Hoofdstuk 10d. Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer. Rosalie Willemsen. Sigrid Broeze

Hoofdstuk 10d

Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer

Auteurs

Rosalie Willemsen Sigrid Broeze

Groningen, 17 februari 2016


Inhoudsopgave

Samenvatting

blz. 2

Inleiding

blz. 3

Oestrogeen en Alzheimer

blz. 4

Invoed van perifeer oestrogeen

blz. 5

Invloed van centraal oestrogeen

blz. 5

Aromatase

blz. 5

Verschil mannen en vrouwen

blz. 6

Werkingsmechanisme van oestrogeen via ERα en ERβ

blz. 7

Invloed van oestrogeen op amyloïd-β

blz. 7

Invloed van oestrogeen op tau fosforylatie

blz. 8

Hormoontherapie

blz. 9

Conclusie

blz. 10

Referenties

blz. 11

1


Samenvatting Alzheimer is een neurodegeneratieve ziekte die in eerste instantie het korte termijngeheugen kan aantasten en op langere termijn hele hersengebieden kan vernietigen. Vrouwen lopen meer risico om deze ziekte te krijgen dan mannen. Oestrogeen lijkt hierin een belangrijke rol te spelen. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de vraag wat de invloed van oestrogeen is op het ontstaan, de ontwikkeling en de behandeling de ziekte van Alzheimer. Centrale oestrogeen concentraties blijken lager te zijn in patiënten met de ziekte van Alzheimer. Dit duidt erop dat centraal oestrogeen, in tegenstelling tot perifeer oestrogeen, invloed heeft op de ontwikkeling van Alzheimer. Bij mannen is meer testosteron en actief aromatase aanwezig. Testosteron is een bouwstof voor oestrogeen en aromatase is een enzym dat testosteron in oestrogeen om kan zetten. De hogere concentraties in de man zouden een verklaring kunnen zijn voor het verschil in risico op Alzheimer tussen mannen en vrouwen. Oestrogeenreceptoren (ERα en ERβ) hebben een beschermend effect op de ziekte van Alzheimer via amyloïd-β plaques. Via taufosforylatie laat ERβ ook een beschermend effect zien, terwijl ERα juist een negatieve invloed heeft op Alzheimer. Oestrogeen therapie laat veel positieve resultaten zien als hiermee wordt begonnen voor de menopauze. Starten na de menopauze geeft een verhoogde kans op dementie en Alzheimer. De werking van oestrogeen op Alzheimer is vooralsnog niet helemaal duidelijk. Uit onderzoek komen veel verschillende mechanismen naar voren waarop zou kunnen worden ingegrepen om de ziekte van Alzheimer tegen te gaan via oestrogeen. Met betrekking tot de behandelmethoden is echter nog meer onderzoek nodig.

2


Inleiding De ziekte van Alzheimer, verder aangeduid als Alzheimer, is een neurodegeneratieve ziekte die niet alleen persoonlijk, maar ook op sociaal vlak veel schade berokkent (Drevets et al, 1989). Er wordt al jaren veel onderzoek gedaan naar deze ernstige ziekte, die in de eerste instantie het korte termijngeheugen aantast (Grady et al, 2001) en op de langere termijn hele hersengebieden kan vernietigen (Meyer et al, 2008). De prevalentie van Alzheimer is daarnaast hoog. De voorspelling van de prevalentie van Alzheimer bij ouderen boven de 85 jaar in een gemiddelde staat in Amerika in 2025, is zelfs 46% (Hebert et al, 2004). Daarnaast leven we momenteel in een vergrijzende maatschappij als gevolg van de naoorlogse babyboom, wat het vóórkomen van Alzheimer verder vergroot (Gfroerer et al, 2003). Al deze redenen geven het belang van onderzoek naar Alzheimer aan. Concluderend: Alzheimer is een ernstige ziekte die steeds vaker voorkomt, en dat terwijl de oorzaak van het ontstaan van de ziekte nog niet volledig gekend is, de factoren die invloed hebben op de ontwikkeling en de verloop van Alzheimer nog niet allemaal in kaart gebracht zijn en er nog geen goed geneesmiddel op de markt is (Folch et al, 2016). Eén factor die in ieder geval invloed heeft op Alzheimer en die mogelijk een oplossing biedt is oestrogeen (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001, Rosario et al, 2011). De reden dat men onderzoek is gestart naar de rol van oestrogeen, is ten eerste omdat vrouwen een hogere kans bleken te hebben op Alzheimer ten opzichte van mannen (Fratiglioni et al, 1997, Ott et al, 1998) en ten tweede omdat postmenopauzale vrouwen een verhoogd risico bleken te hebben op Alzheimer dan premenopauzale vrouwen (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001). De overkoepelende vraag: ‘Wat is de invloed van oestrogeen op de ontwikkeling van Alzheimer?’, omvat deze kwesties en zal verdeeld in subonderwerpen in deze tekst beantwoord worden met de kennis die op dit moment beschikbaar is. Er wordt hierbij uitgeweid over de aanwezigheid van perifeer en centraal oestrogeen en de verschillende effecten van beide typen oestrogenen op het risico op Alzheimer. Tevens zullen de bijbehorende oestrogeenreceptoren en hun functies worden toegelicht. Aromatase, een enzym dat een belangrijke schakel is in de aanmaak van oestrogeen (Montelli et al, 2012, Villalvilla et al, 2016), heeft ook zijn effecten op Alzheimer en zal daarom tevens besproken worden in deze context. Het verschil tussen oestrogeen concentratie in mannen en vrouwen en de rol van testosteron hierin, zal evenzeer uitgediept worden. Wat betreft de vrouwen zal er bovendien ingegaan worden op de eventuele risico’s die na de menopauze hun intrede doen. Tot slot zal hormoontherapie die gebruik maakt van oestrogeen besproken worden als eventuele oplossing samen met de bijkomende complicaties en tegenstrijdigheden die zich in het onderzoek hiernaar voordoen.

