1
2
3
4
5
6 7
8
9 10
literatuur North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325:445-53. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351:1379-87. Tu JV, Hannan EL, Anderson GM, Iron K, Wu K, Vranizan K, et al. The fall and rise of carotid endarterectomy in the United States and Canada. N Engl J Med 1998;339:1441-7. Barnett HJ, Eliasziw M, Meldrum HE, Taylor DW. Do the facts and figures warrant a 10-fold increase in the performance of carotid endarterectomy on asymptomatic patients? Neurology 1996;46:603-8. Chatellier G, Zapletal E, Lemaitre D, Menard J, Degoulet P. The number needed to treat: a clinically useful nomogram in its proper context. BMJ 1996;312:426-9. McCormick J, Skrabanek P. Dwalingen en dwaasheden in de geneeskunde. Nijmegen: SUN; 1993. Hackshaw AK, Law MR, Wald NJ. The accumulated evidence on lung cancer and environmental tobacco smoke. BMJ 1997;315:9808. Algra A, Gijn J van, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Stam J, Vermeulen M. Creatief cijferen met clopidogrel; overschatting van het preventieve effect door de fabrikant. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: 2479. Skolbekken JA. Communicating the risk reduction achieved by cholesterol reducing drugs. BMJ 1998;316:1956-8. Malenka DJ, Baron JA, Johansen S, Wahrenberger JW, Ross JM. The framing effect of relative and absolute risk. J Gen Intern Med 1993;8:543-8.
11 12
13
14 15
16 17
18
19
20 21
Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-4. Algra A, Koudstaal PJ, Gijn J van. Secundaire preventie na cerebrale ischemie: monotherapie met acetylsalicylzuur nog steeds de eerste keus? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:277-80. Rothwell PM, Warlow CP. Interpretation of operative risks of individual surgeons. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1999;353:1325. Gardner MJ, Altman DG. Statistics with confidence. Londen: British Medical Journal; 1989. Rothwell PM, Slattery J, Warlow CP. Clinical and angiographic predictors of stroke and death from carotid endarterectomy: systematic review. BMJ 1997;315:1571-7. Kassirer JP. Incorporating patients’ preferences into medical decisions. N Engl J Med 1994;330:1895-6. Cina CS, Clase CM, Haynes RB. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis (Cochrane Review). Cochrane Library, issue 3. Oxford: Update Software; 1999. Paciaroni M, Eliasziw M, Sharpe BL, Kappelle LJ, Chaturvedi S, Meldrum H, et al. Long-term clinical and angiographic outcomes in symptomatic patients with 70% to 99% carotid artery stenosis. Stroke 2000;31:2037-42. Rothwell PM, Warlow CP. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk-modelling study. European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Lancet 1999; 353:2105-10. Hoefnagels W. Carotid surgery can be hazardous for your health. Lancet 1999;354:2165-6. Steiner JF. Talking about treatment: the language of populations and the language of individuals. Ann Intern Med 1999;130:618-22. Aanvaard op 15 maart 2000
Capita selecta
Evaluatie van therapie-effecten bij individuele patiënten met de ziekte van Alzheimer e.richard, a.w.lemstra, g.j.m.walstra en w.a.van gool
Zie ook het artikel op bl. 337.
In het algemeen gelden resultaten van grote gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken als het beste bewijs voor de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel. Resultaten van dergelijke onderzoeken zijn echter onvoldoende als directe leidraad voor het dagelijkse klinische handelen. Niet alleen moet de werkzaamheid bewezen zijn, maar ook moet worden vastgesteld of het nieuwe geneesmiddel daadwerkelijk in de praktijk toepasbaar is, en zo ja, voor welke patiëntenpopulatie. Daarnaast moet beoordeeld worden of de beoogde effectiviteit van de behandeling feitelijk tot uiting komt en tenslotte dient men na te gaan of het midAcademisch Medisch Centrum, afd. Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. E.Richard, co-assistent; mw.A.W.Lemstra, assistent-geneeskundige; dr.G.J.M.Walstra en prof.dr.W.A.van Gool, neurologen. Correspondentieadres: prof.dr.W.A.van Gool (
[email protected]).
