De ziekte van Alzheimer en behandeling van vasculaire risicofactoren

capita selecta

De ziekte van Alzheimer en behandeling van vasculaire risicofactoren F.E.de Leeuw, A.G.W.van Norden, W.M.van der Flier, M.G.M.Olde Rikkert en Ph.Scheltens

– In vele prospectieve bevolkingsonderzoekingen is een relatie tussen hypertensie, cholesterol, diabetes mellitus, homocysteïne en de incidentie van de ziekte van Alzheimer (AD) aangetoond. – Wat betreft primaire preventie is alleen voor de behandeling van hypertensie in gerandomiseerd interventieonderzoek de werkzaamheid bewezen. – Voor secundaire preventie is alleen voor de behandeling met een statine in klein gerandomiseerd interventieonderzoek een gunstig effect aangetoond. – Over het nut van de behandeling van hypertensie, hyperhomocysteïnemie en diabetes mellitus met betrekking tot het remmen van cognitieve achteruitgang bij AD-patiënten moeten resultaten van lopende gerandomiseerde interventieonderzoekingen worden afgewacht. – De resultaten van de onderzoekingen moeten vooralsnog met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege methodologische tekortkomingen in onderzoeksopzet en -uitvoer. – Om uiteindelijk de rol van de vasculaire risicofactoren bij het ontstaan en mogelijk ook de behandeling van AD goed te kunnen bestuderen, zijn grotere gerandomiseerde interventieonderzoekingen nodig met een langere follow-up bij specifiek en uniform gediagnosticeerde AD-patiënten, waarbij rekening gehouden moet worden met de heterogeniteit van AD. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2844-9

Tot voor enkele jaren werd de ziekte van Alzheimer (AD) gezien als een neurodegeneratieve aandoening op basis van verstoringen in het amyloïd- en taumetabolisme, leidend tot deposities van amyloïde plaques en ‘tau tangles’ in de hersenen. Op basis van enkele grote neuropathologische onderzoekingen blijkt dat de aanwezigheid van alleen die afwijkingen in de hersenen van oudere AD-patiënten, als verklaring voor het klinische beeld, minder vaak een rol speelt dan wordt gedacht. Vaak worden deze afwijkingen gevonden in combinatie met vasculaire afwijkingen, zoals wittestofafwijkingen en lacunaire infarcten.1 Vasculaire risicofactoren zoals hypertensie, hypercholesterolemie, hyperhomocysteïnemie en diabetes mellitus verhogen het risico op AD, waarschijnlijk via het ontstaan van vasculaire afwijkingen in de hersenen, zoals wittestofafwijkingen en lacunaire infarcten, maar mogelijk ook via hun invloed op plaques en tangles. Een longitudinaal onderzoek toonde aan dat mensen met deze vasculaire afwijkingen zonder dementie tijdens het begin van het onderzoek een 2 maal zo hoog risico hadden op het krijgen van Universitair Medisch Centrum St Radboud, Huispostnummer 326, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen. Afd. Neurologie: hr.dr.F.E.de Leeuw, neuroloog; mw.A.G.W.van Norden, assistent-geneeskundige. Alzheimer Centrum Nijmegen, Kenniscentrum Geriatrie: hr.prof.dr. M.G.M.Olde Rikkert, klinisch geriater. VU Medisch Centrum, Alzheimer Centrum, afd. Neurologie, Amsterdam. Mw.dr.W.M.van der Flier, neuropsycholoog en klinisch epidemioloog; hr.prof.dr.Ph.Scheltens, neuroloog. Correspondentieadres: hr.dr.F.E.de Leeuw ([email protected]).

2844

dementie gedurende een follow-up van bijna 4 jaar als degenen zonder deze vasculaire afwijkingen bij het begin van het onderzoek.2 Deze vasculaire afwijkingen kunnen echter niet de voor de AD kenmerkende geheugenachteruitgang verklaren, die berust op hippocampusatrofie en meestal wordt verklaard door een toename van plaques en tangles en verlies van neuronen gedurende het beloop van AD.3 4 Recente onderzoekingen tonen echter aan dat ook hippocampusatrofie vaker voorkomt bij AD-patiënten met vasculaire risicofactoren dan bij hen zonder die risicofactoren.5 Mogelijk is er een direct effect van de vasculaire risicofactoren op de plaques en tangle-formatie,6 maar het is ook mogelijk dat vasculaire risicofactoren leiden tot wittestofafwijkingen, die vervolgens op hun beurt tot hippocampusatrofie kunnen leiden, bijvoorbeeld door disconnectie van andere hersengebieden.7 8 In de figuur staan verschillende afwijkingen die hierbij waarschijnlijk een rol spelen. Het feit dat behandeling van die risicofactoren bij patiënten met pre-existente hart- en vaatziekten, maar zonder preexistent verminderd cognitief functioneren de kans op het ontstaan van AD verlaagt, betekent niet dat een dergelijke behandeling effectief is bij patiënten met klinische manifestaties van AD. In dit artikel geven wij een overzicht van de effecten van behandeling van de genoemde vasculaire risicofactoren op het ontstaan van AD en op de cognitieve achteruitgang bij AD-patiënten (tabel).9-22