3


Oestrogeen en Alzheimer Oestrogeen is een belangrijk steroïde hormoon met een breed spectrum aan functies (Pardridge et al, 1997). De meest bekende functie van oestrogeen is de regulatie van de menstruatiecyclus van de vrouw. Daarnaast is oestrogeen werkzaam in organen zoals lever, brein en botten waar het orgaanspecifieke functies heeft (Ciana et al, 2003). In het bijzonder blijken de effecten van oestrogeen op het brein steeds meer van belang, nu er meer gekend is over de invloed van oestrogeen op de ontwikkeling van Alzheimer (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001, Rosario et al, 2011). Alzheimer is een voorbeeld van een neurodegeneratieve ziekte die zijn grootste incidentie kent bij ouderen (Braak et al, 1997). Bij de ontwikkeling van deze neurodegeneratieve ziekte worden in de hersenen aggregaten gevormd van verkeerd gevouwen eiwitten: de plaques en de tangles (Blessed et al, 1968). Deze plaques en tangles zijn zeer destructief en kunnen tot het disfunctioneren en zelfs het verdwijnen van hersenneuronen leiden (Whitehouse et al, 1982, West et al, 1994, Blessed et al, 1968). De neurodegeneratie bij Alzheimer vindt voornamelijk plaats in hersenstreken die van belang zijn bij het vastleggen van cognitie, zoals de hippocampus, de amygdala en de prefrontale cortex (Whitehouse et al, 1982, West et al, 1994, Krets et al 2004). De cognitieve hersengebieden die worden aangetast bij Alzheimer staan onder invloed van oestrogeen dat werkzaam is via oestrogeen receptoren (Clark et al, 1988, Morse et al,1986). Dit oestrogeen blijkt een constructieve rol te spelen in deze hersengebieden. Verhoogde oestrogeen concentraties leiden onder andere tot de bescherming van neuronen (Goodman et al, 1996), de bijbehorende synapsen (Kretz et al, 2004) en de lokale neurogenese (Galea et al, 2013). Lage oestrogeen levels hebben het tegenovergestelde effect en kunnen zo Alzheimer in de hand werken (Petrone et al, 2014). Dit kan echter genuanceerd worden, aangezien de effecten van oestrogeen in de hersenen afhankelijk zijn van factoren zoals de herkomst van het oestrogeen (Yue et al, 2005), maar ook de leeftijd (Patrone et al, 2014) en het geslacht van het individu (Yue et al, 2005, Rosario et al, 2013). Nu zal eerst de invloed van de herkomst van het oestrogeen op de werking van datzelfde oestrogeen besproken worden. Als er wordt gekeken naar oestrogeen in de hersenen, zijn er twee mogelijke bronnen: 1) perifeer geproduceerd oestrogeen dat de bloed-hersenbarrière doorkruist (Pardridge et al, 1997) en 2) in de hersenen, ook wel centraal, aangemaakt oestrogeen (Yue et al, 2005). Aangezien er twee mogelijke bronnen zijn, rijzen er drie vragen op. In welke mate heeft perifeer geproduceerd oestrogeen invloed op Alzheimer? In welke mate heeft centraal geproduceerd oestrogeen invloed op Alzheimer? En in welke mate is een combinatie van beide oestrogenen van invloed op de ontwikkeling van Alzheimer? De menopauze, waarbij oestrogeenconcentraties door het afwezig zijn van follikels en gele lichamen extreem dalen (Judd et al, 1974), heeft tot inzichten geleid. Zowel perifeer (Semmens et al, 1982) als centraal (Yue et al, 2005) vinden er na de menopauze veranderingen plaats in oestrogeenconcentraties. Er zijn meerdere studies waarin deze verschillende oestrogeenconcentraties in postmenopauzale vrouwen vergeleken zijn tussen Alzheimer patiënten en gezonde individuen om zo naar een eventueel verband te zoeken tussen oestrogeenlevels en de ontwikkeling van Alzheimer.

4


Invloed van perifeer oestrogeen Als voorbeeld van perifere productie van oestrogeen, nemen we het oestrogeen van de menstruatiecyclus. Oestrogeen wordt hierbij geproduceerd door het groeiende follikel (Kagawa et al, 1982) en door het corpus luteum (Falck, 1960). Dit oestrogeen wordt opgenomen in de bloedcirculatie, en kan zo na transport door de bloed-hersenbarrière de doel regio’s bereiken (Pardridge et al, 1997). Na de menopauze is dit circulerende oestrogeen in veel lagere concentraties aanwezig, wat door de invloed van oestrogeen op de hersenen de ontwikkeling van Alzheimer zou kunnen bevorderen. Hier is echter geen wetenschappelijk bewijs voor te vinden. In studies die de perifere oestrogeen concentraties van individuen postmenopauzaal met en zonder Alzheimer vergelijken, worden geen significante verschillen gevonden. (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001, Rosario et al, 2011).Waar de twee onderzoeksgroepen wel in verschilden, waren de levels van centraal aangemaakt en lokaal werkend oestrogeen (Yue et al, 2005). Dit wordt in de volgende paragraaf besproken.

