De onderliggende mechanismen in de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer.
Eindscriptie bachelor opleiding Klinische Gezondheidspsychologie Departement Psychologie en Gezondheid, sectie Cognitieve Neurowetenschappen Tilburg University
Naam auteur: ANR: Naam supervisor: Datum:
Kristy de Hoon 336967 drs. drs. A. A. H. H. M. M. van van Boxtel Boxtel 13- 06- 2012
1
Samenvatting De ziekte van Alzheimer is een groeiend probleem onder de “oudere populatie”. Dit literatuuronderzoek heeft de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer bestudeerd. Een hoog opleidingsniveau en/ of een langere duur van die opleiding blijkt een protectief effect te hebben op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Een laag opleidingsniveau en/ of kortere duur van die opleiding blijkt een risicofactor te zijn voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. In dit onderzoek is geprobeerd een verklaring te vinden voor de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer door drie mogelijk onderliggende mechanismen te bestuderen: de hersenreservehypothese, de cognitieve reserve hypothese en indirecte effecten via opleidingsniveau. Het is op dit moment lastig om een mechanisme of meerdere mechanismen aan te wijzen ter verklaring voor de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer, hoewel voor ieder mechanisme bewijs is gevonden ter verklaring van deze protectieve rol. De verschillende mechanismen kunnen namelijk de resultaten vertekenen vanwege onderlinge samenhang en er bestaat onduidelijkheid over de constructvaliditeit van de hersenreservehypothese en de cognitieve reservehypothese. Er is meer onderzoek nodig naar de hersenreservehypothese en cognitieve reserve hypothese bij Alzheimerpatiënten, waarbij er gecontroleerd moet worden voor indirecte effecten via opleidingsniveau op de risicofactoren voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
2
Inhoudsopgave 1. Inleiding
4
2. De relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer
6
3. Mechanismen
7
3. 1. De hersenreservehypothese
7
3. 1. 2. De hersenreservehypothese en opleiding
9
3. 1. 3. De hersenreservehypothese en de relatie tussen
11
opleiding en de ziekte van Alzheimer 3. 2. De cognitieve reserve hypothese
12
3. 2. 1. Compensatie
14
3. 2. 2. De cognitieve reservehypothese en opleiding
15
3. 2. 3. De cognitieve reservehypothese en de relatie
15
tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer 3. 3. Indirecte effecten via opleidingsniveau
17
3. 3. 1. Omgevingsfactoren
17
3. 3. 2. Omgevingsfactoren en opleiding
20
4. De onderliggende mechanismen ter verklaring van de
21
protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer: constructvaliditeit en samenhang tussen de mechanismen 5. Discussie
24
5. 1. Conclusie
24
5. 2. Aandachtspunten in het verrichte onderzoek
26
5. 3. Aanbevelingen voor verder onderzoek
27
5. 4. Implicaties van het verrichte onderzoek
28
6. Literatuurlijst
29
3
1. Inleiding Een groeiend probleem onder de “oudere populatie” is dementie. De meeste gevallen van dementie treden namelijk op na het 65e levensjaar (Helmer, Pasquier & Dartigues, 2006) terwijl de prevalentie van dementie hoog is. Geschat wordt dat in 2011 wereldwijd 24 miljoen mensen dementerend waren (Reitz, Brayne & Mayeux, 2011). Dit aantal zal volgens voorspellingen alleen maar hoger worden. In 2004 waren bijvoorbeeld gemiddeld 14,5 personen per 1000 Franse inwoners (14, 5‰) dementerend en volgens voorspellingen die ervan uit gaan dat de prevalentie van dementie gelijk zal blijven in de toekomst, zal dit aantal in 2020 stijgen tot 21, 3 ‰ en in 2040 tot 36, 2‰. De meest voorkomende vorm van dementie is de ziekte van Alzheimer (Helmer, Pasquier & Dartigues, 2006). “Opleiding is de beste proviand op de weg naar ouderdom” (Aristoteles). De weg naar ouderdom lijkt steeds vaker gepaard te gaan met dementie. Gaat deze uitspraak van de Griekse filosoof dan ook op voor de weg naar dementie? Heeft opleiding een preventief effect op dementie? Omdat dementie een groeiend probleem vormt onder de oudere populatie is het belangrijk na te gaan of er factoren bestaan die beschermen tegen de ontwikkeling van dementie of die een gunstig effect uitoefenen op het ziekteproces. Er is veel onderzoek gedaan naar de mogelijk protectieve rol van educatie op dementie. Vazuela et al. (2010) voorspelden bijvoorbeeld dat een hoger opleidingsniveau een effectieve protectie tegen dementie biedt in combinatie met cognitieve complexiteit en cognitieve stimulatie op oudere leeftijd. Een laag opleidingsniveau lijkt een risicofactor voor dementie te zijn en een hoog opleidingsniveau lijkt te beschermen tegen dementie. Hoe is dit te verklaren en wat is het onderliggende mechanisme voor deze verklaring? De hersenreservehypothese biedt een eerste verklaring voor de associatie tussen opleiding en dementie. Hoogopgeleiden zouden meer schade aan de hersenen kunnen verdragen voordat ze symptomen van klinische dementie ondervinden dan laagopgeleiden (Brayne et al., 2010). Een tweede verklaring is dat hoogopgeleiden over meer cognitieve reserve beschikken dan laagopgeleiden. De hypothese van de theorie achter de cognitieve reserve luidt dat hoogopgeleiden geheugenverlies en cognitief verval langer kunnen uitstellen door de schade aan de hersenen beter te compenseren (Brayne et al., 2010). Ten derde heeft het opleidingsniveau wellicht geen direct effect op de ontwikkeling van dementie, maar hebben andere factoren die met opleidingsniveau geassocieerd worden dat wel. Hoewel er veel onderzoek gedaan is naar de mogelijke protectieve rol van opleiding 4
op dementie, verschillen de meningen betreffende het onderliggende mechanisme van die protectieve rol. Bovendien wordt in de meeste onderzoeken slechts één verklaring voor de protectieve rol van educatie op dementie onderzocht. Een mogelijke samenhang tussen onderliggende mechanismen kan op deze wijze over het hoofd gezien worden. In een onderzoek van Brayne et al. (2010) werden de drie bovenstaande verklaringen wel gelijktijdig onderzocht. Dit onderzoek richtte zich echter op de associatie tussen educatie en dementie. In dit onderzoek zal enkel gekeken worden naar de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer die op latere leeftijd voorkomt, omdat dit de meest voorkomende vorm van dementie is. Door enkel de relatie tussen de ziekte van Alzheimer en opleiding te bestuderen in tegenstelling tot de relatie tussen meerdere vormen van dementie en opleiding te bestuderen, zal geprobeerd worden om de bevindingen zo concreet mogelijk te houden. Uit veel literatuur blijkt dat opleiding een preventief effect heeft op de ziekte van Alzheimer, maar er bestaat ook literatuur die dit niet kan bevestigen. Het is van belang meer duidelijkheid te scheppen in de rol die opleiding speelt bij het ziekteproces van de ziekte van Alzheimer. In dit onderzoek zal geprobeerd worden meer inzicht te verkrijgen in de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer door te onderzoeken welke mechanismen aangewezen kunnen worden als verklaring voor de protectieve rol van educatie op de ziekte van Alzheimer. Dit zal gebeuren door de literatuur over de drie mechanismen en de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer te integreren. Achtereenvolgens zullen de hersenreservehypothese, de cognitieve reserve hypothese en indirecte effecten via opleidingsniveau besproken worden. Nadat uitgelegd is wat deze mechanismen inhouden zal steeds per mechanisme besproken worden wat de bevindingen zijn betreffende de relatie tussen educatie en Alzheimer. Ten slotte zal er besproken worden of er mogelijke samenhang bestaat tussen de verschillende mechanismen en zal er besproken worden welk(e) mechanisme(n) aangewezen kunnen worden voor de verklaring voor de protectieve rol van educatie op de ziekte van Alzheimer. Als blijkt dat bepaalde mechanismen ten grondslag liggen aan de protectieve rol van educatie op de ziekte van Alzheimer, dan kan er meer onderzoek naar de werking van deze mechanismen gedaan worden. Dit zal meer kennis over de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer opleveren. Deze kennis kan wellicht ingezet worden om de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer tegen te gaan, of om het ziekteproces gunstig te beïnvloeden.
