Moleculaire beeldvorming bij de ziekte van Alzheimer

Neurologie

Moleculaire beeldvorming bij de ziekte van Alzheimer Molecular imaging in Alzheimer’s disease R. Ossenkoppele, B.N.M. van Berckel, N. Tolboom, Y.A. Pijnenburg, N.D. Prins, A.W. Lemstra, A.A. Lammertsma, Ph. Scheltens Samenvatting De ziekte van Alzheimer wordt neuropathologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van onder andere seniele plaques. Seniele plaques ontstaan door accumulatie van het eiwit bèta-amyloïd, een proces dat al decennia voor de manifestatie van de eerste symptomen van de ziekte van Alzheimer begint. Met positronemissietomografie en de koolstof-11gelabelde tracer Pittsburgh compound B kunnen deze seniele plaques gevisualiseerd worden. Aan de hand van 2 casus wordt geïllustreerd dat amyloïd-beeldvorming een belangrijke rol kan gaan spelen bij zowel de vroegdiagnostiek als de differentiaaldiagnostiek bij de ziekte van Alzheimer. In de toekomst kan amyloïd-beeldvorming mogelijk ook helpen bij het selecteren van patiënten voor klinische studies en het kwantitatief evalueren van de effecten van experimentele therapieën gericht op bèta-amyloïd. (Tijdschr Neurol Neurochir 2011;112:201-8)

Summary Neuropathologically, Alzheimer’s disease is characterized by the presence of, amongst others, senile plaques. The formation of these senile plaques is caused by accumulation of the amyloid beta protein. Accumulation of amyloid beta may have already been present decades before the onset of clinical symptoms of Alzheimer’s disease. Senile plaques can be visualized using positron emission tomography in combination with the tracer [11C]Pittsburgh compound B. Two case reports emphasise the promising use of amyloid imaging in both early and accurate detection of Alzheimer’s disease. It is expected that, in the near future, amyloid imaging will also play an important role in patient selection for clinical trials and quantitative evaluation of the effects of new anti-amyloid drugs.

Inleiding De ziekte van Alzheimer (‘Alzheimer’s disease’, AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie. AD

is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door cognitieve stoornissen en diverse neuropsychiatrische symptomen.1 Daar-

Auteurs: dhr. drs. R. Ossenkoppele, afdeling Neurologie/Alzheimercentrum en Nucleaire Geneeskunde en PET Research, VU medisch centrum, dhr. dr. B.N.M. van Berckel, mw. dr. N. Tolboom, dhr. prof. dr. A.A. Lammertsma, afdeling Nucleaire Geneeskunde en PET Research, VU medisch centrum, mw. dr. Y.A. Pijnenburg, dhr. dr. N.D. Prins, mw. dr. A.W. Lemstra, dhr. prof. dr. P. Scheltens, afdeling Neurologie/Alzheimercentrum, VU medisch centrum. Correspondentie graag richten aan dhr. R. Ossenkoppele, promovendus, VU medisch centrum, afdeling Neurologie, postbus 7075, 1007 MB Amsterdam, tel: +31 (0)20 444 06 85, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: [11C]PIB, bèta-amyloïd, positronemissietomografie, ziekte van Alzheimer. Key words: [11C]PIB, Alzheimer’s disease, amyloid beta, positron emission tomography. Ontvangen 15 maart 2011, geaccepteerd 14 juni 2011.

20 1

Tijdschrift voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 112 - nr. 5 - 2011