Invloed van centraal oestrogeen Centraal oestrogeen wordt op verschillende locaties in de hersenen geproduceerd, bijvoorbeeld in de hippocampus (Kretz et al, 2004). Oestrogeen geproduceerd in de hersenen is grondig onderzocht (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001, Kretz et al, 2004). Er moest namelijk een verklaring zijn voor de verhoogde kans op Alzheimer na de menopauze. Aangezien circulerend oestrogeen geen antwoord bood, is er gekeken naar centraal geproduceerd oestrogeen. Bij het centraal geproduceerde oestrogeen was er inderdaad verschil in niveaus waar te nemen postmenopauzaal. Hierbij werden Alzheimer patiënten vergeleken met gezonde individuen. Alzheimer patiënten hadden significant lagere centrale oestrogeen gehaltes dan gezonde individuen. Het verlaagde level van centraal gevormd en centraal actief oestrogeen lijkt hierom de boosdoener bij de verhoogde kans op Alzheimer bij postmenopauzale vrouwen (Yue et al, 2005, Schönknecht et al, 2001). De vorming van dit centrale oestrogeen kan de novo plaatsvinden uit cholesterol via het enzym aromatase (Yilmaz et al, 2009). Het is bijgevolg geen verrassing dat aromataseconcentraties indirect ook van invloed zijn op de ontwikkeling van Alzheimer (Yue et al, 2005, Ishunina et al, 2007).

Aromatase Aromatase is een enzym dat op meerdere plekken in het lichaam voorkomt, waaronder de hersenen (Hojo et al, 2004). Het heeft overal dezelfde werking: het knippen van de precursors van 17 ß oestradiol wat de vorming van het eindproduct 17 ß oestradiol bewerkstelligt (Montelli et al, 2012, Villalvilla et al, 2016). 17 ß oestradiol is het voorbeeld van het werkzame oestrogeen waarnaar gerefereerd wordt wanneer in dit hoofdstuk over oestrogenen gesproken wordt. Dit is dus het oestrogeen dat een rol speelt in de menstruatiecyclus en een beschermende functie heeft in de neuronale fysiologie van de hersenen. Het 17 ß estradiol kan, zoals eerder genoemd, gevormd worden uit lokaal cholesterol, maar ook uit circulerend testosteron (figuur 1).

5


Figuur 1 – Twee mogelijke locaties voor de productie van 17 ß oestradiol. Links de stappen die worden gevolgd bij de productie van oestradiol in de ovaria van vrouwen, rechts de mogelijke routes die afgelegd worden in de productie van oestradiol in de hersenen bij mannen en vrouwen. In geel staat het aromatase enzym weergegeven (Li et al, 2014) .

Gehaltes van aromatase en de activiteit van dit enzym in de hersenen kunnen gemeten worden en zijn een maat voor de hoeveelheid 17 ß oestradiol en daarmee ook een marker voor een verhoogde kans op Alzheimer. Het bewijs hiervoor is in meerdere studies geleverd (Yue et al, 2005, Ishunina et al, 2007). Hierbij waren aromatase activiteit (Yue et al, 2005) en absolute aromatase aantallen (Ishunina et al, 2007) significant lager in Alzheimer patiënten. Deze laatst genoemde studie heeft wederom aangetoond dat er in postmenopauzale vrouwen een groter risico is op het krijgen van Alzheimer door een verlaagde lokale oestradiol productie, veroorzaakt door downgereguleerde aromatase gen activiteit. De oestradiolproductie kan, via de verandering in aromatase activiteit en verandering in hoeveelheid, verschillen tussen pre- en postmenopauzale individuen. Als vrouwen met mannen vergeleken worden, zijn er bovendien ook significante verschillen aan te wijzen. Zoals eerder genoemd kan testosteron in vrouwen en mannen namelijk gebruikt worden als substraat voor aromatase. Aangezien testosteron gehaltes veel hoger zijn in mannen dan in vrouwen (Döhler et al, 1975), zou er een verschil kunnen zijn in de mate van oestradiol productie in de hersenen.

Verschil mannen en vrouwen Naast het feit dat er meer circulerend testosteron in mannen aanwezig, is er bij mannen een lager basaal level aan oestrogenen (Döhler et al, 1975) en is er bij hen geen sprake van een menopauze (Rusiecki et al, 2015). Dit zou betekenen dat er een verschil zou kunnen zijn

6


tussen mannen en vrouwen wat betreft de incidentie van Alzheimer op latere leeftijd. De effecten van omgezet testosteron in de hersenen van mannen is uitvoerig onderzocht in meerdere studies (Stoffel-Wagner et al, 1999, Hojo et al, 2004, Yague et al, 2008). Een enkele studie heeft de aromatase beschikbaarheid vergeleken tussen mannen en vrouwen (Biegon, 2015). Na vergelijking bleek dat in mannelijke individuen in alle organen waar aromatase voorkwam, de beschikbaarheid van aromatase hoger was dan in de corresponderende organen in de vrouwelijke individuen. Dit zou een mogelijke oorzaak zijn voor het algemene verhoogde risico van de ontwikkeling van Alzheimer bij vrouwen ten opzichte van mannen (Fratiglioni et al, 1997, Ott et al, 1998). Andere waarnemingen zijn gedaan in een studie waaruit überhaupt geen significant verschil is aangetoond in het risico van het krijgen van Alzheimer en het geslacht (Edland et al, 2002).