5
2. De relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. De meeste onderzoeken die de relatie tussen de ziekte van Alzheimer en opleiding bestudeerd hebben laten zien dat een hoge opleiding en een langere duur van een opleiding geassocieerd worden met een gunstig effect op de ziekte van Alzheimer. Als een hoge opleiding en een langere duur van die opleiding lijken te beschermen tegen de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, mogen we dan verwachten dat een laag opleidingsniveau het risico op de ziekte van Alzheimer juist vergroot? De resultaten van een onderzoek naar de prevalentie van dementie en Alzheimer in Shanghai wezen uit dat een gebrek aan educatie een zeer belangrijke risicofactor en zelfs determinant in de prevalentie van dementie is (Zhang et al., 1990). Ook bleek een laag opleidingsniveau een associatie te hebben met een verhoogd risico op Alzheimer naast factoren als het vrouwelijk geslacht en rookgedrag (Launer et al., 1999). Cobb ,Wolf, Au, White en D’Agostino (1995) vonden dat een laag opleidingsniveau geen risicofactor vormde voor de incidentie van Alzheimer als er gecontroleerd werd voor leeftijd. Een laag opleidingsniveau werd wel geassocieerd met een verhoogd risico op andere vormen van dementie dan Alzheimer, zoals vasculaire dementie. Dit zou volgens de auteurs verklaard kunnen worden doordat een laagopleidingsniveau geassocieerd wordt met risicofactoren die kans op een beroerte verhogen en daarmee ook de kans op beroertegerelateerde dementie verhogen. Sando et al. (2008) geven wel aan dat een lage opleiding geassocieerd is met risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer. Deze literatuur geeft aan dat een laag opleidingsniveau als risicofactor beschouwd kan worden, hoewel er ook resultaten bestaan die dit niet kunnen bevestigen. Geerlings, Schmand, Jonker, Lindeboom en Bouter (1999) zijn van mening dat er twee problemen bestaan bij cohort studies die het effect van opleiding op de ziekte van Alzheimer bestuderen. Ten eerste vallen er bij een follow- up onderzoek vaak proefpersonen af (onder andere door sterfte) en ten tweede wordt een hogere opleiding geassocieerd met een betere prestatie op cognitieve tests, vooral op de Mini-Mental State Examination (MMSE) (Folstein, Folstein en McHigh, 1975). De MMSE wordt in Europa juist vaak gebruikt om het niveau van het cognitieve functioneren vast te stellen. Beide problemen kunnen tot misclassificatie leiden, waardoor bias kan ontstaan in de relatie tussen opleiding en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. De conclusie van het onderzoek was dat een selectief verloop en het gebruik van cognitieve screeningstests die geassocieerd worden met opleidingsniveau de mate van de associatie tussen opleidingsniveau en het diagnosticeren van de ziekte van Alzheimer wel versterken, maar dat deze invloed niet de volledige associatie tussen opleidingsniveau en de ziekte van Alzheimer kan verklaren. 6
3. Mechanismen Er is veel onderzoek verricht om de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer te verduidelijken, maar het is nog onduidelijk wat het onderliggende mechanisme van deze relatie is. Er zijn verschillende theorieën opgesteld door de jaren heen die een mogelijk mechanisme in de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer zouden verklaren. Achtereenvolgens worden de drie bekendste mechanismen besproken, namelijk de hersenreservehypothese, de cognitieve reserve hypothese en indirecte effecten via opleidingsniveau.
3. 1. De hersenreservehypothese Het idee dat er iets bestaat als een reserve tegen hersenbeschadiging komt volgens Stern (2002) voort uit observaties van de mate van hersenbeschadiging en de klinische manifestatie van die beschadiging. Uit herhaalde observaties blijkt dat er geen directe relatie bestaat tussen de mate van beschadiging in de hersenen en de klinische manifestatie van die beschadiging. De definitie van de hersenreserve gaat ervan uit dat er overcapaciteit bestaat in de hersenen in de vorm van fysieke kenmerken zoals het hersenvolume, het aantal zenuwcellen in de hersenen en het aantal verbindingen tussen deze zenuwcellen. De term hersenreserve is dus moeilijk te definiëren omdat het verschillende fysieke kenmerken kan bevatten die moeilijk meetbaar kunnen zijn. Satz (1993) maakte een eerste review van de literatuur die tot dan toe de hersenreserve hypothese had beschreven. Om de moeilijk definieerbare en meetbare term “hersenreserve” te omzeilen, beschouwd Satz (1993) de hersenreserve als een hypothetisch construct. Hij stelt dat er volgens de hersenreservehypothese een drempelwaarde bestaat die gepasseerd moet worden voordat een persoon klinische symptomen gaat ervaren. De drempelwaarde is het punt tot waar een persoon hersenbeschadiging kan verdragen zonder symptomen te ervaren. Als de hersenbeschadiging toeneemt en de drempelwaarde overschreden wordt, ervaart de persoon wel symptomen van die hersenbeschadiging. De drempelwaarde wordt vaak beschouwd als het aantal synapsen wat nog aanwezig is in het brein. Als de synapsen tot onder een bepaald aantal gedaald zijn, treden er symptomen van dementie op. Doordat er individuele verschillen bestaan in de capaciteit van de hersenreserve kan het zijn dat de expressie van klinische symptomen bij sommige individuen later of vroeger zal plaatsvinden. Een persoon met meer hersenreserve kan een grotere afname van synapsen verdragen, waardoor symptomen later tot uiting komen dan bij een persoon met minder hersenreserve. Om te verduidelijken wat de hersenreservehypothese inhoudt, heeft Satz (1993) twee 7
hoofdhypothesen geformuleerd en een aantal deelhypothesen. De eerste hoofdhypothese (postulaat A) in zijn review luidt dat een grote capaciteit qua hersenserve fungeert als een protectieve factor. De tweede geformuleerde hypothese (Postulaat B) draait dit effect om door te stellen dat een kleine capaciteit qua hersenreserve fungeert als risicofactor. Ook heeft Satz (1993) deelhypothesen geformuleerd die betrekking hebben op het effect van de optelsom van laesies (deelhypothese B2), de voortgang van een ziekte (deelhypothese C) en uitdaging (deelhypothese D). Hypothese B2 stelt dat als een laesie onder het niveau van de drempelwaarde blijft, die laesie in combinatie met een nieuwe laesie wel symptomen kan veroorzaken. De optelsom van het effect van meerdere laesies vergroot de kans dat de drempelwaarde overschreden wordt. Hypothese C richt zich vooral op hersenaandoeningen die een progressief verloop kennen, maar onder het niveau van de drempelwaarde blijven totdat een combinatie van factoren (bijvoorbeeld veroudering in de hersenen in combinatie met een premorbide leasie) bij elkaar opgeteld worden en symptomen veroorzaken. Hypothese C richt zich dus op het verloop van veranderingen over de tijd die de kans vergroten dat de drempelwaarde overschreden wordt. Hypothese D stelt dat een laesie onder het niveau van de drempelwaarde blijft, totdat de persoon voor een uitdaging gesteld wordt waarbij de laesie wel problematisch is. In dit geval was de persoon zich niet bewust van de laesie en ervoer de persoon geen symptomen, omdat de persoon niet in situaties terecht was gekomen waar de laesie wel voor symptomen zou zorgen. Stern (2002) heeft de hersenreservehypothese weergegeven in een figuur. De onderstaande figuur is gebaseerd op deze figuur en wordt ter verduidelijking van de hersenreservehypothese weergegeven.
8
Figuur 1. De hersenreservehypothese (ontleend aan Stern, 2002).
leasie leasie Drempelwaarde Het punt tot waar een persoon hersenbeschadiging kan verdragen zonder symptomen te ervaren
Als twee personen over een verschillende mate van hersenreservecapaciteit beschikken en een bepaalde mate van hersenbeschadiging hebben, kan een persoon wel symptomen ervaren (patiënt 2) terwijl een ander persoon geen symptomen ervaart (patiënt 1). Bij patiënt 2 heeft de mate van hersenbeschadiging de drempelwaarde overschreden, terwijl dit bij patiënt 1, die een grotere hersencapaciteit heeft, niet het geval is.
3. 1. 2. De hersenreservehypothese en opleiding. Sinds Satz in 1993 een eerste review schreef over de literatuur die tot dan toe bekend was over de hersenreservehypothese zijn er vele onderzoekers geweest die het concept hersenreserve gebruikt hebben om de dissociatie tussen hersenbeschadiging en het cognitief en functioneel presteren te beschrijven. Christensen et al. (2007) hebben een overzicht gemaakt in tabelvorm van de strategieën die gebruikt worden (strategie één tot en met vier) of gebruikt zouden moeten (strategie vijf en zes) worden om de hersenreserve te ‘meten’.
9
Christensen et al. (2007) vonden weinig bewijs ter ondersteuning van de ‘echte’ hersenreservehypothese. In hun onderzoek probeerden ze de ‘echte’ hersenreservehypothese te toetsen volgens strategie vier waarbij het interactie-effect van opleiding en atrofie onderzocht werd als risicofactor voor cognitieve achteruitgang. De voorspelling die bij deze strategie hoort is dat hoogopgeleiden (> 13 jaar opleiding) meer hersenatrofie kunnen verdragen en minder cognitieve verandering vertonen in vergelijking met laagopgeleiden (< 10 jaar opleiding). Er werden nog drie aspecten van de hersenreservehypothese onderzocht door de intelligentie, de hersenatrofie en de cognitieve achteruitgang te meten bij 446 personen met een leeftijd van 60 tot 64 jaar die een MRI-scan lieten maken voor een groot epidemiologisch onderzoek. De tweede strategie heeft betrekking op de hersengroottehypothese. Aangezien de hersengrootte een variabele kan zijn bij de hersenreservehypothese zal deze strategie ook besproken worden. De overige twee aspecten die onderzocht werden hadden betrekking op de cognitieve reserve hypothese of de rol van opleiding in de relatie tussen verschillende risicofactoren voor hersenatrofie en worden voorlopig buiten 10
beschouwing gelaten. De correlaties tussen de verschillende variabelen werden berekend en er werd een variantieanalyse uitgevoerd om te onderzoeken of de verschillen tussen atrofie en cognitieve achteruitgang significant waren. De hersengrootte hypothese: de relatie tussen opleiding en atrofie/ witte stof opeenstapelingen (strategie twee). De verwachte relatie dat er bij hoogopgeleiden minder atrofie zou zijn bleek niet significant te zijn voor mannen (r=-0.05) of voor vrouwen (r=0.03). Het aantal opeenstapelingen van witte stof correleerde ook niet significant met opleiding bij mannen (r=-0.12) of bij vrouwen (r=-0.05). De ‘echte’ hersenreservehypothese: mediatie van de relatie tussen hersenatrofie en cognitieve verandering door opleiding (strategie vier). Het effect van opleidingsniveau op cognitieve verandering was significant (F (2,227) =3.43, p= 0.03) en er was een significant interactie-effect van opleidingsniveau en leeftijd op cognitieve verandering (F (2,227)= 3.49, p= 0.03). Er bleek echter geen significant interactieeffect van atrofie en opleidingsniveau op cognitieve verandering te zijn, (F(4.227)= 0.56, p= 0.69). Er was geen significant interactie-effect van atrofie en opleiding op de opeenstapeling van witte stof (F (6,227)= 1,76, p=0.14).
