumspiegel van deze producten in verband staat met een toegenomen borstkankerrisico. Toch blijft dit omstreden aangezien het merendeel van de bevolking langdurig aan slechts zeer beperkte dosissen wordt blootgesteld. Verder onderzoek ter verduidelijking van de mogelijke schadelijke effecten is hoogst noodzakelijk. Daarentegen is de correlatie tussen expositie aan organische solventen en de kans op borstkanker wel positief bevonden. Ook naar cadmiumbevattende producten die mogelijks oestrogene activiteit bezitten, dient verder onderzoek te worden uitgevoerd. (Coyle, 2004)
Ioniserende stralen worden sterk positief geassocieerd met de ontwikkeling van een mammacarcinoma. Hierbij speelt de leeftijd op het moment van de blootstelling een zeer belangrijke rol.. Zonlicht daarentegen zou een beschermende rol spelen bij de ontwikkeling van borsttumoren, met vitamine D als mogelijke verklaring hiervoor. De effecten van kosmische straling en elektromagnetische velden worden nog nader onderzocht in verscheidene studies. (Coyle, 2004)
d. Voeding Aan de hand van cohortestudies heeft men getracht verscheidene potentiële relaties tussen bepaalde voedingselementen en het risico op borstkanker af te leiden. Voor de vetstoffen blijft dit echter moeilijk, aangezien nog geen significante associatie kon worden aangetoond. Men denkt aan een mogelijk verband omdat vetten ervoor kunnen zorgen dat de endogene oestrogeenwaarden toenemen. Groenten en fruit kunnen dankzij hun antioxidante eigenschappen beschouwd worden als preventieve voedingselementen. Studies over de verschillende vitamines konden echter geen significante relatie met borstkanker aantonen. Overmatig gebruik van koolhydraten kan het borstkankerrisico doen toenemen via beïnvloeding van de insulineresistentie en hyperinsulinemie. Over melk en zuivelproducten bestaan er nog geen consistente resultaten waardoor verder onderzoek gewenst is. Plantaardige of fyto-oestrogenen die te vinden zijn in allerlei sojaproducten bezitten een protectieve werking. Genisteïne echter, een isoflavoon uit soja, gaat in competitie met oestrogeen wat stimulerend werkt op ER+ tumoren. Men kan dus stellen dat soja zowel een bevorderende als remmende invloed heeft op het borstkankerrisico. Over de relatie tussen
7
groene thee en borstkanker bestaan verschillende hypothesen, maar geen enkele studie heeft tot nog toe een duidelijk verband tussen beide kunnen aantonen. Verder zijn er ook nog de heterocyclische amines die ontstaan uit het roosteren en goed doorbakken van vlees. Uit dierlijke experimenten blijken zij mutagene en carcinogene eigenschappen te bezitten, maar om dit te kunnen projecteren naar de mens is verder onderzoek noodzakelijk. (Michels et al., 2007)
e. Persoonsgebonden Een eerste invariabele risicofactor, misschien wel de allerbelangrijkste, is de leeftijd. Het is algemeen bekend dat borstkanker zich voornamelijk op latere leeftijd presenteert. Als tweede persoonsgebonden risicofactor speelt het geslacht een belangrijke rol, aangezien voornamelijk vrouwen door deze oestrogeendependente aandoening worden getroffen. Andere nietvariabele factoren die zeker hun bijdrage tot het borstkankerrisico leveren, zijn de familiale geschiedenis en de persoonlijke voorgeschiedenis. (Dumitrescu and Cotarla, 2005)
Onder de persoonsgebonden factoren die men wel kan beïnvloeden, is er in de eerste plaats een afname van het borstkankerrisico te noteren door fysieke activiteit. Zowel pre- als postmenopauzale dames hebben baat bij een gezonde, dagelijkse, fysieke activiteit. Voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen zal overgewicht leiden tot een verhoogd risico. Anderzijds zorgt een grote gewichtstoename vanaf de leeftijd van 18 jaar voor een hoger risico postmenopauzaal. Overgewicht en dus ook een bewegingstekort zorgen namelijk voor toegenomen waarden aan oestrogeen, testosteron, insuline en IGF‟s, die elk op hun beurt een stimulerende rol uitoefenen in het tumorontwikkelingsproces. (McTiernan, 2003) Op de tweede plaats kan de alcoholconsumptie aangehaald worden. Er is een gekende positieve associatie met borstkanker aangetoond die dosisafhankelijk is. Het verhoogde risico geldt zowel pre- als postmenopauzaal en is onafhankelijk van het type alcohol. Samenhangend hiermee geeft ook een folaatdeficiëntie aanleiding tot een toegenomen risico op het mammacarcinoom. (Dumitrescu and Cotarla, 2005) Ten derde is er het roken van tabak, waarvan algemeen geweten is dat het de voornaamste oorzaak voor longkanker is. Sigarettenrook bevat zeer veel carcinogene substanties die een verhoogd risico op kanker met zich meebrengen. Omtrent de relatie met borstkanker zijn er echter weinig significante gegevens. Hoewel het verband plausibel is, is er nood aan sterk bewijsmateriaal en zijn verdere onderzoeken dus zeker vereist. (Coyle, 2004)
8
3. Preventie en screening a. Primaire preventie Allereerst bestaan de preventiemaatregelen uit het vermijden van de hiervoor vermelde risicofactoren. Levensstijlveranderingen dienen doorgevoerd te worden indien er zich een problematisch gedrag voordoet. Letten op de voeding, meer bewegen, schadelijke stoffen en straling mijden, stoppen met roken en een gematigd alcoholgebruik zijn allemaal zaken die het borstkankerrisico ten goede zullen komen. (Cummings, 2007)
Vervolgens zijn er ook verscheidene middelen op de markt waarmee men aan chemopreventie kan doen. Zoals hiervoor reeds werd vastgesteld, is men zeker van een verband tussen oestrogenen en borstkanker. Met deze interactie in gedachten werden de Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM‟s) ontwikkeld, die als agonisten en antagonisten kunnen interfereren in de reactie tussen oestrogeen en zijn receptor, afhankelijk van het type weefsel. De gouden standaard onder deze middelen is tamoxifen dat zowel in de therapie als bij de preventie van het mammacarcinoma kan worden aangewend. Uit verschillende studies is gebleken dat tamoxifen zorgt voor een reductie in secundaire contralaterale borsttumoren. Een daling van 50% in risico op ER+invasieve tumoren kon in bepaalde onderzoeken worden waargenomen na een gebruiksduur van ongeveer 5 jaar.
Tamoxifen is echter ook
geassocieerd met enkele zorgwekkende neveneffecten zoals het verhoogde risico op een endometriumcarcinoom en de toename van trombo-embolische aandoeningen. In de preventie van borstkanker is het dus zeker van belang om deze nadelige effecten af te wegen ten opzichte van het voordeel dat men wellicht kan halen uit het gebruik van dit middel. Hierbij zijn grondige onderzoeken en grote voorzichtigheid ten zeerste aanbevolen. Een ander middel onder de SERM‟s is raloxifene dat eveneens kan zorgen voor een reductie in borstkankerrisico bij ER+ tumoren. Dit middel werd ontdekt in de MORE-studie, waarin het werd aangewend omwille van zijn doeltreffendheid in de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Raloxifene heeft dezelfde neveneffecten als tamoxifen , doch minder uitgesproken en met uitzondering van het gestegen risico op endometriumkanker. Het is echter nog niet helemaal duidelijk of we hierdoor in de toekomst beter gebruik gaan maken van raloxifene in plaats van tamoxifen dat wereldwijd steeds als gouden standaard wordt beschouwd. Het gebruik van één van beide SERM‟s moet alleszins individueel worden benaderd en de patiënt dient op de hoogte gesteld te worden van alle mogelijke effecten. (Lee et al., 2008)
9
Een andere categorie van geneesmiddelen die
eveneens
wordt
gebruikt
in
de
chemopreventie van het mammacarcinoom is deze van de aromatase-inhibitoren (AI‟s). Zoals op figuur 2 te zien is, werken deze aan de hand van de inhibitie van het aromatase enzym dat verantwoordelijk is voor
de
omzetting
van
androgene
precursoren tot oestradiol, met name androstenedione en testosteron. Er bestaan 3 generaties die opnieuw kunnen worden onderverdeeld
in
steroïdale
en
niet-
steroïdale inhibitoren (Type 1 & 2). De middelen
van
de
3e
generatie
die
ontwikkeld werden in het begin van de
Figuur 2: Actiemechanismen van aromataseinhibitoren en tamoxifen. (Smith, 2003)
jaren ‟90 hebben geen effect meer op de cortisol- en aldosteroneplasmaspiegels in tegenstelling tot de eerder ontwikkelde generaties. Het cytochroom P450 aromatase-enzym bevindt zich bij de postmenopauzale dames voornamelijk in de perifere weefsels zoals de vetlaag, de borst en de bijnieren. Bij premenopauzale vrouwen daarentegen wordt aromatase vooral gesynthetiseerd ter hoogte van de follikels en kunnen AI‟s een enorme stijging van de gonadotropinen veroorzaken, waardoor er een ovariële overstimulatie kan ontstaan met eventueel cysten tot gevolg. Derhalve zijn de AI‟s bij jonge vrouwen met intacte eierstokken tegenaangewezen. Er zijn geen significante gegevens omtrent een betere overleving met AI‟s ten opzichte van tamoxifen. Desalniettemin bezitten de AI‟s ook nadelige effecten zoals arthralgiën en een toegenomen risico op osteoporose, welke eventueel wel kunnen bestreden worden met het concomitante gebruik van bisfosfonaten. (ATAC trial, Big 1-98 trial) (Nabholtz, 2008) Als besluit in verband met het gebruik van SERM‟s of AI‟s kan worden gesteld dat het aanwenden van chemopreventie omwille van zijn vele potentiële neveneffecten moet berusten op een weloverwogen beslissing van zowel de patiënt als de arts, waarbij voornamelijk vrouwen met een verhoogd borstkankerrisico en ER+tumoren in aanmerking moeten komen.
