26 Behandeling van de ziekte van Waldenström 76
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström Drs. J.M.I. Vos, dr. M.J. Kersten en dr. P.W. Wijermans
Inleiding De ziekte van Waldenström behoort volgens de nieuwste classificatie tot de lymfoplasmocytaire non-Hodgkin lymfomen. Dit zijn soorten lymfklierkanker met een zogenaamde lage graad van kwaadaardigheid, ook wel indolente lymfomen genoemd. Ook zonder behandeling verloopt de ziekte in het begin vaak mild en vaak kan worden afgewacht. Behandeling is heel goed mogelijk. Er zijn zelfs steeds meer mogelijkheden, maar genezing is helaas niet te bereiken – ook niet met intensieve therapie. Het doel van behandeling is daarom altijd om de ziekte tijdelijk (meestal enkele jaren) zo goed mogelijk terug te dringen. Als de ziekte terugkomt, kan zonodig opnieuw behandeld worden met hetzelfde doel. Omdat de ziekte vrijwel altijd verspreid in het hele beenmerg zit, zal in het algemeen voor een behandeling worden gekozen met medicijnen die door het hele lichaam werken.
‘Wait and see’ beleid Vanwege het milde beloop en omdat de ziekte niet te genezen is, is in het begin behandeling vaak niet direct nodig. Snel starten met therapie leidt niet tot een beter resultaat in de zin van een langere overleving. In plaats daarvan wordt de patiënt in eerste instantie onder controle gehouden en pas behandeld als klachten of andere verschijnselen dat nodig maken. In de Engelstalige literatuur heet dit ‘wait and see’ beleid, of ‘watchful waiting’. Voor degene die de diagnose te horen heeft gekregen, is het vaak moeilijk te accepteren. Als er een goede behandeling mogelijk is, waarom wordt die dan niet meteen toegepast? Dat is vooral omdat snel behandelen de overleving niet verbetert, maar de patiënt wel direct blootstelt aan bijwerkingen van medicijnen, ziekenhuisbezoeken voor controles, enzovoorts. Ook kunnen lymfoomcellen ongevoelig worden (resistent worden) na behandeling, zodat deze behandeling dan niet meer zou werken op het moment dat ze echt nodig is. Uit diverse grote onderzoeken is gebleken dat ‘wait and see’ een veilig beleid is en dat het dus beter is de beschikbare medicijnen te bewaren voor het moment dat ze echt nodig zijn. Voor een bepaalde groep patiënten geldt dat een afwachtende houding soms wel meer dan vijf tot tien jaar mogelijk is. Zij hebben in die periode geen last van de ziekte en hoeven dus ook geen last te hebben van bijwerkingen van behandeling. Sommige patiënten komen zelfs nooit aan een behandeling toe. Door het feit dat de meeste patiënten al op leeftijd zijn bij diagnose en omdat de ziekte meestal niet zo actief is, overlijdt de helft van de patiënten uiteindelijk aan een heel andere oorzaak dan aan het lymfoom. Nog een extra argument voor 'wait and see' is dat er in hoog tempo nieuwe medicijnen bij komen die minder bijwerkingen hebben. Als het uiteindelijk wel nodig is om te behandelen, is er misschien alweer een beter medicijn voorhanden. Ook tijdens de recente Waldenström-workshop die in 2012 in Amerika werd gehouden, was het panel van deskundigen nog steeds van mening dat waar mogelijk gekozen moet worden voor het ‘wait and see’ beleid en dat pas met behandeling moet worden gestart als daar een goede reden voor is.
