Hoofdstuk 10d. Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer. Jelmer de Jong

Hoofdstuk 10d

Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer

Auteurs

Anouk van Ommen Jelmer de Jong

Groningen, 13 februari 2015


Inhoudsopgave Samenvatting____________________________________________________ Blz.2 Inleiding________________________________________________________ Blz.3 Paragraaf 1: Modulatie van het amyloid-bèta precursoreiwit________________ Blz.4 Paragraaf 2: Verhogen van afbraak van aggregaten______________________ Blz.5 Paragraaf 3: Het verlagen van de door glutamaat veroorzaakte neurotoxiciteit__ Blz.6 Paragraaf 4: Positieve effecten op mitochondriën via COX en ABAD_________ Blz.7 Paragraaf 5: Huidige resultaten van oestrogeentherapie___________________ Blz.9 Conclusie_______________________________________________________ Blz.10 Referenties______________________________________________________ Blz.11

1


Samenvatting De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Het is een neurodegeneratieve ziekte en tegenwoordig zijn er nog geen effectieve behandelingen die het progressieve verloop van de ziekte aanpakken. Twee derde van de Alzheimer patiënten is vrouw. Rond de menopauze neemt de hoeveelheid oestrogenen af. Om deze reden is er veel onderzoek gedaan naar de invloed van oestrogenen bij de ziekte van Alzheimer. Oestrogenen zijn steroïde hormonen die van belang zijn bij de ontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken. Ook reguleren ze de menstruele cyclus. De volgende vraagstelling wordt in dit boekhoofdstuk besproken: ‘’wat zijn de effecten van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer en kan dit worden gebruikt in therapie?’’. Bij de vorming van Alzheimer speelt het ontstaan van aggregaten een belangrijke rol. Oestrogenen kunnen deze aggregatie remmen, doordat ze de afbraak verhogen. Daarnaast blijkt dat oestrogenen ook de voorlopers van de plaques kunnen moduleren waardoor er minder aggregatie optreedt. Mitochondriën spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Oestrogenen hebben een positieve invloed op de mitochondriale second messengers zoals COX en ABAD. Ten slotte komt de neurotransmitter glutamaat verhoogt tot expressie bij AD. Deze verhoogde niveaus kunnen voor toxiciteit zorgen. Oestrogenen zijn in staat om deze niveaus te verlagen. Om er voor te zorgen dat oestrogenen hun werk kunnen doen dienen ze eerst te binden aan een oestrogeen receptor. Door hierop aan te grijpen kan neuronale celdood worden tegengegaan. Er wordt tegenwoordig veel onderzoek gedaan naar de functie van de oestrogeenreceptoren en hoe ze invloed kunnen hebben op Alzheimer. Hieruit bleek dat vooral de oestrogeen alpha-receptor belangrijk is. De losse in vivo en in vitro studies geven een verbeterde neuronale integriteit, maar resultaten van epidemiologische studies zijn tegenstrijdig. Er kan geconcludeerd worden dat oestrogeentherapie een veelbelovende behandelingsmethode is voor de ziekte van Alzheimer, maar dat verder onderzoek nodig is om de precieze werking te vinden. - Trefwoorden: Oestrogenen, Alzheimer, Aggregaten, Glutamaat, Oestrogeentherapie.

2


Inleiding Door de verbetering in voedsel, hygiëne en medische zorg worden mensen tegenwoordig steeds ouder. Volgens schattingen zal in 2030 één op de vijf inwoners van de Verenigde Staten een senior zijn (Rog et al, 2013). Als gevolg hiervan worden neurodegeneratieve ziekten daarom een steeds groter probleem (Komp et al, 2013). Bij neurodegeneratieve ziekten vindt er een geleidelijke afname van de hersenfunctie plaats (Rog et al, 2013). De meeste soorten van dementie behoren tot de neurodegeneratieve ziekten en de ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm (Lorenzi et al, 2015). Op dit moment leiden er ongeveer 5,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten aan deze ziekte en dit aantal stijgt nog steeds (Loewenstein, 2013). AD heeft effecten op het geheugen, de communicatie en het gedrag van de patiënt (Rechman et al, 1996; Yesavage et al, 1993).Deze problemen ontstaan als gevolg van het afsterven van cholinerge neuronen. De betrokken hersengebieden zijn vooral de hippocampus, entorhinale cortex en de posterior cingulate (Frisoni et al, 2010). Het structurele pathologische kenmerk wat hieraan ten grondslag ligt is de vorming van neurofibrillaire tangles en amyloïde plaques in de hersenen. Tangles bestaan uit het tau-eiwit. Dit eiwit is onder normale omstandigheden belangrijk voor de stevigheid van microtubuli. Hierdoor speelt het tau-eiwit een belangrijke rol bij de groei van axonen en synaptische plasticiteit. Echter, het tau-eiwit kan onder bepaalde omstandigheden van structuur veranderen en hierdoor ontstaan er ophopingen. In deze pathologische omstandigheden kan het tau-eiwit dus zorgen voor neuronale toxiciteit doordat de stevigheid van de microtubuli verbroken is en de communicatie tussen neuronen wordt aangetast (Lim et al, 2014). Plaques bestaan uit bèta-amyloïde eiwitfragmenten. Deze eiwitfragmenten ontstaan doordat het grotere eiwit ‘’amyloïd precursor proteïne’’ wordt geknipt. Bij de ziekte van Alzheimer worden de eiwitfragmenten niet voldoende opgeruimd en zullen ze onoplosbare draden gaan vormen (Rege et al, 2015). Verschillende onderzoeken hebben uitgewezen dat mitochondriën een grote rol spelen bij de vorming van plaques en tangles. Deze celorganellen zijn belangrijk bij de regulatie van de niveaus van second messengers zoals reactive oxygen species (ROS) en calcium. Glutamaat is een belangrijke neurotransmitter in de hersenen en speelt ook een rol bij verschillende neurodegeneratieve ziekten. Teveel aan glutamaat in de hersenen zorgt voor een verhoging van de intracellulaire calcium niveaus. Dit kan leiden tot de celdood van de neuronen. Twee derde van de patiënten met de ziekte van Alzheimer zijn vrouw (Grimm et al, 2012). Rond de menopauze nemen de niveaus van oestrogenen af. Dit is ook rond de leeftijd wanneer AD begint. Mede om deze reden is er veel onderzoek gedaan naar de invloed van oestrogenen bij de ziekte van Alzheimer (Cholerton et al, 2002). Oestrogenen zijn steroïde hormonen die binden aan de alfa- of bèta-oestrogeen receptor en hierdoor verschillende biologische processen kunnen reguleren. Ze zijn voornamelijk van belang bij de ontwikkeling van de vrouwelijke geslachtskenmerken. Ze spelen ook een rol in de regulatie van de menstruele cyclus (Wang et al, 2009). Op dit moment zijn er geen effectieve behandelingen voor de progressieve achteruitgang bij Alzheimer patiënten. Er bestaan enkel therapieën die de symptomen van AD kunnen verbeteren. Een voorbeeld hiervan zijn acetylcholinesterase inhibitoren. Door de toename in afbraak van cholinerge neuronen is er een tekort aan acetylcholine. Acetylcholinesterase breekt acetylcholine af en door dit enzym te remmen kunnen de symptomen dus worden verminderd (Lombardo et al, 2014). Verschillende onderzoeken hebben positieve relaties tussen oestrogenen en hun invloed op cognitie bij Alzheimer patiënten aangetoond (Cholerton et al, 2002; Lancet et al, 1996; Shao et al, 2012). Oestrogenen zullen dan niet enkel de symptomen kunnen verbeteren, maar misschien de toenemende achteruitgang kunnen remmen. In dit boekhoofdstuk wordt er daarom gekeken naar de specifieke effecten van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer en hoe deze in therapie kunnen worden gebruikt.