340
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
samenvatting – Op grond van grote dubbelblinde, placebogecontroleerde trials is rivastigmine sinds kort geregistreerd voor behandeling van de ziekte van Alzheimer. Resultaten van dergelijke trials zijn echter niet eenvoudig te vertalen in klinische relevantie voor de patiënt. – Gestandaardiseerde effectmeting bij individuele patiënten kan over klinische relevantie meer duidelijkheid verschaffen. – Dergelijke metingen moeten echter eenvoudig uit te voeren zijn en geen belangrijke extra belasting vormen voor patiënten, verzorgers en artsen. – Een combinatie van 3 klinimetrische tests over cognitie, functioneren en gedrag, die in ongeveer 15 min kunnen worden afgenomen, lijkt hiervoor geschikt. Vergelijking met de scores van een groep onbehandelde patiënten met de ziekte van Alzheimer geeft een indruk van de effectiviteit van de medicatie. – Een zogenaamd doelencontract zou de meting van therapieeffecten verder kunnen individualiseren. – In overleg met de verzorger en de patiënt kan de clinicus zo een beter gefundeerde beslissing nemen over continueren of staken van de medicatie.
del doelmatig is, dat wil zeggen of het een meerwaarde heeft ten opzichte van de standaardbehandeling.1 De laatste jaren propageren sommigen routinematige behandeling van patiënten met de ziekte van Alzheimer met acetylcholinesteraseremmers (AChE-remmers),2 onder verwijzing naar resultaten van klinische trials.3 4 In dit tijdschrift pleitten Verhey et al. ervoor het gebruik van deze middelen te beperken tot die situaties waarin voldaan kan worden aan bepaalde voorwaarden ten aanzien van de diagnostiek en begeleiding.5 Sinds begin 1999 wordt behandeling van patiënten met lichte tot matig ernstige vormen van de ziekte van Alzheimer met de eerste in Nederland geregistreerde AChE-remmer, rivastigmine, vergoed, mits dit middel is voorgeschreven door een op dit gebied gespecialiseerde arts. Naar aanleiding van een voorstel van de Ziekenfondsraad laten zorgverzekeraars vergoeding in de praktijk onder andere afhangen van de effectiviteit van rivastigmine bij individuele patiënten. Ook in de internationale literatuur wordt door verschillende opinieleiders aangedrongen op dergelijke effectmetingen,6-8 maar een eenvoudige leidraad is niet voorhanden. In dit artikel geven wij een overzicht van de problemen waarmee de praktiserend clinicus door deze onduidelijkheid geconfronteerd wordt. Wij bespreken enkele mogelijkheden voor het meten van therapie-effecten bij individuele patiënten die zich zouden kunnen lenen voor toepassing in de dagelijkse praktijk. gerandomiseerde trials en de klinische praktijk Bij de onderzoeken naar de werkzaamheid van rivastigmine waren grote groepen van in totaal circa 2000 patiënten met de ziekte van Alzheimer betrokken. Ondanks methodologische tekortkomingen, die onder andere betrekking hebben op de blindering en de statistische verwerking van de onderzoeksgegevens,9 10 suggereren de 2 onderzoeken die tot nu toe gepubliceerd zijn3 4 een consistent en statistisch significant effect ten voordele van de cohorten die behandeld werden met rivastigmine.10 Deze therapeutische effecten zijn op het niveau van de afzonderlijke onderzoeksgroepen echter uiterst klein. Ongeacht de gebruikte klinimetrische schaal was het therapeutisch effect in de beide gepubliceerde onderzoeken steeds in orde van grootte van 2 tot 5% van het totale schaalbereik. Aangezien is gebleken dat in het geval van de veelgebruikte ‘Mini-mental state examination’ (MMSE) een scoreverandering van meer dan 10% (3 punten) pas als klinisch relevant kan worden beschouwd,11 12 is het zeer de vraag wat de individuele patiënt aan verbetering merkt na gebruik van rivastigmine. Voor de Alzheimer-patiënt en diens verzorger is het juist van belang dat het effect van de medicatie daadwerkelijk merkbaar is in het dagelijks functioneren. evaluatie van therapeutische effecten bij individuele patiënten: n = 1 Idealiter zou bij iedere patiënt eenduidig en overtuigend vastgesteld moeten worden of behandeling met rivastigmine op individueel niveau een gunstig effect heeft ge-