Behandeling: wat is de standaard? Er zijn gelukkig heel wat geneesmiddelen die effectief zijn bij de ziekte van Waldenström. Het is echter een vrij zeldzame aandoening. Om die reden is het heel moeilijk gebleken om goede, grote, vergelijkende studies te doen naar wat nu de allerbeste behandeling is. Er zijn vrij veel zogenaamde fase II studies gedaan, waarin een beperkte groep patiënten een nieuw middel of een combinatie van middelen heeft gekregen. Hierdoor is wel bekend welke middelen wel of niet werkzaam zijn bij deze aandoening. Omdat er echter niet of nauwelijks vergelijkende studies (fase III) zijn, is het moeilijk om een duidelijke uitspraak te doen over wat de standaard eerste- of tweedelijns behandeling zou moeten zijn. Ook internationaal is tot nu toe niet een bepaalde standaardbehandeling gekozen. Meestal zal een combinatie van rituximab met een vorm van chemotherapie en steroïden (prednisolon of dexamethason) worden gekozen. Goede eerstelijns combinatiebehandelingen kunnen zijn: rituximab (MabThera®) in combinatie met cyclofosfamide (Endoxan®) en prednisolon (R-CP), rituximab in combinatie met cyclofosfamide en dexamethason (R-CD/DRC), of rituximab in combinatie met chloorambucil (Leukeran®). Vanwege de neurotoxiciteit wordt de vincristine tegenwoordig vaak weggelaten uit de combinatie R-CVP. Fludarabine wordt vanwege de bijwerkingen (vooral infecties) meestal ook niet in de eerste lijn voorgeschreven. Behandelen met alleen rituximab is soms ook een optie. Hieronder worden de verschillende beschikbare middelen en combinaties besproken. Welk middel of welke combinatie wordt voorgeschreven, is iets dat de behandelend arts met de patiënt moet bespreken. Factoren die meewegen bij de keuze zijn onder andere de klachten van de patiënt, de leeftijd en conditie, en de eventuele noodzaak van een snelle respons op de therapie. Altijd moet een afweging worden gemaakt tussen het te verwachten effect en de te verwachten bijwerkingen. Als de ziekte na verloop van tijd terugkeert, kan - als de respons lang heeft geduurd - opnieuw dezelfde behandeling worden gegeven. Is de respons maar kort geweest, dan is het beter om voor een ander middel of een andere combinatie van middelen te kiezen. Voor de behandeling van bepaalde complicaties van de ziekte van Waldenström, zoals polyneuropathie en hyperviscositeit, wordt verwezen naar de desbetreffende hoofdstukken, omdat deze specifieke behandelingen behoeven. Met name als er sprake is van hyperviscositeit is snelle behandeling nodig, vaak met plasmaferese.
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström
Wanneer starten met behandelen? Als de patiënt klachten krijgt door de ziekte, zoals: - Algemene klachten zoals vermagering, overmatig transpireren en dergelijke; - Ernstige bloedarmoede; - Klachten als gevolg van zwelling van de lymfklieren of vergroting van de milt; - Problemen vanwege hyperviscositeit (verhoogde stroperigheid van het bloed): dit is een reden om direct te behandelen, vaak ook in eerste instantie met plasmaferese (zie desbetreffende hoofdstuk); - Te lage bloedplaatjes of problemen met stollingsfactoren en daardoor bloedingen; - Frequente infecties door verlaging van het aantal witte bloedlichaampjes en/of een laag gehalte van de normale afweereiwitten; - Het ontstaan van amyloïdose (eiwitophopingen in organen); - Problemen vanwege cryoglobulines, eiwitten die neerslaan bij lage temperatuur; - Snel verergerende klachten tengevolge van polyneuropathie.
77
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström 78
Immunotherapie Rituximab Rituximab was in 1997 de eerste vorm van immunotherapie die werd goedgekeurd voor de behandeling van een vorm van kanker. Inmiddels behoort het tot de standaardbehandeling van de meeste vormen van B-cel NHL, ook van de ziekte van Waldenström. Het voordeel van antistoftherapie is, dat deze therapie op een totaal andere manier werkt dan chemotherapie en ook veel minder bijwerkingen heeft. Antistoftherapie kan daarom goed gecombineerd worden met chemotherapie. Het principe van antistoftherapie berust op het feit dat elke cel verschillende eiwitten op het celoppervlak heeft. Sommige van deze eiwitten komen alleen op een bepaald type cellen voor, andere zelfs alleen op tumorcellen. Tegen deze eiwitten kunnen bij muizen antistoffen worden opgewekt. In een laboratorium kunnen dan van deze muizen-antistoffen weer zoveel mogelijk menselijke antistoffen gemaakt worden, zodat ze na toediening bij de mens minder allergische reacties opwekken en effectiever zijn. In het geval van rituximab (MabThera®) gaat het om