5 naast treden er beperkingen op in instrumentele algemene dagelijkse levensverrichtingen (IADL) zoals huishoudelijke werkzaamheden, omgaan met geld en persoonlijke hygiëne. Prevalentiestudies schatten het aantal AD-patiënten in Nederland in 2009 op 225.000, waarbij in 2002 nog verwacht werd dat dit aantal zou oplopen tot 412.000 in 2050. Een recente studie toonde echter aan dat deze schatting ruim zal worden overschreden.2 De ziekte van Alzheimer en bèta-amyloïd De neuropathologie van AD wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van seniele plaques en neurofibrillaire kluwens. Deze werden al in 1907 beschreven door Alois Alzheimer.3 De belangrijkste component van seniele plaques is het eiwit bèta-amyloïd (Aβ). Aβ-afzettingen ontstaan al vele jaren voor de manifestatie van de eerste symptomen van de ziekte.4 In de “amyloïd-cascade-hypothese” van AD speelt Aβ dan ook een centrale rol als initiator van een cascade aan pathologische processen zoals de vorming van neurofibrillaire kluwens en neuro-inflammatie.5,6 Deze cascade heeft het verlies van synapsen en axonale sterfte tot gevolg, wat uiteindelijk leidt tot cognitieve stoornissen. De huidige farmacologische behandelopties voor AD zijn beperkt en zorgen slechts voor een tijdelijke verbetering van de symptomen van de ziekte. Nieuwe geneesmiddelen, die zich nog in de onderzoeksfase bevinden, richten zich juist op het onderliggende neurodegeneratieve proces, bijvoorbeeld het verminderen van de productie of het faciliteren van de afbraak van Aβ. De effectiviteit van deze nieuwe geneesmiddelen zal het grootst zijn in een vroeg stadium van AD als de neuronale schade nog relatief gering en mogelijk reversibel is. Het is daarom belangrijk AD in een vroeg stadium betrouwbaar te kunnen vaststellen. Diagnostiek bij de ziekte van Alzheimer De diagnose AD berust, zolang deze niet pathologisch-anatomisch bevestigd is, op internationale klinische consensuscriteria (de NINCDS-ADRDAcriteria) en wordt geclassificeerd als ‘probable’ (waarschijnlijk) en ‘possible’ (mogelijk).7 ‘Mild cognitive impairment’ (MCI) is een verzamelnaam voor een klinische toestand waarbij patiënten meer cognitieve problemen vertonen dan op basis van hun leeftijd en opleiding verwacht mag worden. De geobjectiveerde klachten en de mate van belemmering in de IADL


zijn bij MCI echter (nog) niet ernstig genoeg om te voldoen aan de criteria voor de diagnose van een dementie.8 Van deze patiëntengroep vertoont circa 50% binnen 3 jaar progressie naar AD.9 De cognitieve klachten bij de patiënten die geen progressie naar AD vertonen, kunnen veroorzaakt worden door een ander type dementie of door psychiatrische problematiek. De MCI-groep is dus bijzonder heterogeen, maar bestaat voor een groot deel uit patiënten in een prodromaal stadium van AD. Met de huidige klinische criteria is het niet mogelijk om bij patiënten met MCI de diagnose AD te stellen, aangezien er dan per definitie stoornissen in diverse cognitieve domeinen aanwezig moeten zijn die interfereren met het dagelijks functioneren. Met andere woorden, AD kan pas gediagnosticeerd worden als er al sprake is van een dementiesyndroom en niet in de fase van de eerste klachten. Niet alleen laat dit de patiënt en zijn/haar naasten lang in onzekerheid, ook lijkt voor de ontwikkeling en het effectief gebruik van nieuwe geneesmiddelen het vroegtijdig stellen van de juiste diagnose erg belangrijk. Onderstaande casus maakt duidelijk dat we in bepaalde gevallen met behulp van geavanceerde neuro-imagingtechnieken de diagnose AD vroeger kunnen stellen. Casus 1 - kliniek Patiënt A is 52 jaar oud en bezoekt voor een second opinion het VU medisch centrum (VUmc) Alzheimercentrum te Amsterdam. Zij heeft sinds 2 jaar geheugenproblemen, maar ondervindt geen beperkingen in de IADL-functies. Bij neurologisch onderzoek worden er, behalve een stoornis in het episodische geheugen, geen bijzonderheden gevonden. Bij het neuropsychologisch onderzoek is het geheugen evident gestoord en zijn er lichte beperkingen bij taken die een beroep doen op de executieve en visuospatiële functies. Het EEG is niet afwijkend. Op de MRI-scan wordt enige pariëtale atrofie en enkele punctiforme wittestofafwijkingen gezien, de hippocampi zijn intact. Concluderend voldoet patiënt A op basis van de afwezigheid van IADL-beperkingen en een stoornis in een enkel cognitief domein niet aan de klinische criteria voor AD en wordt de diagnose MCI gesteld. Klinische follow-up Na een jaar wordt patiënt A opnieuw onderzocht en worden er, naast stoornissen in het geheugen,