3


Paragraaf 1: Modulatie van het Amyloid-β precursoreiwit Amyloid-β wordt geknipt uit het moedereiwit Amyloid-β precursorprotein (AβPP). AβPP kan op verschillende manier worden geknipt (Hiltunen et al, 2009). Als het door bèta- en gammasecretases wordt verwerkt, wordt amyloid-β (Aβ) verkregen. Dit Aβ is een peptide dat bestaat uit 39 tot 42 aminozuren. Hiervan is de variant met 42 aminozuren het meest toxisch (Jarret et all., 1993). In hoge concentraties ondergaan Aβ monomeren een conformatie verandering waardoor deze peptiden verkeerd worden gevouwen. Deze verkeerd gevouwen peptiden kunnen vervolgens gaan aggregeren en op die manier plaques vormen (Hashimoto et al, 2003). De Aβ plaques zijn kenmerkend voor de ziekte van Alzheimer. AβPP kan ook geknipt worden door alpha-secretase. Het product hiervan is een oplosbaar AβPP fragment (sAβPPα), wat een beschermende werking heeft tegen glutamaat neurotoxiciteit (Mattson et al, 1993). Daarnaast wordt het P3 eiwit gevormd, wat non-amyloidogenisch is (figuur 1). Figuur 1: Amyloid-β precursorprotein kan door alpha-, bèta- en gamma-secretases worden geknipt. Bèta- en gamma-secretase activiteit leidt tot vorming van het amyloidogenische Aβ. Alphasecretase activiteit leidt tot vorming van het niet-amyloidogenische P3 eiwit. (Alzheimer Research, TU Darmstadt) Een balans tussen de verschillende secretases is dus noodzakelijk voor het handhaven van een gezonde toestand. Dit wordt geïllustreerd door preseniline. Preseniline is een component van gamma-secretase. Een mutatie in preseniline kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid Aβ (Citron et al, 1997). Dit komt omdat er een verhoogde activiteit is van het gamma-secretase, waardoor er meer AβPP naar Aβ wordt omgezet door een disbalans in secretase activiteit. In patiënten met de ziekte van Alzheimer is er een verlaagde alpha-secretase en verhoogde bèta-secretase activiteit (Tyler et al, 2002). Oestrogenen kunnen hier mogelijk op aangrijpen door de genexpressie van de secretases te reguleren. Bij onderzoek van Nord et al. werd er gevonden dat oestrogenen zorgden voor een downregulatie van preseniline, waardoor er mogelijk minder Aβ gevormd kan worden (Nord et al, 2010). Oestrogenen zorgden echter ook voor downregulatie van alpha-secretase, wat juist de beschermende secretase is. Hierover is discussie, want ander onderzoek wees uit dat oestrogenen juist de alphasecretase pathway stimuleerden (Manthey et al, 2001), waardoor de sAβPPα toenam en soms zelfs zorgde voor verminderde bèta-secretase activiteit (Amlut et al, 2010). Dit betekent dat oestrogenen betrokken zijn bij de regulatie van verschillende secretases en dus bij de AβPP verwerking. Het verwerken van AβPP gebeurt onder andere in het Trans-Golgi-Netwerk (TGN) (Greenfield et al, 1999). Hierin bevinden zich ook de meeste AβPP. Als AβPP niet wordt verwerkt door secretases wordt het naar het celmembraan getransporteerd, waarna het kan worden omgezet in sAβPPα of kan worden gedegradeerd (Kuentzel et al, 1993). De locatie van ABPP is dus belangrijk voor de productie van AB en zou als aangrijpingspunt gebruikt kunnen worden om AB vorming tegen te gaan. Oestrogenen blijken dit vermogen te hebben. Oestrogenen stimuleren de formatie van vesicles met AβPP in het TGN (Greenfield et al, 2002). Aangezien er daardoor minder AβPP in het TGN is, kan er minder Aβ gevormd worden en neemt de snelheid van de formatie van plaques af.