10
Als laatste vorm van primaire preventie is er nog de chirurgie die kan bestaan uit een profylactische ovariëctomie of mastectomie. Omdat deze ingrepen nogal drastisch zijn, worden ze voornamelijk uitgevoerd bij vrouwen die een hoog risico op borstkanker bezitten, namelijk diegenen met een BRCA-mutatie. Via studies is bewezen dat een chirurgisch geïnduceerde menopauze protectie biedt tegen het mammacarcinoma. Profylactische bilaterale ovariëctomie beperkt het borstkankerrisico met ongeveer 50%. Er wordt zelfs geadviseerd om de ingreep te plannen vóór de leeftijd van 40 jaar aangezien de circulerende oestrogeenspiegels
op
dat
moment
lager
zijn.
Nochtans
beïnvloedt
hormonale
substitutietherapie de protectie niet die via de ovariëctomie wordt bereikt. Ondanks het resultaat zijn er toch ook weer enkele neveneffecten die niet mogen onderschat worden zoals de symptomen geassocieerd aan de (premature) menopauze en het licht verhoogde risico op endometrium-, tuba- en peritoneumkanker. Een andere chirurgische aanpak bestaat erin al het borstparenchym samen met de tepel en zijn tepelhof te verwijderen. Hierbij kan gevarieerd worden in welke componenten er exact worden weggenomen en wat eventueel bij deze extreme ingreep kan gespaard blijven. Deze methode blijkt zeer effectief te zijn, maar zoals bij elke serieuze operatie bestaat de kans op tijdelijke neveneffecten zoals bloedingen en infecties, evenals mogelijke permanente postoperatieve complicaties. Psychosociaal zorgen zowel de profylactische bilaterale ovariëctomie als de mastectomie voor een zware belasting van de patiënt. Er blijft ook steeds een resterend risico bestaan voor borstkanker waardoor verdere opvolging ten zeerste aanbevolen blijft. (Fatouros et al., 2007)
b. Secundaire preventie Wanneer er zelfs nog maar een minuscule verandering in de borst optreedt, is het zeker van belang om deze zo snel mogelijk op te merken zodat de schade kan beperkt worden via een effectieve behandeling. Deze methode die berust op vroegtijdige herkenning wordt aanzien als een secundaire vorm van preventie en kan uitgevoerd worden aan de hand van zelfonderzoek, klinische evaluaties of beeldvormingonderzoeken. Vanaf de puberteit zouden alle meisjes erop gewezen moeten worden om hun borststructuur goed te leren kennen zodat ze zelf kleine veranderingen hierin kunnen opmerken. Het gevaar voor een toegenomen aantal vals-positieve bevindingen hangt echter wel samen met dit zelfonderzoek. Het is immers niet evident om zelf te bepalen wanneer voelbare veranderingen in de borst kwaadaardig zouden kunnen zijn. Zelfs voor professionelen blijkt het een moeilijkheid om alle veranderingen in de borst met de handen te detecteren en te identificeren. (Elmore et al., 2005)
11
Gelukkig biedt de gesofisticeerde beeldvormingtechniek hiertoe een uitstekende oplossing. Conventioneel wordt de mammografie aanzien als de enige effectieve methode om een screeningsonderzoek uit te voeren. Vanaf de leeftijd van 50 jaar zouden vrouwen periodisch een mammografisch onderzoek moeten ondergaan want dit brengt een significante reductie van ongeveer 25% in de borstkankermortaliteit met zich mee. De sensitiviteit en specificiteit van een mammografie bedragen respectievelijk 75% en 92%, wat betekent dat een negatief onderzoek een mammacarcinoma nooit volledig uitsluit. Echografie en MRI kunnen niet gebruikt worden in een screeningssetting maar wel bij het onderzoek van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker. (Elmore et al., 2005)
In België worden vrouwen vanaf 50 jaar om de 2 jaar systematisch gescreend aan de hand van een mammografie. Binnen de leeftijdsgroep 40-50 jaar wordt dit beeldonderzoek enkel in functie van de klinische indicaties voorgeschreven. Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker stopt op de leeftijd van 69 jaar omwille van gezondheidseconomische redenen en te lage levensverwachtingen. Alle mammografieën worden onderworpen aan een kwaliteitscontrole en het principe van de dubbele lezing wordt gehanteerd. De sensitiviteit en specificiteit van het onderzoek bedragen in België respectievelijk 80% en 95%. De grote voordelen van een screening zijn dat de tumor vroegtijdig wordt ontdekt waardoor de behandeling minder zwaar wordt en de prognose gunstiger. Vrouwen met een negatief onderzoek kunnen hierdoor toch grotendeels gerustgesteld worden. Hiertegenover staan natuurlijk ook nadelen zoals vals-positieve en -negatieve resultaten, onnodige behandelingen en stralingsrisico‟s. Het Intermutualistisch Agentschap verzamelt de gegevens voor België in verband met borstkankerscreening en dit waren de resultaten voor 2004-2005: Screeningdeelname Brussels Hoofdstedelijk gewest Vlaams gewest Waals gewest België
6,6% 37% 8,8% 25%
Tabel 1: Gegevens van het Intermutualistisch Agentschap betreffende de borstkankerscreening in België in 2004-2005 (www.nic-ima.be)
De gewestelijke verschillen worden bepaald door de uitvoering van diagnostische mammografieën, socio-economische factoren en culturele hinderpalen. Uit de gegevens van tabel 1 kan worden vastgesteld dat het screeningprogramma wel effectief blijkt, maar dat het doelstellingsaantal van 75% couverture in België nog niet is bereikt en er dus moet blijven worden opgeroepen om een mammografie te laten afnemen. (www.nic-ima.be)
12
4. Tumorkarakteristieken bij vrouwen jonger dan 35 jaar Epidemiologisch gezien is borstkanker bij jonge vrouwen zeldzaam. Uit een studie in de USA is gebleken dat 2,7% van de vrouwelijke borstkankerpatiënten jonger is dan 35 jaar. Deze populatiegroep is echter weinig bestudeerd en ook de indelingen naargelang de leeftijd verschillen vaak per onderzoek, waardoor het zeer moeilijk is alle gegevens accuraat naast elkaar te beschouwen. De meest voorkomende vorm in de jongere leeftijdsgroep is het invasieve ductale carcinoma dat zich zeer agressief gedraagt en een slechte prognose met zich meebrengt. Andere tumorkarakteristieken die uit onderzoeken naar voren zijn getreden, zijn een hogere differentiatiegraad, een hogere proliferatiegraad en meer lymfovasculaire invasie; dit alles vergeleken met de kenmerken van de mammacarcinomata bij oudere dames. Wanneer deze aandoening dus wordt vastgesteld bij een jongere vrouw, is ze meestal reeds verder gevorderd en ziet de 5-jaars overleving er minder goed uit. (Shannon en Smith, 2003)
Vergeleken met de oudere leeftijdsgroep bezitten vrouwen jonger dan 35 jaar tumoren die vaker oestrogeenreceptor negatief, progesteronreceptor negatief en Her2-expressie negatief zijn. Dit betekent dat deze tumoren niet hormonaal responsief zijn waardoor enkel chemotherapie een goede systeemtherapie vormt. Als gevolg hiervan bezitten deze triplenegatieve tumoren dus ook een slechtere prognose. (Shannon en Smith, 2003)
Op genetisch vlak blijkt uit onderzoeken dat de tumoren bij jongere vrouwen meer Ki-67 positief en p53 positief zijn. Het Ki-67 eiwit wordt gebruikt in de klinische praktijk als merker voor de proliferatiegraad van een celpopulatie. De fractie Ki-67 positieve cellen correleert met het klinisch verloop van de kanker, waaruit een optimale behandelingsstrategie kan worden afgeleid. Ook de BRCA-genmutaties komen bij deze jongere leeftijdsgroep vrij frequent voor. (Shannon en Smith, 2003)
13
II. Omkaderingsprobleem Dit tweede deel handelt over de verscheidene methoden die specifiek bij vrouwen onder de 35 jaar kunnen gehanteerd worden in het stellen van een correcte diagnose, het uitvoeren van een gepaste behandeling en het zorgen voor een effectieve opvolging van de patiënte. 1. Diagnose a. Klinisch onderzoek Dit onderzoek wordt altijd uitgevoerd in verschillende houdingen waarbij de beide borsten via inspectie en palpatie grondig kunnen worden onderzocht. Ook de klierstreken en de tepels worden hierbij bekeken en afgetast. In het accuraat stellen van de juiste diagnose vormt het klinisch onderzoek een eerste belangrijke schakel. Uit onderzoek blijkt dat dit bij vrouwen onder de 35 jaar, die over meer confluerende en densere borsten beschikken, echter een moeilijkheid blijft. Het nodulaire klierweefsel en de cyclische hormonale veranderingen waaraan het onderhevig is, zorgen er bovendien voor dat het niet evident is om abnormaliteiten in de borst op te sporen. . (Foxcroft et al., 2004)
b. Beeldvorming Indien een klinisch probleem bij een jonge vrouw wordt vastgesteld aan de hand van symptomen of een palpabele massa, wordt gebruik gemaakt van de echografie voor de visualisatie, eventueel aangevuld met een mammografie ter bevestiging. Studies bevestigen dat het op basis van enkel een echografie immers moeilijk is om een goed onderscheid te maken tussen een fibroadenoom en een carcinoom. De gehele borst samen met de contralaterale zijde worden steeds aan dit onderzoek onderworpen om multifocaliteit te detecteren. Bovendien kunnen cysten gemakkelijk worden opgespoord en kan de echografie ook geleiden bij het uitvoeren van een aanvullende biopsie. De mammografie zorgt dus voor een efficiënter lokalisatieproces en een betere opsporing van kleine laesies, namelijk microcalcificaties die vooral bij een ductaal carcinoma in situ voorkomen. Dit is van belang bij het bepalen van de behandelingskeuze voor een mastectomie of borstsparende chirurgie. De stralingsdosis die via de mammografie kan vrijkomen, wordt best vermeden bij jonge vrouwen, waardoor dit onderzoek enkel als aanvulling kan dienen om een onduidelijke diagnose te helpen bevestigen. (Foxcroft et al., 2004)
14
Via de beeldvormingmethoden kunnen verschillende afwijkingen aan het licht komen. Vooreerst zijn er de goedaardige cysten die door hun typisch beeld op een echografie gemakkelijk kunnen worden opgespoord. Bij jonge vrouwen zijn het voornamelijk de fibroadenomen die veelvuldig voorkomen. De aanwezigheid van deze benigne afwijkingen kan op een echografie reeds worden vermoed, maar slechts via een aanvullende biopsie kan het onderscheid met een carcinoom worden gemaakt. Fibroadenomen kunnen bij groei of atypie worden gereseceerd en beschikken over een uitstekende prognose. Het is dus van uiterst belang een goed onderscheid te maken tussen deze goedaardige afwijking en een maligniteit. (figuur 3) (Foxcroft et al., 2004)
Figuur 3: Deze echografie toont het beeld van een ovale, scherp begrensde, homogene, hypo-echogene structuur wat het vermoeden van een fibroadenoom doet rijzen. De biopsie heeft echter achteraf uitgemaakt dat het hier ging over een invasief ductaal carcinoom van de borst. (Kubik-Huch R. A.: Imaging the Young breast. The Breast 2006, 15, S35–S40)
c. Biopsie Om de diagnose van een maligniteit in de borst met zekerheid te kunnen stellen, wordt gebruik gemaakt van een biopsie met hierop volgend een histopathologisch onderzoek. Deze biopsieën kunnen uitgevoerd worden aan de hand van een fijne naald aspiratie cytologie (FNAC), een „core‟ biopsie of een stereotactische (mammotome) vacuüm punctiebiopsie. Een fijne naald aspiratie cytologie berust op een punctie waarbij een zeer fijne naald gemonteerd op een spuit in de verdachte regio wordt gebracht en hierbij een aantal cellen opzuigt voor verder onderzoek. Zoals hier voordien reeds werd vermeld, kan dit gebeuren aan de hand van een echografische geleidingsprocedure. Deze techniek bezit een zeer hoge specificiteit en sensitiviteit. Andere voordelen die hieraan gerelateerd worden, zijn het minimaal invasieve karakter van de procedure, de kosteneffectiviteit en de zeer snelle wijze waarop de biopsie kan worden uitgevoerd, wat zorgt voor een comfortabele situatie voor de patiënte. FNAC wordt toegepast bij de diagnose van recidiverende, inoperabele tumoren of soms als behandeling van benigne cysten.