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 17 december;149(51)

a

b

wittestofafwijkingen lacunair infarct

c

hippocampusatrofie

MRI-opnamen van afwijkingen die gevonden kunnen worden bij patiënten met de ziekte van Alzheimer: (a) ernstige wittestofafwijkingen op een T2-gewogen ‘fluid attenuated inversion recovery’-opname; (b) een lacunair infarct in de linker corona radiata op een T1gewogen opname; (c) ernstige hippocampusatrofie op een T1-gewogen opname.


2845

bloeddruk Verhoogde bloeddruk is de meest bestudeerde vasculaire risicofactor voor AD. In een overzichtsartikel werd in het merendeel van de onderzoekingen een inverse relatie tussen bloeddruk en de cognitieve prestaties gevonden.23 De onderzoekingen toonden ook aan dat het bestuderen van een relatie tussen bloeddruk en cognitie, beide gemeten op één moment in de tijd op oudere leeftijd, conceptueel fout zou kunnen zijn, omdat die eenmalig gemeten bloeddruk op oudere leeftijd waarschijnlijk niet een betrouwbare maat voor bloeddruk gedurende het leven is. Dit wordt fraai geïllustreerd in de Göteborg-H-70-studie.24 In dit longitudinale bevolkingsonderzoek onder 70-jarigen waren bloeddrukgegevens beschikbaar vele jaren vóór de diagnose ‘AD’ was gesteld. Het bleek dat diegenen die AD kregen meer dan 10 jaar vóór het stellen van die diagnose een hogere bloeddruk hadden dan degenen die niet dement werden. Opmerkelijkerwijs vonden de onderzoekers in de jaren vlak vóór het ontstaan van AD een statistisch significante bloeddrukdaling ten opzichte van metingen eerder in het leven. Het lijkt daarom verstandig om de relatie tussen bloeddruk en incidentie van AD in een prospectief bevolkingsonderzoek te bestuderen, zodanig dat de bloeddruk al jaren vóór het meten van de cognitieve functie wordt gemeten. Met een dergelijke aanpak blijkt dat hoe hoger de bloeddruk op middelbare leeftijd is, hoe hoger de incidentie is van AD op oudere leeftijd.25 Bloeddrukverlagende middelen. In longitudinaal bevolkingsonderzoek onder ruim 1500 ouderen werd een verlaagde incidentie van AD gevonden bij de ruim 1300 niet-demente deelnemers die werden behandeld voor hypertensie (ongeacht het gebruikte middel) in vergelijking met hen die niet werden behandeld voor hypertensie (RR: 0,7; 95%-BI: 0,61,0; p = 0,03).26 De interpretatie van deze resultaten wordt bemoeilijkt door indicatiebias. Dit betekent bijvoorbeeld dat patiënten met pre-existente cognitieve problemen geen bloeddrukverlagende middelen kregen voorgeschreven, omdat bij behandelend artsen de indruk had kunnen ontstaan dat zij hier geen baat van zouden ondervinden. Hierdoor kan ten onrechte aan bloeddrukverlagende middelen een beschermend effect op cognitie worden toegeschreven in de groep die wél werd behandeld. Overigens geldt deze vorm van bias voor vrijwel iedere medicamenteuze interventie bij AD-patiënten. Ook ontbreken in veel van deze onderzoekingen gegevens over beeldvorming van de hersenen. Dit is belangrijk, want er zijn steeds meer aanwijzingen dat AD een heterogene aandoening is, waarbij onderscheid kan worden gemaakt tussen patiënten met en zonder vasculaire afwijkingen bij de beeldvorming.27 Mogelijk is behandeling met bloeddrukverlagende middelen ter voorkoming van verdere cognitieve achteruitgang alleen zinvol bij vasculaire afwijkingen, omdat het beschermende effect van bloed-