had. Verhey et al. doen de interessante suggestie hiervoor zogenaamde ‘n = 1’-protocollen te gebruiken.5 Een ‘n = 1’-onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek waarbij de werking van een medicijn wordt vergeleken met die van een placebo (of een ander medicijn) bij één enkele patiënt. In opeenvolgende perioden van enkele weken krijgt de patiënt gerandomiseerd ofwel het medicijn, ofwel de placebo toegediend. Na een aantal van deze perioden wordt in overleg met de arts, die eveneens geblindeerd is voor de verstrekte behandeling, besloten in welke periode de patiënt er het best aan toe was. Vervolgens wordt de blindering verbroken en wordt vastgesteld of behandeling met het medicijn effectief is geweest bij de bewuste patiënt. Met dergelijke ‘n = 1’-protocollen zijn in de klinische praktijk interessante resultaten geboekt.13-15 Tot nu toe zijn ‘n = 1’-protocollen vooral gebruikt bij evaluatie van geneesmiddelen die direct na toediening werkzaam zijn en direct na staken van de toediening uitgewerkt zijn. Het effect moet op individueel niveau duidelijk vast te stellen zijn. Een andere voorwaarde voor het toepassen van dit protocol is dat het moet gaan om een therapie waarvan het effect na staken volledig reversibel is.13 Een ‘n = 1’-protocol voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer met AChE-remmers zou tot op zekere hoogte aan deze laatste voorwaarde voldoen. Er doet zich echter wel een aantal andere problemen voor. Rivastigmine moet over een periode van minstens 8 weken naar een werkzame dosis getitreerd worden. Indien er in deze fase bijwerkingen optreden, kan de dosis tijdelijk verlaagd worden. Op dat moment is echter de blindering verbroken. Over een periode van enkele weken is bij de ziekte van Alzheimer door gebruik van rivastigmine geen significante verandering te meten. Niet alleen zijn er problemen met blindering te verwachten, maar ook is herhaalde afwisseling van behandelingsperioden van 6 maanden in de praktijk onhaalbaar. Implementatie van gestandaardiseerde effectmeting bij individuele patiënten, een ‘niet-placebogecontroleerd “n = 1”-protocol’, biedt misschien een goed alternatief. gestandaardiseerde effectmeting bij individuele patiënten Bij gestandaardiseerde effectmeting wordt bij elke patiënt die in aanmerking komt voor behandeling, met de medicatie begonnen. Indien de patiënt de medicatie verdraagt, wordt de behandeling gecontinueerd en wordt de dosering opgevoerd tot deze maximaal is: rivastigmine 12 mg per dag. Na 6 maanden behandeling kan het effect worden geëvalueerd. Indien een patiënt last van bijwerkingen krijgt voordat de maximale dosis van 12 mg is bereikt, bestaat de mogelijkheid om de door deze patiënt maximaal getolereerde dosis toe te dienen; daarbij geldt een minimum van 6 mg, aangezien bij lagere dosering geen effect verwacht kan worden.16 In het wetenschappelijk onderzoek naar dementie is er globale overeenstemming over de opvatting dat voor een goed beeld van de algehele toestand van de patiënt effectmeting dient te geschieden op de 3 gebieden waarNed Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
341
op de ziekte van Alzheimer invloed heeft, namelijk de cognitie, het gedrag en de algemene dagelijkse levensverrichtingen (ADL). Ook in de beide klinische onderzoeken naar het effect van rivastigmine op groepsniveau werd gebruikgemaakt van combinaties van schalen waarmee het functioneren van patiënten op deze 3 gebieden wordt gemeten.3 4 Een belangrijke voorwaarde voor introductie van deze klinimetrische methoden in de dagelijkse praktijk zal zijn dat extra belasting van de patiënt en de verzorgers, maar ook van de clinicus moet worden vermeden. Er mag niet te veel tijd mee gemoeid zijn; verder is toepassing op grote schaal slechts mogelijk als er bij de uitvoering en interpretatie geen bijzondere expertise vereist is. Er zal dus een redelijk compromis moeten worden gevonden tussen nauwkeurigheid en haalbaarheid van de metingen. Conceptprotocol. Vooruitlopend op de introductie van rivastigmine op de Nederlandse markt heeft men op de polikliniek Geheugenstoornissen van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam een conceptprotocol voor dergelijke metingen ontwikkeld. Op grond van ervaringen die waren opgedaan bij wetenschappelijk onderzoek werd hierbij uitgegaan van metingen op de volgende 3 schalen: – De MMSE, beschreven in 1975,17 is een beknopte test van de cognitieve functie, waarin oriëntatie, registratie, aandacht, kortetermijngeheugen, taal en praxis worden getest. De test heeft een goede test-hertestbetrouwbaarheid en neemt slechts 10 min in beslag.18 – Het ‘Interview for deterioration in daily living activities in dementia’ (IDDD) is een in Nederland ontwikkeld instrument waarmee de beperkingen in de ADL van de patiënt in concrete termen kunnen worden gemeten. De test bestaat uit slechts 11 vragen, in te vullen door de verzorger van de patiënt (tabel).19