vol 112 - nr. 5 - 2011

202

Neurologie

stoornissen in de executieve en visuo-ruimtelijke functies gevonden. Tevens zijn er IADL-beperkingen. Hiermee voldoet de patiënt aan de klinische criteria voor een dementie, het meest waarschijnlijk AD (‘probable’ AD). Positronemissietomografie Positronemissietomografie (PET) is een beeldvormende techniek waarbij een driedimensionale afbeelding wordt gevormd van functionele processen in het lichaam. PET maakt gebruik van uiterst geringe hoeveelheden radioactieve stoffen, zogenoemde tracers. [11C]PIB-PET en de ziekte van Alzheimer Koolstof-11-gelabeld Pittsburgh Compound-B ([11C]PIB) is een belangrijke PET-tracer voor AD.10 PIB is een derivaat van thioflavine-T (dat gebruikt wordt voor plaquedetectie in vitro) en bindt aan Aβ-plaques. Labelling met de positronemitter koolstof-11 resulteert in [11C]PIB, hetgeen gebruikt kan worden om met behulp van PET Aβ-plaques in vivo te visualiseren en te kwantificeren.11 [11C]PIB-PET maakt goed onderscheid tussen ADpatiënten enerzijds en gezonde controles en patiënten met een andere vorm van dementie (frontotemporale dementie (FTD), corticobasale degeneratie, vasculaire dementie) anderzijds.12 Bij AD-patiënten is er sprake van een verhoogde binding van [11C]PIB in vrijwel alle corticale gebieden, terwijl er bij controles en patiënten met een ander type dementie nagenoeg geen binding in de cortex is.10,13 Een uitzondering hierop is dementie met lewylichaampjes (Lewy-body-dementie, LBD) waarbij ruim 80% van de patiënten een afwijkende [11C]PIBPET-scan heeft die qua patroon en hoeveelheid [11C]PIB-binding niet verschilt van AD-patiënten.14 Zowel de sensitiviteit (95%) als de specificiteit (95%) van [11C]PIB-PET voor de diagnose AD was hoog binnen een studiepopulatie van 21 AD-patiënten en 20 gezonde controles.15 De testkarakteristieken binnen een ongeselecteerde patiëntenpopulatie afkomstig uit een geheugenpolikliniek zijn echter nog niet bekend. Verder is [11C]PIB-positiviteit op PET-scan gemakkelijk en betrouwbaar visueel vast te stellen.16 [11C]PIB-PET lijkt tevens de progressie naar AD binnen de MCI-groep goed te voorspellen. MCIpatiënten met een positieve [11C]PIB-PET-scan

20 3


converteren binnen 3 jaar vaker (14 van de 17) naar AD dan MCI-patiënten met een negatieve [11C]PIB-PETscan op uitgangsniveau (1 van de 14).17 In een andere studie converteerden 7 van de 21 MCI-patienten na 8 maanden follow-up en al deze patiënten hadden een afwijkende uitgangs-[11C]PIB-PET-scan.18 Casus 1 - [11C]PIB-PET Eén maand na het stellen van de klinische diagnose MCI ondergaat patiënt A een [11C]PIB-PET-scan in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Deze scan laat sterk verhoogde [11C]PIB-stapeling zien ter plaatste van de posterieure cingulaire cortex, en de temporale, pariëtale en frontale cortex (zie Figuur 1), hetgeen suggestief is voor de diagnose AD. Duboiscriteria voor de ziekte van Alzheimer Sinds de introductie van de NINCDS-ADRDAcriteria in 1984 zijn er diverse biomarkers voor AD ontwikkeld, zoals nieuwe PET-tracers, eiwitbepalingen in de liquor cerebrospinalis en nieuwe MRI-markers. Deze biomarkers weerspiegelen vroege structurele en moleculaire veranderingen in de hersenen van AD-patiënten. In 2007 heeft een internationale werkgroep van dementie-experts de NINCDS-ADRDA-criteria gereviseerd omdat er met name in het kader van wetenschappelijk (geneesmiddelen)onderzoek behoefte is aan een vroege en accurate diagnose van AD. De werkgroep formuleerde daarom nieuwe onderzoekscriteria voor de diagnose AD waarin biomarkers een prominente rol spelen. Volgens deze Duboiscriteria kan bij een patiënt met een episodische geheugenstoornis in combinatie met afwijkende uitkomsten bij ten minste een van de biomarkers (mediale-temporaalkwabatrofie, abnormaal liquor-profiel, een specifiek patroon van glucosehypometabolisme gemeten met [18F]FDG-PET of een afwijkende [11C]PIB-PETscan) de diagnose AD gesteld worden.19,20 In het geval van patiënt A had bij toepassing van deze nieuwe criteria, op basis van de episodische geheugenstoornis en de afwijkende [11C]PIB-PET-scan, de diagnose AD een jaar eerder gesteld kunnen worden. Casus 2 Patiënt B is een 57-jarige vrouw die sinds 3 jaar geheugenklachten heeft. Uit de heteroanamnese komen voornamelijk gedragsveranderingen naar