2846

Overzicht van de bewijskracht van gepubliceerde studies over de relatie tussen vasculaire risicofactoren en de ziekte van Alzheimer (AD) en van het mogelijk onderliggend biologisch mechanisme risicofactor

hypertensie

bewijskracht* causale relatie van risicofactor met AD

mogelijk biologisch mechanisme voor effectiviteit de relatie tussen van behandeling risicofactor en van de risicoontstaan van AD1-8 factor ter voorkoming van verdere cognitieve achteruitgang

A29-13

B26

serumcholesterol- B14 15 concentratie diabetes mellitus B18 19

B16 17

hyperhomocysteïnemie

geen

B20-22

geen

wittestofafwijkingen lacunaire infarcten hippocampusatrofie amyloïdplaques amyloïdplaques wittestofafwijkingen lacunaire infarcten hippocampusatrofie ‘advanced glycated end products’ wittestofafwijkingen hippocampusatrofie

*A2:

gerandomiseerd dubbelblind interventieonderzoek van voldoende omvang en consistentie; B: gerandomiseerd interventieonderzoek van mindere kwaliteit of onvoldoende omvang, of niet-gerandomiseerd onderzoek, zoals cohortonderzoek en patiënt-controleonderzoek.

drukverlaging wordt verklaard door minder progressie van vasculaire afwijkingen.28 Er zijn tenminste 5 grote placebogecontroleerde interventieonderzoekingen uitgevoerd die in een substudie het effect van bloeddrukverlaging op cognitie en de incidentie van AD bestudeerden.9-13 In totaal werden duizenden patiënten met hart- en vaatziekten of risicofactoren daarvoor behandeld met een diureticum, een bètablokker, perindopril (meestal gecombineerd met indapamide) of een angiotensine-II-antagonist, zonder enig effect op het beloop van de cognitieve functie, noch op de incidentie van dementie. In het gerandomiseerde interventieonderzoek naar behandeling van ‘geïsoleerde systolische hypertensie’ was er in de behandelde groep (met de calciumantagonist nitrendipine) een 50%-reductie in de incidentie van dementie.13 De absoluterisicoreductie bedroeg 3 per 100 patiëntjaren. Een ‘open label’-verlenging van de studie van 2 jaar toonde vergelijkbare resultaten.29 In het genoemde longitudinale bevolkingsonderzoek waren ook 200 personen met dementie.26 In die groep hadden degenen die bloeddrukverlagende middelen gebruikten een tragere progressie van cognitieve achteruitgang dan degenen die dat niet deden.


serumcholesterolconcentratie Hoewel een verhoogde serumconcentratie van totaal- en ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol een evidente risicofactor is voor met name cardiovasculaire ziekten, is er voor wat betreft het risico op cerebrovasculaire ziekten nog veel onduidelijk. Een groot patiënt-controleonderzoek laat een verminderde incidentie van AD zien bij statinegebruikers (niet nader omschreven) in vergelijking met hen die geen statinen gebruikten,30 terwijl anderen dat verschil niet konden reproduceren.31 Ook hier wordt interpretatie van de resultaten gehinderd door de hiervoor beschreven indicatiebias. Cholesterolverlagende medicijnen. In de gerandomiseerde placebogecontroleerde interventieonderzoekingen ‘Prospective study of pravastatin in the elderly at risk’ en de ‘Heart protection study’ werd het effect van respectievelijk pravastatine en simvastatine op de cognitie onderzocht.14 15 Er was geen effect. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat interventie in een aan AD gerelateerd proces na een lange expositie aan de risicofactor (een aanzienlijk deel van de trialdeelnemers was ouder dan 75 jaar) geen effect meer sorteert. Vertraging van cognitieve achteruitgang. In een klein gerandomiseerd placebogecontroleerd interventieonderzoek onder 44 AD-patiënten werd een statistisch significant hogere uitslag op de ‘Mini mental state examination’(MMSE)-test gemeten aan het eind van een 26 weken durende behandelperiode met 80 mg simvastatine in de behandelde groep, in vergelijking tot de controlegroep.16 In een groter dubbelblind placebogecontroleerd gerandomiseerd interventieonderzoek bleken patiënten met AD (MMSE-score: 12-28), die gedurende 1 jaar behandeld waren met 80 mg atorvastatine, statistisch significant beter te scoren op verschillende cognitieve uitkomstmaten.17 Ook andere, veel bij AD voorkomende symptomen, zoals depressieve klachten en neuropsychiatrische stoornissen (zoals agitatie, verwardheid en apathie), kwamen minder voor bij de behandelde groep dan bij de placebogroep. diabetes mellitus In een groot dwarsdoorsnedeonderzoek onder ruim 3000 gezonde 30- tot 60-jarigen was er geen relatie tussen diabetes en cognitieve functie,18 terwijl in een ander groot prospectief bevolkingsonderzoek wel een relatie tussen de aanwezigheid van diabetes en de incidentie van AD werd gevonden.19 Vooralsnog ontbreekt gerandomiseerd interventieonderzoek, maar resultaten van het zogenaamde ‘Action in diabetes and vascular disease: preterax and diamicron modified-release controlled evaluation’-onderzoek worden in de loop van 2006 verwacht.32 In dit onderzoek wordt bloeddrukverlaging gecombineerd met intensieve