Werkingsmechanisme van oestrogeen via ERα en ERβ Oestrogeen werkt via twee verschillende receptoren, ERα en ERβ. Deze twee receptoren hebben tegenovergestelde effecten: ERα heeft een stimulerende functie terwijl ERβ juist een remmende functie heeft op bijvoorbeeld transcriptie (Paech et al, 1997). Van deze twee typen receptoren bestaan verdere subtypen. De receptoren worden op verschillende manieren tot uiting gebracht en de pathway waar ze op aangrijpen kan ook verschillen per subtype (Lan et al, 2015; Watters et al. 1997; Singh, 2001; Singer et al. 1999; Cordey et al. 2003). In de onderstaande secties staat een aantal van de tot nu toe bekende effecten van deze twee oestrogeenreceptoren. Er wordt slechts een aantal effecten besproken in dit hoofdstuk, anders zou het te omvangrijk worden.

Invloed van oestrogeen op Amyloid-β Een van de oorzaken van Alzheimer is de ophoping van amyloid-β (Aβ). Aβ wordt gevormd doordat amyloïdprecursorproteïne (APP) abnormaal afgebroken wordt. Aβ hoopt zich op en vormt plaques in het brein, welke neurotoxische effecten hebben (Kaushik et al, 2016). Er zijn aanwijzingen dat verstoring van ERβ de afzetting van Aβ tot gevolg heeft (Zhang et al, 2004). In dit onderzoek van Zhang et al. (2004) werd ERβ uitgeschakeld in muizen van 2 maanden oud. De afzetting van Aβ was hierna door het hele brein te zien. Hieruit blijkt ERβ een beschermende functie te hebben voor neuronen. De beschermende werking van ERβ vindt plaats via het insuline-degrading enzyme (IDE). IDE kan Aβ in het brein afbreken, waardoor de toxische plaques niet worden gevormd. Verhoogde oestrogeen concentraties zorgen voor verhoogde IDE via de ERβ (Zhao et al. 2011). Onderzoek van Kim et al. (2001) laat zien dat toediening van oestrogeen een beschermende functie heeft in cellen die in het bezit zijn van oestrogeenreceptoren. De Aβ geïnduceerde celdood nam af in deze cellen wanneer ze behandeld werden met oestrogeen. In cellen die geen oestrogeenreceptoren hadden, werd deze afname niet waargenomen. Plaatsing van ERα, maar niet van ERβ, zorgde ervoor dat de beschermende functie van oestrogeen ook in deze cellen effect had. Hieruit blijkt dat oestrogeen de Aβ-geïnduceerde celdood tegengaat via ERα afhankelijke pathways, maar niet via ERβ afhankelijke pathways (Kim et al, 2001). Onderzoek van Shen et al. (2015) laat zien dat ERα een beschermende functie heeft via ADAM9. ADAM9 is een proteïne dat ervoor zorgt dat het APP wordt gesplitst in het Aβ domein, waardoor de plaques niet gevormd kunnen worden. Activatie van ERα blijkt de expressie van ADAM9 te verhogen in humane hersencellen (Shen et al, 2015). Oestrogeen

7


werkt hier dus door ERα te activeren waardoor Aβ niet wordt gevormd door activatie van ADAM9. De bovenstaande bevindingen zijn de resultaten van slechts een fractie van de grote hoeveelheid onderzoeken die zijn gedaan. Uit deze beschreven onderzoeken blijkt dat ERα (Kim et al, 2001; Shen et al, 2015) en ERβ (Zhang et al, 2004) beide een beschermende rol hebben tegen Aβ voor neuronen. Er zijn echter veel verschillende pathways bij deze bescherming betrokken. Al deze verschillende aangrijpingspunten van het oestrogeen mechanisme maken het onderzoek heel ingewikkeld.

Invloed van oestrogeen op Tau fosforylatie Naast ophoping van Aβ tot plaques is een andere oorzaak van Alzheimer neurofibrillaire tangels (NFTs). Deze NFTs worden gevormd door gehyperfosforyleerde tau-eiwitten, waardoor neurodegeneratie plaatsvindt (Finder, 2010). Recent onderzoek van Wang et al. (2016) toont aan dat ERα is gelokaliseerd bij deze NFTs in het Alzheimerbrein, bijna compleet overlappend met gehyperfosforyleerd tau. Onderzoek van Xiong et al. (2015) liet al zien dat ERα de fosforylatie van tau-eiwitten stimuleert, terwijl ERβ de fosforylatie juist remt. Dit gebeurt via de MiR-218/PTPα pathway. De hoeveelheid receptoren blijkt ook een effect te hebben op de veroudering van het brein (Arimoto et al, 2013). In astrocyten van oudere ratten blijkt ERα verhoogd te zijn, terwijl ERβ dat niet het geval is. Het gevolg voor de verhouding ERα:ERβ is dat deze groter wordt naarmate de leeftijd hoger wordt. Een verhoging van ERα, zoals ook in het verouderde brein, zorgt voor een mindere gevoeligheid voor 17β-oestradiol. Dit heeft een verlaging van de neurotrofe ondersteuning via GFAP (glial fibrillary acidic protein) tot gevolg. Dit mechanisme werkt ook de andere kant op. Een verlaging van ERα zorgt voor een hogere gevoeligheid voor 17β-oestradiol en daarmee voor een hogere neurotrofe ondersteuning. Alleen de hoeveelheid van ERα heeft dus al een effect op de gezondheid van neuronen. In jonge astrocyten veroorzaakt een verhoogde ERα:ERβ ratio een veroudering van de astrocyt (Arimoto et al, 2013). Hieruit blijkt dat ook de verhouding van ERα:ERβ belangrijk is voor de veroudering van hersencellen. Deze resultaten geven de indruk dat ERα een stimulerende rol heeft in de hyperfosforylatie van tau. ERα zit op de plek van gefosforyleerd tau, een verhoging van ERα zorgt voor een stimulatie van hyporfosforylatie van tau en zorgt ook voor een veroudering van astrocyten. ERβ blijkt daarentegen een gunstig effect te hebben op tau fosforylatie. Onderzoek van Zhou et al. (2008) ondersteunt deze gunstige effecten van ERβ op tau hyperfosforylatie, maar dit onderzoek wijst ook uit dat ERα dezelfde gunstige effecten heeft. Dit is tegenstrijdig met de eerder genoemde resultaten. Er zijn veel aanwijzingen dat de oestrogeenreceptoren een gunstig effect kunnen hebben op Alzheimer, zoals hierboven is aangegeven. De diverse aangrijpingspunten en verschillende mechanismen maken het echter moeilijk om een de gunstige werking van oestrogenen te achterhalen. Daarbij bestaan er tegenstrijdige ideeën over het effect van oestrogeen op Alzheimer. Aangezien er nog geen genezend medicijn voor de ziekte bestaat, is het interessant om te kijken naar de mogelijkheden om oestrogeen te gebruiken voor therapie om de ontwikkeling van Alzheimer te kunnen remmen of zelfs de ziekte te kunnen genezen.