15
Nochtans gelden voor deze methode ook enkele beperkingen waarvan men zich bewust moet zijn. De manier van afname en de interpretatie van het staal dienen op zeer accurate wijze te gebeuren. Bij het uitvoeren van deze techniek kunnen zeer snel procedure- of inschattingsfouten worden gemaakt, waardoor de waarde van de punctie afneemt en de kost voor nieuwe onderzoeken zal stijgen. Bovendien bestaat hierbij ook het gevaar op een valspositieve evenals een vals-negatieve diagnose. Studies stellen vast dat het onderscheid tussen een invasieve of een in situ laesie moeilijk te maken is met de fijne naald aspiratie cytologie. (Masood, 2005) Een alternatief voor de FNAC wordt gevormd door de „core‟ of dikke naald biopsie. Hierbij wordt een 14-18-gauge naald in de laesie gebracht om een minieme hoeveelheid weefsel te kunnen onderzoeken. Deze methode is dus opnieuw niet erg invasief en kan op een eenvoudige manier worden uitgevoerd. Het bepalen van de diagnose duurt hier echter langer aangezien het weefsel adequaat geprepareerd en geïnterpreteerd dient te worden. De „core‟ biopsie wordt voornamelijk aanbevolen bij het verdere onderzoek van niet-palpabele massa‟s of bij onduidelijke bevindingen door middel van fijne naald aspiratie cytologie. Indien deze beide onderzoeken nog geen uitkomst bieden, kan voor de chirurgische biopsie geopteerd worden, waarbij onder narcose een stuk weefsel operatief wordt verwijderd voor verder histologisch onderzoek ter bevestiging van de diagnose. De eerder ook vermelde vacuüm punctiebiopsie wordt voornamelijk behouden voor het specifieke onderzoek van microcalcificaties. Verder dient nog te worden aangehaald dat alle methoden die kunnen worden aangewend voor een biopsie, mogelijke complicaties zoals infecties, hematomen, pijn of een pneumothorax met zich kunnen meebrengen. (Wallis et al., 2007)
In het algemeen wordt er in alle studies op gewezen dat de tripel diagnostiek de meest veilige en effectieve methode is voor het stellen van de juiste diagnose. Klinisch onderzoek, beeldvorming en een gerichte biopsie bezitten, indien op correcte wijze uitgevoerd en geïnterpreteerd, een accuraatheid van 99%, wat dus wijst op een zeer hoge betrouwbaarheidsgraad. Het zo snel mogelijk stellen van de correcte diagnose, waaraan onmiddellijk de meest effectieve therapie kan worden gekoppeld, zorgt voor een gunstigere prognose in het verdere verloop van de aandoening. (Wallis et al., 2007)
16
d. Verhoogd risico Omdat genetische mutaties nu eenmaal bij de jongere leeftijdsgroep meer voorkomen, is het van belang dat deze vrouwen zich op tijd laten testen om hun risicoprofiel te bepalen. De BRCA1/2 genmutaties komen meer voor bij de volgende criteria: jonge leeftijd op het tijdstip van de diagnose, familiale geschiedenis van borstkanker, ovariumkanker of een mannelijk borstcarcinoom bij de nabije familieleden, een bilaterale of multifocale aandoening, en een joodse (Ashkenazi) achtergrond. Bij deze vrouwen die een verhoogd risico lopen op een borsttumor is het zeker van belang tijdig onderzoeken uit te voeren om zo het gevaar op een reeds verre uitbreiding van de ziekte in te perken. Meerdere studies hebben aangetoond dat deze patiënten zich aan een jaarlijks onderzoek dienen te onderwerpen. De geprefereerde methode bestaat uit een screening aan de hand van een mammografie samen met een echografie het ene jaar, gevolgd door een MR het volgende jaar, wat zorgt voor een zeer hoge sensitiviteit. (Lord et al, 2007)
e. Prognose Na het stellen van de diagnose is het belangrijk om nog enkele zaken te controleren die mee de prognose en ook de gewenste therapie van het borstcarcinoom bepalen. Om het te verwachten verloop van de tumor in te schatten wordt gebruik gemaakt van de TNMclassificatie (zie tabel 2), waarbij de grootte van het borstcarcinoom, de aantasting van de lymfeklieren en eventuele metastasen worden gespecificeerd. Andere factoren die de prognose beïnvloeden zijn de status van de hormoonreceptoren, de mate van maligniteit aan de hand van de differentiatiegraad en natuurlijk de leeftijd. Zoals eerder vermeld zijn jonge leeftijd, een hogere differentiatie graad, een toegenomen mate van lymfovasculaire invasie en negatieve hormoonreceptoren waarmee jongere vrouwen dus sneller geconfronteerd worden, elementen die de prognose negatief beïnvloeden. Als laatste is er het Her2/neu oncogen dat codeert voor de productie van de Her2 receptor, die de celdeling en differentiatie van normale en maligne cellen controleert. Overexpressie van dit oncogen, wat vaker wordt gezien bij vrouwen jonger dan 35 jaar ten opzichte van de oudere dames, kan bepaald worden aan de hand van immunohistochemie en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). De negatieve prognostische invloed van Her2/neu amplificatie wordt bevestigd in verscheidene studies. (Ferretti et al, 2007)
17
Tabel 2: TNM-classificatie van borsttumoren volgens het UICC (International union against cancer) in 2002 (www.uicc.org)
A: Klinische classificatie
T = primaire tumor
T0 Tis T1 T1mic T1a T1b T1c T2 T3 T4 T4a T4b T4c T4d
N = regionale lymfeknopen
N0 N1 N2a N2b
Geen regionale lymfeknoop metastasen Metastasen in mobiele ipsilaterale lymfeknoop of –knopen Metastasen in axillaire lymfekno(o)p(en) vast aan elkaar of aan andere structuren Metastasen enkel in klinisch verdachte parasternale lymfeknopen zonder klinisch aantoonbare axillaire lymfeknoop metastasen Metastasen in infraclaviculaire lymfekno(o)p(en) Metastasen in parasternale en axillaire lymfekno(o)p(en) Metastasen in supraclaviculaire lymfekno(o)p(en)
N3a N3b N3c
Geen bewijs van de aanwezigheid van een primaire tumor Carcinoma in situ Primaire tumor ≤ 2,0 cm ≤ 0,1 cm > 0,1 cm en ≤ 0,5 cm > 0,5 cm en ≤ 1,0 cm > 1,0 cm en ≤ 2,0 cm Primaire tumor > 2,0 cm en ≤ 5,0cm Primaire tumor > 5,0cm Primaire tumor met gelijk welke grootte met : Extensies naar de borstkas Oedeem of ulceraties van de huid, of satelliethaarden ter hoogte van de huid 4a en 4b samen Inflammatoir carcinoom
M = metastasen op aftand
M0 M1
Geen metastasen op afstand Wel metastasen op afstand
B: Pathologische classificatie
pT = primaire tumor de pT-categorieën komen overeen met T-categorieën pN = regionale lymfeknopen
pN0 pN1mi pN1a pN1b pN1c pN2a pN2b pN3a pN3b
pN3c
Geen regionale lymfeknoop metastasen, inclusief geïsoleerde tumorcellen ≤ 0,2 mm Micrometastasen > 0,2 mm en ≤ 2,0mm Metastasen in 1-3 axillaire lymfeknopen, met min 1 > 2mm Metastasen in parasternale lymfeknopen die enkel kunnen gedetecteerd worden via schildwachtklier dissectie Metastasen in 1-3 lymfeknopen en in parasternale lymfeknopen enkel detecteerbaar via schildwachtklier dissectie Metastasen in 4-9 lymfeknopen met min 1 < 2mm Metastasen in klinisch ontdekte ipsilaterale parasternale lymfekno(o)p(en) zonder axillaire lymfeknoop metastasen Metastasen in ≥ 10 axillaire lymfeknopen (min 2 > 2mm) of metastasen in infraclaviculaire lymfeknopen Metastasen in klinisch verdachte parasternale lymfeknopen in de aanwezigheid van positieve axillaire lymfekno(o)p(en); of metastasen in > 3 axillaire lymfeknopen en in parasternale lymfeknopen enkel detecteerbaar via schildwachtklier dissectie Metastasen in supraclaviculaire lymfekno(o)p(en)
pM = metastasen op afstand de pM-categorieën komen overeen met de M-categorieën
18
2. Behandeling a. Chirurgie De gouden standaard voor locoregionale therapie is het chirurgisch verwijderen van de tumor samen met axillaire klieruitruiming. Er zijn verscheidene onderzoeken gedaan naar de verschillen tussen een borstsparende vorm van chirurgie ten opzichte van de mastectomie, en welke vorm de voorkeur krijgt bij de jongere leeftijdsgroep. Volgens van Nes en van de Velde is de overleving na het wegnemen van de gehele borst vergelijkbaar met deze na een tumorectomie. Het grote verschil situeert zich echter op het vlak van de recidieven, waarbij borstsparende chirurgie zorgt voor een hoger risico op herval. Toch pleiten van Nes en van de Velde voor een individuele afweging van de keuze waarbij ook de wens van de patiënte bijdraagt tot de definitieve beslissing. (2006) Een andere studie bevestigt het feit dat jongere vrouwen een groter risico lopen op locoregionale terugkeer van de tumor, maar verder onderzoek naar de invloed hiervan op de overleving is noodzakelijk. Algemeen wordt besloten dat de keuze van de therapie echter niet mag afhangen van de leeftijd, maar moet vastgelegd worden via het stellen van een correcte diagnose, de bepaling van de prognostische factoren en de wens van de patiënte zelf. (Borg, 2004)