glucosebehandeling gericht op een percentage geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) B 6,5%. Secundaire uitkomstmaten zijn cognitieve functie en dementie. hyperhomocysteïnemie In dwarsdoorsnedeonderzoek werd zowel een inverse relatie tussen de plasmahomocysteïneconcentratie en cognitie,20 als het ontbreken van zo’n relatie gevonden.21 Waarschijnlijk is dwarsdoorsnedeonderzoek niet de geschiktste manier om vast te stellen of homocysteïne een risicofactor is voor cognitieve achteruitgang dan wel AD. Daarom werd in het Framingham-onderzoek de relatie onderzocht tussen de plasmahomocysteïneconcentratie en cognitieve functie jaren na afname van plasma (waarin later de homocysteïneconcentratie werd bepaald).22 De bevindingen toonden aan dat toename van 1 standaarddeviatie homocysteïne gepaard ging met een met 40% verhoogd risico op AD jaren later (RR: 1,4; 95%-BI: 1,1-1,9). De plasmahomocysteïneconcentratie (ook bij AD) kan relatief eenvoudig worden verlaagd door foliumzuur aan voeding toe te voegen,33 maar het effect op de cognitie bij AD-patiënten moet nog in groter gerandomiseerd interventieonderzoek worden onderzocht. acetylsalicylzuur Het effect van acetylsalicylzuur op het risico van AD is niet in gerandomiseerd onderzoek bestudeerd. In een recente meta-analyse van 5 cohort- en 3 patiënt-controleonderzoekingen was er een licht beschermend effect op het ontstaan van AD bij acetylsalicylzuurgebruikers, maar het verschil was niet statistisch significant (RR: 0,87; 95%-BI: 0,701,07).34 behandeling van vasculaire risicofactoren bij patiënten met ad Er zijn slechts enkele gerandomiseerde interventieonderzoekingen gepubliceerd naar het effect van behandeling van de genoemde vasculaire risicofactoren op cognitieve achteruitgang bij AD-patiënten.16 17 Ze geven lichte aanwijzingen voor werkzaamheid van statinen bij AD-patiënten met betrekking tot de vertraging van cognitieve achteruitgang, maar bevestiging in groter onderzoek is noodzakelijk. Wat betreft de overige besproken risicofactoren bestaat er minder duidelijkheid. Er is geen enkel gerandomiseerd interventieonderzoek gepubliceerd naar het effect van bloeddruk- en homocysteïneverlagende middelen en van scherpe glucoseregulering op het beloop van de cognitieve functie bij AD-patiënten. De beschikbare gegevens lijken voor bloeddrukverlagende middelen bij patiënten zonder AD te wijzen op een vertraging in de achteruitgang van de cognitieve functie.13 Het


2847

is hierbij onduidelijk of dit het effect is van bloeddrukverlaging per se of dat calciumantagonisten (gebruikt in de enige trial met een beschermend effect op het ontstaan van AD)13 hiervoor verantwoordelijk zijn. Het zou echter wel eens gevaarlijk kunnen zijn om gegevens die betrekking hebben op patiënten zonder cognitieve achteruitgang zonder meer te extrapoleren naar AD-patiënten. Dit geldt vooral voor bloeddrukken die laat in het beloop van de ziekte worden gemeten en dientengevolge lager zouden kunnen zijn dan eerder in het leven. Het effect van bloeddrukverlagende middelen op die al dalende bloeddrukken is onbekend, maar kan gevaarlijk zijn, vooral bij een al (vasculair) gecompromitteerd brein.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 27 juli 2005