8


Nu rijst dan ook de vraag of Alzheimer kan worden behandeld met oestrogeen, of via een mechanisme waarbij oestrogeen betrokken is.

Hormoontherapie De vraag of hormoontherapie een positief effect heeft op de ziekte van Alzheimer, heeft verschillende antwoorden. Dit heeft vooral te maken met het tijdstip waarop de therapie wordt ingezet. Er worden veel positieve effecten gezien van hormoontherapie voor de ziekte van Alzheimer (Henderson et al. 1994; Henderson et al. 1996; Wroolie et al. 2015; Pintzka et al. 2015). Als hormoontherapie ingezet wordt vlak voor de menopauze, en wordt doorgezet na de menopauze, heeft de therapie een beschermend effect op de cognitie van vrouwen die een verhoogde kans hebben op de ziekte van Alzheimer (vrouwen van 49-69 jaar) (Wroolie et al. 2015). Ook wordt er een mindere afname van de hippocampus gezien in vrouwen die voor de menopauze beginnen met hormoontherapie (Pintzka et al. 2015). Als de hormoontherapie echter begonnen wordt na de menopauze, geeft dit verschillende resultaten. Er is onderzoek met als resultaat een verbetering in cognitieve prestaties, nadat met hormoontherapie is gestart in de postmenopauzale fase (Henderson et al. 1994). Onderzoek van Jamshed et al. (2014) geeft ook een gunstig effect van hormoontherapie na starten in de postmenopauzale fase, maar de start moet wel gebeuren voordat neurodegeneratie plaatsvindt. Starten na de menopauze kan echter ook verhoogde risico’s hebben op verminderde verminderde cognitieve prestaties en op de ziekte van Alzheimer (Amtage et al. 2014). Er bestaan ook resultaten die aangeven dat hormoontherapie helemaal niet werkt (Palm et al. 2014). Niet altijd lijkt oestrogeentherapie een goede oplossing. Zo zou oestrogeen de nodige risico’s met zich meebrengen zoals verhoogde kans op bijvoorbeeld borstkanker (Holst et al. 2007). Hierdoor wordt gepleit voor een oestrogeenvariant die niet aan de oestrogeenreceptor bindt. Oestrogeen geeft op deze manier wel bescherming aan de neuronen, maar de bijkomstige risico’s worden vermeden (Petrone et al. 2014; Zhao et al. 2013). Er zijn dus nog wat tegenstrijdige bevindingen wat betreft de hormoontherapie. Wat belangrijk lijkt te zijn, is het moment van beginnen met de toediening van oestrogeen. Als voor de menopauze wordt gestart, heeft oestrogeen een beschermend effect terwijl de hormoontherapie juist grotere risico’s geeft voor ontwikkeling van Alzheimer en dementie als er pas na de menopauze mee gestart wordt. Ook zou er meer onderzoek moeten worden gedaan naar de bijwerkingen van oestrogeen op de rest van het lichaam.