– De ‘Revised memory and behavior problems checklist’ (RMBPC) is eveneens een vragenlijst die door de verzorger ingevuld dient te worden. Er wordt gevraagd naar depressief gedrag, ongepast gedrag en gedragsproblemen samenhangend met de geheugenstoornissen van de patiënt (zie de tabel).20 Het invullen van het IDDD en de RMBPC neemt samen ongeveer 15 min in beslag. De verzorger kan deze vragenlijsten in de wachtkamer invullen. Beoordeling van de uitkomsten. Afname vóór de aanvang van de behandeling en na 6 maanden geeft als uiteindelijke meetgrootheid een verschilscore voor iedere schaal. Ten gevolge van onnauwkeurigheid van elk van deze schalen afzonderlijk, de test-hertestvariabiliteit en regressie naar het gemiddelde zal niet iedere verschilscore wijzen op daadwerkelijke veranderingen in de toestand van de patiënt. Om interpretatie van de verschilscores zo eenvoudig mogelijk te houden met als doel deze interpretatie geschikt te maken voor toepassing op ruime schaal in de praktijk, koos men ervoor af te zien van de berekeningen van betrouwbaarheidsintervallen voor iedere schaal afzonderlijk en van samenvoeging tot een gestandaardiseerde z-score die als basis zou kunnen dienen voor het doen van een waarschijnlijkheidsuitspraak over een eventueel therapeutisch effect.21 Toepassing op een reeds bekende cohort. In plaats daarvan werd gekozen voor een in de praktijk waarschijnlijk beter bruikbare benadering. Hierbij stonden gegevens centraal over het beloop van de ziekte van Alzheimer in een goed gekarakteriseerde en gedocumenteerde cohort die vergelijkbaar is met de patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met rivastigmine.22-24 Bedoeld is de patiëntenpopulatie uit het ontwikkelingsgeneeskundeproject ‘Diagnostiek bij dementie’. Over deze cohort zijn uitgebreide gegevens van de genoemde 3 schalen voor individuele patiënten met
Enkele voorbeelden van aan te kruisen antwoorden op vragen uit respectievelijk het ‘Interview for deterioration in daily living activities in dementia’ (IDDD)19 en de ‘Revised memory and behavior problems checklist’ (RMBPC)20 IDDD
voorheen nooit zelf gedaan
tijdens afgelopen week gedaan nooit
zelden
soms
vaak
altijd
patiënt moest geholpen worden bij . . . wassen (vinden van zeep, washand, handdoek; bedienen van kraan; wassen en afdrogen van lichaam) koffie- en theezetten (vinden van koffie, filter, thee; uitvoeren van benodigde handelingen) eten (hanteren van bestek; naar de mond brengen van voedsel) bereiden van eenvoudige maaltijd (vinden van benodigdheden; bereiden van ei, groente, vlees; bedienen van fornuis) het regelen van financiën (vinden van rekeningen en afschriften; bijhouden van betalingen; invullen van overschrijvingskaarten) RMBPC
hoe vaak kwam dit voor? nooit
tijdens afgelopen week . . . stelde patiënt steeds opnieuw dezelfde vragen raakte patiënt dingen kwijt of legde deze op verkeerde plaats maakte patiënt een angstige of bezorgde indruk gebruikte patiënt agressieve taal tegen anderen (schold bijvoorbeeld) maakte patiënt opmerkingen over eigen dood (bijvoorbeeld: ‘ik zou liever dood zijn’)
342
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
zelden
soms
vaak
altijd
weet niet
weet niet
100
procent
80 60 40 20 0 –8
–7
–6
–5
–4
–3
–2
–1 0 verschilscore
figuur 1. Staafdiagram waarin het percentage onbehandelde patiënten met de ziekte van Alzheimer (y-as) wordt weergegeven dat voldeed aan een arbitrair criterium voor stabilisatie van de ernst van dementie (x-as). Op de x-as staat het aantal scoringspunten achteruitgang in 6 maanden vermeld dat als criterium zou kunnen gelden: achteruitgang op alledrie de meetschalen ( ), 2 van de 3 meetschalen ( ), of 1 van de 3 meetschalen ( ); de meetschalen waren de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE),17 het ‘Interview for deterioration in daily living activities in dementia’ (IDDD)19 en de ‘Revised memory and behavior problems checklist’ (RMBPC).20 Bijvoorbeeld: met als criterium voor stabilisatie een achteruitgang van 2 punten of minder op 2 van de 3 schalen, was er stabilisatie bij 57% van de onbehandelde patiënten, terwijl 23% op alledrie de schalen 2 punten of minder achteruitging.