Literatuur 1

2

conclusie 3

Vele prospectieve bevolkingsonderzoekingen hebben een relatie aangetoond tussen hypertensie, cholesterol, diabetes mellitus en homocysteïne enerzijds en de incidentie van AD anderzijds. Alleen voor de behandeling van hypertensie is de werkzaamheid als primaire preventie in gerandomiseerd interventieonderzoek bevestigd.13 Voor secundaire preventie is alleen voor de behandeling met een statine in klein gerandomiseerd interventieonderzoek een gunstig effect aangetoond.16 17 Er is echter grote heterogeniteit met betrekking tot de onderliggende afwijkingen bij klinisch gediagnosticeerde AD. Er zijn patiënten met een klinische diagnose ‘AD’ zonder één enkele vasculaire risicofactor of vasculaire afwijking bij beeldvorming (waarschijnlijk zijn in dit beeld de plaques en tangles verantwoordelijk voor het ontstaan van AD), terwijl er ook AD-patiënten met vele vasculaire risicofactoren en cerebrale vasculaire afwijkingen zijn, bij wie de plaques en tangles meer op de achtergrond staan. Zolang verschillende verschijningsvormen van dementie onder één diagnostische noemer worden geschaard, wordt het onderzoek naar een causale risicofactor en eventuele behandeling ernstig belemmerd. Het is echter nog onmogelijk om deze naast elkaar voorkomende pathologische afwijkingen voor AD tijdens het leven aan te tonen dan wel uit te sluiten. Om uiteindelijk de rol van de hier besproken vasculaire risicofactoren bij het ontstaan en mogelijk ook de behandeling van AD goed te kunnen bestuderen, zijn veel grotere gerandomiseerde interventieonderzoekingen nodig. Het betreft onderzoeken met een langere follow-up bij specifiek en uniform gediagnosticeerde AD-patiënten, waarbij rekening gehouden dient te worden gehouden met de bovenbeschreven heterogeniteit en waarbij de vasculaire afwijkingen op MRI gebruikt kunnen worden om het effect van behandeling te meten.35

4 5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15 Prof.dr.F.Barkhof, radioloog, VU Medisch Centrum, beoordeelde de MRIafbeeldingen in de figuur.

2848

Neuropathology Group. Medical Research Council Cognitive Function and Aging Study. Pathological correlates of late-onset dementia in a multicentre, community-based population in England and Wales. Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS). Lancet. 2001;357:169-75. Vermeer SE, Prins ND, Heijer T den, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline. N Engl J Med. 2003;348:1215-22. Zarow C, Vinters HV, Ellis WG, Weiner MW, Mungas D, White L, et al. Correlates of hippocampal neuron number in Alzheimer’s disease and ischemic vascular dementia. Ann Neurol. 2005;57:896-903. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl). 1991;82:239-59. Korf ESC, Scheltens Ph, Barkhof F, Leeuw F-E de. Blood pressure, white matter lesions and hippocampal atrophy: closing the gap between vascular pathology and Alzheimer’s disease? Dement Geriatr Cogn Disord. 2005;20:331-7. Petrovitch H, White LR, Izmirilian G, Ross GW, Havlik RJ, Markesbery W, et al. Midlife blood pressure and neuritic plaques, neurofibrillary tangles, and brain weight at death: the HAAS. Neurobiol Aging. 2000;21:57-62. Leeuw FE de, Barkhof F, Scheltens Ph. White matter lesions and hippocampal atrophy in Alzheimer’s disease. Neurology. 2004;62: 310-2. Flier WM van der, Middelkoop HA, Weverling-Rijnsburger AW, Admiraal-Behloul F, Spilt A, Bollen EL, et al. Interaction of medial temporal lobe atrophy and white matter hyperintensities in AD. Neurology. 2004;62:1862-4. Applegate WB, Pressel S, Wittes J, Luhr J, Shekelle RB, Camel GH, et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables. Results from the systolic hypertension in the elderly program. Arch Intern Med. 1994;154:2154-60. Prince MJ, Bird AS, Blizard RA, Mann AH. Is the cognitive function of older patients affected by antihypertensive treatment? Results from 54 months of the Medical Research Council’s trial of hypertension in older adults. BMJ. 1996;312:801-5. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, Woodward M, Neal B, MacMahon S, et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. PROGRESS Collaborative Group. Arch Intern Med. 2003;163:1069-75. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. SCOPE Study Group. J Hypertens. 2003;21:875-86. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998;352:1347-51. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 highrisk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360:7-22.