De borstsparende chirurgie of tumorectomie tracht de volledige tumor met alle randen te verwijderen om een zo goed mogelijk cosmetisch resultaat te bekomen. Wanneer men zeer wijde incisies moet maken om ervoor te zorgen dat alle marges worden weggenomen, kan dit esthetische resultaat in het gedrang komen en kunnen deformaties van de borst ontstaan. Indien men echter te nauwe marges hanteert, verhoogt de kans op recurrentie van de tumor. Postoperatief wordt er dus ook radiotherapie toegediend om dit risico te minimaliseren. Deze ingreep wordt het beste vermeden bij multifocale aandoeningen, een zeer grote diameter van de tumor in vergelijking met de grootte van de borst en een verhoogde kans op de terugkeer van de tumor. Bij een zeer grote unifocale tumor kan men soms gebruik maken van neoadjuvante chemotherapie om de tumor te doen krimpen en deze later toch nog via een borstsparende ingreep te verwijderen. In andere gevallen zal toch moeten geopteerd worden voor de mammectomie, waarbij in de gemodificeerde vorm de borstspieren gespaard kunnen blijven. ( Krämer et al, 2008)
19
Na elke operatieve ingreep loopt een patiënt het risico op complicaties. In het geval van de borstchirurgie wordt bij ongeveer 5% een wondinfectie gerapporteerd, meestal door een stafylokok. Om dit risico tot het minimum te beperken, wordt een preoperatieve kuur met antibiotica zeker overwogen. Verder bestaat de kans op seroma wat men tracht te vermijden aan de hand van drains. Hematomen worden na 2-10% van de ingrepen nog vastgesteld, hoewel dit sterk is verminderd dankzij de elektrocauterisatietechnieken. Minder frequent worden klachten van chronische pijn en trombo-embolische processen postoperatief waargenomen. Omdat de incidentie van deze veneuze complicaties echter zeer laag is, dringt de nood tot systemische profylaxie hiertoe zich niet op. De radiotherapie die na tumorectomie wordt toegepast, draagt ook enkele complicaties met zich mee welke terug te vinden zijn bij de bespreking hiervan. (Vitug en Newman, 2007)
Tijdens de chirurgische ingreep wordt steeds ook een lymfeklieruitruiming toegepast. Hierbij wordt de sentinelknoop of schildwachtklier opgespoord die als eerste gedraineerd wordt door de primaire borsttumor. De prognose en eventuele uitzaaiingen kunnen zo bepaald worden. De aan- of afwezigheid van kankercellen in de klieren bepaalt mee de aanvullende behandelingen. Deze procedure kan gebeuren aan de hand van 2 methodes, welke evenwel meestal gecombineerd worden. Zo wordt er een radio-isotoop (technetium) ingebracht waarvan de radioactiviteit dan kan worden gemeten, en een blauwe kleurstof waarvan men het verloop doorheen de klieren kan visualiseren. Via histopathologie wordt dan aangetoond of er kankercellen aanwezig zijn. Bij een positief resultaat worden de aangetaste klieren weggenomen en kan het risico op recidief dus beperkt worden. Toch zorgen deze procedures voor meerdere complicaties. Vals-negatieve uitkomsten en allergische reacties kunnen zich voordoen als gevolg van de biopsie. Bij een positief resultaat dient er een 2 e operatie uitgevoerd te worden, namelijk de okseluitruiming. Eveneens bestaat er de kans op het veroorzaken van zenuwbeschadiging tijdens de operatie wat kan resulteren in schouderstijfheid. Een andere complicatie is het optreden van secundair lymfoedeem ter hoogte van de arm. Een goede huidhygiëne samen met lymfedrainagetherapie kunnen dit ongemak verhelpen. Zenuwbeschadiging en lymfoedeem worden voornamelijk opgemerkt na een axillaire uitruiming en nu minder dankzij de methode van de biopsie. (Houssami et al., 2005)
20
b. Radiotherapie Een andere vorm van locoregionale therapie, naast de chirurgie, is het toedienen van radiotherapie. Deze behandelingsvorm kan zowel extern als intern aangewend worden. De externe radiotherapie geschiedt aan de hand van een stralingsdosis van ongeveer 50 Gy ter hoogte van de gehele borst. Op de plaats waar de tumor zich bevindt, kunnen bijkomende dosissen van 10 Gy worden toegediend. De behandelingsduur bedraagt ongeveer 6 weken, waarin elke werkdag een dosis van 5 Gy kan worden toegediend. Inwendige radiotherapie wordt uitgevoerd door middel van een radioactieve bron die rechtstreeks wordt ingeplant, ingeslikt of geïnjecteerd. Deze therapievorm wordt voornamelijk gebruikt wanneer er op korte termijn een hoge dosis stralen noodzakelijk is. (Poortmans, 2007)
Na de uitvoering van borstsparende chirurgie is het wenselijk voor de jonge patiënte om radiotherapie toegediend te krijgen, aangezien dit zorgt voor een reductie in de lokale recurrentiegraad. Evenzeer na mastectomie is bewezen dat radiotherapie zorgt voor een verminderde terugkeer van de tumoren. Verscheidene studies hebben aangetoond dat radiotherapie na de mastectomie zeker mag uitgevoerd worden bij een betrokkenheid van 4 of meer axillaire lymfeknopen in het tumoraal proces, bij een tumorstadium T3 of T4 en bij invasie van de pectorale spieren. Er heerst nog wel enige onduidelijkheid of deze therapievorm ook kan toegepast worden bij lagere tumorale stadia T1-T2 en N0-N1a, M0. Onderzoeken die uitwijzen of radiotherapie hierbij gewenst is, dienen zeker nog uitgevoerd te worden. (Poortmans, 2007)
In een studie door Garg et al. die specifiek bij vrouwen jonger dan 35 jaar werd uitgevoerd, wordt geconcludeerd dat radiotherapie, na een mastectomie en op anthracycline-gebaseerde chemotherapie, zorgt voor een betere locoregionale controle van de tumor in de volgende 5 jaar evenals een betere algemene overleving. (2007) Er mag dus gesteld worden dat een goed resultaat wordt bekomen door een optimale combinatie van chirurgie, radiotherapie en systemische therapie, waarbij de chirurgie als eerste therapievorm kan worden aangewend met een snelle sequentiële opvolging van de andere behandelingsvormen. Het totale behandelingsschema moet individueel bepaald en afgemeten worden. (Poortmans, 2007)
21
Ook bij de radiotherapie moet men bedacht zijn op de verwikkelingen die zich kunnen voordoen. Enerzijds zorgt deze behandeling voor een extra toename in het risico op lymfoedeem, wat reeds bij de axillaire uitruiming werd vastgesteld. Anderzijds zijn er ook nog complicaties zoals radiatie pneumonitis, brachiale plexopathie en ribfracturen, die echter reeds zeer sterk gereduceerd zijn qua voorkomen. Een ander zeldzaam risico is het voorkomen van secundaire maligniteiten na radiotherapie. Verder kunnen er nog problemen ter hoogte van de huid en slokdarm voorkomen. Ook vermoeidheid is iets wat vaak wordt gerapporteerd na radiotherapie. Voor elk van deze complicaties bestaan er specifieke behandelingen. (Lee en Jagsi, 2007) Er dient ook aandacht te worden besteed aan het risico op cardiovasculaire complicaties dat zich voordoet na radiotherapie. Bij het gebruik van de vroegere technieken is uit studies gebleken dat na meer dan 10 jaar opvolging er een toename kon worden aangetoond in de mortaliteit en morbiditeit geassocieerd aan hart- en longpathologie. Moderne radiotherapietechnieken hebben als doel het stralingsrisico ter hoogte van hart en longen drastisch in te perken. Opvolging en eventueel verdere reductie van deze complicatie zijn nog steeds vereist, desondanks kan er gesteld worden dat de huidige radiotherapietechnieken minder schadelijk blijken voor hart en longen. (Harris, 2008)
c. Chemotherapie De richtlijnen opgesteld tijdens de recentste St. Gallen Consensus bevelen aan om bij alle vrouwen jonger dan 35 jaar adjuvante therapie toe te passen. Zij krijgen allen cytotoxische chemotherapie al dan niet aangevuld met ovariële suppressie, anti-oestrogeentherapie (bijvoorbeeld
met
tamoxifen)
of
een
combinatie
hiervan,
afhankelijk
van
de
hormoonreceptorstatus en de prognostische risicofactoren. (Shannon en Smith, 2003) Cytostatica zorgen voor de systemische vernietiging van kankercellen die reeds gemicrometastaseerd zijn en dus moeilijk plaatselijk behandeld kunnen worden. Chemotherapie wordt altijd gegeven bij de behandeling van borsttumoren bij jongere vrouwen omdat dit voor een daling in recurrentie zorgt en er meestal een hormoonongevoelige tumor aanwezig is. Tegenwoordig wordt deze therapie zelfs neoadjuvant verstrekt, wat betekent dat ze vóór de operatie kan worden toegediend om het volume van de tumor te verkleinen. Afhankelijk van de tumorkarakteristieken en de patiënte zelf kunnen vele verschillende chemotherapeutische schemata worden aangewend, welke men voortdurend tracht te optimaliseren om voor elk individu een zo ideaal mogelijke behandeling toe te laten. (Shannon en Smith, 2003)
22
i. Soorten antitumorale middelen Chemotherapeutische middelen die gehanteerd worden in de behandeling van het mammacarcinoma kunnen worden onderverdeeld in 4 groepen. Allereerst zijn er de alkylerende agentia, bijvoorbeeld cyclofosfamide. Vervolgens is er de groep van de antimetabolieten waaronder methotrexaat en fluorouracil kunnen worden geclassificeerd. Ten derde worden middelen zoals doxorubicine en epirubicine onderverdeeld bij de anthracyclines die op zich deel uitmaken van de antitumorale antibiotica. Als laatste worden de taxanen nog vermeld die behoren tot de microtubulaire inhibitoren. Een nieuwe groep waarvan de effectiviteit nog volop wordt onderzocht, is deze van de epothilonen.