4


Paragraaf 2: Verhogen van afbraak van aggregaten

Directe proteolytische afbraak van Aβ is de belangrijkste pathway om Aβ te elimineren (Lee et al, 2014). De enzymen die deze proteolytische afbraak verhogen zijn onder andere transthyretine (TTR), Insuline-Degrading Enzyme (IDE) en neprilysine (NEP). TTR is een enzym dat plaque vorming en Aβ-toxiciteit tegengaat doordat het een eiwit-eiwitbinding aangaat met Aβ (Buxbaum et al, 2008). TTR werkt dus als een soort chaperone. In hetzelfde onderzoek werd dan ook gevonden dat overexpressie van transthyretin ervoor zorgt dat muizen met Alzheimer beschermt zijn tegen de gedragsveranderingen die normaal door Alzheimer worden geïnduceerd. Er blijkt dat TTR Aβ de vorming van plaques remt en deze aggregaten ook direct proteolytisch af kan breken (Costa et al, 2008). Deze werking werd aangetoond doordat TTR knockout muizen een verhoogde hoeveelheid Aβ hadden. Al deze onderzoeken bij elkaar suggereren dan ook dat het verhogen van TTR synthese mogelijk een therapeutische richting zou zijn voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Oestrogenen kunnen hier gebruik van maken. Allereerst zorgt estradiol therapie voor een toename van TTR mRNA (Tang et al, 2004). Daarnaast blijkt dat een toename in sAβPPα zorgt voor een verhoogde expressie van TTR (Stein et al, 2004). Aangezien estradiol zorgt voor een verhoogde sAβPPα productie door verhoogde alpha-secretase activiteit (Amtul et al, 2010), kan geconcludeerd worden dat estradiol ook via deze pathway een beschermende werking heeft op de hersenen. Amtul (Amtul et al, 2010) bevestigde met zijn onderzoek de vorige bevindingen. Een andere manier van het klaren van Aβ is door het verhogen van de expressie van bepaalde peptidases. Één van de meest veelbelovende peptidase is het enzym neprilysin (NEP) (Marr et al, 2004). Het mRNA wat correspondeert voor NEP is verlaagd aanwezig in de kwetsbare hersenengebieden van patiënten met de ziekte van Alzheimer (Yasojima et al, 2001). Dit suggereerde dat het gebrek aan Aβ degradatie bij Alzheimer patiënten mogelijk wordt veroorzaakt door verlaagde hoeveelheid NEP. NEP kan Aβ degraderen door directe klieving. Deze werking werd ondersteund door het feit dat NEP knockout muizen een significant verhoogde Aβ hoeveelheid hadden in het brein (Marr et al, 2004). Ter controle werden ook NEP inhibitors gebruikt. Deze gaven een verhoogde Aβ hoeveelheid, wat suggereert dat NEP de Aβ concentratie reguleert en de formatie van Aβ fibrillen kan voorkomen. Oestrogenen blijken de NEP expressie te verhogen door aan te grijpen op de oestrogeenreceptor (Liang et al, 2009). Dit zorgt voor een verbeterde Aβ degradatie. Deze Aβ degradatie werd geblokt als er NEP plus een NEP inhibitor werd toegediend, wat bewijst dat het effect door NEP wordt veroorzaakt. Ook het Insulin-Degrading-Enzyme (IDE) kan door oestrogenen gebruikt worden om een vermindering van Aβ te induceren. IDE knockout muizen hebben een verhoogde hoeveelheid Aβ peptiden (Miller et al, 2003) en IDE overexpressie zorgt juist voor een verlaagde hoeveelheid Aβ (Vekrellis et al, 2000). Oestrogenen blijken ervoor te zorgen dat de mRNA expressie van IDE sterk toeneemt (Jayaraman et al, 2012). Dit onderzoek vond geen toename van mRNA expressie van NEP en TTR als gevolg van een oestrogeen behandeling in celculturen. Dit is tegenstrijdig met de bevindingen van de hiervoor genoemde onderzoeken. De gevonden toename van IDE is dus nog discutabel. Sommige onderzoeken laten als gevolg van oestrogeenbehandeling een toename van IDE zien (Zhao et al, 2011), terwijl ander onderzoek juist een verlaagde IDE aantoont (Amtul et al, 2010). Naast de vorming van Aβ speelt ook de hyperfosforylatie van het tau-eiwit een belangrijke rol bij het ontstaan van Alzheimer. Het tau-eiwit is enorm belangrijk bij het functioneren van het zenuwstelsel. Bijj hyperfosforylatie vindt er echter een structuurverandering plaats waardoor neurofibrillaire tangles ontstaan (Lee et al, 2004). Normaal ondergaat tau veel posttranslationele modificaties, wat uiteindelijk kan leiden tot progressie van Alzheimer. Deze post-translationele modificaties kunnen geremd worden door oestrogenen. Voor de hyperfosforylatie is bijvoorbeeld Protein Kinase A (PKA) en Glycogen Synthase Kinase-3β (GSK-3β) nodig. Oestrogenen kunnen een directe interactie aangaan met GSK-3B via de