een antistof tegen het CD20 eiwit. CD20 zit op alle (ook normale) B-cellen en op bijna alle B-cel lymfoomcellen. Met rituximab kunnen dus effectief de lymfoomcellen worden aangepakt. Echter, de behandeling leidt dus ook tot een tijdelijk tekort aan normale B-cellen. Dit geeft in het algemeen echter geen problemen in de zin van toename van infecties. Er is inmiddels een aantal studies gedaan met rituximab bij de ziekte van Waldenström. Als je alleen dit middel geeft (elke week 4 infusen), reageert 20-50 procent van de patiënten erop. Over het algemeen is dit geen complete respons. Het middel is een stuk effectiever als het gecombineerd wordt met chemotherapie (bijvoorbeeld in combinatie met cyclofosfamide-prednisolon, chloorambucil of fludarabine). Er zijn inmiddels ook al twee nieuwe antilichamen tegen CD20 op de markt, obinutuzumab en ofatumumab. Hiervan is echter nog niet aangetoond dat ze effectiever zijn dan rituximab. Rituximab heeft vergeleken met chemotherapie erg weinig bijwerkingen. Bijwerkingen die optreden komen met name voor tijdens het eerste infuus en bestaan vaak uit koorts en koude rillingen en soms bloeddrukdaling of kortademigheid. Dit kan goed behandeld en deels voorkomen worden door extra medicatie te geven. Een belangrijk fenomeen bij Waldenström-patiënten, waar men echt op bedacht moet zijn, is dat in het begin van de behandeling met rituximab soms het IgM-gehalte omhoog gaat in plaats van omlaag. Dit fenomeen wordt ‘IgM flare’ genoemd en het kan soms maanden duren alvorens het IgM uiteindelijk gaat dalen. Dit betekent dus niet dat de behandeling niet werkt! Waarom dit bij antistofbehandeling optreedt, is niet helemaal duidelijk, maar het kan bij sommige patiënten in de beginfase de verschijnselen van hyperviscositeit verergeren, vooral als het IgM al erg hoog was. Soms is dan plasmaferese nodig. In de praktijk wordt bij een hoog IgM-gehalte de rituximab vaak weggelaten uit de eerste één of twee kuren. Van rituximab is ook wel beschreven dat het een gunstig effect zou hebben op de polyneuropathie bij de ziekte van Waldenström. Omdat er ook berichten zijn dat het de polyneuropathie juist kan verergeren, is hier nog verder onderzoek nodig. Een andere nieuwe ontwikkeling is radioimmunotherapie. In Europa is Zevalin® geregistreerd voor de behandeling van één van de andere indolente non-Hodgkin lymfomen, het folliculair lymfoom, en in de Verenigde Staten wordt ook veel onderzoek gedaan met een ander middel: Bexxar®. Hierbij wordt aan de antistof een radioactief deeltje gekoppeld, waardoor de radioactiviteit in principe vooral in de tumorcellen terechtkomt. Omdat bij de ziekte van Waldenström de tumorcellen met name in het beenmerg zitten, kan dit echter leiden tot meer bijwerkingen, omdat door de straling ook
Immunochemotherapie R-CP, D-RC, of R-chloorambucil Een veel gebruikte combinatie van middelen is de R-CP kuur, bestaande uit rituximab (immunotherapie), cyclofosfamide (chemotherapie), en prednisolon (steroïd hormoon). Een vergelijkbaar alternatief is dexametason-rituximab-cyclofosfamide (D-RC), met het wat sterkere dexamethason in plaats van prednisolon. De vincristine die tot voor kort ook in deze kuur werd voorgeschreven (R-CVP) wordt nu vaak weggelaten omdat het neuropathie kan veroorzaken en dit bij patiënten met de ziekte van Waldenström vaak al een probleem is. Deze combinaties worden elke drie weken toegediend en bestaan uit tabletten cyclofosfamide, een infuus met rituximab, en tabletten prednisolon (of dexamethason via het infuus). De tabletten worden vijf dagen lang ingenomen. Meestal worden zes tot acht kuren gegeven. De effectiviteit van combinatietherapie is hoger dan die van een enkel middel, deze combinatie is bij zo'n 70-80 procent van de patiënten effectief.
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström
de gezonde beenmergcellen worden aangetast. Het is dus de vraag of deze therapie dan wel veilig is, en daarom is er ook weinig ervaring met dit middel bij Waldenström-patiënten. Sinds kort zijn er ook antistoffen beschikbaar waaraan in plaats van een radioactief deeltje, een chemotherapiemiddel is gekoppeld; de eerste studies hiermee vinden momenteel plaats. Ten slotte is er nog een antistof beschikbaar die gericht tegen een ander eiwit, CD52, alemtuzumab (MabCampath®). Met dit middel is nog weinig ervaring opgedaan bij de ziekte van Waldenström. Omdat het nogal ernstige bijwerkingen kan geven (deze antistof schakelt ook andere afweercellen uit), worden hier op dit moment geen studies meer mee gedaan. Dit middel blijft verder dan ook buiten beschouwing.
