1
2
3
literatuur Leeuwen FW van, Kleijn DPV de, Hurk HH van den, Neubauer A, Sonnemans MAF, Sluijs JA, et al. Frameshift mutants of beta-amyloid precursor protein and ubiquitin-B in Alzheimer’s and Down patients. Science 1998;279:242-7. Leeuwen F van, Beek E van der, Seger M, Burbach P, Ivell R. Agerelated development of a heterozygous phenotype in solitary neurons of the homozygous Brattleboro rat. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:6417-20. Evans DAP, Kleij AAM van der, Sonnemans MAF, Burbach JPH, Leeuwen FW van. Frameshift mutations at two hotspots in vasopressin transcripts in post-mitotic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:6059-63.
4 5 6
Simpson L, Emeson RB. RNA editing. Annu Rev Neurosci 1996; 19:27-52. Vogel G. Possible new cause of Alzheimer’s disease found. Science 1998;279:174. Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, Levesque G, et al. Mutant presenilins of Alzheimer’s disease increase production of 42-residue amyloid beta-protein in both transfected cells and transgenic mice. Nat Med 1997;3:28-9.
Aanvaard op 12 maart 1998
Capita selecta
Presenilines en de ziekte van Alzheimer w.scheper en w.a.van gool In dit artikel bespreken wij een aantal nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de ziekte van Alzheimer. Recentelijk heeft men ‘nieuwe’ eiwitten ontdekt, zogenaamde presenilines, door families met een uitzonderlijke vorm van dementie in detail klinisch te beschrijven en vervolgens het genetische substraat van de ziekte te karakteriseren. Deze eiwitten hebben waarschijnlijk een belangrijke functie in de hersenen: veranderingen in de presenilines leiden uiteindelijk tot desastreuze afwijkingen wat betreft het cerebraal functioneren. Opheldering van de functie van deze eiwitten zal ons dan ook iets kunnen leren over de werking van de hersenen. Dit illustreert fraai dat bestudering van ziekteprocessen kan leiden tot meer inzicht in de normale fysiologie. De prevalentie van dementie loopt van < 1% bij personen onder de 60 jaar op tot ruim 40% bij personen van 95 jaar of ouder.1 De ziekte van Alzheimer, gekarakteriseerd door geleidelijk progressieve geheugenstoornissen in combinatie met andere cognitieve stoornissen, gedragsstoornissen of persoonlijkheidsveranderingen, is veruit de belangrijkste oorzaak van dementie. Zoals eerder in dit tijdschrift werd beschreven,2 vormen abnormale ophopingen van eiwit in seniele plaques en rond bloedvaten, samen met cytoskeletveranderingen (neurofibrillaire degeneratie), de belangrijkste neuropathologische afwijkingen bij de ziekte van Alzheimer. Sinds de eerste beschrijving door Alois Alzheimer in het begin van deze eeuw heeft het onderzoek zich decennialang noodzakelijkerwijze beperkt tot bestudering van dit morfologische substraat. Sinds het begin van de jaren tachtig zijn, dankzij vorderingen in de immunocytochemie, pathofysiologische connotaties een steeds grotere rol gaan spelen. Zo heeft de constatering dat seniele plaques ontstekingsmediatoren bevatten, geAcademisch Medisch Centrum, afd. Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Mw.dr.W.Scheper, moleculair bioloog; dr.W.A.van Gool, neuroloog. Correspondentieadres: mw.dr.W.Scheper.
Zie ook het artikel op bl. 1244. samenvatting – Naast de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer, die het meest voorkomt, zijn er ook zeldzame familiaire varianten. In ongeveer de helft van deze gevallen is een mutatie in de presenilinegenen de oorzaak. – Mutaties in de presenilinegenen leiden via een dominant overervingspatroon tot de ziekte van Alzheimer, waarbij de beginleeftijd doorgaans laag is (< 60 jaar). – Beide presenilines (PS-1 en PS-2) zijn transmembraaneiwitten in de intracellulaire membranen van het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Mogelijk spelen ze een rol bij het transport of de lokalisatie van eiwitten in de cel. – Er zijn directe verbanden aangetoond tussen preseniline en de vorming van β-amyloïd, een belangrijk bestanddeel van seniele plaques. – PS-1 blijkt een essentiële rol in de ontwikkeling te spelen: muizen zonder intact PS-1 zijn niet levensvatbaar. Daarnaast zijn er structurele en functionele overeenkomsten tussen presenilines en Notch-signaaltransductieroutes, die een rol spelen in de ontwikkeling. – Met de ontdekking van de presenilinemutanten is een nieuwe invalshoek gecreëerd voor het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. Dit zal waarschijnlijk een belangrijke bijdrage leveren aan de kennis over de pathogenese van de ziekte en op langere termijn ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.