vergelijkbare patiënten (zoals deze ‘Diagnostiek bij dementie’-cohort), een indruk krijgen van de kans dat het daadwerkelijk geobserveerde beloop met rivastigmine behaald zou zijn zónder deze behandeling. Mede afhankelijk van de voorkeuren van patiënt en verzorger, de bijwerkingen en de ervaren belasting (2 maal daags medicatie, polikliniekbezoek en dergelijke), kan op grond van deze informatie in overleg met de clinicus een beter gefundeerde beslissing genomen worden over het al of niet continueren van de medicatie. 100 80 procent
de ziekte van Alzheimer beschikbaar. De cohort telde 129 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 78,2 jaar (SD: 5,8), van wie 79 (61%) van het vrouwelijk geslacht. De gemiddelde MMSE-score bedroeg 17,9 (SD: 5,4) en de ziekteduur was gemiddeld 2,3 jaar (SD: 1,8). Iedere schaal afzonderlijk heeft een zekere mate van onnauwkeurigheid; daarom werd evenals in voorgaand onderzoek vooral het patroon van scoreveranderingen op de 3 schalen als graadmeter voor evaluatie genomen.23 Op basis van het uitgangspunt dat de ziekte van Alzheimer, indien onbehandeld, een progressief beloop heeft, adviseerde de Ziekenfondsraad behandeling te continueren bij aanwijzingen voor stabilisatie. Afhankelijk van het exacte criterium dat gehanteerd wordt voor stabilisatie varieerde het aantal patiënten in de cohort dat als ‘stabiel’ werd geclassificeerd sterk. Figuur 1 illustreert dat 70% van de patiënten uit de cohort op één van de 3 schalen niet achteruitging (verschilscore van ‘0’ of beter). Ongeveer 40% van de patiënten vertoonde zelfs geen ziekteprogressie op combinaties van 2 van de 3 meetschalen. Hieruit bleek dat, hoewel de ziekte van Alzheimer op groepsniveau onmiskenbaar een progressieve ziekte is, toename van de ernst van dementie gedurende een termijn van 6 maanden op individueel niveau met behulp van eenvoudige klinimetrische schalen vaak niet eenduidig aantoonbaar is. Slechts het strenge criterium dat er op alledrie de onderzochte domeinen sprake dient te zijn van stabilisatie (dat is: geen enkele punt achteruitgang op 3 schalen), zou een aanvaardbaar percentage fout-positieve conclusies van circa 6 geven bij de diagnostiek van een gunstig rivastigmine-effect. Beschouwing. Deze bevindingen illustreren dat evaluatie in meerdere domeinen een duidelijke meerwaarde heeft ten opzichte van het gebruik van één enkele meetschaal. Een tekortkoming is dat onvoldoende recht wordt gedaan aan de verschillende individuele patronen die er in het beloop kunnen zijn; niet iedere patiënt gaat in ieder domein even snel voor- of achteruit. Een andere weergave van dezelfde observationele gegevens verdient daarom misschien de voorkeur (figuur 2). Hiervoor wordt na hermeting na 6 maanden voor het domein waarin de patiënt het meest achteruit is gegaan, de achteruitgang vergeleken met de score van de subgroep van de ‘Diagnostiek bij dementie’-cohort met in hetzelfde domein de meeste progressie. Een voorbeeld: stel, de verschilscores van een patiënt bedragen bij de MMSE, de RMBPC en het IDDD respectievelijk –2, –1 en +1. In figuur 2 kan men dan, uitgaande van het domein met relatief de grootste achteruitgang (in dit voorbeeld: cognitie, gemeten met de MMSE), aflezen dat in deze niet met rivastigmine behandelde cohort ongeveer de helft van de patiënten die eveneens bij de MMSE de grootste achteruitgang vertoonden, op de MMSE ook 2 punten of minder achteruitging. Hoewel bij een individuele patiënt, zonder controle in de vorm van een placebobehandeling, nooit een sluitend bewijs zal kunnen worden geleverd voor de (in)effectiviteit van een behandeling, kunnen behandelaar en verzorger door middel van vergelijking van de individuele verschilscores met die van een groep niet-behandelde,
60 40 20 0 –8
–7
–6 –5 –4 –3 –2 –1 0 verschilscore op schaal met grootste achteruitgang