ii. Mogelijke schemata CMF = cyclofosfamide / methotrexaat / fluorouracil AC = doxorubicine (adriamycine) / cyclofosfamide FEC = fluorouracil / epirubicine / cyclofosfamide FAC = fluorouracil / doxorubicine (adriamycine) / cyclofosfamide Anthracyclines + taxanen Dit zijn enkele voorbeelden van gehanteerde schemata. Uiteraard zijn deze voortdurend in ontwikkeling waardoor nieuwe combinaties en soms zelfs nieuwe middelen ontstaan. Er wordt dus nog steeds uitvoerig onderzoek verricht op dit terrein. De keuze van een bepaald schema is afhankelijk van zowel de tumor- als de patiëntkarakteristieken.
iii. Bijwerkingen Antitumorale middelen hebben als grootste nadeel dat zij ook bepaalde gezonde cellen aantasten waardoor typische bijwerkingen ontstaan. Vaak krijgt men hierdoor te kampen met misselijkheid en braken, vermoeidheid en alopecia of haaruitval. Een vermindering in het aantal witte bloedcellen zorgt voor een verhoogde vatbaarheid voor infecties. Ook een daling van de rode bloedcellen kan ontstaan en eventueel leiden tot een verhoogde kans tot bloedingen en anemie. Andere ongemakken die zich voordoen zijn problemen van huid en nagels, het mondslijmvlies dat kan geïrriteerd raken, het ontstaan van diarree en eventueel een tintelend gevoel door zenuwprikkeling. Natuurlijk heeft elk antitumoraal middel zijn eigen specifieke nevenwerkingen die even frequent bij jongere vrouwen als oudere dames voorkomen. Echter alleen voor de jongere populatie bestaat de mogelijkheid op beschadiging van de ovariële functie met als gevolg het ontstaan van premature menopauze en onvruchtbaarheid. (www.bcfi.be)
23
iv. Adjuvante suppressie van de ovariële functie Chemotherapie kan gonadale schade veroorzaken wat kan leiden tot ovarieel falen en tijdelijke of permanente onvruchtbaarheid. Het risico op deze complicatie wordt bepaald door de leeftijd van de patiënte, het type chemotherapeuticum, de dosis ervan en de duur van de therapie. Prematuur falen van de ovaria komt het meeste voor bij het gebruik van CMF en CEF (of FEC). Door de toediening van producten die de hypofysaire-ovariële as stilleggen, probeert men de gonadotoxiciteit te minimaliseren. Aan de hand van “gonadotropin-releasing hormone-agonists” of kortweg GnRH-a (of LHRH) worden de hypofysaire GnRH-receptoren ingenomen, waardoor FSH en LH worden losgelaten. Dit leidt tot downregulatie van de receptoren en daling van FSH en LH, waardoor een hypogonadotrope status wordt bereikt en de menstruatie dus wordt stilgelegd. Bovendien wordt het oestradiolniveau verlaagd wat voordelig is voor de oestrogeenreceptor/progesteronreceptor positieve vormen van het mammacarcinoom. (figuur 4) (Blumenfeld, 2008)
Figuur 4: Werking hypothalame-hypofysaire-ovariële as met de verschillende hormonen die een rol spelen en de medicatie die ook op deze plaatsen ingrijpt. (www.oncobiology.com)
Bekende bijwerkingen van de GnRH-a zijn de opvliegers, vaginale droogheid, vermoeidheid en het verhoogde risico op osteoporose. (www.bcfi.be) Om deze redenen wordt deze therapie nooit voor een zeer lange tijd aangewend. Naast deze medicatie bestaan er echter nog andere methoden om te zorgen voor de bewaring van de fertiliteit, die verder zullen besproken worden in het desbetreffende hoofdstuk.
24
d. Hormoontherapie Als er sprake is van een hormoongevoelige tumor dan wordt naast de chemotherapie en eventuele
immunotherapie
ook
nog
adjuvante
hormoontherapie
toegediend.
De
hormoongevoelige tumor bevat dus oestrogeenpositieve receptoren, wat betekent dat indien oestrogeen aan de tumorcellen wordt aangeboden het carcinoom hierdoor zal kunnen groeien en ontwikkelen. Om dit tegen te gaan bestaan er verscheidene methoden.
i. Tamoxifen Het antioestrogene middel tamoxifen, dat eerder ook besproken werd bij de chemopreventie, blijkt ook zijn nut te hebben in de behandeling van oestrogeenreceptor positieve tumoren bij premenopauzale vrouwen. (Aebi, 2005)
ii. Aromatase Inhibitoren Onderzoeken hebben uitgewezen dat aromatase inhibitoren niet kunnen worden aangewend in de hormonale therapie van jonge vrouwen die de menopauze nog niet hebben bereikt. Echter wanneer reeds een premature menopauze ingevoerd werd via bijvoorbeeld chirurgie, kunnen zij een alternatief bieden voor tamoxifen. Bij postmenopauzale vrouwen kunnen deze middelen ook aangewend worden in de adjuvante hormonale therapie van het mammacarcinoom. (Aebi, 2005)
iii. Ovariële suppressie Een review uitgaande van de Cochrane Collaboration stelt dat GnRH agonisten of anders genaamd LHRH effectief zijn in de hormonale therapie van premenopauzale vrouwen. De studies wijzen uit dat GnRH-a zorgen voor een verminderde kans op de terugkeer van de tumor en dus een betere overleving verzekeren. Tamoxifen kan eveneens geassocieerd worden met deze middelen, maar dit is niet noodzakelijk. Algemeen kan gesteld worden dat er zeker nog verder onderzoek dient te worden uitgevoerd omtrent deze vormen van adjuvante hormonale therapie en hun ideale toepassing. (Sharma et al., 2008)
iv. Ovariële ablatie Studies hebben aangetoond dat ovariële ablatie via chirurgie of radiotherapie even effectief blijkt te zijn als chemotherapie in premenopauzale vrouwen met hormoonpositieve carcinomata. Opnieuw is verder onderzoek hiernaar van het grootste belang. (Pritchard 2005)
25
e. Immunotherapie Het gebruik van monoclonale antilichamen is een zeer recent gegeven in de behandeling van borstkanker. Sinds enkele jaren kunnen er antilichamen geproduceerd worden, die gericht zijn tegen de Humane Epidermale groeifactor Receptoren Type 2 (Her2 of c-erb2) die zich op de celwand bevinden van bepaalde borstkankercellen en dus een rol spelen in de groei van de tumor. Dit Her2/neu proto-oncogen is gelokaliseerd op 17q21 en codeert voor een transmembranair glycoproteïne, p185, met intrinsieke tyrosinekinase activiteit De Her2receptor antilichamen blokkeren de receptoren door zich eraan vast te binden en verhinderen dus op deze manier dat de tumorcel zich nog verder deelt. Uit studies is duidelijk gebleken dat in ongeveer 25% van alle borsttumoren een verhoogde waarde van dit proto-oncogen kan worden teruggevonden. Overexpressie of met andere woorden een Her2-positieve borstkanker is dus geassocieerd met een agressievere tumorvorm en een slechtere prognose. (zie tabel 3) (Ferretti et al., 2007)
Risicocategorie Laag risico
Gemiddeld risico
Hoog risico
Hormoongevoelig N-negatief ER en/of PgR positief En alle volgende : pT< 2 cm En graad I En > 35 jaar Vezelinvasie (-) En Her2/neu (-) N-negatief ER en/of PgR positief En ten minste 1 van: pT> 2 cm, of Graad 2-3, of < 35 jaar, of Vezelinvasie (-) Of Her2/neu (+) N-positief (1-3) Vezelinvasie (-) Her2/neu (-) N-positief 4 of meer, Of Elke N-positieve met extensieve vezelinvasie of Her-2/neu (+)
Hormoonongevoelig Niet van toepassing
ER en PgR afwezig
ER en PgR afwezig
Tabel 3: Risicocategorieën borstkanker (GOLDHIRSH A., GLICK J.H., GELBER R.D. , COATS A.S., THURLIMANN B., SENN H.J.: Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. Ann Oncol ,2005, 16, 1569-1583)
26
Trastuzumab (Herceptin) is een monoclonaal antilichaam dat specifiek bindt aan het Her2eiwit en ervoor zorgt dat de tumor stopt met groeien. (zie figuur 5) Onder andere de HERAstudie en de BCIRG 006 hebben aangetoond, dat dit antilichaam een positief effect bewerkstelligt op de algemene overleving en dat het ook in combinatie met chemotherapie kan gebruikt worden. (Widakowich et al., 2007)
Figuur 5: Werkingsmechanisme van trastuzumab (www.molecularonc.com/)
Een voordeel van deze antilichaamtherapie of immunotherapie is het feit dat deze specifiek gericht is tegen bepaalde tumorcellen en dus weinig schade berokkent aan de overige gezonde lichaamscellen. Hierdoor bestaan er slechts enkele milde nevenwerkingen die door deze therapie worden veroorzaakt. Grieperig syndroom, artralgie, myalgie en cardiotoxiciteit zijn enkele voorbeelden van bijwerkingen die geassocieerd zijn met het gebruik van trastuzumab. (www.bcfi.be) 27
Een ander middel dat ook tot de immunotherapie behoort en oraal kan worden aangewend, is lapatinib (Tykerb). Deze duale tyrosinekinase inhibitor werkt zowel in op de humane epidermale groeifactor receptor 1 als 2. Lapatinib bindt zich intracellulair aan de tyrosinekinase receptor waarbij het de autofosforylering blokkeert en zo de tumorgroei inhibeert. (zie figuur 6) De combinatie lapatinib en capecitabine blijkt effectief te zijn in een Her2/neu positieve borstkanker met metastasen. Ook qua veiligheid bezit lapatinib een goed profiel, met als bekende bijwerkingen diarree, uitslag, nausea en het hand-voet syndroom. Uiteraard dient dit middel verder nog goed bestudeerd te worden, vooraleer het bij de meest patiënten kan toegepast worden. (Widakowich et al., 2007)
Figuur 6: Werkingsmechanisme lapatinib. (Taina Litwak, Betsy et al., 2008)
Heden zijn er verscheidene studies aan de gang die nieuwe ontwikkelingen in de moleculaire therapie van borstkanker zoals bijvoorbeeld bevacizumab evalueren. Het is dus wachten op de resultaten van deze onderzoeken in de hoop nieuwe behandelmethoden te kunnen opstarten om nog efficiënter te werk te kunnen gaan.