3. 1. 3. De hersenreserve en de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. Schofield (1999) heeft een review opgesteld over de hersenreserve en de ziekte van Alzheimer. De volgende resultaten die hij noemt in zijn review ondersteunen de veronderstelling dat opleiding bescherming biedt tegen de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Katzman (1993) stelde dat de premorbide synaptische dichtheid de onderliggende factor kan zijn die de opleidingsafhankelijke verschillen in het risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen kan verklaren. Synaptische dichtheid correleert namelijk sterk met de ernst van dementie (Terry, 1991) en een stimulerende omgeving bleek hersengroei te bevorderen in experimenten met dieren. Katzman (1993) generaliseert deze hersengroei bij dieren naar de hersengroei bij de mens, door te stellen dat het volgen van een opleiding de vorming van synapsen bij de mens bevordert. Uit een onderzoek van Satz (1993) bleek dat generalisatie van dier naar mens betreffende de relatie tussen een stimulerende leefomgeving en hersenontwikkeling gerechtvaardigd is. Een stimulerende leefomgeving bleek namelijk de hersenontwikkeling bij mensen te bevorderen. Er kan gesuggereerd worden dat opleiding een associatie kent met een hogere dichtheid van synapsen en deze hogere dichtheid dient als buffer als het aantal synapsen gaat afnemen bij de ziekte van Alzheimer. Hierdoor komen de klinische symptomen van de ziekte van Alzheimer later tot uiting bij hoger opgeleiden en 11
kunnen hoger opgeleiden een grotere afname van synapsen verdragen voordat deze symptomen tot uiting komen. Satz (1993) haalt een onderzoek van Prohovnik, Mayeux, Sackheim, Stern en Alserson (1988) aan waar de hersenreservehypothese getoetst wordt. In dit onderzoek werd de regionale cerebrale bloedstroom gemeten bij Alzheimer patiënten (waarbij de ziekte op jonge leeftijd tot uiting kwam) door middel van de Xenon inhalatie techniek. Hoewel dit onderzoek zicht richt op de ziekte van Alzheimer die op jonge leeftijd tot uiting komt, worden de resultaten van dit onderzoek toch besproken omdat een soortgelijk onderzoek niet uitgevoerd is bij Alzheimerpatiënten waarbij de ziekte op latere leeftijd tot uiting kwam. De proefpersonen werden verdeeld over drie groepen die alleen verschilden qua opleidingsniveau. De proefpersonen werden namelijk zorgvuldig gematched op basis van leeftijd, leeftijd waarop de ziekte van Alzheimer tot uiting kwam, de duur en de ernst van de symptomen, bloeddruk, het geslacht, rechts- of linkshandigheid en de beheersbaarheid van de Engelse taal. De resultaten lieten zien dat bij de groep met de hoogste opleiding de regionale bloeddoorstroming het meeste verstoord was. Er was vooral een verminderde bloeddoorstroming in gebieden die vaak beschadigd zijn bij de ziekte van Alzheimer (pariëtaal-temporale gebieden). Omdat er gecontroleerd was voor de ernst van de symptomen, reflecteert de hogere mate van beschadiging in de hersenen bij hoger opgeleiden dat zij over een grotere hersencapaciteit beschikken. 3. 2. De cognitieve reserve hypothese Verschillende auteurs gebruiken vaak een verschillende definitie voor het concept cognitieve reserve en ook de uitwerking van dit concept verschilt per auteur. Stern (2002) heeft geprobeerd een coherente theorie over “hersenreserve” te creëren door verschillende definities en ideeën over de cognitieve reserve hypothese te combineren en te integreren. In dit onderzoek zal uitgegaan worden van de uitwerking van het concept cognitieve reserve volgens Stern (2002). De besproken hersenreservehypothese is een passieve benadering van reserve in termen van “overcapaciteit” door fysieke kenmerken in het brein. De cognitieve reserve theorie gaat juist uit van een actieve benadering, doordat de theorie ervan uit gaat dat de hersenen actief proberen te compenseren voor hersenbeschadiging. De cognitieve reserve hypothese veronderstelt dat individuen die meer schade aan de hersenen kunnen verdragen voordat zij klinische symptomen ervaren, de informatie op een efficiëntere wijze verwerken dan individuen die wel symptomen zouden ervaren bij een soortgelijke beschadiging. Bovendien gaat de cognitieve reserve hypothese niet uit van het bestaan van een drempelwaarde. Dit kan verduidelijkt worden aan de hand van een voorbeeld. Bij de ziekte 12
van Alzheimer ervaart het ene individu bijvoorbeeld symptomen als de dichtheid van de synapsen is afgenomen tot een bepaalde mate, terwijl een ander individu waarbij de dichtheid van de synapsen tot dezelfde mate is afgenomen nog geen symptomen ervaart doordat bij deze persoon de informatie efficiënter verwerkt wordt. Stern (2002) ontkent echter niet dat de cognitieve reserve een anatomische basis kent. Hij stelt dat de cognitieve reserve hypothese de anatomische variabiliteit analyseert op het niveau van netwerken in het brein, terwijl de hersenreservehypothese analyseert op basis van kwantitatieve anatomische kenmerken in het brein. Een mogelijke definitie van de cognitieve reserve zou kunnen zijn: het vermogen om een prestatie te optimaliseren door verschillende netwerken in het brein “in te schakelen”, wat wellicht het gebruiken van verschillende cognitieve strategieën reflecteert. Deze definitie biedt twee mogelijke verklaringen voor het efficiënter verwerken van informatie, namelijk het efficiënter gebruiken van netwerken in het brein of het beschikken over de vaardigheid om meer verschillende netwerken in te schakelen. Ook ter verduidelijking van de cognitieve reserve hypothese heeft Stern (2002) een figuur gemaakt. Figuur 2. De cognitieve reserve hypothese (ontleend aan Stern, 2002)
In deze figuur hebben twee patiënten “dezelfde” hersenreserve. Patiënt 1 beschikt echter over meer cognitieve reserve dan patiënt 2, omdat patiënt 1 efficiëntere verwerkingsmechanismen heeft. Hierdoor kan patiënt 1 een grotere leasie verdragen dan patiënt 2 voordat de patiënt klinische symptomen ervaart (functional impairment cutoff).
13
3. 2. 1. Compensatie Volgens Stern (2002) kan de term cognitieve reserve alleen toegepast worden op de verschillen in cognitieve reserve tussen individuen zonder hersenbeschadiging. De term compensatie zou volgens hem meer geschikt zijn als term voor de respons op hersenbeschadiging. Bij compensatie worden bepaalde hersenstructuren en - netwerken in werking gesteld om een bepaalde taak uit te voeren, terwijl deze hersenstructuren en – netwerken niet betrokken waren bij het uitvoeren van die taak voordat er hersenbeschadiging optrad. Het is echter moeilijk om te onderzoeken of er sprake is van een cognitieve reserve of van compensatie tijdens experimenten omdat er gecontroleerd moet worden voor de individueel bepaalde mate van moeilijkheid van een taak. Als de taken in een test namelijk wel voor verschillende individuen verschillen in de mate van moeilijkheid, dan reflecteert “het in werking stellen van meer verschillende netwerken” wellicht eerder de cognitieve reserve dan compensatie.
3. 2 .2. De cognitieve reservehypothese en opleiding. Het is te verwachten dat hoogopgeleiden meer cognitieve reserve hebben dan laagopgeleiden. Springer et al. (2005) hebben onderzoek gedaan naar het onderliggende mechanisme in de relatie tussen opleiding en de leeftijd gerelateerde achteruitgang in het cognitieve functioneren. Er waren twee groepen proefpersonen, een groep met jongvolwassenen (leeftijd 18 tot 30 jaar) en een groep met ouderen (leeftijd van 65 jaar of ouder). Het effect van leeftijd op de relatie tussen educatie en hersenactiviteit werd onderzocht door het aantal jaren dat een persoon een opleiding had gevolgd te correleren met de hersenactiviteit tijdens een geheugentaak. De hersenactiviteit tijdens de geheugentaak werd in kaart gebracht met een functionele MRI scan. Het aantal jaren opleiding correleerde bij de jongvolwassenen negatief met frontale hersenactiviteit tijdens de geheugentaak terwijl bij de oudere proefpersonen educatie positief correleerde met frontale hersenactiviteit. Mediale temporale activiteit werd geassocieerd met een hoger aantal gevolgde jaren opleiding bij jongeren, maar met een lager aantal gevolgde jaren opleiding bij ouderen (vooral bij de hoger opgeleiden ouderen). Dit suggereert dat de frontale cortex bij ouderen (en dan vooral bij de hoger opgeleide ouderen) fungeert als alternatief netwerk dat ingezet kan worden om het cognitief functioneren te verbeteren tijdens een geheugentaak. Het resultaat dat ouderen andere hersengebieden in werking stellen dan jongvolwassenen biedt ondersteuning voor de cognitieve reserve hypothese. De hersenen van ouderen zijn over het algemeen meer beschadigd door de leeftijd gerelateerde cognitieve achteruitgang in vergelijking met de 14
hersenen van jongvolwassenen. Het inzetten van een alternatief netwerk om het cognitieve functioneren te verbeteren kan een vorm van compensatie voor deze hersenbeschadiging zijn. Het gegeven dat vooral hoogopgeleide ouderen andere hersengebieden in werking stelden in vergelijking met de jongvolwassenen biedt ondersteuning voor de stelling dat hoogopgeleiden over meer cognitieve reserve beschikken dan laagopgeleiden.