5


oestrogeenreceptor en kunnen de activiteit van GSK-3β verlagen (Goodenough et al, 2004). Daarnaast kan er ook aangegrepen worden op PKA. PKA zorgt normaliter voor fosforylatie van het tau-eiwit. Oestrogenen kunnen ervoor zorgen dat PKA hyperactiviteit wordt geremd, waardoor tau hyperfosforylatie wordt tegengegaan (Liu et al, 2008). Paragraaf 3: Het verlagen van de door glutamaat veroorzaakte neurotoxiciteit Glutamaat is één van de belangrijkste neurotransmitters. Deze neurotransmitter werkt stimulerend op neuronen (Lan et al, 2014). De N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) receptor is een belangrijk type receptor voor de binding van glutamaat. Deze receptoren komen in vrijwel alle neuronen voor, voornamelijk in de piramidale cellen. NMDA receptoren zijn ionkanalen die worden gereguleerd door binding aan bepaalde ligand (Hynd et al, 2003). Ze zijn belangrijk bij het reguleren van post-synaptische calcium influx. Bij de ziekte van Alzheimer zorgen bèta-amyloïde eiwitophopingen voor hyperpolarisatie van de membranen van astrogliale cellen. Hierdoor wordt de opname van glutamaat verstoort. Er zal vaker binding van glutamaat aan de NMDA receptor zijn. Hierdoor neemt de calcium influx toe. De calciumconcentratie in de cel gaat omhoog. Door deze verstoring van de intracellulaire calciumconcentratie zullen er reactive oxygen species (ROS) ontstaan. Dit kan uiteindelijk zorgen voor degeneratie van de neuronen (Harkany et al, 2000). Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar de beschermende effecten van oestrogenen tegen glutamaat geïnduceerde neurodegeneratie. Onderzoek van Zhao et al liet zien dat selectieve agonisten voor de alfa- en bèta-oestrogeenreceptoren (ER) celdood tegen konden gaan (Zhao et al, 2007). Deze beschermende effecten werken via verschillende mechanismen. Volgens Lan et al zijn er vier verschillende pathways waar ERs een effect in kunnen hebben (Lan et al, 2014). Zie figuur 2.

Figuur 2. Er zijn vier verschillende pathways waarmee ERs een effect kunnen hebben op de niveaus van glutamaat. ERs kunnen de inhibitie van de vrijlating van glutamaat reguleren, glutamaat transporteurs zijn belangrijk bij het voorkomen van glutamaat geïnduceerde celdood en ERs hebben hier invloed op, oestradiol heeft effect op het eiwit CREB, ERs kunnen de neuronen beschermen tegen een overmaat van intracellulair calcium. (Lan et al, 2014)

6


Ten eerste zouden ERs de inhibitie van de vrijlating van glutamaat kunnen reguleren. Lee et al hebben in ratten aangetoond dat oestrogenen en tamoxifen de neurotoxiciteit verlaagden. Tamoxifen is een selectieve modulator van de oestrogeenreceptor. De verlaging van de neurotoxiciteit was voornamelijk te zien bij de astrogliale cellen. Dit zijn ook de cellen die het meeste leiden onder de verstoring van glutamaat niveaus (Lee et al, 2009). Ten tweede zijn glutamaat transporters belangrijk bij het voorkomen van glutamaat geïnduceerde celdood. Deze transporters zorgen dat glutamaat uit de synaptische spleet weer wordt opgenomen en zo inactief wordt. Er komen twee soorten glutamaat transporters, GLT-1 en GLAST, voor op astrocyten. Onderzoek van Lee et al wees uit dat deze transporters onder invloed staan van oestrogenen (Lee et al, 2012). De exacte mechanismen zijn nog onduidelijk. Ten derde heeft oestradiol effect op het eiwit CREB. De fosforylatie van dit eiwit speelt een belangrijke rol bij de vorming van synapsen en uiteindelijk dus bij leren en geheugen. Het mechanisme waarmee oestradiol invloed heeft op CREB is nog niet geheel duidelijk. Er is wel steeds meer bewijs dat mGluRs, een bepaald type glutamaatreceptoren, een rol spelen (Lan et al, 2014). Ten slotte kunnen ERs de neuronen beschermen tegen een overmaat van intracellulair calcium ten gevolge van teveel stimulatie van de NMDA receptor. Verandering van de expressie van de ERα heeft invloed op het effect van NMDA receptoren. Bryant et al lieten zien dat PPT de corticale neuronen van vrouwen tegen glutamaat geïnduceerde schade beschermt. PPT is een specifiek ligand voor de ERα (Bryant et al, 2010). Paragraaf 4: Positieve effecten op mitochondriën via COX en ABAD Mitochondriën zijn zeer belangrijke celorganellen. Deze organellen zijn namelijk essentieel voor de balans tussen overleving en sterfte van cellen. Ze reguleren dus het energie metabolisme en de apaptotische pathways. Dit doen ze door middel van de regulatie van de intracellulaire calcium concentratie, cellulaire reductie-oxidatie balans, celcyclus en synaptische plasticiteit (Mattson et al, 2008). Mitochondriën zorgen ook voor de productie van ATP door oxidatieve fosforylatie. Dit is de reden waarom mitochondriën uitermate belangrijk zijn bij neuronen. Neuronen hebben namelijk een kleine voorraad van glucose en zijn daarom sterk afhankelijk van de ATP productie in de mitochondriën (Reddy, 2007). Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer werken mitochondriën niet optimaal meer. Neurofibrillaire tangles, maar voornamelijk bèta-amyloïde plaques hopen op in mitochondriën. Op deze manier verstoren ze het transport van verschillende eiwitten, hebben ze invloed op de activiteit van verschillende mitochondriale enzymen en tasten ze het mitochondriale DNA aan. Door deze verstoring is er sprake van problemen op niveau van de synapsen, overdracht van neurotransmitters en apoptose. Uiteindelijk vindt er hierdoor neurodegeneratie plaats. De pathologie van mitochondriën in AD is zeer complex en er zijn veel verschillende mechanismen bij betrokken. Zie figuur 3. Cytochroom c oxidase (COX) en amyloid-bèta peptide alcohol dehydrogenase (ABAD) zijn twee belangrijke enzymen met betrekking tot AD waar tegenwoordig veel onderzoek naar wordt gedaan (Eckert et al, 2011).