leid tot vruchtbare hypothesen omtrent de oorzakelijke rol van ontstekingsprocessen in de hersenen bij deze ziekte.3 Immunocytochemisch onderzoek blijft belangrijk, zoals onlangs nog eens werd geïllustreerd door de beschrijving van een nieuw subtype plaques.4 De laatste jaren echter zijn moleculair-biologische en eiwitchemische technieken steeds meer een toonaangevende rol in het onderzoek gaan spelen: hiermee kan men de pathofysiologie van de ziekte op een directe manier bestuderen. Ned Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
1247
genetische oorzaken De sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer komt het meest voor; daarnaast zijn er zeldzame familiaire varianten. Onderzoek bij patiënten met familiaire ziekte van Alzheimer (FAD) kan veel bijdragen tot ons begrip van het ontstaan van de ziekte. Identificatie van het gemuteerde gen (of de genen) waardoor de overerving van de ziekte veroorzaakt wordt, is richtinggevend voor verder pathofysiologisch onderzoek. Door genetische analysen zijn inmiddels 3 dominant overervende FAD-gendefecten gevonden (in het gen voor de zogenaamde amyloïdprecursorproteïne (APP) en in beide presenilinegenen), die leiden tot zeer vroege manifestatie van de ziekte (meestal op een leeftijd < 60 jaar). Hiernaast is een genetische risicofactor (het eiwit apolipoproteïne E (apoE)) gevonden, die de kans op het krijgen van de ziekte vergroot. APP. De FAD-mutaties, die het eerst ontdekt werden, zijn gelegen in het APP-gen.5 Dit gen codeert voor een eiwit met een vooralsnog onbekende functie waarvan een klein deel, het β-amyloïdfragment (Aβ), bij zowel FAD-patiënten als patiënten met sporadische ziekte van Alzheimer in seniele plaques wordt teruggevonden. Het was dus onmiddellijk duidelijk dat APP en Aβ behalve bij FAD ook bij andere vormen van de ziekte waarschijnlijk een rol spelen (overigens is Aβ op zich een normaal stofwisselingsproduct van APP). Volgens de amyloïdcascadehypothese resulteert verstoring van het APP-metabolisme in ophoping van Aβ, aanvankelijk in zogenaamde amorfe plaques. Aggregatie van Aβ, waarbij deze eiwitfragmenten een β-vouwbladstructuur aannemen, leidt uiteindelijk tot neuronale schade.6 7 Tot nu toe zijn 6 verschillende mutaties in het APPgen geïdentificeerd, die allemaal in het Aβ-domein liggen. Bij in-vitro-experimenten, en bij experimenten in vivo,8 leiden deze mutaties tot een toename van de secretie van Aβ dat 42 aminozuren lang is (Aβ1-42), terwijl normaal gesproken vooral Aβ met een lengte van 40 aminozuren geproduceerd wordt (Aβ1-40). Vooral Aβ1-42 blijkt schadelijk voor neuronen te zijn, waarschijnlijk doordat het sterker aggregeert dan de kortere vorm.9 Bij personen met het Down-syndroom komt de ziekte van Alzheimer na het 50e jaar in sterk verhoogde frequentie voor en bij die patiënten wordt afzetting van Aβ in de hersenen al tussen het 10e en 20e jaar gevonden.10 Een voor de hand liggende verklaring voor deze verhoogde frequentie lijkt de aanwezigheid van een extra kopie van (een deel van) chromosoom 21, waarop het APP-gen ligt. Presenilines. In 1995 werd op chromosoom 14 een gen gekarakteriseerd dat een groot deel van de FAD-gevallen veroorzaakt. Dit gen en eiwit was nog niet eerder beschreven en werd ‘preseniline’ gedoopt.11 12 Op grond van homologie met dit eerst beschreven preseniline (PS1) werd later ook PS-2 op chromosoom 1 gevonden.13 Voor PS-1 zijn inmiddels 36 verschillende mutaties gevonden, voor PS-2 tot nog toe 2. Mutaties in de presenilinegenen leiden via een dominant overervingspatroon tot de ziekte van Alzheimer, waarbij de beginleeftijd doorgaans zeer laag is (30-50 jaar). 1248
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