3. 2. 3. De cognitieve reservehypothese en de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. Er kan gesteld worden dat hoogopgeleiden over een grotere cognitieve reserve beschikken dan laagopgeleiden. Het verminderde risico op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer bij hoger opgeleiden, zou een grotere cognitieve reserve bij hoger opgeleiden kunnen reflecteren. Deze grotere reserve zou er voor zorgen dat hogeropgeleiden beter in staat zijn om verschillende hersenmechanismen te gebruiken die compensatie bieden voor de beschadigde hersengebieden. De klinische expressie van de symptomen van de ziekte van Alzheimer komen hierdoor later tot uiting bij hoogopgeleiden dan bij laagopgeleiden. Kemppainen et al. (2008) hebben een onderzoek gedaan naar de cognitieve reserve hypothese in samenhang met de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. Hun onderzoek is gebaseerd op de resultaten van andere onderzoeken die door middel van in-vivo PET studies lieten zien dat er bij Alzheimerpatiënten en patiënten die milde cognitieve problemen ervaren, sprake is van een verhoogde opname van amyloid ligand 11C-labeled Pittsburgh Compound ([11C]PIB). Het ([11C]PIB) zorgt ervoor dat bèta-amyloïde plaques in het hersenweefsel in kaart gebracht kunnen worden tijdens een PET scan. De verhoogde opname van [11C]PIB vond vooral plaats in de frontale, pariëtale en temporale cortex en in het achterste deel van de gyrus cinguli. (Klunk et al., 2004, Kemppainen et al., 2006 & Kemppainen et al., 2007). Volgens Kempainnen et al. (2008) was er nog geen onderzoek gedaan naar de associatie tussen opleiding en de opname van [11C]PIB bij Alzheimerpatiënten. Hun onderzoek kijkt naar de verschillen in [11C]PIB opname tussen hoogopgeleide en laagopgeleide Alzheimerpatiënten (met een milde vorm van de ziekte van Alzheimer) om mogelijke verschillen in amyloïde pathologie tussen deze twee groepen te evalueren. Als indicator voor functionele veranderingen in het brein werden ook de verschillen in opname van 18Ffluorodeoxyglucose ([18F]FDG) tussen de twee groepen bekeken. [18F]FDG wordt gebruikt om het glucose metabolisme in kaart te brengen bij een PET-scan. De hypothese van de auteurs luidde dat hoogopgeleide personen met een milde vorm van de ziekte van Alzheimer een hogere [11C]PIB opname zouden hebben (en daarmee meer amyloïde plaques 15
in de hersenen zouden hebben) en dat hoogopgeleide personen een lagere [18F]FDG opname zouden hebben in vergelijking met laagopgeleide personen met een milde vorm van de ziekte van Alzheimer die in hetzelfde klinische stadium zaten. Het eerste deel van deze hypothese is gebaseerd op het gegeven uit de cognitieve reservehypothese dat hoogopgeleide personen hersenbeschadiging beter kunnen compenseren en daardoor meer hersenbeschadiging kunnen verdragen voordat zij symptomen ervaren in vergelijking met laagopgeleide personen. De auteurs verwachten dat hoogopgeleide personen een hogere [11C]PIB opname zouden hebben en dus meer amyloïde plaques in de hersenen zouden hebben in vergelijking met laagopgeleide personen, gegeven dat de ernst van de symptomen “gelijk” is bij de hoogopgeleide en laagopgeleide personen door te controleren voor het klinische stadium waarin de personen zich bevonden. Het tweede deel van de hypothese is gebaseerd op resultaten van in vivo- PET studies waaruit bleek dat er een associatie bestaat tussen de premorbide intellectuele vaardigheid en het glucose metabolisme nadat er gecontroleerd werd voor de ernst van de dementie. Hogere niveaus van intellectuele vaardigheid werden geassocieerd met een geringere intensiteit van het glucose metabolisme bij Alzheimerpatiënten (en dus aan lagere [18F]FDG opname), nadat er gecontroleerd werd voor de klinische en demografische kenmerken (Alexander et al., 1997). Om de hypothese te testen werden de hersenen van 12 hoogopgeleide personen (minstens 15 jaar lang een formele opleiding gevolgd) en de hersenen van 13 laagopgeleide (hoogstens 6 jaar lang een formele opleiding gevolgd) onderzocht door middel van een PET scan. De diagnose ‘milde vorm van de ziekte van Alzheimer’ werd gesteld door een ervaren neuroloog aan de hand van de criteria van the National Institute of Neurologicaland Communication Disorders-Alzheimer’s Disease and Related Disorders. Er was geen significant verschil in de gemiddelde MMSE score tussen de hoogopgeleide en laagopgeleide groep (p=0. 23). Dit betekent dat er verondersteld mag worden dat de ernst van de cognitieve achteruitgang bij beide groepen vergelijkbaar was. Bij de PET- scan werden [11C]PIB en [18F]FDG gebruikt als tracer. De resultaten lieten zien dat in de hersenen van de hoogopgeleide Alzheimerpatiënten een verhoogde opname van [11C]PIB aanwezig was en daarmee ook meer amyloïde plaques aanwezig waren in de ventrolaterale frontale cortex in vergelijking met de hersenen van de laagopgeleide Alzheimerpatiënten (p= 0.02). De hoger opgeleide patiënten hadden een significant lagere [18F]FDG opname (en dus geringere intensiteit van het glucose metabolisme) in de lateraal temporale corticale gebieden (p= 0.06) en de pariëtale corticale gebieden (p=0.03) in vergelijking met laagopgeleide patiënten, maar er bleek geen verschil in het glucose metabolisme in de frontale cortex te zijn tussen de twee groepen (p=0.53). 16
Na de interpretatie van deze resultaten kan ten eerste gesteld worden dat de hersenen van de hoogopgeleide Alzheimerpatiënten meer pathologische kenmerken vertoonden in de vorm van amyloïde plaques in vergelijking met de hersenen van de laagopgeleide Alzheimerpatiënten. Doordat er gecontroleerd is voor de ernst van de symptomen van de ziekte van Alzheimer kan er gesteld worden dat hoog opgeleiden meer schade aan de hersenen kunnen verdragen dan laag opgeleiden, waardoor de klinische expressie van de ziekte van alzheimer later tot uiting komt bij hoogopgeleiden. Deze interpretatie is volgens de auteurs in lijn met the brain cognitive reserve die een grotere hersencapaciteit representeert waardoor er gecompenseerd kan worden voor de hersenbeschadiging. In feite is de hersenreservehypothese van toepassing op de deze interpretatie omdat er enkel gesproken wordt over passieve verschillen in de hersenen tussen de twee groepen, namelijk over het verschil in het aantal amyloïde plaques in de hersenen. Ten tweede kan er geïnterpreteerd worden dat er op regionaal niveau verschillen bestaan in de opname van [11C]PIB en dus de intensiteit van het glucose metabolisme bij hoogopgeleiden in vergelijking met de laagopgeleiden Alzheimerpatiënten. Deze interpretatie biedt wel ondersteuning voor de cognitieve reserve hypothese. De verschillende patronen in de opname van[11C]PIB en het glucose metabolisme bij hoogopgeleide en laagopgeleide Alzheimerpatiënten reflecteren wellicht compensatie door het in werking stellen van verschillende hersengebieden.
3. 3. Indirecte effecten via opleidingsniveau Er blijken meerdere risicofactoren voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer te zijn. Het opleidingsniveau kan een effect hebben op risicofactoren voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Op deze wijze vormt opleidingsniveau een indirecte factor die de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer kan beïnvloeden door invloed uit te oefenen op deze risicofactoren.