figuur 2. Staafdiagram waarin het percentage onbehandelde patiënten met de ziekte van Alzheimer (y-as) wordt weergegeven dat voldeed aan het criterium voor stabilisatie op de x-as (namelijk: een bepaald aantal scoringspunten achteruitgang in 6 maanden). Weergegeven zijn de subgroepen van patiënten met de grootste achteruitgang bij de ‘Revised memory and behavior problems checklist’ (RMBPC; ),20 het ‘Interview for deterioration in daily living activities in dementia’ (IDDD; )19 en de ‘Mini-mental state examination’ (MMSE; ).17 Bijvoorbeeld: van de patiënten die op de MMSE het meest achteruitgingen, was de verschilscore –3 bij 64%, bij de patiënten die op de RMBPC het meest achteruitgingen, bedroeg dit percentage 9 en voor de groep die bij het IDDD de meeste ziekteprogressie had, was dit percentage 24. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
343
Conclusie. Het doel van de metingen is dus niet het leveren van een definitief bewijs voor aan- of afwezigheid van een behandelingseffect, maar de geschetste benadering biedt wel de mogelijkheid om met een minimale belasting van alle betrokkenen, op basis van kwantitatieve gegevens, te komen tot een enigszins gestructureerd overleg inzake voortzetting van de behandeling. Onderzoek naar de waarde van een dergelijke benadering is aangewezen; daarbij zouden eveneens alternatieven onderzocht kunnen worden die nog meer recht doen aan specifieke individuele omstandigheden. doelencontract Bij het beginnen van een nieuwe behandeling hebben alle betrokkenen verschillende verwachtingen en het is erg belangrijk om bij die individuele verwachtingen stil te staan. Wil men bij het gebruik van medicatie de effectmeting maximaal individualiseren, dan verdient het aanbeveling om evaluatie van therapie-effecten met een zogenaamd ‘doelencontract’ te laten plaatsvinden. Met deze benadering zijn goede ervaringen opgedaan in groepen patiënten met traumatisch hersenletsel en in geriatrische populaties.25 In een doelencontract wordt, op grond van informatie van verzorger en patiënt, een aantal prioriteiten vastgelegd in de vorm van domeinen waarop achteruitgang zoveel mogelijk moet worden vermeden. De gecombineerde 36 items van vragenlijsten gericht op ADL-functies (bijvoorbeeld het IDDD) en op gedragsstoornissen (RMBPC) (zie de tabel) geven een redelijk volledige beschrijving van relevante concrete functies en gedragingen. Verzorgers kunnen aan de hand van deze items aangeven welke onderdelen in het individuele geval het zwaarst wegen, terwijl tegelijkertijd enige standaardisatie gewaarborgd is. De aldus geselecteerde items kunnen dienen als basis voor het formuleren van een individueel behandelingsdoel. Voor deze domeinen (doelen) wordt dan een uitgangsniveau van functioneren bepaald. Bij evaluatie na een aantal maanden behandeling kan men vaststellen of de medicatie effect heeft gehad op de domeinen die tevoren op grond van de speciale betekenis voor verzorger en patiënt geselecteerd werden. Op deze manier wordt duidelijk of de medicatie een specifiek klinisch effect heeft voor een individuele patiënt. Dergelijke optimaal geïndividualiseerde diagnostiek van therapie-effecten kan worden toegepast binnen een standaardprotocol; volgens het advies van de Ziekenfondsraad is deze geprotocolleerde toepassing een voorwaarde om in aanmerking te komen voor vergoeding. conclusie Gebruik van geneesmiddelen die niet effectief zijn, maar wel bijwerkingen hebben en kosten genereren, is onwenselijk. In dit artikel maakten wij duidelijk wat de moeilijkheden zijn bij het evalueren van therapie-effecten bij behandeling van individuele patiënten met de ziekte van Alzheimer met AChE-remmers. Gestandaardiseerde effectmeting met behulp van een combinatie van klinimetrische schalen waarmee cognitie, ADL en 344
Ned Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
gedrag worden geëvalueerd, lijkt een goede methode om veranderingen in de toestand van de patiënt betrouwbaar vast te stellen. Deze veranderingen kunnen dan worden vergeleken met de gegevens over verandering van de toestand van een groep onbehandelde patiënten, zodat men kan vaststellen hoe groot de kans is dat de patiënt er zonder medicatie vergelijkbaar aan toe zou zijn als het geval is met medicatie. Onnauwkeurigheid en andere bronnen voor variatie op één enkele meetschaal kan men compenseren door consistentie in het patroon van de meetresultaten op 3 verschillende schalen als parameter te nemen. Door middel van het opstellen van een doelencontract kunnen de patiënt en de verzorger aan de hand van dezelfde meetschalen aangeven