ApoE. ApoE is een transportmolecuul voor lipoproteïnen, waarvoor in de normale populatie 3 relatief veelvoorkomende allelen bestaan, die verschillen in 1 of 2 aminozuren. Het bezit van 2 kopieën van het zogenaamde apoE4-allel verlaagt de leeftijd waarop de ziekte van Alzheimer zich manifesteert. De aanwezigheid van een apoE4-genotype per se leidt niet tot de ziekte. Slooter et al. schreven een uitgebreid overzicht over de rol van apoE bij de ziekte van Alzheimer.14 Andere loci. APP- en presenilinemutaties zorgen samen voor minder dan de helft van de FAD-gevallen, waarbij het leeuwendeel voor rekening van de presenilines komt. Dit betekent dat er nog andere loci moeten zijn die, alleen of samen met andere gebieden, betrokken zijn bij het ontstaan van FAD. Het is onwaarschijnlijk dat nog andere dominant overervende loci gevonden zullen worden; het is aannemelijker dat dit verschillende polygenetische factoren zullen blijken te zijn. Deze zijn minder gemakkelijk te identificeren, maar ongetwijfeld zal hierover in het komende decennium meer duidelijkheid ontstaan. Een eerste kandidaat-locus voor een dergelijke factor is al gelokaliseerd op chromosoom 12.15 presenilines Beide presenilines zijn transmembraaneiwitten, die in het Golgi-apparaat en het endoplasmatisch reticulum waarschijnlijk 8 keer de membraan passeren. Hierbij zijn alle uit de membraan stekende delen, namelijk het N-terminale en het C-terminale einde en een grote hydrofiele lus tussen twee transmembraandomeinen, aan de cytoplasmatische kant gelokaliseerd (figuur).16 In een driedimensionaal computermodel lijkt het eiwit een porie te vormen.17 De algehele structuur van het eiwit is van belang voor de functie, hetgeen blijkt uit de verspreiding van de FAD-mutaties over het totale eiwit, waarbij een groot deel in transmembraandomeinen aangetroffen wordt. De presenilines bevinden zich voornamelijk in de intracellulaire membranen van het ruw endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat,18 19 wat doet vermoeden dat presenilines een rol spelen bij het transport of de lokalisatie van eiwitten in de cel. Hoewel PS-1 en PS-2 in de hersenen vooral in neuronen gevonden worden,18 komen beide vrij algemeen tot expressie in het lichaam. Ook bij andere diersoorten zijn inmiddels PS-1-homologen gevonden: bij de muis,20 de rat,21 de rondworm Caenorhabditis elegans,22 de fruitvlieg Drosophila,23 en de klauwpad Xenopus.24 De specifieke verschijnselen die optreden bij de ziekte van Alzheimer kunnen dan ook niet simpelweg verklaard worden door weefselspecifieke expressie van preseniline. Zowel PS-1 (molecuulmassa circa 47 kDa) als PS-2 (circa 54 kDa) ondergaat proteolyse, wat resulteert in een los N- en een los C-terminaal fragment.25 Deze reactie lijkt zeer efficiënt: het volledige eiwit is in veel kleinere hoeveelheden aanwezig dan de klievingsproducten. De functie van de klieving is niet bekend; het is in ieder geval niet zo dat FAD-mutaties altijd de proteolyse verhinderen en via deze weg de functie van de presenilines verstoren. Recentelijk is aangetoond dat de plaats van
niet-amyloïdogene APP-fragmenten
celmembraan
APP met Aβ-fragment
a
Golgi-complex
Aβ1−40
proteolyse endoplasmatisch reticulum APP met Aβ-fragment
b Aβ1−42 N
chromosoom 14 (PS-1) preseniline C
chromosoom 21 (APP-gen) chromosoom 1 (PS-2)
c
APP met Aβ-fragment
proteolyse
Schematisch model van het ontstaan van β-amyloïd (Aβ) in neuronen. De amyloïdprecursorproteïne (APP), een normaal eiwit van de cel, kan via verschillende routes worden afgebroken: (a) door de vorming van secretoire (niet-aggregerende) APP-fragmenten in of vlakbij de plasmamembraan; (b) door de vorming van matig aggregerend β-amyloïd met 40 aminozuren (Aβ1-40) in het Golgi-apparaat; (c) door de vorming van sterk aggregerend Aβ1-42 in het endoplasmatisch reticulum. De presenilines bevinden zich in het Golgi-apparaat en het endoplasmatisch reticulum, met N- en C-terminale einden en een hydrofiele lus naar het cytoplasma georiënteerd. De normale functie van de presenilines is niet bekend, maar mutaties in de presenilinegenen kunnen, net als mutaties in het APP-gen, leiden tot de ziekte van Alzheimer. De mutaties in het preseniline versterken de afbraak van APP via de derde route.