7


Figuur 3. Mitochondriën werken via de regulatie van de intracellulaire calcium concentratie, cellulaire reductie-oxidatie balans, celcyclus en synaptische plasticiteit. Bèta-amyloïde plaques hopen op in mitochondriën en interfereren met deze activiteiten. Ze hopen op in zowel het buitenste mitochondriële membraan, binnenste mitochondriële membraan en de matrix. Hierdoor hebben ze effecten van transport van eiwitten, op de activiteit van verschillende enzymen en uiteindelijk ook op het mitochondriale DNA. Dit leidt tot vermindering van ATP niveaus en verhoging van ROS aanmaak. Ook bindt bèta-amyloïde aan het enzym ABAD wat voor extra ROS aanmaak zorgt. (Eckert et al, 2011) Het COX enzym is het laatste enzym in de elektronen transportketen in mitochondriën. Als dit enzym niet meer goed werkt, zoals het geval is bij AD, is het energie metabolisme verstoort. De productie van reactive oxygen species (ROS) zal verhoogt zijn en de ATP productie verlaagt. Deze oxidatieve stress is schadelijk voor de neuronen (Reddy., 2007). Bèta-amyloïde bindt tevens aan het ABAD enzym. Hierdoor kan er geen binding aan NAD+ meer plaatsvinden en dit zorgt voor een verandering van de mitochondriële membraan permeabiliteit. Dit leidt uiteindelijk tot verdere verhoging van ROS productie en mitochondriële dysfunctie (Eckert et al, 2011). Onderzoek van Mohamd et al liet zien dat oestrogenen de negatieve effecten van bètaamyloïde plaques op mitochondriën kunnen verminderen. Bij dit onderzoek werd neurodegeneratie geïnduceerd door injectie met aluminium chloride. Hierbij ontstonden er tevens bèta-amyloïde plaques. Oestradiol verminderde de hoeveelheid ROS en beschermde de neuronen tegen oxidatieve stress. Dit was mogelijk omdat oestradiol een waterstof atoom van zijn OH groep aan de radicalen doneert (Mohamd et al, 2011). Een onderzoek van Seo et al leverde nog meer bewijs voor dit positieve effect van oestrogenen. Hij liet met zijn experiment zien dat er verhoogde niveaus van ABAD ontstonden als de ovaria was verwijderd (Seo et al, 2011). Oestrogenen werken dus als een natuurlijke antioxidant (Behl et

8


al, 1995). Paragraaf 5: Huidige resultaten van oestrogeentherapie Oestrogenen kunnen hun werking uitoefenen via de oestrogeenreceptor. Hier zijn twee varianten van: Estrogen Receptor Alpha (ERα) en Estrogen Receptor Bèta (ERβ) (Lan et al, 2015). Van deze receptoren lijkt ERα het meest relevant te zijn voor behandeling van de ziekte van Alzheimer (Benvenuti et al, 2004). Benvenuti et al. zagen met hun onderzoek dat ERα agonisten voor meer bescherming van neuronen zorgden dan ERβ agonisten. ERαselectieve agonisten zouden dus een specifiekere werking hebben en voor minder bijwerkingen zorgen. Één van de meest invloedrijke onderzoeken naar oestrogeentherapie is het onderzoek van het Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) (Shumaker et al, 2004). In dit onderzoek werd gekeken naar de invloed van hormoontherapie bij 65 jarige vrouwen om dementie of cognitieve achteruitgang te voorkomen. Volgnes Shumaker et al. was hormoontherapie niet aan te raden. Dit is tegenstrijdig met onderzoek wat juist aangaf dat oestrogeentherapie wel een beschermende werking heeft (Tang et al, 1996, Asthana et al, 1999, Asthana et al, 2001). Het verschil tussen deze studies was dat het WHIMS onderzoek werd uitgevoerd bij postmenopauzale vrouwen en het onderzoek van Tang bij vrouwen die op dat moment in de menopauze zaten. Dit gaf aanleiding tot het opstellen van de hypothese van de ‘kritische periode’ (Henderson, 2006). Deze hypothese stelt dat oestrogeentherapie veel effectiever is als deze plaats vindt tijdens de menopauze (Sherwin, 2006). Postmenopauzale toediening zou al te laat zijn om nog effectief te zijn. Een ander belangrijk verschil is dat bij het WHIMS onderzoek gebruik werd gemaakt van geconjugeerd equine oestrogeen (CEE), terwijl bij de andere studies 17β-estradiol werd gebruikt. Onderzoek heeft aangetoond dat 17β-estradiol superieur is en daardoor betere resultaten geeft (Wroolie et al, 2011). Ook de manier van toediening was verschillend. WHIMS maakte gebruik van orale toediening en de andere onderzoeken maakten gebruik van parenterale toediening. Door de parenterale toediening wordt het first-pass effect van de lever omzeild en zou er mogelijk een betere biologische beschikbaarheid kunnen zijn (Ansbacher, 2001).