op welke domeinen van functioneren zij het liefst effect van de medicatie zouden zien. Invoering van een dergelijk protocol voorziet in de optimale individuele behandeling voor iedere patiënt en voorkomt het gebruik van medicatie die niet doeltreffend is. Bovendien bieden dergelijke gestandaardiseerde effectmetingen in principe de mogelijkheid om met behulp van een landelijke of regionale registratie, door middel van combineren van de resultaten van gestandaardiseerde effectmeting bij meerdere patiënten, cohortonderzoek te doen naar effectiviteit van medicatie, frequentie van bijwerkingen en indicatoren van een gunstige therapeutische reactie.26 abstract Assessment of effects of treatment in individual patients with Alzheimer’s disease – Rivastigmine was recently licensed for treatment of Alzheimer’s disease on the basis of large double-blind placebo-controlled clinical trials. However, it is difficult to determine the clinical relevance for individual patients from the results of this type of clinical trial. – With the help of standardised measurements in individual patients the clinical relevance can be better established. – In order to avoid extra burden on patients, caregivers and doctors, these measurements should be simple. – A combination of three clinimetrical scales for cognition, ability to perform daily activities and behaviour, which takes about 15 min to complete, appears to be efficient. Comparison of these data with data from a group of untreated Alzheimer’s patients can give an impression of the efficacy of the medication. – With the use of goal-attainment scaling, measurements can be individualised even more. – This approach allows the clinician, in consultation with the caregiver and the patient, to make an informed decision about whether or not to continue treatment.
1
2 3
literatuur Pronk MH, Bonsel GJ, Brorens MJA, Hekster YA, Kuy A van der, Smet PAGM de. Waardebepaling van geneesmiddelen: werkzaamheid, toepasbaarheid, doeltreffendheid en doelmatigheid. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:697-701. Knopman DS. Metrifonate for Alzheimer’s disease. Is the next cholinesterase inhibitor better? Neurology 1998;50:1203-5. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P, et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999;318:633-8.
4
5
6
7 8 9 10 11
12
13
14 15
Corey-Bloom J, Anand R, Veach J. A randomized trial evaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998;1: 55-65. Verhey FRJ, Heeren TJ, Scheltens Ph, Gool WA van. Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:2091-6. Harvey RJ. A review and commentary on a sample of 15 UK guidelines for the drug treatment of Alzheimer’s disease. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:249-56. Lovestone S, Graham N, Howard R. Guidelines on drug treatments for Alzheimer’s disease. Lancet 1997;350:232-3. Kelly CA, Harvey RJ, Cayton H. Drug treatments for Alzheimer’s disease. BMJ 1997;314:693-4. Gool WA van. Efficacy of donepezil in Alzheimer’s disease: fact or artefact? Neurology 1999;52:218-9. Gool WA van. Het effect van rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer. Geneesmiddelenbulletin 2000;34:17-22. Clark CM, Sheppard L, Fillenbaum GG, Galasko D, Morris JC, Koss E, et al. Variability in annual Mini-Mental State Examination score in patients with probable Alzheimer disease: a clinical perspective of data from the Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease. Arch Neurol 1999;56:857-62. Burback D, Molnar FJ, St John P, Man-Son-Hing M. Key methodological features of randomized controlled trials of Alzheimer’s disease therapy. Minimal clinically important difference, sample size and trial duration. Dement Geriatr Cogn Disord 1999;10:534-40. Backman CL, Harris SR. Case studies, single-subject research, and N of 1 randomized trials: comparisons and contrasts. Am J Phys Med Rehabil 1999;78:170-6. Mahon J, Laupacis A, Donner A, Wood T. Randomised study of n of 1 trials versus standard practice. BMJ 1996;312:1069-74. Guyatt GH, Keller JL, Jaeschke R, Rosenbloom D, Adachi JD, Newhouse MT. The n-of-1 randomized controlled trial: clinical usefulness. Our three-year experience. Ann Intern Med 1990;112:293-9.