vol 112 - nr. 5 - 2011

5

Figuur 1. [11C]PIB-PET- en MRI-afbeeldingen van patiënt A uit casus 1 (midden), een gezonde controle (links) en een patiënt met de ziekte van Alzheimer (AD, rechts). Patiënt A heeft een [11C]PIB-PET-scan suggestief voor de ziekte van Alzheimer. De [11C]PIB-PET-scan van de gezonde controle laat geen corticale [11C]PIB-binding zien.

voren. Patiënt B zou ongepast taalgebruik hanteren, verminderde interesse in de omgeving hebben, merkwaardige financiële transacties doen en fors zijn aangekomen in gewicht door ontremd eetgedrag. Tijdens cognitief neurologisch onderzoek maakt patiënt B een demente indruk en behaalt zij lage scores op de cognitieve tests. Bij formeel neurologisch onderzoek worden er geen bijzonderheden gevonden en ook het laboratoriumonderzoek (onder andere glucose, hemoglobine, trombocyten, erytrocyten, g-GT, vitamine B1 en B12, TSH, natrium, kalium, calcium en kreatine) en het EEG laten geen afwijkingen zien. De structurele MRI toont globale corticale atrofie. Bij het neuropsychologisch onderzoek worden stoornissen in het leervermogen, taal en de executieve functies gevonden. Op basis van de verschillende onderzoeken wordt geconcludeerd dat er sprake is van een dementiesyndroom, maar de nosologie is onduidelijk. De gerapporteerde gedragsveranderingen en het ongestoorde EEG bij een reeds gevorderd stadium van dementie wijzen in de richting van FTD. De anamnese, het neuropsychologisch onderzoek en de MRI-scan kunnen de ziekte van Alzheimer als onderliggende pathologie echter niet uitsluiten.


PET-onderzoek Elf dagen later ondergaat patiënt B in het kader van wetenschappelijk onderzoek een [11C]PIB-PET-scan. De scan laat sterk verhoogde [11C]PIB-stapeling zien in verscheidene corticale gebieden (zie Figuur 2) en is passend bij de diagnose AD. De scan pleit sterk tegen FTD, omdat er bij deze vorm van dementie nauwelijks [11C]PIB-binding in de grijze stof te zien is.12 FTD heeft, in tegenstelling tot AD, niet seniele plaques maar neurofibrillaire kluwens van tau als onderliggend neuropathologisch substraat. Follow-up Eén jaar na het eerste bezoek aan de geheugenpoli is op basis van het klinisch beloop van de ziekte de diagnose AD gesteld. Nog een jaar later is patiënt B opgenomen in een verpleeghuis. Discussie Door de vergrijzing en een betere herkenning van dementie op jonge leeftijd zal het aantal ADpatiënten de komende jaren fors stijgen, met grote gevolgen op sociaal-economisch gebied. De noodzaak voor de ontwikkeling van een effectief geneesmiddel is evident. Nieuwe medicamenteuze behandelings-

vol 112 - nr. 5 - 2011

204

Neurologie

Figuur 2. [11C]PIB-PET- en MRI-afbeeldingen van patiënt B uit casus 2 (midden), een patiënte met bekende frontotemporale dementie (FTD, links) en een patiënte met de ziekte van Alzheimer (AD, rechts). Patiënt B heeft een afwijkende [11C]PIB-PET passend bij de ziekte van Alzheimer. De [11C]PIB-PET-scan van de FTD-patiënt laat nagenoeg geen binding in de grijze stof zien.