proteolyse in PS-1 verandert, met toenemende differentiatie van het hersenweefsel.26 Dit gebeurt niet in perifere weefsels, wat suggereert dat PS-1 mogelijk in de hersenen een specifieke functie vervult. Wat de functie van de presenilines in normale cellen is en welke processen verstoord worden door FAD-mutaties is tot nog toe onduidelijk, maar via verschillende strategieën is sinds de ontdekking van de presenilines al het een en ander opgehelderd. Preseniline en APP. Aanvankelijk werden de APPmutaties als belangrijke steun beschouwd voor de amy-
loïdcascadehypothese. Later stelden critici dat APP-mutaties uiterst zelden voorkomen en dat het zeer twijfelachtig is of deze uitzonderlijke vorm van de ziekte bij FAD wel een valide model is voor de frequent voorkomende sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer. Toen in 1995 de mutaties in het presenilinegen werden beschreven, veerden dan ook zowel aanhangers als tegenstanders van de amyloïdcascadehypothese op: het aantonen (of uitsluiten) van een verband tussen de presenilinemutaties en het APP-metabolisme bood een uitgelezen mogelijkheid voor ondersteuning (of weerlegNed Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
1249
ging) van de centrale rol van het Aβ. Er wordt dan ook groot belang gehecht aan de bevinding dat fibroblasten van patiënten met presenilinemutaties en FAD relatief meer van de verondersteld pathogene vorm van Aβ, het Aβ1-42, uitscheiden (zie de figuur). Hiermee werd een oorzakelijk verband tussen preseniline en stapeling van Aβ in de hersenen aannemelijk gemaakt. Dit idee is sindsdien nog versterkt doordat transgene muizen, alsook in vitro gekweekte cellen die een gemuteerde presenilinekopie bevatten, eveneens in verhoogde mate Aβ1-42 uitscheiden.27-29 Bij overexpressie van normaal preseniline treedt dit verschijnsel niet op. Recentelijk is aangetoond dat Aβ1-40 en Aβ1-42 in neuronale cellen in specifieke compartimenten gevormd worden. Afbraak tot Aβ1-40 vindt plaats in het transGolgi-netwerk en afbraak tot Aβ1-42 in het endoplasmatisch reticulum.30 31 Dit zou kunnen wijzen op een direct effect van presenilines, die zich immers in het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat bevinden, op de afbraak van APP (zie de figuur). De suggestie van een direct verband tussen APP en preseniline wordt versterkt door experimenten die aantonen dat APP rechtstreeks aan PS-1 en PS-2 kan binden.32 33 Of dit daadwerkelijk in de cel gebeurt en wat de betekenis hiervan is, moet nog verder worden onderzocht. Notch-receptoren. Teneinde iets over de functie van een eiwit te weten te komen, kan men proberen een bekend eiwit of een deel van dat eiwit te vinden dat erg op het ‘nieuwe’ eiwit lijkt. De presenilines vertonen sterke homologie met een eiwit uit de nematode C. elegans, namelijk het sel-12-eiwit.22 Sel-12 is een schakel in de signaaltransductie via een zogenaamde Notch-receptor (Notch-receptoren zijn onder meer betrokken bij signaaltransductieroutes waardoor embryonale cellen zich in een bepaalde richting gaan differentiëren). Behalve structurele homologie heeft preseniline ook functionele homologie met sel-12, omdat de afwijkingen die bij C. elegans ontstaan als de worm deficiënt is wat betreft sel-12 kunnen worden hersteld door introductie van humaan preseniline.34 Interessant genoeg lukt dit niet, of veel slechter, met preseniline dat veranderd is door een van de FAD-mutaties. Door het PS-1-gen in de muis te vernietigen heeft men een aantal nieuwe dingen over de functie van preseniline kunnen ontdekken.35 36 Muizen zonder intact PS-1 overlijden voor of kort na de geboorte. Nadere analyse van deze PS-1-‘knock-out’-muizen wees opnieuw op een verband met de Notch-signaleringsroutes. De expressie van Notch-receptoren en -ligantia is verstoord in afwezigheid van PS-1 en bovendien lijkt het PS-1-knock-outfenotype in sterke mate op dat van muizen die eiwitten uit de Notch-signaaltransductieweg missen. Presenilines en apoptose. Apoptose (geprogrammeerde celdood) is een ‘zelfmoord’-mechanisme dat cellen van nature bezitten en dat van groot belang is bij bijvoorbeeld de ontwikkeling en het elimineren van ontspoorde cellen. Via een specifiek programma gaat bij apoptose uiteindelijk de gehele cel te gronde. Bij veel neurodegeneratieve ziekten wordt verondersteld dat apoptose een rol speelt en ook de neuronale celdood 1250