16 Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D, von Bergmann K, Beyreuther K, Dichgans J, et al. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer’s disease: a 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol. 2002;52:346-50. 17 Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ, Lopez J, Launer LJ, Browne P, et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol. 2005;62:753-7. 18 Pavlik VN, Hyman DJ, Doody R. Cardiovascular risk factors and cognitive function in adults 30-59 years of age (NHANES III). Neuroepidemiology. 2005;24:42-50. 19 Ott A, Stolk RP, Harskamp F van, Pols HA, Hofman A, Breteler MMB. Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam Study. Neurology. 1999;53:1937-42. 20 Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol. 1998;55:1449-55. 21 Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Zanardi V, Dalmonte E, Grossi G, et al. Blood homocysteine and vitamin B levels are not associated with cognitive skills in healthy normally ageing subjects. J Nutr Health Aging. 2000;4:218-22. 22 Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D’Agostino RB, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2002;346:476-83. 23 Seux ML, Forette F. Effects of hypertension and its treatment on mental function. Curr Hypertens Rep. 1999;1:232-7. 24 Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Andreasson LA, Nilsson L, et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996;347:1141-5. 25 Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, Masaki K, Foley D, White LR, et al. Midlife blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia aging study. Neurobiol Aging. 2000;21:49-55. 26 Guo Z, Fratiglioni L, Zhu L, Fastbom J, Winblad B, Viitanen M. Occurrence and progression of dementia in a community population aged 75 years and older: relationship of antihypertensive medication use. Arch Neurol. 1999;56:991-6. 27 Leeuw FE de, Barkhof F, Scheltens Ph. Alzheimer’s disease – one clinical syndrome, two radiological expressions: a study on blood pressure. J Neurol Neurosurgery Psychiatry. 2004;75:1270-4. 28 Leeuw FE de, Barkhof F, Scheltens Ph. Progression of cerebral white matter lesions in Alzheimer’s disease: a new window for therapy? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:1286-8. 29 Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu S, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Systolic Hypertension in Europe Investigators. Arch Intern Med. 2002;162:2046-52. 30 Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000;356:1627-31.

31 Zandi PP, Sparks DL, Khachaturian AS, Tschanz J, Norton M, Steinberg M, et al. Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer disease? The Cache County Study. Cache County Study Investigators. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:217-24. 32 ADVANCE Writing Committee. Rationale and design of the ADVANCE study: a randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation. J Hypertens. 2001;Suppl 4:S21-8. 33 Aisen PS, Egelko S, Andrews H, Diaz-Arrastia R, Weiner M, DeCarli C, et al. A pilot study of vitamins to lower plasma homocysteine levels in Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry. 2003;11:246-9. 34 Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer’s disease: systematic review and metaanalysis of observational studies. BMJ. 2003;327:128. 35 Schmidt R, Scheltens P, Erkinjuntti T, Pantoni L, Markus HS, Wallin A, et al. White matter lesion progression: a surrogate endpoint for trials in cerebral small-vessel disease. Neurology. 2004;63:139-44.

Abstract Alzheimer’s disease and treatment of vascular risk factors – There is increasing evidence that vascular risk factors including hypertension, high cholesterol, hyperhomocysteinaemia and diabetes mellitus are connected to the risk of Alzheimer’s disease (AD). – The risk of AD may be reduced by the treatment of hypertension prior to onset of cognitive impairment. – One small randomised clinical trial has provided some evidence of beneficial effects on cognition of cholesterol-lowering drugs such as the statins in patients with AD. – Treatment of hypertension, hyperhomocysteinaemia and diabetes mellitus with the aim of halting the progression of cognitive decline in AD is still under study and results are awaited. – For the time being findings from the trials carried out thus far should be interpreted with care due to methodological shortcomings, both in study design and execution. – In order to investigate the role of vascular risk factors both in the aetiology and treatment of AD, large prospective randomised trials with long-term follow-up of AD patients who have been diagnosed using revised uniform diagnostic criteria that take the heterogeneity of the disease into account, are necessary. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2844-9


2849

De ziekte van Alzheimer en behandeling van vasculaire risicofactoren

Recommend Documents