mogelijkheden, die zich nog in de onderzoeksfase bevinden, richten zich op de onderliggende pathologie bij AD, met name de seniele plaques. Moleculaire beeldvorming van seniele plaques met PET (amyloïd-beeldvorming) kan bijdragen aan het zo vroeg en accuraat mogelijk stellen van de diagnose AD en kan daarmee de efficiëntie van toekomstige therapieën, gericht op Aβ, vergroten. Kliniek Amyloïd-beeldvorming kan vooral ingezet worden bij bepaalde diagnostische vraagstellingen waarin reguliere diagnostische hulpmiddelen niet toereikend zijn. Een belangrijke pijler van amyloïdbeeldvorming is vroegdiagnostiek van AD. Zoals geïllustreerd in casus 1 lijkt amyloïd-beeldvorming een goede voorspeller voor progressie naar AD bij MCI-patiënten. Naast het zo vroeg mogelijk stellen van de diagnose AD kan amyloïd-beeldvorming eveneens helpen bij het differentiëren tussen AD en andere vormen van dementie, die qua presentatie soms erg op elkaar lijken maar in onderliggende pathologie verschillen. Patiënt B uit casus 2 is hier een voorbeeld van.

20 5


Klinische studies Ook bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kan in-vivo-visualisatie van de kenmerkende pathologische afwijkingen bij AD een belangrijke rol spelen. Met behulp van amyloïd-beeldvorming met PET kan in een cohort MCI-patiënten bepaald worden of een individu stapeling van Aβ laat zien. De patiënten met een afwijkende amyloïd-PET-scan hebben een grote kans om AD te ontwikkelen en zouden daarmee in aanmerking komen voor inclusie in klinische studies gericht op de typische alzheimerpathologie. Naast een waardevolle bijdrage aan de patiëntselectie kan amyloïd-beeldvorming fungeren als kwantitatieve uitkomstmaat bij toekomstige klinische studies gericht op reductie van de productie van Aβ en/of het verwijderen van Aβ.21 Overlap amyloïd-beeldvorming en liquorbepalingen Een lumbaalpunctie is, naast [11C]PIB-PET, een potentieel diagnostisch hulpmiddel voor het bepalen van het gehalte van het fragment Aβ-42 in de liquor, dat ingezet kan worden bij diverse vraagstellingen in het spectrum van neurodegeneratieve aandoeningen. Een subtiel verschil is dat [11C]PIB-PET

vol 112 - nr. 5 - 2011

5 alleen fibrillair Aβ-42 detecteert (dus pas wanneer het neergeslagen is in seniele plaques) terwijl in de liquor ook de monomeren en oligomeren opgepikt worden. Voor de klinische praktijk is een lumbaalpunctie minder tijdsintensief en goedkoper dan een [11C]PIB-PET-scan, en kunnen naast Aβ-42 ook andere eiwitwaarden bepaald worden, bijvoorbeeld gehyperfosforyleerd tau en Aβ-40. Een nadeel van een lumbaalpunctie is dat het een invasieve techniek is. Voordelen van [11C]PIB-PET ten opzichte van een lumbaalpunctie is dat seniele plaques niet alleen gekwantificeerd maar tevens gevisualiseerd kunnen worden. [11C]PIB-PET geeft ook regionale Aβ-42afzettingen weer, terwijl met een lumbaalpunctie alleen een globale maat van het afbraakproduct van Aβ-42 wordt verkregen. Tot slot kan [11C]PIB-PET in principe bij iedereen gedaan worden, terwijl een lumbaalpunctie niet bij iedere patiënt mogelijk is. Een nadeel van amyloïd-beeldvorming is dat de patiënt blootgesteld wordt aan (een kleine hoeveelheid) radioactiviteit.

pathologie, kan amyloïd-beeldvorming bij bepaalde patiënten en hun naasten duidelijkheid scheppen over de onderliggende oorzaak van de cognitieve klachten. Daarbij moet ook de keerzijde van vroegdiagnostiek bij AD belicht worden, te weten stigmatisering en defaitisme. Een andere beperking van amyloïd-beeldvorming is het gegeven dat de huidige wetenschappelijke studies verricht zijn bij specifieke diagnostische groepen en gezonde controles. De sensitiviteit en specificiteit binnen een ongeselecteerde patiëntenpopulatie afkomstig uit een geheugenpolikliniek zijn dan ook nog niet bekend. Deze testkarakteristieken zullen zeker beïnvloed worden door de regelmatig geobserveerde afwijkende [11C]PIB-PET-scans bij LBDpatiënten.14 Daarnaast heeft 30% van de niet-demente ouderen boven de 75 jaar een afwijkende [11C]PIB-PETscan.25 Deze bevinding bij cognitief normale ouderen illustreert dat amyloïd-beeldvorming vooralsnog een complementair diagnostisch hulpmiddel is dat ingezet kan worden naast klinisch, neuropsychologisch en ander beeldvormend onderzoek.