3. 3. 1. Omgevingsfactoren. Verschillende omgevingsfactoren zijn aan te wijzen als risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. Lindsay et al.(2002) hebben een grootschalige prospectieve analyse uitgevoerd waarbij de mogelijke risicofactoren op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer onderzocht werden. Deze analyse zal samengevat worden weergegeven. De proefpersonen in dit onderzoek hadden deelgenomen aan the Canadian Study of Health and Aging. In 1991 waren er 6.434 proefpersonen van 65 jaar of ouder beschikbaar, waarvan 4.615 proefpersonen 17
nog in leven waren tijdens het follow- up onderzoek in 1996. De proefpersonen vulden in 1991 een vragenlijst in over de risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer (geen van deze proefpersonen had de ziekte van Alzheimer of een andere cognitieve aandoening). De cognitieve status werd vijf jaar later tijdens de follow- up opnieuw bepaald aan de hand van een screening en een verder klinisch onderzoek als er indicaties voor verder onderzoek bleken te zijn tijdens de screening. Er werden 194 proefpersonen gediagnosticeerd met de ziekte van Alzheimer. De risicofactoren die een significante associatie hadden met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer waren een hogere leeftijd, minder jaren gevolgde opleiding en het dragen van het APOE ε4 allel. Het gebruik van ontstekingsremmende medicatie, wijnconsumptie, koffieconsumptie en regelmatige fysieke activiteit werden geassocieerd met een lager risico om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Er werd geen significante associatie gevonden tussen een familiegeschiedenis van de ziekte van Alzheimer, geslacht, een geschiedenis van depressies, hormoonvervangingstherapie (oestrogeen), opgelopen hoofdletsel, het gebruik van antiperspirant of antacidum, roken, een hoge bloeddruk, hartaandoeningen of een beroerte en de kans op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Er werd een univariaat en multivariaat logistische regressieanalyse gebruikt om de Odds Ratio (OR) voor de riscofactoren te berekenen. Grant, Campbell, Itzhaki en Savory (2002) hebben de relatie tussen omgevingsfactoren en de etiologie van de ziekte van Alzheimer onderzocht. Zij hebben deze relatie onderzocht naar aanleiding van de propositie die naar voren kwam tijdens the Challenging Views of Alzheimer’s Disease Meeting die gehouden werd in Cincinnatti op 28 en 29 juli in 2001. Deze propositie hield in dat omgevingsfactoren, zoals het dieet, blootstelling aan aluminium en virussen even belangrijk zijn als genetische factoren in de etiologie van de ziekte van Alzheimer. Het dieet, blootstelling aan aluminium en virussen kunnen de oxidatieve stress (een stofwisselingstoestand waarbij meer dan een normale fysiologische hoeveelheid reactieve zuurstofverbindingen in de cel gevormd wordt of aanwezig is) verhogen en de kans op hiermee samenhangende ontstekingen vergroten. Volgens de auteurs speelt oxidatieve stress een belangrijke rol of zelfs de hoofdrol in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Ook ontstekingen blijken de kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer te vergroten. Uit een onderzoek van in ’t Veld et. al. (2001) bleek dat individuen van 55 jaar of ouder die langer dan twee jaar niet-steroïde ontstekingsremmers hadden gebruikt aan het begin van het onderzoek een relatief lager risico hadden op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer in vergelijking met individuen die geen niet-steroïde ontstekingsremmers gebruikten (OR= 0,20, CI 95: 0.05- 0.83). Grant, Campbell, Itzhaki en Savory (2002) 18
concluderen dat er indicaties zijn dat het dieet, aluminium en andere metalen en virale infecties factoren kunnen zijn die betrokken zijn bij de etiologie van de ziekte van Alzheimer en wellicht ook bij etiologie van andere neurodegeneratieve aandoeningen. Het gaat te ver om alle tot nu toe uitgelichte risicofactoren te bespreken in samenhang met het opleidingsniveau. Hoewel in de analyse van Lindsay et al. (2002) geen significante associatie werd gevonden tussen een hoge bloeddruk, hartaandoeningen en de kans om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen, lijken cardiovasculaire aandoeningen van groot belang te zijn in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Er zal daarom eerst nader ingegaan worden op de relatie tussen cardiovasculaire riscofactoren en de kans op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Vervolgens zal de rol die opleiding speelt in deze relatie besproken worden. Cardiovasculaire risico’s kennen uiteraard een genetische component, maar naast deze genetische component speelt het voedingspatroon een sterke rol in de ontwikkeling van cardiovasculaire risico’s en daarmee ook in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Het voedingspatroon kan de aanwezige genetische risicofactoren tot een pathogene uiting laten komen. Verscheidene cohort studies hebben de link tussen vetten in het dieet en cognitieve achteruitgang, cognitieve stoornissen of de ziekte van Alzheimer onderzocht. Kalmijn, Feskens, Launer en Kromhout (1997) hebben onderzoek gedaan naar de relatie tussen het dieet en het cognitief functioneren bij Nederlandse mannen met een leeftijd van 69 tot 89 jaar. De MMSE werd in 1990 afgenomen om vast te stellen of er sprake was van een cognitieve stoornis. Bij een score ≤ 25 werd er geïndiceerd dat er sprake was van een cognitieve stoornis (153 van de 476 mannen hadden een score van ≤ 25). Om de achteruitgang in het cognitieve functioneren tussen 1990 en 1993 te meten werd er uitgegaan van een afname van punten op de MMSE-score. Het criterium voor cognitieve achteruitgang was een afname in de score van twee of meer punten ( 51 van de 342 mannen vertoonden achteruitgang in het cognitieve functioneren). Cognitieve achteruitgang is een normaal proces tijdens de veroudering. Toch bleek de inname van linolzuur (tweevoudig onverzadigd omega- 6 vetzuur) positief geassocieerd te zijn met cognitieve stoornissen nadat er gecontroleerd was voor leeftijd, opleiding, roken, alcoholconsumptie en energie-inname ( OR voor het hoogste vs. laagste tertiel = 1,76, CI 95: 1,04- 3,01). De inname van linolzuur kan volgens de auteurs oxidatieve stress veroorzaken, wat kan bijdragen aan het ontstaan van atherosclerose. Atherosclerose vergroot de kans op het ontwikkelen van vasculaire dementie. Het eten van vis leek te beschermen tegen cognitieve problemen en cognitieve achteruitgang. Kalmijn et al.(2004) kwamen tot de conclusie dat voeding een rol speelt bij de ontwikkeling van dementie. Zij 19
hebben de relatie tussen de inname van cholesterol en verzadigde vetten en verschillende vormen van dementie onderzocht. Er bleek vooral een sterke positieve associatie te zijn tussen de inname van cholesterol en verzadigde vetten en vasculaire dementie. De consumptie van vis was negatief geassocieerd met de ziekte van Alzheimer. Kivipelto et al. (2005) hebben onderzocht wat de relatie is tussen obesitas en een clustering van vasculaire risicofactoren bij personen van middelbare leeftijd op dementie en de ziekte van Alzheimer. Op middelbare leeftijd (de 1449 proefpersonen hadden een gezamenlijk gemiddelde leeftijd van 50, 6 jaar) werden de BMI, het cholesterolniveau in het bloed, de diastolische en systolische bloeddruk gemeten. Gemiddeld genomen werd bij deze proefpersonen 21 jaar later een follow- up meting gehouden, waarbij de aanwezigheid van het APOE ε4 allel geanalyseerd werd. In totaal werden 61 proefpersonen tijdens de follow- up meting gediagnosticeerd met dementie volgens de Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (APA, 1994), waarvan 48 personen symptomen hadden die voldeden aan de diagnostische criteria voor de ziekte van Alzheimer volgens de NINCDS-ADRDA (McKahn et al., 1984). De individuen met een hogere BMI bleken ouder te zijn, waren minder hoog opgeleid en hadden een hogere systolische en diastolische bloeddruk op middelbare leeftijd dan personen met een lagere BMI. Individuen die op middelbare leeftijd obesitas (BMI ≥ 30) hadden, bleken een verhoogd risico op dementie te hebben in vergelijking met individuen met een normaal gewicht. Dit effect bleef bestaan nadat er gecontroleerd werd voor de sociodemografische kenmerken: leeftijd, geslacht, opleiding en voor de tijd die verstreken was tussen de eerste meting en de follow- up meting. Obesitas op middelbare leeftijd (OR: 2.09, CI 95: 1.16- 3.77), een hoge systolische bloeddruk ( ≥ 140 mm Hg) ( OR: 1.97, CI 95: 1. 03- 3.77) en een hoog cholesterolniveau (≥ 251 mg/ dl) (OR: 1.89, CI 95: 1.02- 3.49) bleken allen significante risicofactoren te zijn voor dementie op latere leeftijd, ook als ze als een cluster beschouwd werden en dus simultaan in het statische model opgenomen werden. Voor de ziekte van Alzheimer bleek vooral een hoog cholesterolniveau een significante risicofactor te zijn wanneer er gecontroleerd werd voor leeftijd, geslacht, opleiding en de follow- up tijd (OR: 2.12, CI 95: 1.05- 4.30).