9


Conclusie Op de vraag wat de invloed van oestrogeen is op Alzheimer valt nog geen eenduidig antwoord te geven. Wel komt er steeds meer bewijs dat vrouwen een hoger risico hebben op Alzheimer. Het blijkt dat perifeer oestrogeen geen invloed heeft op Alzheimer. Centraal oestrogeen blijkt wel lager te zijn bij patiënten met Alzheimer en zou dus een rol kunnen spelen bij het krijgen van Alzheimer. Dit oestrogeen kan gevormd worden uit cholesterol en testosteron. De hogere testosteron gehaltes in mannen zouden een verklaring kunnen zijn voor het minder hoge risico voor Alzheimer bij de man. Daarbij is aangetoond dat aromatase, dat bijdraagt aan de vorming van oestrogeen, actiever is bij mannen dan bij vrouwen. Samen met de hogere testosterongehaltes in mannen is de verhoogde activiteit van aromatase een mogelijke verklaring voor het verschil in risico op Alzheimer tussen de man en de vrouw. Het oestrogeen grijpt aan op verschillende receptoren in de hersenen: ERα en ERβ. Deze twee receptoren hebben beide een beschermend effect op Alzheimer als het gaat om Aβ-plaques. Aβ wordt ofwel niet gevormd ofwel afgebroken door verschillende pathways waar de receptoren op aangrijpen. In de taufosforylatie hebben de receptoren verschillende effecten. Hier lijkt ERα geen gunstig effect te hebben, maar de fosforylatie van tau juist te stimuleren. ERβ heeft in tegenstelling tot ERα een gunstig effect op het tegen gaan van Aß plaque vorming. Ook de fosforylatie van tau wordt geremd door de Erα. Op de vraag of we oestrogeen kunnen gebruiken in de strijd tegen Alzheimer valt nog geen eenduidig antwoord te geven. Het lijkt erop dat het tijdstip van toediening belangrijk is. Wanneer er wordt begonnen met het toedienen oestrogeen voor of tijdens de menopauze wordt het risico op Alzheimer kleiner. Echter, indien oestrogeentherapie na de menopauze wordt ingezet, geeft het juist hogere risico’s op dementie en Alzheimer. Wij zouden zelf zeker het onderzoek naar oestrogeentherapie willen aanmoedigen. Met behulp van verschillende pathways zou Alzheimer kunnen worden tegen gegaan. Hierdoor is er een hogere waarschijnlijkheid dat er een oplossing gevonden zou kunnen worden, waardoor het risico op Alzheimer wordt verkleind, of misschien zelfs wordt weggenomen. Deze complexiteit heeft echter ook nadelen. Er is nog veel onderzoek nodig naar de werking van oestrogeen en de gevolgen die oestrogeentherapie heeft op de rest van het lichaam.

10


Referenties Amtage F, Birnbaum D, Reinhard T, Niesen WD, Weiller C, Mader I, Meyer PT, Rijntjes M. 2014. Estrogen intake and copper depositions: implication for Alzheimer’s disease? Case Rep Neurol. 6(2):181-187. Arimoto JM, Wong A, Rozovsky I, Lin SW, Morgan TE, Finch CE. 2013. Age increase of estrogen receptor-α (ER-α) in cortical astrocytes impairs neurotrophic support in male and female rats. Endorcinology 154(6):2101-2113. Braak, H, Braak, E. 1997. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiology of aging, 18: 351-357. Biegon, A. 2015. In vivo visualization of aromatase in animals and humans.Frontiers in neuroendocrinology, in press; corrected proof. Blessed, G, Tomlinson, BE, Roth, M. 1968. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. The British Journal of Psychiatry. Ciana, P, Raviscioni, M, Mussi, P, Vegeto, E, Que, I, Parker, MG, Lowik, C, Maggi, A . 2003. In vivo imaging of transcriptionally active estrogen receptors.Nature medicine, 9: 8286. Clark, AS, MacLusky, NJ, Goldman-Rakic, PS. 1988. Androgen Binding and Metabolism in the Cerebral Cortex of the Developing Rhesus Monkey*. Endocrinology, 123: 932940. Cordey M, Gundimeda U, Gopalakrishna R, Pike CJ. 2003. Estrogen activates protein kinase C in neurons: role in neuroprotection. J Neurochem. 84(6):1340-1348. Döhler, KD, Wuttke, W. 1975. Changes with age in levels of serum gonadotropins, prolactin, and gonadal steroids in prepubertal male and female rats. Endocrinology, 97: 898907. Drevets, WC, Rubin, EH. 1989. Psychotic symptoms and the longitudinal course of senile dementia of the Alzheimer type. Biological psychiatry, 25: 39-48. Edland, SD, Rocca, WA, Petersen, RC, Cha, RH, Kokmen, E. 2002. Dementia and Alzheimer disease incidence rates do not vary by sex in Rochester, Minn. Archives of Neurology, 59: 1589-1593. Falck, B. 1960. Site of Production of Oestrogen in Rat Ovary as Studied in Transplants. Acta Physiologica Scandinavica, 47: 1-101.

Micro‐

Finder VH. 2010. Alzheimer’s Disease: A general Introduction and Pathomechanism. Journal of Alzheimer’s Disease. 22:S5-S19. Folch, J, Petrov, D, Ettcheto, M, Abad, S, Sánchez-López, E, García, ML, Olloquequi J,BeasZarate C, Auladell C, Camins, A. 2016. Current Research Therapeutic Strategies for Alzheimer’s Disease Treatment. Neural Plasticity, 6: published online