9


Conclusie Het is duidelijk dat oestrogenen verschillende effecten uitoefenen op de mechanismen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer. Om te beginnen kunnen oestrogenen de verwerking van ABPP moduleren. Oestrogenen kunnen ingrijpen op de enzymen die het amyloid-bèta precursorprotein knippen en zo zorgen voor een verlaagde Aβ- en verhoogde sAβPPα-productie. Deze balansverschuiving heeft een neuroprotectieve werking. Daarnaast kunnen oestrogenen zorgen voor een verhoogde transport van ABPP naar het celmembraan. Hierdoor kan er verminderd AB geproduceerd worden. Oestrogenen kunnen neprilysin, insulin-degrading enzyme en transthyretine expressie verhogen. Deze enzymen zorgen ervoor dat amyloid-β wordt opgeruimd, waardoor er minder plaquevorming is. De hyperfosforylatie van het tau-eiwit kan ook worden geremd door oestrogenen. Oestrogenen remmen de enzymen die normaal de hyperfosforylatie van het tau-eiwit mediëren zoals Protein Kinase A en Glycogen Synthase Kinase-3β en remmen zo de progressie van Alzheimer. Door bèta-amyloïde eiwitophopingen wordt de opname van glutamaat verstoort. Hierdoor neemt de calcium influx toe. Dit heeft neurodegeneratieve gevolgen. Oestrogenen hebben beschermende effecten tegen glutamaat geïnduceerde neurodegeneratie. Er zijn vier verschillende pathways waarmee ERs hun effecten uitoefenen. ERs kunnen heel direct via inhibitie van de vrijlating van glutamaat werken. Er zijn ook meer indirecte manieren zoals het ingrijpen op glutamaat transporteurs, het CREB eiwit of het intracellulaire calcium. Tevens hebben oestrogenen effect op verschillende mitochondriale enzymen. Het COX enzym werkt bij AD niet meer goed door ophopingen van het bèta-amyloid eiwit. Dit zal voor een verhoging van de ROS productie zorgen. Ook bindt het bèta-amyloid aan het ABAD enzym wat voor een extra verhoging van oxidatieve stress zorgt. Oestrogenen werken als een soort natuurlijke antioxidant en kunnen zo de neuronen beschermen tegen oxidatieve stress. Epidemiologische onderzoeken naar de effectiviteit van oestrogeentherapie zijn tegenstrijdig, maar de meeste onderzoeken vinden resultaten waaruit blijkt dat oestrogeentherapie de ziekte van Alzheimer kan voorkomen en kan zorgen voor verbeterde cognitieve functies. Er kan geconcludeerd worden dat oestrogeentherapie gebruikt zou kunnen worden bij de behandeling en het voorkomen van de ziekte van Alzheimer, maar dat verder onderzoek naar het exacte mechanisme noodzakelijk is.

10


Referenties Amtul Z, Wang L, Westaway D, Rozmahel RF. 2010. Neuroprotective mechanism conferred by 17bèta-estradiol on the biochemical basis of AlzheimERs disease. Neuroscience. 169(2):781-6. Ansbacher R. 2001. The pharmacokinetics and efficacy of differen estrogens are not equivalent. Am J Obstet Gynecol 184(3):255-63 Asthana S, Baker LD, Craft S, Stanczyk FZ, Veith RC, Raskind MA, Plymate SR. 2001. Highdose estradiol improves cognition for women with AD: results of a randomized study. Neurology 57(4):605-12 Asthana S, Craft S, Baker LD, Raskind MA, Birnbaum RS, Lofgreen CP, Veith RC, Plymate SR. 1999. Cognitive and neuroendocrine response to transermal estrogen in postmenopausal women with AlzheimERs disease: results of a placebo-controlled, doubleblind, pilot study. Psychoneuroendocrinology 24(6):657-77 Behl C, Widmann M, Trapp T, Holsboer F. 1995 17-bèta estradiol protects neurons from oxidative stress-induced cell death in vitro. Biochem Biophys Res Commun. 216(2):473-82 Benvenuti S, Luciani P, Vannelli GB, Gelmini S, Franceschi E, Serio M, Peri A. 2004. Estrogen and Selective Estrogen Receptor Modulators Exert Neuroprotective Effects and Stimulate the Expression of Selective AlzheimERs Disease Indicator-1, a Recently Discovered Antiapoptotic Gene, in Human Neuroblast Longterm Cell Cultures. J Clin Endocrinol Metab 90(3):1775-82 Bryant DN, Dorsa DM. 2010. Roles of estrogen receptors alpha and bèta in sexually dimorphic neuroprotection against glutamate toxicity. Neuroscience 170(4):1261–1269 Buxbaum JN, Ye Z, Reixach N, Friske L, Levy C, Das P, Golde T, Masliah E, Roberts AR, Bartfai T 2008 Transthyretin protects AlzheimERs mice from the behavioral and biochemical effects of Abèta toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 2681-2686. Cholerton B, Gleason CE, Baker LD, Asthana S. 2002. Estrogen & AlzheimERs Disease. Drugs & Ageing, 19(6): 405-427. Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, Levesgue G, Johnson-Wood K, Lee M, Seubert P, Davis A, Kholodenko D, Motter R, Sherrington R, Perry B, Yao H, Strome R, Lieberbung I, Rommens J, Kim S, Schenk D, Fraser P, St George Hyslop P, Selkoe DJ. 1997. Mutant presenilins of AlzheimERs disease increase production of 42-residue amyloid bèta-protein in both transfected cells and transgenic mice. Nat Med. 3(1): 67-72 Costa R, Ferreira-da-Silva F, Saraiva MJ, Cardoso I 2008 Transthyretin protects against Abèta peptide toxicity by proteolytic cleavage of the peptide: a mechanism sensitive to the Kunitz protease inhibitor. PLoS ONE 3 (8): 1-9 Eckert A, Schmitt K, Gotz J. 2011. Mitochondrial dysfunction— the beginning of the end in AlzheimERs disease? Separate and synergistic modes of tau and amyloid-bèta toxicity. Alzheimers Res Ther, 3(2):15.