3. 3. 2. Omgevingsfactoren en opleiding. De link tussen het opleidingsniveau en omgevingsfactoren die als risicofactoren fungeren voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer kan gelegd worden aan de hand van de socio-economische status. De socio-economische status wordt namelijk vaak 20
gebaseerd op het opleidingsniveau, het inkomen of op een combinatie van beiden. Winkleby, Jatulis, Frank en Fortmann (1992) hebben de relatieve invloed van opleiding en de relatieve invloed van inkomen op de risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten onderzocht. Een hoge opleiding zou volgens hen de beste voospeller zijn in de relatie tussen socio-economische status en cardiovasculaire risico’s. Een hogere sociaaleconomische status wordt volgens Hulshof et al. (1991) geassocieerd met een minder vet dieet. Een lagere sociaaleconomische status gaat samen met een hogere prevalentie van verscheidene indicatoren voor een ongezonde levensstijl. Van Rossum et al. (2000) vonden kleine verschillen in het voedingspatroon tussen sociaal-economische groepen. De totale energie-inname van mannen (9.60 Mj per dag) en vrouwen (7.54 Mj per dag) met het laagste opleidingsniveau verschilde in absoluut opzicht van de energie inname van mannen (8.94 Mj per dag) en vrouwen(7.17 Mj per dag) met het hoogste opleidingsniveau. De lager opgeleide individuen namen relatief meer verzadigde vetten en cholesterol tot zich in de totale energie-inname. Het opleidingsniveau vormt dus een indirecte factor die via het dieet een invloed uitoefent op cardiovasculaire risico’s en daarmee ook invloed uitoefent op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
4. De onderliggende mechanismen ter verklaring van de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer: constructvaliditeit en samenhang tussen de mechanismen. De drie bekendste mechanismen ter verklaring van de protectieve rol van opleiding op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer zijn besproken. Het is van belang om de mogelijke samenhang tussen de verschillende mechanismen te onderzoeken. Veel auteurs vatten het begrip reserve op als een vorm van een buffer tegen hersenbeschadiging. De begrippen en concepten van de hersenreserve en de cognitieve reserve worden hierbij vaak door elkaar gebruikt en het lijkt erop dat sommige auteurs geen onderscheid maken tussen deze twee concepten. Satz, Cole, Hardy en Rassovsky (2011) hebben recentelijk een artikel geschreven waarin zij nagaan of de hersenreservehypothese en de cognitieve reserve hypothese twee aparte constructen zijn of dat ze beiden hetzelfde onderliggende construct reflecteren. De auteurs zijn namelijk van mening dat de meeste indicatoren van het concept hersenreservehypothese helemaal niet passief zijn. De hersenreserve past zich aan bij ervaringen, met de leeftijd, en bij beschadigingen die regeneratieve en compensatiemechanismen in werking stellen die het neuronaal functioneren helpen te behouden of herstellen (door bijvoorbeeld neurogenese, reactieve synaptische genese en collaterale sprouting). De auteurs komen tot de conclusie dat de constructvaliditeit van de vier mogelijke belangrijke constructen (Executive function, Processing Resources, Complexe 21
mentale activiteit en intelligentie “g”) voor het construct “cognitieve reserve” niet bekend is. Zij concludeerden tevens op basis van een onderzoek van MacLullich et al. (2002) dat de hersenreservehypothese een valide construct is. De resultaten van dit onderzoek bieden bewijs wat in overeenstemming is met de hersenreservehypothese, namelijk dat een grotere herseninhoud geassocieerd wordt met betere cognitieve vaardigheden, maar ze bieden geen bewijs voor de hersenreservehypothese. Resultaten waaruit blijkt dat een anatomisch “beter uitgerust” brein tot betere cognitieve prestaties leidt bij hersenbeschadiging zouden bewijs kunnen vormen voor de hersenreservehypothese. Het onderzoek van Prohovnik, Mayeux, Sackheim, Stern en Alserson (1988) wat besproken is toetst wel daadwerkelijk de hersenreservehypothese. Hoger opgeleide personen met de ziekte van Alzheimer bleken een grotere mate van beschadiging in de hersenen te hebben dan lager opgeleide personen met de ziekte van Alzheimer, als er gecontroleerd werd voor de ernst van de symptomen. Op basis van dit resultaat zal geconcludeerd kunnen worden dat de hersenreservehypothese aangewezen kan worden als onderliggend mechanisme in de protectieve rol van opleiding bij de ziekte van Alzheimer. Christensen et al. (2007) vonden echter geen bewijs voor de hersengroottehypothese en de “echte” hersenreservehypothese, zoals al besproken is. Ze vonden tevens geen bewijs voor de cognitieve reserve hypothese. Siedlecki et al. (2005) hebben de constructvaliditeit van de cognitieve reserve (zowel convergente als discriminante validiteit) onderzocht in een multi-etnische cohortstudie. Er werd na analyse (Structural Equation Modeling) bewijs gevonden voor de convergente validiteit van het cognitieve reserveconstruct. De variabelen van het cognitieve reserveconstruct bleken echter sterk gerelateerd te zijn aan de variabelen van executive functioning, waardoor het construct een lage discriminante validiteit bleek te hebben. De auteurs zijn van mening dat het cognitieve reserveconstruct als een onderscheidend construct gebruikt kan worden, zolang er rekening gehouden wordt met de samenhang van de variabelen van het cognitieve reserve construct en de variabelen van executive functioning. Het idee voor een mogelijke samenhang tussen de hersenreservehypothese en de cognitieve reservehypothese is geïntroduceerd. Nu zal de mogelijke samenhang tussen de indirecte effecten via opleiding die een invloed uitoefenen op de risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer en de hersenreserve en cognitieve reserve besproken worden. Christensen et al. (2007) erkennen dat er risicofactoren zijn voor hersenbeschadiging die gerelateerd zijn aan een intelligentie (zoals roken, drinken, diabetes en een beroerte). Met hun vijfde strategie, die uiteengezet wordt in tabel 1, proberen ze vast te stellen dat een hogere opleiding bescherming biedt tegen hersenbeschadiging die voor een groot deel bepaald wordt door de risicofactoren. 22
Er werd geanalyseerd of er een interactie-effect bestond tussen opleiding en risicofactoren die zou kunnen aantonen dat lager opgeleiden meer kwetsbaar zijn voor hersenpathologie dan hoger opgeleiden, gegeven hetzelfde risiconiveau op roken of ziekte. De risicofactoren die onderzocht werden waren gebaseerd op de scores op een zelfrapportage vragenlijst over: de fysieke gezondheid (SF-12), hypertensie, depressie, het drinken van alcohol, diabetes, roken en een vorige beroerte. De correlaties tussen deze risicofactoren en opleiding, het hersenvolume, het intracraniaal volume en opeenstapeling van witte stof werden berekend. Diabetes (bij mannen), hypertensie (bij mannen), een beroerte (bij mannen en vrouwen) en roken (bij vrouwen) correleerde met hersenatrofie of een opeenstapeling van witte stof. Voor deze factoren werd met een univariate variantie-analyse (atrofie/ opeenstapeling van witte stof als afhankelijke variabele; risicofactoren, educatie en geslacht als afhankelijke variabelen) onderzocht of er sprake was van een interactie-effect van opleiding en risicofactoren op atrofie of opeenstapeling van witte stof. Het effect van diabetes en hypertensie op atrofie of opeenstapeling van witte stof was niet significant. Het interactie-effect van opleidingsniveau en roken op opeenstapeling van witte stof was significant voor vrouwen, F (2,212)= 5.77, p=0.004, maar het interactie-effect van opleidingsniveau en roken op atrofie was niet significant, F(2,212)= 0.24, p= 0.79. Het interactie-effect van opleidingsniveau en een beroerte gehad te hebben op witte stof opeenstapelingen was significant bij zowel de mannen F (2,230)= 5.10, p= 0.007 als bij de vrouwen F(2,212)= 4.30, p= 0.02. De analyse van de gemiddelde scores liet zien dat vrouwen met een lage opleiding een hoger aantal witte stof opeenstapelingen hadden als ze een beroerte gehad hadden in vergelijking met vrouwen met een hoge opleiding die een beroerte hadden gehad. Deze resultaten moeten echter met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, omdat slechts 10 vrouwen een beroerte gerapporteerd hadden. Voor de mannen waren de resultaten van de analyse overigens minder duidelijk, omdat mannen met een gemiddelde opleiding juist meer opeenstapelingen van witte stof hadden als zij een beroerte gehad hadden in vergelijking met mannen met zowel een lage als een hoge opleiding. Deze resultaten laten zien dat er in sommige gevallen een interactie optreedt tussen het opleidingsniveau en een risicofactor voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Dat een hogere opleiding in sommige gevallen bescherming biedt tegen hersenbeschadiging die voor een groot deel bepaald wordt door risicofactoren kan misschien verklaard worden door samenhang van het opleidingsniveau met de hersenreservehypothese en/ of de cognitieve reserve hypothese.
23
5. Discussie
5. 1. Conclusie Het doel van dit onderzoek was meer inzicht te verkrijgen in de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. Uit de literatuur is gebleken dat opleiding een negatief effect lijkt te hebben op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer: hoe hoger het niveau van de gevolgde opleiding of hoe langer de duur van die opleiding is, hoe kleiner het risico op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer is. Een lage opleiding lijkt tevens een risicofactor voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer te zijn: hoe lager het niveau van de gevolgde opleiding of hoe korter de duur van die opleiding, hoe groter het risico op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer is. Bij het onderzoeken van de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer in een cohort- studie moet rekening gehouden worden met mogelijke bias, doordat er bij een follow- up onderzoek vaak proefpersonen afvallen. Ook kan er bias ontstaan doordat een hogere opleiding geassocieerd is met een betere prestatie op cognitieve tests. Deze bias kan niet de gehele relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer verklaren, maar de bias kan de relatie wel versterken. In dit onderzoek is geprobeerd een verklaring te vinden voor de relatie tussen opleiding en de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer door de mogelijk onderliggende mechanismen in deze relatie te onderzoeken. Voor het eerste besproken mechanisme, de hersenreservehypothese, werd bewijs gevonden wat in overeenstemming is met dit mechanisme. Mensen die hoger opgeleid zijn, zijn vaak opgegroeid in een meer stimulerende leefomgeving dan mensen die lager opgeleid zijn. Een stimulerende leefomgeving kent een verband met een hogere dichtheid van synapsen. Deze hogere dichtheid van synapsen werkt als een buffer tegen de afname van synapsen (Schofield, 1999). Voor de hersenreservehypothese zelf vonden Christensen et al. (2007) geen bewijs. Satz, Cole, Hardy en Rassovsky (2011) concluderen op basis van een onderzoek van MacLullich et al. (2002) dat de hersenreservehypothese een valide construct is. Zij hebben echter de hersenreservehypothese niet getest, ze hebben alleen bewijs gevonden wat in overeenstemming met de hersenreservehypothese. Stern (1993) haalt een onderzoek van Prohovnik, Mayeux, Sackheim, Stern en Alserson (1988) aan waar wel bewijs wordt gevonden voor de hersenreservehypothese. De resultaten lieten namelijk zien dat de regionale bloeddoorstroming meer verstoord was bij hoogopgeleiden dan bij laagopgeleiden. Er was gecontroleerd voor de ernst van de symptomen, dus de hogere mate van beschadiging in de hersenen bij hoger opgeleiden in vergelijking met lager opgeleiden reflecteert dat hoger 24