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
die optreedt in de hersenen van Alzheimer-patiënten is mogelijk voor een deel het gevolg van apoptose. Aβ kan apoptose induceren,37 en het lag dan ook voor de hand om de invloed van presenilines op apoptose te bestuderen. PS-1 en PS-2 zijn in verschillende in-vitroonderzoeken inderdaad proapoptotisch gebleken, en ze zijn dat nog sterker in geval van FAD-mutanten.38 39 Interessant is dat zowel PS-1 als PS-2 na inductie van apoptose een substraat blijkt te zijn voor een apoptotische protease.40 conclusies en toekomstperspectief Met de ontdekking van de presenilines is in het veld van het Alzheimer-onderzoek een nieuw tijdperk aangebroken. Omdat noch de bestudering van amyloïd, noch die van cytoskeletafwijkingen het volledige antwoord opleverde op de vraag naar de oorzaak van de ziekte van Alzheimer, was men enthousiast over de ontdekking van deze ‘nieuwe’ eiwitten; het moleculaire en biochemische onderzoek naar deze ziekte heeft zich binnen 2 jaar van Aβ en APP grotendeels naar de presenilines verplaatst. Hoewel het aanvankelijk veronderstelde verband tussen het metabolisme van Aβ en preseniline werkelijk blijkt te bestaan, betekent dit niet dat de amyloïdcascadehypothese als enig alternatief overblijft. Het blijft intrigerend dat ogenschijnlijk zo verschillende zaken als veroudering, verstoorde APP-expressie (APP-mutanten, Down-syndroom), presenilinemutaties, apoE-isovormen en schedeltrauma’s samenhangen met eenzelfde ziektebeeld. De resultaten die wijzen in de richting van Notch-signalering geven een totaal nieuwe wending aan het onderzoek. Een rol voor presenilines daarbij lijkt voor de hand te liggen. Helaas heeft men Notch-signalering, vooral in volwassen weefsels, onvoldoende onderzocht om de betekenis van de presenilines daar meteen uit te kunnen afleiden. Intrigerend blijft bijvoorbeeld ook dat de presenilines weliswaar in alle weefsels tot expressie komen, maar dat de FAD-mutaties zich door middel van ziekteverschijnselen uitsluitend manifesteren in het centrale zenuwstelsel. Hebben presenilines weefselspecifieke en wellicht ook ontwikkelingsspecifieke functies? Mogelijk kan de identificatie van specifieke eiwitten die tijdens de ontwikkeling en in de volwassen hersenen een interactie aangaan met de presenilines een antwoord op deze vragen geven. Gezien het zeldzame karakter van presenilinemutaties lijkt routinematige genetische screening in de klinische praktijk niet zinvol, tenzij er op grond van de familieanamnese een sterk vermoeden van FAD bestaat. De diagnostiek wordt in deze gevallen bemoeilijkt door de verscheidenheid van mutaties die is gevonden. Het is niet ondenkbaar dat ook bij sporadische vormen van de ziekte van Alzheimer de functie van presenilines verstoord is. Dit zou in de toekomst misschien de weg kunnen openen naar een nieuwe (biochemische) vorm van diagnostiek. Een tijdige en juiste diagnose is in het algemeen van belang voor de te kiezen therapie. Momenteel is voor de ziekte van Alzheimer nog geen therapie beschikbaar,
hoewel men de laatste jaren in plaats van onderzoek naar symptomatische therapie voor het eerst daadwerkelijk pogingen doet verdere toename van de ernst van de dementie te voorkomen met ontstekingsremmers. In een aantal instellingen in Noord-Holland wordt in een door het Praeventiefonds gesubsidieerd project onderzoek gedaan naar het effect van de ontstekingsremmer hydroxychloroquine bij de ziekte van Alzheimer (voor informatie of verwijzing van patiënten is er een centraal telefoonnummer in het Academisch Medisch Centrum: 020-5664062). Op korte termijn ligt klinische toepassing van de kennis over presenilines niet onmiddellijk voor de hand. Het zwaartepunt zal de komende jaren liggen op onderzoek naar de normale functie van de presenilines in de hersenen. Het is aannemelijk dat dit onderzoek uiteindelijk een belangrijke bijdrage zal leveren aan de kennis over de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en daarmee wellicht ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.