f. Overzicht behandeling Hier volgt een vergelijkend overzicht van de behandeling van borsttumoren tussen pre- en postmenopauzale dames op basis van de hormoongevoeligheid.
28
HORMOONGEVOELIG Risicogroep
Premenopauzaal
Postmenopauzaal
N-negatief, minimaal risico
Tamoxifen
Tamoxifen
N-negatief, gemiddeld/hoog
Chemotherapie + tamoxifen /
Chemotherapie + tamoxifen /
tamoxifen of ovariële ablatie
Tamoxifen
Chemotherapie + tamoxifen
Chemotherapie + tamoxifen /
N-positief
Tamoxifen
HORMOONONGEVOELIG Risicogroep
Premenopauzaal
Postmenopauzaal
N-negatief, minimaal risico
Niet van toepassing
Niet van toepassing
N-negatief, gemiddeld/hoog
Chemotherapie
Chemotherapie
N-positief
Chemotherapie
Chemotherapie
29
3. Follow-up a. Fertiliteit Hét grote verschil tussen jongere vrouwen en deze uit de hogere leeftijdsklasse is het feit dat de jongere dames waarbij de diagnose van borstkanker werd vastgesteld, zich sterk zorgen maken omtrent hun mogelijkheden tot voortplanting. Voor vrouwen jonger dan 35 jaar is de vruchtbaarheid van het allergrootste belang. Ze beschikken immers over een leeftijd waarop ze hun kinderwens willen waarmaken. Het behoud van de fertiliteit is uitermate belangrijk voor deze jonge vrouwen en hier dient dus de nodige aandacht aan te worden geschonken.
Uit studies omtrent dit onderwerp blijkt dat er verscheidene opties bestaan om ervoor te zorgen dat voortplanting na de kankertherapie nog steeds mogelijk blijft. De eerder besproken LHRH-a zorgen voor de bewaring van de premenopauzale status na chemotherapie. Verder onderzoek dient echter zeker nog te worden uitgevoerd. Een andere methode die reeds bij de therapie van infertiliteit door verschillende oorzaken wordt gehanteerd, is de cryopreservatie van embryo‟s. Na ovariële stimulatie en eicelrijping door middel van tamoxifen kan in vitro fertilisatie worden uitgevoerd, waarna de embryo‟s kunnen worden ingevroren. Nadelen aan deze methode zijn de hoge kosten, de ethische overwegingen en de bezorgdheid over het feit, dat behoud van de fertiliteit via hormonale therapie en de latere zwangerschap zullen zorgen voor een verhoogd risico op de terugkeer van de borstkanker, voornamelijk bij de hormoongevoelige tumoren. (Sonmezer en Oktay, 2006) (Partridge en Ruddy, 2007)
Borstkankerpatiënten die niet over een partner beschikken en geen sperma van een donor wensen te gebruiken, kunnen hun eicellen laten invriezen. Het succes van deze methode is echter beperkt en verder onderzoek is zeer noodzakelijk. Een laatste vorm van fertiliteitbewaring is het invriezen van ovariumweefsel. Deze methode bevindt zich nog in een zeer experimenteel stadium en het verzamelen van verdere gegevens via studies is obligaat vooraleer dit als standaard kan aanvaard worden. (Sonmezer en Oktay, 2006) (Partridge en Ruddy, 2007)
30
Psychosociaal betekent het tijdelijk verliezen van de vruchtbaarheid voor jonge vrouwen een zeer zware belasting. Wanneer bij een premenopauzale dame de diagnose van borstkanker wordt gesteld, dient zij zeer goed opgevangen te worden en moet men trachten samen met haar tot een adequate oplossing te komen zodat zij haar kinderwens niet hoeft op te bergen. Verschillende gesprekken waarin duidelijke informatie wordt gegeven omtrent alle mogelijke opties zijn zeer belangrijk. (zie figuur 7)(Sonmezer en Oktay, 2006)
Figuur 7: Algoritme voor het bepalen van de meest geschikte fertiliteittherapie (Sonmezer en Oktay, 2006)
b. Zwangerschap Volgens de huidige gegevens wachten jonge vrouwen na hun borstkankerbehandeling best 2 jaar vooraleer zij proberen kinderen te krijgen. Er wordt immers geschat dat het risico op recurrentie van de tumor het grootst is binnen de twee volgende jaren na de therapie. Vrouwen die beschikken over hormoongevoelige tumoren dienen 5 jaar te wachten alvorens aan zwangerschap te denken omdat zij binnen deze periode hormonale therapie toegediend krijgen. Desondanks willen sommigen hun kinderwens toch onmiddellijk uitvoeren of zorgt een gebrekkige anticonceptie voor vroegere zwangerschappen. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over eventuele complicaties tijdens de zwangerschap, bevalling of bij het kind. Zeer strikte opvolging voor een zwangere vrouw met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis is onmisbaar. (Partridge en Ruddy, 2007)
31
Het feit dat jonge vrouwen na het overwinnen van borstkanker toch kinderen kunnen krijgen, heeft ook een zeer grote psychologische impact. De redenen waarom deze dames er toch voor kiezen om hun kinderwens waar te maken, zijn onder andere de bevestiging dat ze genezen zijn en weer hun normale leven kunnen leiden, hun toekomstplannen die ze kunnen waarmaken en hun levenskwaliteit die toeneemt dankzij het krijgen van kinderen. Dit alles gaat natuurlijk gepaard met enkele bekommernissen zoals de eventuele terugkeer van de tumor, onzekerheid over de toekomst, de nood aan een steunende partner en eventuele kritiek van de omgeving. (Dow en Kuhn, 2004)
Omdat voortplanting een onderwerp is met een zeer hoge prioriteit voor vrouwen jonger dan 35 jaar, dient verder onderzoek te worden ondernomen naar de relatie tussen zwangerschap en borstkanker. Goede inlichtingen omtrent de risico‟s van een zwangerschap zijn uiterst noodzakelijk. De artsen dienen jonge vrouwen met een sterke kinderwens van zeer nabij te volgen en hen te helpen in het nemen van de juiste beslissing. (Dow en Kuhn, 2004)
Borstkanker tijdens de zwangerschap is een heel andere situatie waarmee vrouwen jonger dan 35 jaar ook kunnen geconfronteerd worden. Er zijn weinig gerandomiseerde studies omtrent deze problematiek. De chirurgische therapie is dezelfde als bij een niet-zwangere jonge vrouw met borstkanker. Radiotherapie en hormonale therapie mogen niet aangewend worden. Chemotherapie kan enkel na het eerste trimester worden toegediend. (zie figuur 8) De prognose van borstkanker tijdens de zwangerschap is niet goed. Studies omtrent deze problematiek dienen te worden ingezet om efficiënter te kunnen behandelen. (Navrozoglou, 2008)
32
Figuur 8: Overzicht van de mogelijke behandelmethoden van borstkanker tijdens de zwangerschap. (Navrozoglou, 2008)
c. Recidieven Verscheidene studies hebben aangetoond dat vrouwen jonger dan 35 jaar toch een hoger risico bezitten op de terugkeer van de tumor in vergelijking met vrouwen die ouder zijn. Voornamelijk na de uitvoering van een borstsparende chirurgische ingreep blijkt vaker een recidief van de pathologie op te treden. Dit kan natuurlijk ook worden verklaard door het feit dat via deze ingreep niet altijd alle kwaadaardige cellen worden verwijderd en hierdoor de tumor opnieuw kan groeien. Een mastectomie is radicaler en recurrentie wordt dus veel minder gezien bij deze operatie, toch werd dit wel reeds gerapporteerd. Jonge leeftijd kan dus aanzien worden als een onafhankelijke risicofactor voor een recidief. Andere factoren die men in acht dient te nemen bij het bepalen van de operatie zijn de tumorkarakteristieken en de andere prognostische factoren die eerder al werden aangegeven. (Zhou en Recht, 2004) (Borg, 2004)
33
d. Emoties Vrouwen jonger dan 35 jaar hebben net zoals oudere dames zeer veel vragen en specifieke bezorgdheden omtrent de diagnose van borstkanker. Toch kan deze jongere generatie moeilijker omgaan met de ziekte en beleeft zij zeer intense en negatieve emoties. (zie figuur 9) De verschillen in algemene levenskwaliteit tussen beide generaties kunnen verklaard worden door het feit, dat jonge vrouwen zich in een ander levensstadium bevinden ten opzichte van vrouwen uit de oudere generatie die reeds de menopauze doormaakten, zich aan het einde van hun carrière bevinden en volwassen kinderen hebben die op eigen benen kunnen staan. Oudere dames kunnen minder levensjaren verliezen, hoeven zich geen zorgen te maken over eventuele gezinsuitbreidingen aangezien zij die reeds achter de rug hebben en moeten niet meer doorbreken in hun carrière. (Connell et al., 2006) (Baucom et al., 20052006) (Ganz, 2008)
Figuur 9: Beschrijving van de risicofactoren die bijdragen tot het ontwikkelen van psychosociale stress. Hieruit blijkt dat vrouwen van een jongere leeftijd hier meer kans toe bezitten. (Ganz, 2008)