11


Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. 2005. Glycogen synthase kinase 3B links neuroprotection by 17B-estradiol to key Alzheimer processes. Neuroscience 132(3):581-9 Greenfield JP, Leung LW, Cai D, Kaasik K, Gross RS, Rodriguez-Boulan E, Greengard P, Xu H. 2002. Estrogen Lowers Alzheimer B-amyloid Generation by Stimulating trans-Golgi Network Veiscle Biogenesis. J Biol Chem. 277(14): 12128-36 Greenfield JP, Tsai J, Gouras GK Hai B, Thinakaran G, Checler F, Sisodia SS, Greengard P, Xu H. 1999. Edoplasmic reticulum and trans-golgi network generate distinct populations of Alzheimer bèta-amyloid peptides. Proc Natl Acad Sci U S A. 96(2):742-7 Grimm A, Lim Y, Mensah-Neyagan AG, Gotz J, Eckert A. 2012. AlzheimERs Disease, Oestrogen and Mitochondria:an Ambiguous Relationship. Mol Neurobio. 46:151-160. Harkany T, Abrahám I, Timmerman W, Laskay G, Tóth B, Sasvári M, Kónya C, Sebens JB, Korf J, Nyakas C, Zarándi M, Soós K, Penke B, Luiten PG. 2000. Bèta-amyloid neurotoxicity is mediated by a glutamate-triggered excitotoxic cascade in rat nucleus basalis. Eur J Neurosci 12(8):2735-45 Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E. 2003. Role of Protein Aggregation in Mitochondrial Dysfunction and Neurodegeneration in AlzheimERs and Parkinson’s Diseases. NeuroMolecular Medicine 4(1-2): 21-36 Henderson VW. 2006. Estrogen-containing hormone therapy and AlzheimERs disease risk: understanding discrepant inferences from observational and experimental research. Neuroscience. 138(3):1031-9 Hiltunen M, Van Groen T, Jolkkonen J. 2009. Functional Roles of Amyloid-B Protein Precursor and Amyloid-B Peptides: Evidence from Experimental Studies. Journal of AlzheimERs Disease 18:401-412. Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. 2004. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in AlzheimERs disease. Neurochem Int. 45(5):583-95 Jarret JT, Berger EP, Lansbury PT Jr. 1993. The carboxy terminus of the bèta myloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of AlzheimERs disease. Biochemistry 11(18): 4693-7. Jayaraman A, Carroll JC, Morgan TE, Lin S, Zhao L, Arimoto JM, Murphy MP, Beckett TL, Finch CE, Brinton RD, Pike CJ. 2010. 17B-estradiol and progesterone regulate expression of B-amyloid clearance factors in primary neuron cultures and female rat brain. Endocrinology. 153(11):5467-79 Komp K, Aartsen M. 2013. Introduction: Older People Under the Magnifying Glass. In: Komp, K. & Aartsen, M. (Eds.), Old age in Europe (1-13). New York: Springer Kuentzel SL, Ali SM, Altman RA, Greenberg BD, Raub TJ. 1993. The alzheimer bèta-amyloid protein precursor/protease nexin-II is cleaved by secretase in a trans-Golgi secretory compartment inhuman neuroglioma cells. Biochem J. 295(2): 367-378 Lan YL, Zhao J, Li S. 2014. Estrogen receptors’ neuroprotective effect against glutamateinduced neurotoxicity. Neurol Sci. 35(11):1657-62

12


Lan YL, Zhao J, Li S. 2015. Update on the Neuroprotective Effect of Estrogen Receptor Alpha Against AlzheimERs Disease. Journal of AlzheimERs Disease 43:1137-1148. Lee E, Sidoryk-Wegrzynowicz M, Yin Z, Webb A, Son DS, Aschner M. 2012. Transforming growth factor-alpha mediates estrogen-induced upregulation of glutamate transporter GLT-1 in rat primary astrocytes. Glia 60(7):1024–1036 Lee ES, Yin Z, Milatovic D, Jiang H, Aschner M. 2009. Estrogen and tamoxifen protect against Mn-induced toxicity in rat cortical primary cultures of neurons and astrocytes. Toxicol Sci 110(1):156–167 Lee JH, Jiang Y, Han DH, Shin SK, Choi WH, Lee MJ. 2014.Targeting Estrogen Receptors for the Treatment of AlzheimERs Disease. Mol Neurobiol. 49:39-49 Liang K, Yang L, Yin C, Xiao Z, Zhang J, Liu Y, Huang J. 2010. Estrogen stimulates degradation of bèta-amyloid peptide by up-regulating neprilysin. J Biol Chem. 285(2):935-42 Lim S, Hague MM, Kim D, Kim DJ, Kim YK. 2014. Cell-based Models To Investigate Tau Aggregation. Comput Struct Biotechnol J. 2;12(20-21):7-13. Liu XA, Zhu LQ, Zhang Q, Shi HR, Wang SH, Wang Q, Wang JZ. 2008. Estradiol attenuates tau hyperphosphorylation induced by upregulation of protein kinas-A. Neurochem Res 33(9):1811-20. Loewenstein, D. 2013. Assessment of AlzheimERs Disease. In: Ravdin, L.D. & Katzen, H.L. (Eds.), Handbook on the Neuropsychology of Aging and Dementia (271-280). New York: Springer. Lombardo S, Maskos U. 2014. Role of the nicotinic acetylcholine receptor in AlzheimERs disease pathology and treatment. Neuropharmacology. 93:1-6. Lorenzi M, Pennec X, Frisoni GB, Ayache N. 2015. Disentangling normal aging from AlzheimERs disease in structural magnetic resonance images. Neurobiology of aging. 36(1):S42-S52. Manthey D, Heck S, Engerts S, Behl C. Estrogen induces a rapid secretion of amyloid bèta precursor protein via the mitogen-activated protein kinase pathyway. Eur J Biochem. 2001. 268(15):4285-91 Marr RA, Guan H, Rockenstein E, Kindy M, Gage FH, Verma I, Masliah E, Hersh LB. 2004. Neprilysin Regulates Amyloid B Peptide Levels. Journal of Molecular Neuroscience. 3(22):511 Mattson MP, Cheng B, Culwell AR, Esch FS, Lieberburg I, Rydel RE. 1993. Evidence for excitoprotective and intraneuronal calcium-regulating roles for secreted forms of the bètaamyloid precursor protein. Neuron 10, 243-254 Mattson MP, Gleichmann M, Cheng A. 2008. Mitochondria in neuroplasticity and neurological disorders. Neuron. 60:747-766. Miller BC, Eckman EA, Sambamurti K, Dobbs N, Chow KM, Eckman CB, Hersh LB, Thiele DL. 2003. Amyloid-bèta peptide levels in brain are inversely correlated with insulysin activity levels in vivo. Proc Natl Acad. Sci U S A.100(10):6221-6 Mohamd EM, Ahmed HH, Estefan SF, Farrag AE, Salah RS. 2011. Windows into estradiol effects in AlzheimERs disease therapy. Eur Rey Med Pharmacol Sci. 10:1131-40.