6 7 8
9 10
11
12
13
14
15
abstract Presenilins and Alzheimer’s disease – Although the sporadic form of Alzheimer’s disease is the most common, rare familial variants exist. Approximately 50% of these cases are caused by a mutation in the presenilin genes. – Mutations in presinilin genes give rise to Alzheimer’s disease in a dominant pattern of inheritance with an early age of onset (< 60 years). – Both presenilins (PS-1 and PS-2) are transmembrane proteins localized in the intracellular membranes of the endoplasmatic reticulum and Golgi apparatus. This suggests they play a role in transport or sorting of proteins in the cell. – Different lines of evidence directly link presenilin to the formation of β-amyloid, an important constituent of senile plaques. – PS-1 has an essential function during development: mice lacking intact PS-1 are not viable. In addition, structural and functional homologies have been identified between presenilins and Notch signal transduction pathways, which play a role in development. – The discovery of the presenilin mutations has provided a new angle to Alzheimer’s disease research. Eventually, this will probably greatly contribute to knowledge of the pathogenesis of the disease and in time support the development of novel therapeutic strategies.
1
2 3
4
5
literatuur Ott A, Breteler MM, Harskamp F van, Claus JJ, Cammen TJ van der, Grobbee DE, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study. BMJ 1995;310:970-3. Gool WA van, Eikelenboom P. Nieuws over de ziekte van Alzheimer. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:116-8. Eikelenboom P, Zhan SS, Gool WA van, Allsop D. Inflammatory mechanisms in Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci 1994; 15:447-50. Schmidt ML, Lee VM, Forman M, Chiu TS, Trojanowski JQ. Monoclonal antibodies to a 100-kd protein reveal abundant A betanegative plaques throughout gray matter of Alzheimer’s disease brains. Am J Pathol 1997;151:69-80. Mullan M, Crawford F. Genetic and molecular advances in Alzheimer’s disease. Trends Neurosci 1993;16:398-403.
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science 1992;256:184-5. Selkoe DJ. Alzheimer’s disease: a central role for amyloid. J Neuropathol Exp Neurol 1994;53:438-47. Scheuner D, Eckman C, Jensen M, Song X, Citron M, Suzuki N, et al. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer’s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer’s disease. Nat Med 1996;2:864-70. Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the beta-amyloid precursor protein. Annu Rev Neurosci 1994;17:489-517. Rumble B, Retallack R, Hilbich C, Simms G, Multhaup G, Martins R, et al. Amyloid A4 protein and its precursor in Down’s syndrome and Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1989;320:1446-52. Alzheimer’s Disease Collaborative Group. The structure of the presenilin 1 (S182) gene and identification of six novel mutations in early onset AD families. Nat Genet 1995;11:219-22. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease. Nature 1995;375:754-60. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pettingell WH, et al. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer’s disease locus. Science 1995;269:973-7. Slooter AJC, Gool WA van, Duijn CM van. De plaats van apolipoproteïne-E-genotypering in de differentiaaldiagnostiek van dementie. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2073-6. Stephenson J. Researchers find evidence of a new gene for late-onset Alzheimer disease. JAMA 1997;277:775. Doan A, Thinakaran G, Borchelt DR, Slunt HH, Ratovitsky T, Podlisny M, et al. Protein topology of presenilin 1. Neuron 1996; 17:1023-30. Murgolo NJ, Brown JE, Bayne ML, Strader CD. Presenilin mutations in Alzheimer’s disease: molecular models suggest a potential functional locus. Trends Pharmacol Sci 1996;17:389-93. Kovacs DM, Fausett HJ, Page KJ, Kim TW, Moir RD, Merriam DE, et al. Alzheimer-associated presenilins 1 and 2: neuronal expression in brain and localization to intracellular membranes in mammalian cells. Nat Med 1996;2:224-9. Walter J, Capell A, Grunberg J, Pesold B, Schindzielorz A, Prior R, et al. The Alzheimer’s disease-associated presenilins are differentially phosphorylated proteins located predominantly within the endoplasmic reticulum. Mol Med 1996;2:673-91. Calenda A, Mestre-Frances N, Czech C, Pradier L, Petter A, Bons N, et al. Molecular cloning, sequencing, and brain expression of the presenilin 1 gene in Microcebus murinus. Biochem Biophys Res Commun 1996;228:430-9. Taniguchi T, Hashimoto T, Taniguchi R, Shimada K, Kawamata T, Yasuda M, et al. Cloning of the cDNA encoding rat Presenilin-1. Gene 1997;186:73-5. Levitan D, Greenwald I. Facilitation of lin-12-mediated signalling by sel-12, a Caenorhabditis elegans S182 Alzheimer’s disease gene. Nature 1995;377:351-4. Boulianne GL, Livne-Bar I, Humphreys JM, Liang Y, Lin C, Rogaev E, et al. Cloning and characterization of the Drosophila presenilin homologue. Neuroreport 1997;8:1025-9. Tsujimura A, Yasojima K, Hashimoto-Gotoh T. Cloning of Xenopus presenilin-alpha and -beta cDNAs and their differential expression in oogenesis and embryogenesis. Biochem Biophys Res Commun 1997;231:392-6. Thinakaran G, Borchelt DR, Lee MK, Slunt HH, Spitzer L, Kim G, et al. Endoproteolysis of presenilin 1 and accumulation of processed derivatives in vivo. Neuron 1996;17:181-90. Hartmann H, Busciglio J, Baumann KH, Staufenbiel M, Yankner BA. Developmental regulation of presenilin-1 processing in the brain suggests a role in neuronal differentiation. J Biol Chem 1997;272:14505-8. Tomita T, Maruyama K, Saido TC, Kume H, Shinozaki K, Tokuhiro S, et al. The presenilin 2 mutation (N141I) linked to familial Alzheimer disease (Volga German families) increases the secretion of amyloid beta protein ending at the 42nd (or 43rd) residue. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:2025-30. Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, Levesque G, et al. Mutant presenilins of Alzheimer’s disease increase production of 42-residue amyloid beta-protein in both transfected cells and transgenic mice. Nat Med 1997;3:67-72.
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
1251
29
30
31
32
33
34
Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, et al. Increased amyloid-beta42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1. Nature 1996;383:710-3. Cook DG, Forman MS, Sung JC, Leight S, Kolson DL, Iwatsubo T, et al. Alzheimer’s A beta(1-42) is generated in the endoplasmic reticulum/intermediate compartment of NT2N cells. Nat Med 1997; 3:1021-3. Hartmann T, Bieger SC, Bruhl B, Tienari PJ, Ida N, Allsop D, et al. Distinct sites of intracellular production for Alzheimer’s disease A beta40/42 amyloid peptides. Nat Med 1997;3:1016-20. Xia W, Zhang J, Perez R, Koo EH, Selkoe DJ. Interaction between amyloid precursor protein and presenilins in mammalian cells: implications for the pathogenesis of Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:8208-13. Weidemann A, Paliga K, Durrwang U, Czech C, Evin G, Masters CL, et al. Formation of stable complexes between two Alzheimer’s disease gene products: presenilin-2 and beta-amyloid precursor protein. Nat Med 1997;3:328-32. Levitan D, Doyle TG, Brousseau D, Lee MK, Thinakaran G, Slunt HH, et al. Assessment of normal and mutant human presenilin function in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14940-4.