Jonge vrouwen maken zich vooral ongerust over een eventueel recidief van de tumor en hun toekomstperspectieven. Verder zijn ze bekommerd om hun gezin, de financiële kosten en de medische aspecten zoals ingrijpende behandelingen. Sociale en medische steun zijn noodzakelijkheden voor hen in het ziekteproces. Vragen over voortplanting, seksualiteit en zelfbeeld zijn eveneens erg belangrijk voor jonge vrouwen. Aanbevelingen in het ondersteunen van de emoties van de jonge vrouw zijn onder andere zich focussen op het gezin door de kinderen en partner te betrekken in het ziekteproces, goede medische informatie verschaffen, een praatgroep voor lotgenoten adviseren, doorverwijzen voor financiële en sociale ondersteuning. (Connell et al., 2006) (Baucom et al., 2005-2006) (Ganz, 2008)
34
e. Lichaam en seksualiteit Het verwijderen van de borst of een deel ervan is psychologisch een zware belasting voor een jonge vrouw. Voornamelijk na een mastectomie zonder reconstructie hebben jonge vrouwen last van een erg negatief zelfbeeld. Fysieke schoonheid is immers iets waaraan in de westerse wereld veel aandacht wordt geschonken en die samenhangt met jeugdigheid. Ook blijken vooral jonge vrouwen erg bezig te zijn met hun uiterlijke verschijning. De mening van de partner kan hierin ook een zeer grote rol spelen. (Baucom et al, 2005-2006)
De seksualiteit wordt beïnvloed op verschillende manieren. Allereerst zijn er de symptomen die zijn ontstaan als gevolg van de intensieve behandelingen die werden ondergaan. Deze zorgen voor ongemakken waardoor de seksualiteit minder aangenaam beleefd wordt. Na chirurgie blijft de vrouw achter met een zwaar gevoel ter hoogte van de borst of soms zelfs met een verminderde sensibiliteit. Radiotherapie kan zorgen voor huidirritatie. Het toedienen van chemotherapie kan een premature menopauze veroorzaken met ongemakken zoals opvliegers, verminderd libido, vaginale droogheid en atrofie. De moeheid en pijn die na deze therapie ontstaan dragen bij tot een verminderde interesse in de seksualiteit. Ook dient opgemerkt te worden dat de immunosuppressieve chemotherapeutische agentia het verkrijgen van genitale aandoeningen zoals herpes, chlamydia en gonorroe in de hand kunnen werken. (Baucom et al, 2005-2006)
Vervolgens draagt het verminderde zelfbeeld ook bij tot een minder ontspannen sfeer waardoor de seksualiteit wordt bemoeilijkt. Ook angst en depressie na het vernemen van de diagnose zorgen voor een verminderde interesse in de seksualiteit. Als laatste dient de partner de vrouw te steunen, gerust te stellen en zelf de diagnose een plaats te hebben gegeven, vooraleer een aangename sfeer kan ontstaan waarbinnen de beleving van de seksualiteit mogelijk is. (Baucom et al, 2005-2006)
f. Partner Een diagnose van borstkanker op jonge leeftijd overvalt niet alleen de getroffen vrouw maar evenzeer haar partner. Borstkanker zorgt immers ook voor vragen bij de partner en veranderingen in zijn/haar leven. De reactie en steun van de partner bepalen mee de manier waarop de jonge vrouw omgaat met haar aandoening. Vice versa zorgt een zwaar depressieve vrouw voor een verminderde levenskwaliteit bij haar partner. In de hele beleving van borstkanker mag de partner dus niet uit het oog verloren worden. (Baucom et al, 2005-2006)
35
DISCUSSIE Borstkanker zorgt wereldwijd voor een belangrijk en complex probleem .Het is van zeer groot belang een goede aanpak te hanteren voor deze aandoening. Vrouwen jonger dan 35 jaar worden met specifieke tumorkarakteristieken geconfronteerd waaraan bijzondere aandacht dient te worden besteed. Zoals voorheen besproken komen BRCA-genmutaties vaker voor bij jongere vrouwen. Er bestaan echter nog zeer veel andere mutaties die momenteel onvoldoende gekend zijn. Op dit vlak dient dus zeker nog verder onderzoek te worden ondernomen om gemakkelijker een verhoogd risico op borstkanker te kunnen opsporen. Het opzetten van grootschalige studies en het ontwikkelen van goede genetische tests is niet evident maar wel hoogst belangrijk om mutaties op te sporen. Ook de eventuele relatie tussen genmutaties en andere risicofactoren dient verder uitgediept te worden. Een beter begrip van het ontstaan en de evolutie van de borsttumor op moleculair niveau kan in de toekomst zorgen voor een aangepaste behandelingsstrategie.
Jonge vrouwen met een verhoogd risico voor borstkanker en deze met een tumor met positieve oestrogeenreceptoren, kunnen gebruik maken van chemopreventie. De preventieve medicatie in België wordt echter niet terugbetaald. Studies die de resultaten op lange termijn hiervan beschrijven, ontbreken nog en dienen uitgevoerd te worden om de preventiestrategie te optimaliseren. Nieuwe preventiemiddelen moeten ontworpen worden om aan individuele nood tegemoet te komen en het voorkomen van bijwerkingen te beperken. De systematische opsporing van risicofactoren zal zorgen voor een betere preventie van borstkanker. Tenslotte dient meer aandacht te worden geschonken aan preventie, want dit is toch de allereerste stap in de aanpak van borstkanker.
De tumoren die bij jongere vrouwen worden vastgesteld, bevinden zich meestal in een vergevorderd stadium. Er is nood aan vroegtijdige opsporing van de tumor waarbij technieken worden gehanteerd die de patiënte geen schade berokkenen. Het ontwikkelen van een goede strategie om snel een correcte diagnose te kunnen stellen, is gewenst. De triplediagnostiek zorgt reeds voor adequate herkenning van het probleem, toch bestaat er nog een grotere kans op genezing indien de tumor in een zeer vroeg stadium kan worden ontdekt.
36
Het vaststellen van de prognose van borstkanker is een belangrijke stap in het verloop van de aandoening. De bepaling van de hormoonreceptorstatus en de overexpressie van Her2/neu voorspellen de respons op respectievelijk hormonale en immunotherapie. Nieuwe predictieve waarden dienen opgespoord te worden om de therapierespons nog correcter te kunnen voorspellen waardoor een optimalere individuele behandeling mogelijk wordt.
Voor de behandeling van borstkanker bij jonge vrouwen beschikt men tegenwoordig over een uitgebreid assortiment aan therapieën. Individuele zorg is zeer belangrijk en samen met de patiënte dient de arts uit te maken welke behandelingsstrategie het meest in aanmerking komt. Dit is echter niet altijd een evidente beslissing want beiden kunnen een andere mening hebben of een verkozen therapie geeft niet het gewenste effect. Er is momenteel onvoldoende kennis over het exacte moleculaire mechanisme van de evolutie van borstkanker waardoor het moeilijk is een ideale therapie te ontwikkelen. Als metastasen en recidief van de tumor voorkomen, zorgen zij voor een nog moeilijker vraagstuk waarbij “trial and error” niet ongewoon is. De therapeutische geneesmiddelen die worden toegediend kunnen zorgen voor lastige bijwerkingen en tumorresistentie is mogelijk. Op dit vlak dient de gehanteerde medicatie zeker nog te worden bijgeschaafd. De effecten op lange termijn van de behandelingsmethode dienen geëvalueerd te worden om zo de therapie te optimaliseren.
Zoals reeds beschreven bestaan er verscheidene methoden om de vruchtbaarheid te garanderen van een jonge vrouw die door chemotherapie een premature menopauze zal ondergaan. Deze methoden dienen nog verder getest te worden voordat zij routinematig kunnen worden aangewend. Over de relatie tussen zwangerschap en borstkanker zijn weinig significante gegevens beschikbaar. In de toekomst moet hieromtrent informatie worden verzameld. Vrouwen jonger dan 35 jaar met een mammacarcinoom hebben het op psychosociaal vlak bijzonder lastig. De confrontatie met de diagnose van borstkanker zorgt voor een vloed van emoties bij de jonge patiënte. Inzichten in de manier waarop dit proces beleefd wordt door een jonge vrouw, gepast medeleven en een goede opvolging zijn taken die een arts moet beheersen. Artsen dienen zich erop voor te bereiden om met dergelijke situaties om te gaan en moeten weten welke positie zij juist bekleden in het gehele proces. De seksualiteit, het zelfbeeld, de manier waarop de nabije omgeving met de diagnose omgaat en de relatie met de partner dienen besproken te worden met de jonge vrouw. Psychosociale ondersteuning moet door de behandelende arts tijdig aangeboden worden
37
Ter conclusie kan gesteld worden dat de aanpak van borstkanker bij vrouwen jonger dan 35 jaar nog kan verbeterd worden door relevante en significante gegevens te verzamelen. Indien de bestaande hiaten via onderzoek kunnen worden opgevuld, zal dit leiden tot een optimale strategie voor het stellen van een correcte diagnose, het adequaat behandelen en efficiënt opvolgen van een jonge vrouw met een mammacarcinoom.