16
17
18
19
20
21
22
23 24
25
26
Committee for proprietary medicinal products. The European public assessment report; Exelon. Londen: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; 1998. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. ‘Mini-mental state’. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189-98. Galasko D, Abramson I, Corey-Bloom J, Thal LJ. Repeated exposure to the Mini-Mental State Examination and the InformationMemory-Concentration Test results in a practice effect in Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43:1559-63. Teunisse S, Derix MMA. Meten van het dagelijks functioneren van thuiswonende dementiepatiënten: ontwikkeling van een vragenlijst. Tijdschr Gerontol Geriatr 1991;22:53-9. Teri L, Truax P, Logsdon R, Uomoto J, Zarit S, Vitaliano PP. Assessment of behavioral problems in dementia: the revised memory and behavior problems checklist. Psychol Aging 1992;7:622-31. Sands LP, Katz I, Schneider L. Assessing individual patients for cognitive benefits from acetylcholinesterase inhibitors. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999;13:26-33. Walstra GJ, Teunisse S, Gool WA van, Crevel H van. Reversible dementia in elderly patients referred to a memory clinic. J Neurol 1997; 244:17-22. Teunisse S, Bollen AE, Gool WA van, Walstra GJ. Dementia and subnormal levels of vitamin B12. J Neurol 1996;243:522-9. Claus JJ, Walstra GJ, Bossuyt PM, Teunisse S, Gool WA van. A simple test of copying ability and sex define survival in patients with early Alzheimer’s disease. Psychol Med 1999;29:485-9. Rockwood K, Stolee P, Howard K, Mallery L. Use of Goal Attainment Scaling to measure treatment effects in an anti-dementia drug trial. Neuroepidemiology 1996;15:330-8. Zucker DR, Schmid CH, McIntosh MW, D’Agostino RB, Selker HP, Lau J. Combining single patient (N-of-1) trials to estimate population treatment effects and to evaluate individual patient responses to treatment. J Clin Epidemiol 1997;50:401-10. Aanvaard op 19 mei 2000
Capita selecta
Ontwikkeling en ontwikkelingsstoornissen van het humane brein. I. Vroege ontwikkeling van de grote hersenen h.j.ten donkelaar, p.wesseling, m.lammens, w.o.renier, r.a.mullaart en h.o.m.thijssen Misvormingen van het centrale zenuwstelsel treden op in een frequentie van 80-100 per 10.000 geboorten en vormen circa 10% van alle misvormingen. Tenminste de helft is bij de geboorte herkenbaar.1 2 Misvormingen van het centrale zenuwstelsel komen veel frequenter voor bij spontane abortussen. Waarschijnlijk gaat 80% van de misvormde vruchten verloren in de embryonale periode en zelfs 90% vóór de geboorte.3 Vaak is de pasgeborene niet levensvatbaar of treden ernstige vormen van epilepsie en mentale retardatie op. Forse afwijkingen in
Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Instituut voor Neurologie: dr.H.J.ten Donkelaar, arts-anatoom; dr.P. Wesseling en dr.M.Lammens, neuropathologen (beiden tevens: Instituut voor Pathologie); prof.dr.W.O.Renier, kinderneuroloog (tevens: Interdisciplinair Kinderneurologisch Centrum). Interdisciplinair Kinderneurologisch Centrum: dr.R.A.Mullaart, kinderneuroloog. Instituut voor Radiologie: prof.dr.H.O.M.Thijssen, neuroradioloog. Correspondentieadres: dr.H.J.ten Donkelaar (h.tendonkelaar@czzorlnm. azn.nl).
samenvatting – De recente ontdekking van talrijke genen die de ontwikkeling van het brein reguleren, heeft geleid tot revolutionaire veranderingen in onze kennis van de neuro-embryologie en vooral ook in ons inzicht hoe gendefecten aangeboren afwijkingen van de hersenen kunnen veroorzaken. – De eerste 8 weken van de ontwikkeling van de grote hersenen kunnen worden verdeeld in 23 stadia, waarin vooral het ruggenmerg en de hersenstam worden aangelegd. Regionalisatie van het brein is in verband gebracht met genen die daarbij een rol spelen. – Een kenmerkende ontwikkelingsstoornis voor deze vroege ontwikkelingsfase is holoprosencefalie, een stoornis in de patroonvorming van de grote hersenen. – Bij het ontstaan hiervan zijn talrijke genen betrokken; abnormale functie van zowel signaalfactoren als transcriptiefactoren kan leiden tot holoprosencefalie.
de hersenschors komen echter soms pas aan het licht bij onderzoek naar de oorzaak van epilepsie en/of retardatie. Ned Tijdschr Geneeskd 2001 24 februari;145(8)
345
