Pathogenese van ziekten 3°Bach BMW De ziekte van Alzheimer Prof.Dr.P.Santens Dienst Neurologie UZ Gent
Les 1 Epidemiologie Begripsomschrijving Kliniek Clinicopathologische correlatie Diagnostiek
Les 2 Moleculaire biologie Genetica Neuro-farmacologie Behandeling Strategieën voor ontwikkeling van farmaca
1
De ziekte van Alzheimer
Dementie : een klinisch syndroom •Geheugenstoornissen •Minstens één ander cognitief domein aangetast : taal, ruimtelijk inzicht, executieve functies, aandacht, praxie,… •Ernstig genoeg om te interfereren met sociale en/of professionele activiteiten •Niet in het beloop van een delirium •Organische oorzaak.
Prevalentie van dementie % 25 20 15 10 5 0 65-74
75-84
>85
leeftijd (jaar)
2
De differentiële diagnose van dementie Primaire degeneratieve aandoeningen
Secundaire dementies
Ziekte van Alzheimer Dementie met Lewy bodies Frontotemporale dementies •Frontale variant •Primair progressieve afasie •Semantische dementie Ziekte van Huntington Progressieve supranucleaire paralyse Corticobasale degeneratie Parkinson-dementie syndroom
Vasculaire dementie Infecties Tumoren en paraneoplastische beelden Subduraal hematoom Nutritionele problemen Endocriene stoornissen Metabole ziektebeelden Normotensieve hydrocefalie
Progressie van de ziekte van Alzheimer MCI - MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
MMSE 30 28 Vroege AD predementieel 26 24
MMSE 30-24, GDS 2-3,
22 20
MILDE AD MMSE 26-18 GDS 3-4 MATIGE AD
18 16
MMSE 22-10 GDS 4-6
14 12 10
ERNSTIGE AD MMSE 12-0 GDS 6-7
8 6 4 2 Timo Erkinjuntti - MRU
JAREN 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
3
De klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer DSM-IV criteria (1994) NINCDS-ADRDA criteria (1984) •Zekere ("definite") AD •Waarschijnlijke ("probable") AD •Mogelijke ("possible") AD Clinico-pathologische correlaties ?
Praktische aanpak van diagnostiek Anamnese en klinisch onderzoek : typisch of atypisch verhaal ? Exclusie van andere oorzaken van dementie : labo-onderzoek + CT/MRI Bijkomend onderzoek : Neuropsychologische testing Volumemeting van de hippocampus Functionele beeldvorming : PET/SPECT Biologische merkers : Tau-amyloid in CSV
Kenmerken die minder goed passen bij een diagnose van ziekte van Alzheimer Primaire persoonlijkheidsverandering meer dan geheugenstoornissen Andere neurologische verschijnselen bv. paresen, epilepsie, parkinsonisme, valpartijen, slikstoornissen,… Vroegtijdig voorkomen van opvallende fluctuaties in cognitie met psychose en hallucinaties Opvallende afwijkingen op beeldvorming bv.hydrocefalie, multipele letsels in de witte stof
4
Structurele beeldvorming in de DD van Alzheimer dementie
FTLD
Vasculaire dementie
Evolutie van de neurofibrillaire pathologie bij AD
Braak et al. Neurobiology of aging 1995 ; 16 : 271-284
Pathologische stadia bij AD
5
Long-term memory Long-term memory
Explicit memory
Episodic memory
Semantic memory
Implicit memory
Skills
Conditioning
Long-term episodic memory and the medial temporal region
Vorming van geheugen en de hippocampus : Long-term potentiatie
6
Neuropsychologische testing bij AD
Long-term memory : recent and remote memory
Neuropsychologisch onderzoek Aandacht Geheugen : verbaal - visueel Ruimtelijke vaardigheden Taal Executieve functies
7
Volumetrie van de mediaal temporale regio bij AD
Evaluatie van het metabolisme door middel van positron emissie tomografie (PET-scan)
PET-scan met nieuwe tracers
8
The cholinergic deficit in AD underlies the clinical symptomatology Cholinergic deficit – progressive loss of cholinergic neurones N. basalis Meynert
– progressive decrease in available ACh – impairment in ADL, behaviour and cognition
Cortex Hippocampus
Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978
Acetylcholinesterase (AChE) Inhibition: mechanism ACh released by pre-synaptic neuronal activity
Presynaptic nerve terminal
Activates postsynaptic cholinergic receptors ACh action rapidly terminated by AChE
Acetylcholine
Acetylcholinesterase
M G
AChE
N
Postsynaptic nerve terminal
Galantamine inhibits AChE, prolonging ACh
Cholinesterase Inhibitoren Tacrine (Cognex®) Donepezil (Aricept®) Rivastigmine (Exelon®) Galantamine (Reminyl®)*
9
Change from baseline in daily time spent assisting with ADL (min)
Gemiddelde verandering in dagelijkse tijd van de hulpverlener (ADL) na 6 maanden: GAL-INT-1 *
30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50
Reminyl™ 24mg/day Placebo * p < 0.05 vs baseline
Mean (± ± SE) change in NPI score from baseline
Uitstel van gedragssymptomen: GAL-USA-10 Improvement
-3 -2 -1 *
0
Reminyl™ 16 mg/day Reminyl™ 24 mg/day Placebo * p < 0.05 vs placebo
1 2 3 4 5 6 Baseline 1
Deterioration 2 3 4 Time (months)
5
10
11