38
BESLUIT Het doel van deze scriptie was een stand van zaken te bieden over de beschikbare informatie omtrent borstkanker bij vrouwen jonger dan 35 jaar. Hierbij werd naar een antwoord gezocht op volgende vragen:
Welke zijn de specifieke problemen waarmee vrouwen jonger dan 35 jaar met borstkanker worden geconfronteerd?
Welke oplossingen bestaan er voor deze specifieke problemen?
Welke aanbevelingen kunnen in acht worden genomen ter verbetering van de huidige situatie?
Specifieke problemen bij vrouwen jonger dan 35 jaar met een mammacarcinoom zijn onder meer het verhoogd genetisch risico, de agressievere tumoraard en triple-negativiteit wat allemaal een slechtere prognose met zich meedraagt. Bovendien komen deze jonge vrouwen niet in aanmerking voor borstkankerscreening waardoor de tumor bij diagnose vaak vergevorderd is. De behandelingsmethode wordt afgewogen aan de hand van de tumorkarakteristieken, de risicofactoren en de wens van de patiënte zelf. Wanneer de diagnose van borstkanker bij een vrouw jonger dan 35 jaar wordt gesteld, zit zij voornamelijk met vragen over de mogelijkheid tot voortplanting, de eventuele problemen tijdens een zwangerschap en de kans op een recidief. Jonge vrouwen vinden het moeilijk om met de bijhorende emoties om te gaan waardoor hun zelfbeeld en seksualiteit hier sterk onder lijden. Hun partner, familie en sociale contacten zijn van cruciaal belang in het verdere verloop van het ziekteproces en mogen niet uit het oog verloren worden.
De oplossingen voor bovenstaande problemen liggen in het stellen van een snelle en correcte diagnose, het hanteren van de meest geschikte behandelingsmethode en een adequate opvolging doorheen het gehele ziekteproces ter verbetering van de levenskwaliteit. De diagnose wordt bij jonge vrouwen gesteld aan de hand van de triple-diagnostiek, bestaande uit klinisch onderzoek, een echografie met eventueel een mammografie ter bevestiging en een biopsie voor verder histopathologisch onderzoek. De beste behandelingswijze wordt bepaald in samenspraak met de arts en de patiënte. Het verstrekken van duidelijke, correcte en volledige informatie is hierbij zeer belangrijk. De jonge patiënte dient goed opgevolgd te worden met eventueel doorverwijzing voor voortplantingsproblemen en psychosociale ondersteuning.
39
Uit deze scriptie blijkt dat er reeds onderzoeken werden uitgevoerd omtrent de borstkankerproblematiek bij vrouwen jonger dan 35 jaar, maar dat de informatie die te vinden is geen compleet beeld schetst over het ziekteverloop en niet altijd significant is. Er is nood aan specifiek gerichte studies in grote populaties om significante en relevante gegevens te verzamelen. Moge dit werk een aansporing vormen tot verder onderzoek om een zo optimaal mogelijk protocol voor deze problematiek te kunnen bekomen.
40
REFERENTIELIJST AEBI S.: Special issues related to the adjuvant therapy in very young women. The Breast, 2005, 14, 594–599
BAUCOM D. H., PORTER L. S., KIRBY J. S., GREMORE T. M., KEEFE F. J.: Psychosocial issues confronting young women with breast cancer. Breast Disease 2006, 23, 103-113
BETSY P., TROVATO J. A., THOMPSON J.: Lapatinib: A dual tyrosine kinase inhibitor for metastatic breast cancer. Am J Health-Syst Pharm. 2008, 65, 1703-1710
BLUMENFELD Z.: GnRH-agonists in fertility preservation. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2008, 15, 523–528
BORG M.: Breast-conserving therapy in young women with invasive carcinoma of the breast. Australasian Radiology, 2004, 48, 3, 376 – 382
CONNELL S., PATTERSON C., NEWMAN B.: Issues and concerns of young Australian women with breast cancer. Support Care Cancer 2006, 14, 419–426
COYLE Y.M.: The effect of environment on breast cancer risk. Breast Cancer Research and Treatment 2004, 84, 273–288
CROSIGNANI P.G.: Hormones and breast cancer. Human Reproduction Update, 2004, 10, 4, 281–293
CUMMINGS S.R.: Primary prevention of breast cancer. Maturitas 2007, 57, 39–41
DOW K. H., KUHN D.: Fertilitiy options in young breast cancer survivors: A review of the literature. Oncology Nursing Forum 2004, 31, 3 DUMITRESCU R.G., COTARLA I. : Understanding breast cancer risk – where do we stand in 2005? J. Cell. Mol. Med., 2005, 9, 1, 208-221
41
ELMORE J.G., ARMSTRONG K., LEHMAN C.D., FLETCHER S.W.: Screening for breast cancer. JAMA, 2005, 293, 1245-1256
FATOUROS M., BALTOYIANNIS G., ROUKOS D.H,: The predominant role of surgery in the prevention and new trends in the surgical treatment of women with BRCA1/2 mutations. Annals of Surgical Oncology, 2007, 15(1), 21–33
FERRETTI G., FELICI A., PAPALDO P., FABI A., COGNETTI F.: HER2/neu role in breast cancer: from a prognostic foe to a predictive friend. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2007, 19, 56–62
FOXCROFT L.M., EVANS E.B., PORTER A.J.: The diagnosis of breast cancer in women younger than 40. The Breast, 2004, 13, 297–306
GANZ P. A.: Psychological and social aspects of breast cancer. Oncology 2008, 22, 6 GARG A.K., OH J.L., OSWALD M.J., HUANG E., STROM E.A., PERKINS G.H., WOODWARD W.A., YU T.K., TEREFFE W., MERIC-BERNSTAM F., HAHN K., BUCHOLZ T.A.: Effect of postmastectomy radiotherapy in patients <35 years old with stage II-III breast cancer treated with doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy and mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69, 5, 1478-1483 HARRIS E.R.: Cardiac Mortality and Morbidity after Breast Cancer Treatment. Cancer Control, 2008, 15, 2, 120-129 HOUSSAMI N., FRENCH J., BRENNAN M., AHEM V., UNG O.: Breast cancer: New and emerging technologies for diagnosis and management. Australian Family Physician, 2005, 34, 8, 657-661
KRÄMER S., DARSOW M., KÜMMEL S., KIMMIG R., REZAI M.: Breast-conserving treatment of breast cancer – Oncological and reconstructive aspects. Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch, 2008, 48, 56–62
42
LEE M.C., JAGSI R.: Postmastectomy radiation therapy: Indications and controversies. Surg Clin N Am 2007, 87, 511–526
LEE W., CHENG M., CHAO H., WANG P.: The role of selective estrogen receptor modulators on breast cancer: from tamoxifen to raloxifene. Taiwan J Obstet Gynecol, 2008, 47, 1, 24-31
LORD S.J., LEI W., CRAFT P., CAWSONJ.N. , MORRIS I., WALLESER S., GRIFFITHS A., PARKER S., HOUSSAMI N.: A systematic review of the effectiveness of magnetic resonance imaging (MRI) as an addition to mammography and ultrasound in screening young women at high risk of breast cancer. European Journal of Cancer 2007, 43, 1905–1917
MASOOD S.: Core needle biopsy versus fine needle aspiration biopsy: Are there similar sampling and diagnostic issues? Clin Lab Med 2005, 25, 679–688
McTIERNAN A.: Behavioral risk factors in breast cancer: can risk be modified? The Oncologist 2003, 8, 326-334
MICHELS K. B., MOHLLAJEE A.P., ROSET-BAHMANYAR E., BEEHLER G.P., MOYISH K.B.: Diet and breast cancer. American Cancer Society 2007, 2712-2749
NABHOLTZ J-M. A.: Long-term safety of aromatase-inhibitors in the treatment of breast cancer. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2008, 4(1), 189–204
NAVROZOGLOU I., VREKOUSSIS T., KONTOSTOLIS E., DOUSIAS V., ZERVOUDIS S., STATHOPOULOS E.N.,
ZORAS D., PARASKEVAIDIS E. :Breast cancer during
pregnancy : a mini-review. EJSO 2008, 34, 837-843 PARTRIDGE A.H., RUDDY K.J.: Fertility and adjuvant treatment in young women with breast cancer. Breast 2007, 16,2, S175-181 POORTMANS P.: Evidence based radiation oncology: Breast cancer. Radiotherapy and Oncology 2007, 84, 84–101
43
PRITCHARD K.: Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: Endocrine therapy in premenopausal women. Breast Cancer Res 2005, 7, 70-76
SAMMARCO A.: Psychosocial stages and quality of life of women with breast cancer. Cancer Nursing™, 2001, 24, 4
SHANNON C., SMITH I.E.: Breast cancer in adolescents and young women. European Journal of Cancer 2003, 39, 2632–2642
SHARMA R., HAMILTON A., BEITH J.: LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, 4, 1-31
SONMEZER M., OKTAY K.: Fertility preservation in young women undergoing breast cancer therapy. The Oncologist 2006, 11, 422–434
VAN NES J.G.H., VAN DE VELDE C.J.H.: The preferred treatment for young women with breast cancer – mastectomy versus breast conservation. The Breast, 2006, 15(S2) S3–S10
VITUG A.F., NEWMAN L.A.: Complications in Breast Surgery. Surg Clin N Am 2007, 87, 431–451
WALLIS M., TARVIDON A., HELBICH T., SCHREER I.: Guidelines from the European Society of Breast Imaging for diagnostic interventional breast procedures. Eur Radiol, 2007, 17, 581–588
WIDAKOWICH C., de Azambuja E., Gil T., Cardoso F., Dinh P., Awada A., PiccartGebhart M.: Molecular targeted therapies in breast cancer: where are we now? The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2007, 39, 1375–1387
ZHOU P., RECHT A.: Young Age and Outcome for Women with Early-Stage Invasive Breast Carcinoma. Cancer 2004, 101, 6
44