Nieuwe Aβ-PET-tracers Bovenstaande illustreert de potentie van moleculaire beeldvorming van Aβ-plaques met PET. Hoewel veelbelovend, is de toepassing van [11C]PIB-PET gecompliceerd vanwege de korte halfwaardetijd (20 min) van koolstof-11 waarmee PIB wordt gelabeld. Voor de synthese van [11C]PIB zijn een cyclotron en een ‘good manufacturing practice’ (GMP)-radiochemisch laboratorium ter plaatse nodig. In Nederland zijn die faciliteiten alleen in het UMCG en het VUmc aanwezig. Het is daarom aantrekkelijker om PET-tracers te vervaardigen met het radionuclide fluor-18 ([18F]). Vanwege de langere halfwaardetijd van fluor-18 (110 min) kunnen dergelijke PET-tracers, net zoals dat nu met [18F]FDG gebeurt, getransporteerd worden naar andere ziekenhuizen in Nederland en België, die wel PET-camera’s maar geen synthesefaciliteiten hebben. Er is inmiddels een aantal fluor-18-gelabelde PETtracers ontwikkeld, die zich richten op het zichtbaar maken en kwantificeren van Aβ: [18F]flutemetamol, [18F]fluorbetapir en [18F]fluorbetaben.22-24 Validatiestudies met deze tracers zijn in volle gang en de verwachting is dat ze in de zeer nabije toekomst beschikbaar komen voor Nederlandse en Belgische ziekenhuizen met PET-faciliteiten. Hoewel er momenteel nog geen effectieve geneesmiddelen zijn die aangrijpen op de onderliggende

Conclusie Moleculaire beeldvorming van Aβ-plaques met PET kan potentieel bijdragen aan het identificeren van prodromale AD en aan differentiaaldiagnostische overwegingen wat betreft het type dementie. Daarnaast kan amyloïd-beeldvorming in de toekomst een rol spelen bij het selecteren van geschikte patiënten voor klinische studies en het kwantitatief evalueren van de effectiviteit van dergelijke experimentele therapieën.


Vanwege beperkte capaciteit kan het Alzheimer Centrum/ de afdeling Nucleaire Geneeskunde & PET Research, VUmc Amsterdam, helaas geen aanvragen van buitenaf accepteren.

Referenties 1. Cummings JL. Alzheimer’s Disease. New Engl J Med 2004;351:56-67. 2. Alzheimer’s Disease Association (ADI). The prevelance of dementia worldwide. 22-6-2010. 3. Alzheimer A, Stelzman RA, Murtagh FR. An English translation of Alzheimer’s paper, “Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.” Clin Anat 1995;8:429-31. 4. Price JL, McKeel J, Buckles VD, Roe CM, Xiong C, Grundman M, et al. Neuropathology of nondemented aging: presumptive evidence for preclinical Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2009;30:1026-36. 5. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade

vol 112 - nr. 5 - 2011

206

Neurologie

Aanwijzingen voor de praktijk 1.

De ziekte van Alzheimer (AD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die vanwege de explosief groeiende prevalentie grote invloed heeft op sociaal-economisch gebied.

2.

Reeds in 1907 beschreef Alois Alzheimer de kenmerkende pathologie bij AD; de aanwezigheid van amyloïdplaques en neurofibrillaire kluwens.

3.

Positronemissietomografie (PET) is een beeldvormende techniek waarmee driedimensionale afbeeldingen van functionele processen in de hersenen gegenereerd kunnen worden.

4.

Middels PET en de koolstoof-11-gelabelde tracer Pittsburgh compound-B ([11C]PIB) kunnen de amyloïd-plaques bij patienten met AD in vivo gevisualiseerd en gekwantificeerd worden.

5.

Moleculaire beeldvorming van amyloïd met PET kan in de nabije toekomst ingezet worden bij vroeg- en differentiaaldiagnostiek bij dementie en patiëntselectie en kwantitatieve evaluatie van klinische trials.

hypothesis. Science 1992;256:184-5.

surg Psychiatry 2010;81:882-4.

6. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer’s Disease. New England Journal

16. Ng SY, Villemagne VL, Masters CL, Rowe CC. Visual assessment

of Medicine 2010;362:329-44.

versus quantitative assessment of [11C]PIB and [18F]FDG for detection of

7. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM.