opgeleiden over een grotere hersencapaciteit beschikken. In een onderzoek van Kempainnen et al. (2008) bleek na interpretatie van de resultaten dat de hersenen van hoogopgeleide Alzheimerpatiënten meer pathologische kenmerken vertoonden dan de hersenen van laagopgeleide Alzheimerpatiënten die in hetzelfde klinische stadium zaten. Volgens de auteurs is deze interpretatie in overeenstemming met de brain cognitive reserve. Als we uitgaan van de hersenreservehypothese volgens Satz (1993) is deze interpretatie in feite van toepassing op de hersenreservehypothese, omdat er enkel gesproken wordt over de passieve verschillen in de hersenen tussen de twee groepen. Voor het tweede besproken mechanisme, de cognitieve reserve hypothese, werd ook bewijs gevonden wat in overeenstemming met dit mechanisme is. Ouderen (≥ 65 jaar) bleken tijdens een geheugentaak alternatieve netwerken in het brein te gebruiken om het cognitief functioneren te verbeteren (Springer et al., 2005). Tevens bleken er verschillen in het patroon van het glucose metabolisme te bestaan tussen hoogopgeleide en laagopgeleide Alzheimerpatiënten (Kempainnen et al., 2008). Christensen et al. (2007) vonden geen bewijs voor de cognitieve reserve hypothese. Het construct van de cognitieve reserve hypothese bleek wel convergente validiteit te hebben, maar slechts een lage discriminante validiteit doordat de variabelen van het construct cognitieve reserve sterk bleken samen te hangen met variabelen van executive functioning. Er bestaat een mogelijke overlap in de constructen van de hersenreservehypothese en de cognitieve reserve hypothese als men ervan uit gaat dat indicatoren van het construct hersenreservehypothese niet strikt passief zijn. Mogelijk reflecteren beiden constructen in feite één onderliggend construct. Als een hoog opgeleid persoon met een groter hersenvolume in vergelijking met een laag opgeleid persoon bijvoorbeeld meer schade aan de hersenen kan verdragen voordat hij of zij symptomen van de ziekte van Alzheimer ervaart (de hersenreservehypothese), dan kan deze persoon misschien meer verschillende netwerken in het brein in werking stellen (de cognitieve reserve hypothese) vanwege het grotere hersenvolume. Er zal meer onderzoek verricht moeten worden om de constructvaliditeit van de hersenreservehypothese en de cognitieve reserve hypothese duidelijker in beeld te brengen en de samenhang tussen beide constructen te onderzoeken. Het opleidingsniveau blijkt een indirecte factor te zijn die de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer kan beïnvloeden door invloed uit te oefenen op risicofactoren. Het opleidingsniveau vormt een indirecte factor die via het dieet een invloed uitoefent op cardiovasculaire risicofactoren, waardoor er ook invloed uitgeoefend wordt op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. Naast cardiovasculaire risicofactoren die de kans 25
op de ziekte van Alzheimer kunnen beïnvloeden bestaan er nog veel meer mogelijke risicofactoren die door het opleidingsniveau beïnvloedt kunnen worden. Het is dan ook lastig om de indirecte effecten via opleidingsniveau te onderzoeken als een onderliggend mechanisme voor de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer. De indirecte effecten via opleidingsniveau kunnen beter opgevat worden als storende variabelen waarvoor gecontroleerd moet worden bij het onderzoeken van mogelijke mechanismen die de protectieve rol van opleiding kunnen verklaren. Samengevat kan geconcludeerd worden dat het op dit moment lastig is om een mechanisme of meerdere mechanismen aan te wijzen als verklaring voor de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer. Voor ieder mechanisme is bewijs gevonden ter verklaring van de protectieve rol op de ziekte van Alzheimer. Voor de hersenreservehypothese is het meeste ‘tegenbewijs’ gevonden, maar er is ook meer bewijs gevonden wat in overeenstemming met de hersenreservehypothese is in vergelijking met het bewijs wat in overeenstemming is met de cognitieve reservehypothese. De verschillende mechanismen kunnen de resultaten onderling vertekenen. Om een mechanisme aan te kunnen wijzen ter verklaring voor het protectieve effect van opleiding op de ziekte van Alzheimer zal eerst moeten blijken of de constructen van de hersenreservehypothese en cognitieve reservehypothese valide zijn. Hierbij is het van belang dat de samenhang tussen deze twee constructen onderzocht wordt, omdat de constructen wellicht geherformuleerd kunnen worden tot één construct. Bovendien moet er bij het onderzoeken van het onderliggend mechanisme van de protectieve rol van opleiding op de ziekte van Alzheimer gecontroleerd worden voor de indirecte invloed die opleiding op de risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer uitoefent.
5. 2. Aandachtspunten in het verrichte onderzoek Een belangrijk aandachtspunt in het onderzoek naar de protectieve rol van opleiding op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer is dat het mogelijk is dat de klinische manifestaties van de ziekte van Alzheimer minder snel gediagnostiseerd worden bij Alzheimerpatiënten die beter opgeleid zijn. Dit is te verklaren door het feit dat personen die een langere opleiding gevolgd hebben beter presteren op de cognitieve tests die bij de diagnose voor de ziekte van Alzheimer gebruikt worden. Er kan dus een vertekening ontstaan in de vorm van een reserve als hogeropgeleiden blijven presteren boven de diagnostische criteria (Schofield, 1999). In dit onderzoek is geprobeerd om deze vorm van vertekening tegen te gaan door zo min mogelijk literatuur te bespreken waarbij de diagnosestelling van de ziekte van Alzheimer alleen gebaseerd werd op cognitieve tests. Bij het onderzoek van 26
Kalmijn, Feskens, Launer en Kromhout (1997) was de diagnosestelling wel gebaseerd op de resultaten van een cognitieve test, namelijk de MMSE. Bovendien is de MMSE eerder een klinisch screeninginstrument dan een uitgebreide cognitieve batterij, dus de diagnosestelling zou niet alleen op basis van de resultaten van de MMSE gebaseerd moeten worden. Een ander belangrijk aandachtspunt waar geen rekening mee gehouden is in dit onderzoek, is dat de protectieve rol van opleiding wellicht eerder de protectieve rol van intelligentie reflecteert. Schmand, Smit, Geerlings en Lindeboom (1997) stellen dat het opleidingsniveau volgens de hersenreservehypothese een afgeleide is van de capaciteit van de hersenreserve. Iemand kan een opleiding op hoog niveau behalen als de capaciteit van de hersenreserve groot genoeg is. Volgens Satz (1993) is intelligentie wellicht een meer valide indirecte indicator om de capaciteit van de hersenreserve te meten, omdat intelligentie volgens hem minder onderhevig is aan de invloed van andere factoren dan opleidingsniveau. Ongunstige socio-economische omstandigheden kunnen er bijvoorbeeld voor zorgen dat de mogelijkheden om een opleiding te volgen gelimiteerd worden. In het onderzoek van Schmand, Smit, Geerling en Lindeboom (1997) wordt de voorspelling getest dat de relatie tussen intelligentie en dementie sterker is dan de relatie tussen opleiding en dementie. Deze voorspelling bleek juist te zijn. Een laag premorbide IQ , gebaseerd op de Dutch Adult Reading Test (Schmand et al., 1992), voorspelde de incidentie van dementie beter dan een laag opleidingsniveau.
5. 3. Aanbevelingen voor verder onderzoek Naast de aanbevelingen voor vervolgonderzoek die in de conclusie genoemd zijn, is het verstandig om te onderzoeken of de relatie tussen intelligentie en de ziekte van Alzheimer sterker is dan de relatie tussen opleiding en de ziekte van Alzheimer. Als dit het geval blijkt te zijn, is het waarschijnlijk dat het protectieve effect van opleiding in feite een protectief effect van intelligentie reflecteert. Bij het onderzoeken van de cognitieve reserve hypothese bij personen met hersenbeschadiging, moet er gecontroleerd worden voor de moeilijkheid van de taak. Als de taken namelijk voor verschillende individuen verschillen in de mate van moeilijkheid dan reflecteert het in werking stellen van verschillende netwerken in het brein een vorm van cognitieve reserve die ook aanwezig is bij personen zonder hersenbeschadiging.
27
5. 4. Implicaties van het verrichte onderzoek Er is meer inzicht verkregen in de relatie tussen het opleidingsniveau en de ziekte van Alzheimer. Door de beperkingen in de literatuurstudie kan er echter geen mechanisme aangewezen worden ter verklaring van deze protectieve rol. De bevindingen van dit onderzoek geven wel aan hoe deze beperkingen verholpen kunnen worden, door aanbevelingen voor verder onderzoek te doen. Als verder onderzoek meer duidelijkheid in de onderliggende mechanismen kan verschaffen, kan deze kennis misschien ingezet worden om de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer tegen te gaan of het ziekteproces gunstig te beïnvloeden.
28
6. Literatuurlijst Alexander, G. E., Furey, M. L., Grady, C. L., Pietrini, P., Brady, D. R., Mentis, M. J., & Schapiro, M., B. (1997). Association of premorbid intellectual function with cerebral metabolism in Alzheimer’s disease: Implications for the cognitive reserve hypothesis. American Journal of Psychiatry, 154, 165172.