11


Fratiglioni, L, Viitanen, M, von Strauss, E, Tontodonati, V, Herlitz, A, Winblad, B. 1997. Very Old Women at Highest Risk of Dementia and Alzheimer's Disease Incidence Data from the Kungsholmen Project, Stockholm. Neurology, 48: 132-138. Galea, LAM, Wainwright, SR, Roes, MM, Duarte‐Guterman, P, Chow, C, Hamson, DK. 2013. Sex, hormones and neurogenesis in the hippocampus: hormonal modulation of neurogenesis and potential functional implications. Journal of neuroendocrinology, 25: 1039-1061. Gfroerer, J, Penne, M, Pemberton, M, Folsom, R. 2003. Substance abuse treatment need among older adults in 2020: the impact of the aging baby-boom cohort. Drug and alcohol dependence, 69: 127-135. Goodman, Y, Bruce, A.J, Cheng, B, Mattson, MP. 1996. Estrogens Attenuate and Corticosterone Exacerbates Excitotoxicity, Oxidative Injury, and Amyloid β‐Peptide Toxicity in Hippocampal Neurons. Journal of neurochemistry, 66: 1836-1844. Grady, CL, Furey, ML, Pietrini, P, Horwitz, B, Rapoport, SI. 2001. Altered brain functional connectivity and impaired short-term memory in Alzheimer's disease. Brain, 124: 739756. Hebert, LE, Scherr, PA, Bienias, JL, Bennett, DA, Evans, DA. 2004. State-specific projections through 2025 of Alzheimer disease prevalence. Neurology, 62: 16451645. Henderson VW, Paganini-Hill A, Emanuel CK, Dunn ME, Buckwalter JG. 1994. Estrogen replacement therapy in older women comparistons between Alzheimer’s disease cases and nondemented control subjects. Arch Neurol. 51(9):896-900. Henderson VW, Watt L, Buckwalter JG. 1996. Cognitive skills associated with estrogen replacement in women with Alzheimer’s disease. Psychoneuroendocrinology. 21(4):421-430. Hojo Y, Hattori TA, Enami T, Furukawa A, Suzuki K, Ishii HT, Mukai H, Morrison JH, Janssen WG, Kominami S, Harada N, Kimoto T, Kawato S. 2004. Adult male rat hippocampus synthesizes estradiol from pregnenolone by cytochromes P45017alpha and P450 aromatase localized in neurons. PNAS. 101: 865-870 Holst F, Stahl PR, Ruiz C, Hellwinkel O, Jehan Z, Wendland M, Lebeau A, Terracciano L, AlKuraya K, Jänicke F, Sauter G, Simon R. 2007. Estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplification is frequent in breast cancer. Nat Genet. 39(5):655-660. Ishunina, TA, Fischer, DF, Swaab, DF. 2007. Estrogen receptor α and its splice variants in the hippocampus in aging and Alzheimer's disease.Neurobiology of aging, 28: 16701681. Jamshed N, Ozair FF, Aggarwal P, Ekka M. 2014. Alzheimer disease in post-menopausal women: Intervene in the critical window period. J Midlife Health. 5(1):38-40.

12


Judd, HL, Judd, GE, Lucas, WE, Yen, SS. 1974. Endocrine function of the postmenopausal ovary: concentration of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vein blood. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 39: 1020-1024. Kagawa, H, Young, G, Adachi, S, Nagahama, Y. 1982. Estradiol-17β production in amago salmon (Oncorhynchus rhodurus) ovarian follicles: role of the thecal and granulosa cells. General and comparative endocrinology, 47: 440-448. Kaushik A, Jayant RD, Tiwari S, Vashist A, Nair M. 2015. Nano-biosensors to detect betaamyloid for Alzheimer’s disease management. Biosensors and Bioelectronics. 80:273-287. Kim H, Bang OY, Jung MW, Ha SD, Hong HS, Huh K, Kim SU, Mook-Jung I. 2001. Neuroprotective effects of estrogen against beta-amyloid toxicity are mediated by estrogen receptors in cultured neuronal cells. Neuroscience Letters. 302(1):58-62. Kretz, O, Fester, L, Wehrenberg, U, Zhou, L, Brauckmann, S, Zhao, S, Prange-Kiel J, Nauman T, Jarry H, Frotscher M, Rune, GM. 2004. Hippocampal synapses depend on hippocampal estrogen synthesis. The Journal of neuroscience, 24: 5913-5921. Lan Y-L, Zhao J, Li S. 2015. Update on the neuroprotective effect of estrogen receptor alpha against Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease 43:1137-1148. Li, R, Cui, J, Shen, Y. 2014. Brain sex matters: estrogen in cognition and Alzheimer’s disease. Molecular and cellular endocrinology, 389: 13-21. Meyer, EP, Ulmann-Schuler, A, Staufenbiel, M, Krucker, T. 2008. Altered morphology and 3D architecture of brain vasculature in a mouse model for Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences,105: 3587-3592. Montelli, S, Peruffo, A, Zambenedetti, P, Rossipal, E, Giacomello, M, Zatta, P, Cozzi, B. 2012. Expression of aromatase P450 AROM in the human fetal and early postnatal cerebral cortex. Brain research, 1475: 11-18. Morse, JK, Scheff, SW, DeKosky, ST. 1986. Gonadal steroids influence axon sprouting in the hippocampal dentate gyrus: a sexually dimorphic response. Experimental neurology, 94: 649-658. Ott, A, Breteler, MM, van Harskamp, F, Stijnen, T, Hofman, A. 1998. Incidence and risk of dementia: the Rotterdam Study. American journal of epidemiology, 147: 574-580. Paech K, Webb P, Kuiper GG, Nilsson S, Gustaffson J, Kushner PJ, Scanlan TS. 1997. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science. 277(5331):1508-15010. Palm R, Chang J, Blair J, Carcia-Mesa Y, Lee HG, Castellani RJ, Smith A, Zhu X, Cascadesus G. 2014. Down-regulation of serum gonadotropings but nog estrogen replacement improves cognition in aged-ovariectomized 3xTg AD female mice. J. Neurochem. 130(1):115-125.