Alzheimer’s disease. J Nucl Med 2007;48:547-52.

Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA

17. Okello A, Koivunen J, Edison P, Archer HA, Turkheimer FE, Nagren K,

Work Group under the auspices of Department of Health and Human

et al. Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years:

Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939-44.

An 11C-PIB PET study. Neurology 2009;73:754-60.

8. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E.

18. Forsberg A, Engler H, Almkvist O, Blomquist G, Hagman G, Wall A,

Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol

et al. PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive

1999;56:303-8.

impairment. Neurobiol aging 2008;29:1456-65.

9. Farias ST, Mungas D, Reed BR, Harvey D, DeCarli C. Progression of mild

19. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P,

cognitive impairment to dementia in clinic- vs community-based cohorts.

Cumming J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease:

Arch Neurol 2009;66:1151-7.

revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol 2007;6:734-46.

10. Klunk WE, Engler H, Nordberg A, Wong Y, Blomquist G, Holt DP, et al.

20. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P,

Imaging brain amyloid in Alzheimer’s disease with Pittsburgh Compound-B.

Cumming J, et al. Revising the definition of Alzheimer’s disease: a new

Ann Neurol 2004;55:306-19.

lexicon. Lancet Neurol 2010; 9:1118-27.

11. Price JC, Klunk WE, Lopresti BJ, Lu X, Hoge JA, Ziolko SK, et al. Kinetic

21. Rinne JO, Brooks DJ, Rossor MN, Fox NC, Bullock R, Klunk WE, et al.

modeling of amyloid binding in humans using PET imaging and Pittsburgh

11C-PiB PET assessment of change in fibrillar amyloid-[beta] load in patients

Compound-B. J Cereb Blood Flow Metab 2005;25:1528-47.

with Alzheimer’s disease treated with bapineuzumab: a phase 2, double-blind,

12. Engler H, Santillo A, Wang S, Lindau M, Savitcheva I, Nordberg A,

placebo-controlled, ascending-dose study. Lancet Neurol 2010;9:363-72.

et al. In vivo amyloid imaging with PET in frontotemporal dementia. Eur J

22. Vandenberghe R, Van Laere K, Ivanoiu A, Salmon E, Bastin L, Triau E,

Nucl Med Mol Imaging 2008;35:100-6.

et al. 18F-Flutemetemol amyloid imaging in Alzheimer’s disease and mild

13. Tolboom N, Yaqub M, van der Flier WM, Boellaard R, Luurtsema G,

cognitive impairment – a phase 2 study. Ann Neurol 2010;68: 319-29.

Windhorst AD, et al. Detection of Alzheimer pathology in vivo using both

23. Yao CH, Lin KJ, Weng CC, Hsiao IT, Ting YS, Yen, TC, et al. GMP-

11C-PIB and 18F-FDDNP PET. J Nucl Med 2009;50:191-7.

compliant automated synthesis of [18F]AV-45 (Florbetapir F 18) for imaging

14. Edison P, Rowe CC, Rinne JO, Ng S, Ahmed I, Kemppainen N, et al.

[beta]-amyloid plaques in human brain. Appl Radiat Isot 2010;68:2293-7.

Amyloid load in Parkinson’s disease dementia and lewy body dementia

24. Rowe CC, Ackerman U, Browne W, Mulligan R, Pike KL, O’Keefe G,

measured with [11C]PIB positron emission tomography. J Neurol Neuro-

et al. Imaging of amyloid [beta] in Alzheimer’s disease with 18F-BAY94-9172,

surg Psychiatry 2008;79:1331-8.

a novel PET tracer: proof of mechanism. Lancet Neurol 2008;7:129-35.

15. Tolboom N, Flier WM, Boverhoff J, Yaqub M, Wattjes M, Raijmakers P,

25. Morris JC, Roe CM, Grant EA, Head D, Storandt M, Goate AM, et al.

et al. Molecular imaging in the diagnosis of Alzheimer’s disease: visual

Pittsburgh compound-B imaging and prediction of progression from cognitive

interpretation of [11C]PIB and [18F]FDDNP PET images. J Neurol Neuro-

normality to symptomatic Alzheimer disease. Arch Neurol 2009;66:1569-75.

20 7


vol 112 - nr. 5 - 2011

Moleculaire beeldvorming bij de ziekte van Alzheimer

Recommend Documents