35
36
37
38
39
40
Shen J, Bronson RT, Chen DF, Xia W, Selkoe DJ, Tonegawa S. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice. Cell 1997;89:629-39. Wong PC, Zheng H, Chen H, Becher MW, Sirinathsinghji DJ, Trumbauer ME, et al. Presenilin 1 is required for Notch1 and DII1 expression in the paraxial mesoderm. Nature 1997;387:288-92. Cotman CW, Anderson AJ. A potential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer’s disease. Mol Neurobiol 1995;10:1945. Guo Q, Sopher BL, Furukawa K, Pham DG, Robinson N, Martin GM, et al. Alzheimer’s presenilin mutation sensitizes neural cells to apoptosis induced by trophic factor withdrawal and amyloid betapeptide: involvement of calcium and oxyradicals. J Neurosci 1997; 17:4212-22. Deng G, Pike CJ, Cotman CW. Alzheimer-associated presenilin-2 confers increased sensitivity to apoptosis in PC12 cells. FEBS Lett 1996;397:50-4. Kim TW, Pettingell WH, Jung YK, Kovacs DM, Tanzi RE. Alternative cleavage of Alzheimer-associated presenilins during apoptosis by a caspase-3 family protease. Science 1997;277:373-6. Aanvaard op 22 december 1997
Capita selecta
Influenza A(H5N1) in Hongkong: voorbode van een pandemie of alleen een wetenschappelijk interessant verschijnsel en een nuttige oefening in pandemiologie? j.c.de jong, e.c.j.claas en a.d.m.e.osterhaus In 1997 werden in Hongkong bij 16 influenzapatiënten virussen van het subtype A(H5N1) geïsoleerd.1-6 Bij 2 andere influenzapatiënten werd serologisch een H5N1virusinfectie vastgesteld. De bron vormden naar alle waarschijnlijkheid de vogelpestepidemieën van het H5N1-virus die in 1997 in China heersten. In dit artikel doen wij verslag van de gebeurtenissen om te laten zien hoe een tot dan toe bij de mens onbekend influenzavirussubtype tegenwoordig wordt geïdentificeerd en hoe aan de hand van geïntegreerd epidemiologisch en moleculair onderzoek de pandemische potentie ervan wordt ingeschat. de identificatie van het h5n1-virus In de Governmental Virus Unit van het Queen Mary Hospital in Hongkong (hoofd: W.L.Lim) werd uit een trachea-aspiraat dat op 19 mei bij een 3-jarige jongen was afgenomen, in een zogenaamde ‘Madin-Darby canine kidney’-celcultuur de influenza-A-virusstam A/Hong Kong/156/97 gekweekt, in het navolgende ‘HK97’ te noemen. Lim zond HK97 ter typering naar de twee wereldinfluenzacentra van de WHO in Atlanta, USA (Centers for Disease Control and Prevention) en Londen (Medical Research Council), en ook naar het Nationaal Influenza Centrum van de WHO, Erasmus Universiteit, afd. Virologie, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam. Dr.J.C.de Jong, dr.E.C.J.Claas en prof.dr.A.D.M.E.Osterhaus, virologen. Correspondentieadres: prof.dr.A.D.M.E.Osterhaus.
1252
Ned Tijdschr Geneeskd 1998 30 mei;142(22)
samenvatting – In 1997 werden in Hongkong bij 18 influenzapatiënten influenza-A(H5N1)-virusbesmettingen vastgesteld, waarvan 6 met dodelijke afloop. De bron waren naar alle waarschijnlijkheid de vogelpestepidemieën van het H5N1-virus die in 1997 in China heersten. – Dit zijn de eerste gerapporteerde gevallen van influenza bij de mens waarbij een influenzavirus van één der subtypen met hemagglutinine (H) H4-H15 is geïsoleerd. – Overdracht van het virus van mens op mens kan niet voor elk besmettingsgeval worden uitgesloten, maar is tot nu toe niet bewezen. Bij 7 H5N1-virusisolaten is wel aangetoond dat er geen genetische menging (‘reassortment’) tussen het aviaire virus en humane of varkensinfluenzavirussen heeft plaatsgevonden. – Onvoorspelbaar is of het H5N1-virus van Hongkong zich in de komende jaren tot een pandemisch virus zal ontwikkelen.
Nederlandse Nationaal Influenza Centrum (NIC) van de WHO, gevestigd in de Erasmus Universiteit te Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven. Dit laatste deed zij in het kader van de buitenlandse influenzavirussurveillance van het NIC, waaraan Lim al 9 jaar had bijgedragen. HK97 reageerde in hemagglutinatieremmings(HAR)proeven niet met antisera tegen: de huidige varianten van de typen A (subtypen H1N1 en H3N2) en B (de H staat voor ‘hemagglutinine’, de N voor ‘neuraminidase’; dit zijn de twee belangrijkste oppervlakte-eiwitten van het influenzavirus); oudere varianten van de (sub)typen