13


Pardridge, WM, Mietus, LJ. 1979. Transport of steroid hormones through the rat blood-brain barrier: primary role of albumin-bound hormone.Journal of Clinical Investigation, 64: 145. Petrone AB, Gatson JW, Simpskins JW, Reed MN. 2014. Non-feminizing estrogens: a novel neuroprotective therapy. Mol. Cell. Endocrinol. 389(1-2):40-47. Pintzka CW, Håberg AK. 2015. Perimenopausal hormone therapy is associated with regional sparing of the CA1 subfield: a HUNT MRI study. Neurobiol Aging. 36(9):2555-2562. Rosario, ER, Chang, L, Head, EH, Stanczyk, FZ, Pike, CJ. 2011. Brain levels of sex steroid hormones in men and women during normal aging and in Alzheimer's disease. Neurobiology of aging, 32: 604-613. Rusiecki, J, Rao, Y, Cleveland, J, Rhinehart, Z, Champion, HC, Mathier, M A. 2015. Sex and menopause differences in response to tadalafil: 6-minute walk distance and time to clinical worsening. Pulmonary circulation, 5: 701. Schönknecht, P, Pantel, J, Klinga, K, Jensen, M, Hartmann, T, Salbach, B, Schröder, J. 2001. Reduced cerebrospinal fluid estradiol levels are associated with increased βamyloid levels in female patients with Alzheimer's disease. Neuroscience letters, 307: 122-124. Semmens, JP, Wagner, G. 1982. Estrogen deprivation and vaginal function in postmenopausal women. Jama, 248: 445-448. Singer CA, Figueroa-Masot XA, Batchelor RH, Dorsa DM. 1999. The mitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. J Neurosci. 19(7):2455-2463. Singh M. 2001. Ovarian hormones elicit phosphorylation of Akt and extracellular-signal regulated kinase in explants of the cerebral cortex. Endocrine. 14(3):407-415. Shen B, Wang Y, Wang X, Du Y, Guo S, Cong L. 2015. Estrogen induced the expression of ADAM9 through estrogen receptor α but not estrogen receptor β in cultured human neuron al cells. Gene. 576(2):823-827. Stoffel-Wagner, B, Watzka, M, Schramm, J, Bidlingmaier, F, Klingmüller, D. 1999. Expression of CYP19 (aromatase) mRNA in different areas of the human brain. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 70: 237-241. Villalvilla, A, Gomez, R, Lugo, L, Lopez-Oliva, F, Largo, R, Herrero-Beaumont, G. 2016. Aromatase expression in human chondrocytes: An induction due to culture. Maturitas, 85: 27-33. Watters JJ, Campbell JS, Cunningham MJ, Krebs EG, Dorsa DM. 1997. Rapid membrane effects of steroids in neuroblastoma cells: effects of estrogen on mitogen activated protein kinase signaling cascade and c-fos immediate early gene transcription. Endocrinology. 138(9):4030-4033.

14


West, MJ, Coleman, PD, Flood, DG, Troncoso, JC. 1994. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer's disease. The Lancet, 344: 769-772. Whitehouse, PJ, Price, DL, Struble, RG, Clark, AW, Coyle, JT, Delon, MR. 1982. Alzheimer's disease and senile dementia: loss of neurons in the basal forebrain. Science, 215:, 1237-1239. Wroolie TE, Kenna HA, Williams KE, Rasgon NL. 2015. Cognitive effects of hormone therapy continuation or discontinuation in a sample of women at risk for Alzheimer disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 32(11):1117-1126. Xiong YS, Liu FF, Huang HZ, Wei N, Tan L, Chen JG, Man HY, Gong CX, Lu Y, Wang JZ, Zhu LQ. 2015. Opposite effects of two estrogen receptors on tau phosphorylation through disparate effects on the miR-218/PTPA pathway. Aging Cell. 14(5):867-877. Yague, JG, Wang, ACJ, Janssen, WG, Hof, PR, Garcia-Segura, LM, Azcoitia, I, Morrison, JH. 2008. Aromatase distribution in the monkey temporal neocortex and hippocampus. Brain research, 1209: 115-127. Yilmaz, MB, Wolfe, A, Cheng, YH, Glidewell-Kenney, C, Jameson, JL, Bulun, SE. 2009. Aromatase promoter If is regulated by estrogen receptor alpha (ESR1) in mouse hypothalamic neuronal cell lines. Biology of reproduction, 81: 956-965. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. 2005. Brain estrogen deficiency accelerates Aβ plaque formation in an Alzheimer's disease animal model. PNAS. 102: 19198-19203 Zhang QH, Hunag YH, Hu YZ, Wei GZ, Han XF, Lu SY, Zhao YF. 2004. Disruption of estrogen receptor beta in mice brain results in pathological alterations resembling Alzheimer disease. Acta Pharmacol Sin. 4:452-457. Zhao L, Mao Z, Chen S, Schneider LS, Brinton RD. 2013. Early intervention with an estrogen receptor β-selective phytoestrogenic formulation prolongs survival , improves spatial recognition memory, and slows progression of amyloid pathology in a female mouse model of Alzheimer’s disease. J. Alzheimer Dis. 37(2):403-19. Zhao L, Yao J, Mao Z, Chen S, Wang Y, Brinton RD. 2011. 17β-Estradiol regulates insulindegrading enzyme expression via an ERβ/PI3-K pathway in hippocampus: relevance to Alzheimer’s prevention. Neurobiol Aging. 32(11):1949-1963. Zhou X, Gustafsson J, Tanila H, Bjorkdahl C, Liu R, Winblad B, Pei J. 2008. Tau hyperphosphorylation correlates with reduced methylation of protein phosphatse 2A. Neurobiology of Disease. 31(3):386-394.

15

Hoofdstuk 10d. Het effect van oestrogenen op de ziekte van Alzheimer. Rosalie Willemsen. Sigrid Broeze

Recommend Documents