13


Nord L, Sundqvist J, Andersson E, Gabriel F. 2010. Analysis of Oestrogen regulation of Alpha-, Bèta- and Gamma-secretase Gene and Protein Expression in Cultured Human Neuronal and Glial Cells. Neurodegenerative Diseases. 7;349-364. Rechman WE, Coyne AC, Amirneni S, Molino B, Egan S. 1996. Negative Symptoms in AlzheimERs Disease. Am J Psychiatry. 153:424-426. Reddy PH. 2007. Mitochondrial dysfunction in aging and AlzheimERs disease: strategies to protect neurons. Antioxid Redox Signal. 9:1647-1658. Rege SD, Geetha T, Broderick TL, Babu JR. 2015. Resveratrol Protects β amyloid-Induced Oxidative Damage and Memory Associated Proteins in H19-7 Hippocampal Neuronal Cells. Curr Alzheimer Res. 25(4):45-56. Rog, LA, Fink, JW. 2013. Mild Cognitive Impairment and Normal Aging. In: Ravdin, L.D. & Katzen, H.L. (Eds.), Handbook on the Neuropsychology of Aging and Dementia (239-256). New York: Springer. Schmidt B. Figuur 1. Alzheimer Research. Technische Universität Darmstadt. Gedownload op 16 februari 2015, van http://www.chemie.tudarmstadt.de/media/ak_schmidt_1/APP~1_255x0.jpg Seo JS, Lee KW, Kim TK, Baek IS, Han PL. 2011. Behavioral stress causes mitochondrial dysfunction via ABAD up-regulation and aggravates plaque pathology in the brain of a mouse model of Alzheimer disease. Free Radic Biol Med, 50(11): 1526-1535. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, Corcoran C, Tschanz J, Norton M, Munger R, Welsh-Bohmer K, Zandi PP. 2012. Hormone therapy and Alzheimer disease dementia: new findings from the Cache County Study, Neurology. 79(18):1846-52. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, Rapp SR, Thal L, Lane DS, Fillit H, Stefanick ML, Hendrix SL, Lewis CE, Masaki K, Coker LH, Women’s Health Initiative Memory, Study. 2004 Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study. JAMA 291, 2947-2958. Sherwin BB. 2006. Estrogen and cognitive aging in women. Neuroscience 138:1021–1026. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, Andrews H, Mayeux R. 1996. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of AlzheimERs disease. Lancet. 348(9025):429-32. Tyler SJ, Dawbarn D, Wilcock GK, Allen SJ. 2002. Alpha- and bèta-secretase: profound changes in AlzheimERs disease. Biochem Biophys Res Commun. 299(3): 373-6. Vekrellis K, Ye Z, Qiu WQ, Walsh D, Hartley D, Chesneau V, Rosner MR, Selkoe DJ. 2000. Neurons regulate extracellular levels of amyloid bèta-protein via proteolysis by insulindegrading enzyme.J Neurosci. 20(5):1657-65. Wang HH, Liu M, Clegg DJ, Portincasa P, Wang DQ. 2009. New insights into the molecular mechanisms underlying effects of estrogen on cholesterol gallstone formation. Biochim Biophys Acta. 1791(11): 1037–1047. Wroolie TE, Kenna HA, Williams KE, Powers BN, Holcomb M, Khaylis A, Rasgon NL. 2011. Differnces in verbal memory performance in postmenopausal women receiving hormone

14


therapy: 17B-estradiol versus conjugated equine estrogens. Am J Geriatr Psychiatry 19(9):792-808. Yasojima K, Akiyama H, McGeer EG, McGeer PL. 2001.Reduced neprilysin in high plaque areas of Alzheimer brain: a possible relationship to deficient degradation of bèta-amyloid peptide. Neurosci Lett. 297(2):97-100. Yesavage JA, Brooks III JO, Taylor J, Tinklenberg J. 1993. Development of Aphasia, Apraxia, and Agnosia and Decline in AlzheimERs Disease. Am J Psychiatry. 150:742-747. Zhao L, Brinton RD. 2007. Estrogen receptor alpha and bèta differentially regulate intracellular Ca2+ dynamics leading to ERK phosphorylation and estrogen neuroprotection in hippocampal neurons. Brain Res. 1172:48–59. Zhao L, Yao J, Mao Z, Chen S, Wang Y, Brinton RD. 2011. 17B-estradiol regulates insulindegrading enzyme expression via an ERB/PI3-K pathway in hippocampus: relevance to Alzheimers prevention. Neurobiol Aging. 32(11):1949-63.

15

Hoofdstuk 10d. Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer. Jelmer de Jong

Recommend Documents