American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association. Brayne, C., Ince, P. G., Keage, H. A. D., McKeith, I. G., Matthews, F. E., Polvikoski, T., & Sulkava, R. (2010). Education, the brain and dementia: neuroprotection or compensation? Brain, 133, 2210-2216. Christensen, H., Anstey, K. J., Parslow, R. A., Maller, J., Mackinnon, A., & Sachdev, P. (2007). The brain reserve hypothesis, brain atrophy and aging. Gerontology, 53, 82-95. Cobb, J.L., Wolf, P.A., Au, R., White, R., & D’Agostino, R. B. (1995). The effect of education on the incidence of dementia and Alzheimer’s disease in the Framingham Study. Neurology 45, 1707-1712. Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198. Geerlings, M. I., Schmand, B., Jonker, C., Lindeboom, J., & Bouter, L. M. (1991). Education and incident Alzheimer’s disease: a biased association due to selective attrition and use of a two- step diagnostic procedure? International Journal of Epidemiology, 28, 492-497. Grant, W. B., Campbell, A., Itzhaki, R. F., & Savory, J. (2002). The significance of environmental factors in the etiology of Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease, 4, 179-189. Helmer, C., Pasquier, F., & Dartigues, J- F. (2006). Épidémiologie de la maladie d’Alzheimer et des syndromes apparentés. Médecine Sciences, 22, 288-296. Hulshof, K. F., Löwik, M. R., Kok, F. J., Wedel, M., Brants, H. A., Hermus, R. J., & ten Hoor, F. (1991). Diet and other life- style factors in high and low- socio- economic groups. European Journal of Clinical Nutrition, 45, 441-450. in ‘t Veld, B. A., Ruitenberg, A., Hofman, A., Launer, J. L., van Duijn, C. M., Stijnen, t., Breteler, M. M. B., & Stricker, B. H. C. (2001). Nonsteroidal anto- infammatory drugs and the risk of Alzheimer’s disease. New English Journal of Medicine, 345, 1515-1521. Kalmijn, S., Feskens,E. J. M., Launer, L. J., & Kromhout, D. (1997). Polyunsaturated Fatty Acids, Antioxidants, and Cognitive Function in Very Old Men. American Journal of 29
Epidemiology, 145, 33- 41. Kalmijn, S., Launer, L. J., Ott, A., Witteman, J. C. M., Hofman, A., & Breteler, M. M. B. (2004). Dietary Fat Intake and the Risk of Incident: Dementia in the Rotterdam Study. Annals of neurology, 42, 776-782. Katzman R. (1993). Education and the prevalence of dementia and Alzheimer's disease. Neurology 43, 13-20. Kempainnen, N. M., Aalto, S., Karrasch, M., Någren, K., Savisto, N., Oikonen, V., Viitanen, M., Parkkola, R., & Rinne, J. O. (2008). Cognitive reserve hypothesis: Pittsburgh compound B and fluorodeoxyglucose positron emission tomography in relation to education in mild Alzheimer’s disease. Annals of Neurology, 63, 112-118. Kemppainen, N. M., Aalto, S., Wilson, I. A., Någren, K., Helin, S., Brück, A., Oikonen, V., Kailajärvi, M., Scheinin, M., Viitanen, M., Parkkola, R., & Rinne, J. O. (2006). Voxel-based analysis of PET amyloid ligand [11C]PIB uptake in Alzheimer disease. Neurology, 67, 1575– 1580. Kemppainen, N. M., Aalto, S., Wilson, I. A., Någren, K., Helin, S., Brück, A., Oikonen, V., Kailajärvi, M., Scheinin, M., Viitanen, M., Parkkola, R., & Rinne, J. O. (2007). PET amyloid ligand [11C]PIB uptake is increased in mild cognitive impairment. Neurology, 68, 1603– 1606. Kivipelto, M., Ngandu, ., Fratiglioni, L., Viitanen, M., Kåreholt, I., Winblad, B., Helkala, EL., tuomilehto, J., Soininen, H., & Nissinen, A. (2005). Obesity and vascular risk factors at midlife and the risk of dementia and Alzheimer disease. Archives of Neurology, 62, 15561560. Klunk, W. E., Engler, H., Nordberg, A., Wang, Y., Blomqvist, G., olt, D. P., Bergström, M., Savitcheva, I., Huang, g- F., Estrada, S., Auséen, B., Debnath, M. L., Barletta, J., Price, J. C., Sandell, J., Lopresti, B. J., Wall, A., Koivisto, P., Antoni, G., Mathis, C. A., & Långstsöm, B. (2004). Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B. Annals of Neurology, 55, 306–319. Launer, L. J., Andersen, K., Dewey, M. E., Letenneur, L. Ott, A., Amaducci, L. A., Brayne, C., Copeland, J. R., Dartigues, J. F., Kragh- Sorensen, P., Lobo A., Martinez- Lage, J. M., Stijnen, T., & Hofman, A. (1999). Rates and risk factors for dementia and Alzheimer's disease: results from EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European studies of dementia. Neurology, 52, 78-84. Lindsay, J., Laurin, D., Verreault, R., Hébert, R., Helliwell, B., Hill, G. B., & McDowell, I. (2002). Risk factors for Alzheimer's disease: a prospective analysis from the Canadian Study of Health and Aging. American journal of Epidemiology, 156, 445- 453. MacLullich, A. M. J., Ferguson, K. J., Deary, I. J., Seckl, J. R., Starr, J. M., & Wardlaw, J. M. 30
(2002). Intracranial capacity and brain volumes are associated with cognition in healthy elderly men. Neurology, 59, 169–174. McKhann, G., Drachman, D., Folstein, M., Katzman, R., Price, D., & Stadlan, E. M. (1984). Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease. Neurology 34, 939- 944. Morris, J.C., Heyman, A., Mohs, R.C., Hughes, J.P., van Belle, G., Fillenbaum, G., Mellits, E.D., & Clark, C. (1989). The Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD). Part I. Clinical and neuropsychological assessment of Alzheimer’s disease. Neurology, 39, 1159–1165. O’Connor, D.W, Pollitt, P.A., & Treasure F. P. (1991). The influence of education and social class on the diagnosis of dementia in a community population. Psychological Medicine 21, 219-224. Prohovnik, L., Mayeux, R., Sackheim, H., Stern, Y., & Alderson, P. (1988). Cerebral perfusion as a diagnosticmarker of early Alzheimer's disease. Neurology 38, 931- 937. Qiu, C., Bäckman, L., Winblad, B., Agüero-Torres, H. & Fratiglioni, L. (2001). The influence of education on clinically diagnosed dementia incidence and mortality data from the Kungsholmen Project. Archives of neurology, 58, 2034-2039. Reitz, C., Brayne, C., & Mayeux, R. (2011). Epidemiology of Alzheimer disease. Nature reviews. Neurology, 7, 137-152. Sando, S. B., Melquist, S., Cannon, A., Hutton, M., Sletvold, O., Saltvedt, I., White, L. R., Lydersen, S. & Aasly, J. (2008). Risk-reducing effect of education in Alzheimer’s disease. International Journal of Geriatric Psychology 23, 1156- 1162. Satz, P. (1993). Brain reserve capacity on symptom onset after brain injury: a formulation and review of evidence for threshold theory. Neuropsychology, 7, 273-295. Satz, P., Cole, M. A., Hardy, D. J., & Rassovsky, Y. (2011). Brain and cognitive reserve: mediator(s) and construct validity, a critique. Journal of clinical and experimental Neuropsychology, 33, 121-130. Schmand, B., Lindeboom, J. & Van Harskamp, F. (1992). De Nederlandse Leestest voor Volwassenen. [The Dutch Adult Reading Test.] Swets and Zeitlinger : Lisse. Schmand, B., Smit, J. H., Geerlings, M. I., & Lindeboom, J. (1997). The effects of intelligence and education on the development of dementia. A test of the brain reserve hypothesis. Psychological Medicine, 27, 1337-1344. Schofield, P. (2007). Alzheimer’s Disease and Brain Reserve. Australasian Journal on Ageing 18, 10-14.
31
Siedlecki, K. L., Stern, Y., Reuben, A., Sacco, R. L., Elkind, M. S. V., & Wright, C. B. (2009). Construct validity of cognitive reserve in a multiethnic cohort: The Northern Manhattan study. Journal of the International Neuropsychological Society, 15, 558 –569. Springer, M. V., McIntosh, A. R., Winocur, G., & Grady, C. L. (2005). The relation between brain activity during memory tasks and years of education in young and older adults. Neuropsychology, 19, 181-192. Stern, Y. ( 2002). What is cognitive reserve? Theory and application of the reserve concept. Journal of the International Neuropsychological Society, 8, 448–460. Stern, Y., Tang, M. X., Denaro, J., & Mayeux, R. (1995). Increased risk of mortality in Alzheimer’s disease patients with more advanced educational and occupational attainment. Annals of Neurology 37(5), 590-595. Teri, L., McCurry, S. M., Edland, S. D., Kukull, W. A., & Larson, E. B. (1995). Cognitive decline in Alzheimer’s disease: a longitudinal investigation of risk factors for accelerated decline. The journals of Gerontology series A: Biological sciences and medical sciences. 50A, 49-55. Terry R. D., Masliah E,. Salmon D. P., Butters, N., DeTeresa, R., Hill, R., L. A., Hansen, Katzman, R. (1991). Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer's disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment. Annals of Neurology 30(4), 572-580. Valenzuela, M., Brayne, C., Sachdev, P., Wilcock, G., & Matthews F. (2010). Cognitive lifestyle and long-term risk of dementia and survival after diagnosis in a multicenter population-based cohort. American Journal of Epidemiology, 173, 1004-1012. van Rossum, C. T., van de Mheen, H., Witteman, J. C., Grobbee E., & Mackenback, J. P. (2000). Education and nutrient intake in Dutch elderly people: the Rotterdam Study. European Journal of Clinical Nutrition, 54, 159-165. Winkleby, A., Jatulis, D. E., Frank, E., & Fortmann, S. P. (1992). Socioeconomic status and health: how education, income, and occupation contribute to risk factors for cardiovascular disease. American Journal of Public Health, 82, 816-820. Zhang, M., Katzman R., Salmon, D., Jin, H., Cai, G., Wang, Z., Qu, G., Grant, I., Yu, E., Levy, P. Klauber, M. R. & Liu, W. T. (1990). The prevalence of dementia and Alzheimer’s disease (AD) in Shangai, China: impact of age, gender and education. Annals of Neurology , 27, 428-437.
32