Chloorambucil Het celdodende middel chloorambucil (Leukeran®) bestaat al veertig jaar, maar wordt nog steeds veel voorgeschreven vanwege de effectiviteit en geringe bijwerkingen. Gemakkelijk is ook dat het middel als tablet kan worden toegediend. Er worden verschillende schema’s gehanteerd. Hiermee wordt vaak een goed resultaat bereikt. Maar er gaat wel enige tijd overheen voordat dit blijkt uit een daling van het IgM (M-proteïne). Geadviseerd wordt om minstens zes maanden de tijd te nemen alvorens geconcludeerd kan worden dat het middel wel of niet helpt. Ook voor chloorambucil geldt dat het effectiever is als het wordt gecombineerd met rituximab. De belangrijkste bijwerking van celdodende medicijnen (cytostatica) zoals cyclofosfamide en chloorambucil is dat ze ook de aanmaak van gezonde cellen aantasten. In deze situatie is vooral belangrijk de tijdelijke remming van de productie van bloedcellen, waardoor er een kans bestaat op (verergering van) bloedarmoede, tekort aan bloedplaatjes en tekort aan witte bloedlichaampjes (waardoor infecties kunnen ontstaan). Andere bijwerkingen die kunnen optreden zijn misselijkheid, braken en diarree. Meestal komen die voor bij hogere doseringen. Cyclofosfamide kan ook haaruitval veroorzaken, maar dat gebeurt bij de hier gebruikte dosering meestal niet. Prednisolon Prednisolon is een geneesmiddel dat bij veel aandoeningen wordt gebruikt. Eén van de indicaties is een kwaadaardige woekering van lymfocyten. Het is in feite een sterke versie van een hormoon dat normaal ook in het lichaam voorkomt (cortisol). Bij vrijwel alle non-Hodgkin lymfomen is prednison onderdeel van de therapie omdat het erg effectief is. Het medicijn heeft een beruchte klank. Maar
79
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström 80
veel van de vaak vervelende bijwerkingen treden alleen op bij langer gebruik dan – in het algemeen – het geval is bij de korte kuren voor de ziekte van Waldenström. De belangrijkste bijwerkingen van prednison gedurende korte kuren kunnen zijn: - Rusteloosheid, - Slapeloosheid, - Stemmingswisselingen, - Neiging wat meer te gaan eten, - Maagproblemen, - Stijging van de bloedsuikerspiegel bij patiënten met diabetes, - Het uitlokken van suikerziekte. Bij regelmatige kuren met prednison of gebruik gedurende langere tijd, kunnen er nog andere bijwerkingen optreden, zoals botontkalking en het dunner worden van de huid. Het middel leidt in deze gevallen ook vaak tot vermindering van de afweer tegen infecties. Fludarabine De purine analoga fludarabine (in Nederland het meest gebruikt) en cladribine zijn effectief gebleken bij chronische lymfatische leukemie en non-Hodgkin lymfomen met een lage graad van kwaadaardigheid zoals de ziekte van Waldenström. Vaak worden ze gegeven als chloorambucil niet meer aanslaat. Een kuur bestaat uit tabletten die gedurende een aantal dagen worden ingenomen; dit wordt dan elke vier weken herhaald. Vaak worden zes tot acht kuren gegeven. De kans op een goede respons met fludarabine (Fludara®) monotherapie is ongeveer 40 procent. Het middel kan ook worden gecombineerd, bijvoorbeeld met cyclofosfamide (Endoxan®) en/of rituximab. De combinatie is veel effectiever (tot 80 procent), maar leidt ook tot meer bijwerkingen. De voornaamste bijwerking van deze cytostatica is verzwakking van het afweersysteem. Vaak worden antibiotica gegeven om infecties te voorkomen. Uiteraard kunnen ze ook de gezonde bloedaanmaak tijdelijk onderdrukken. Extra voorzichtigheid is geboden bij patiënten die last hebben van afbraak van rode bloedcellen of bloedplaatjes door afweereiwitten die deze eigen cellen aantasten (zie het hoofdstuk Auto-immuunziekten). In het geval dat een bloedtransfusie nodig is, geldt een bijzondere voorzorgsmaatregel: geadviseerd wordt de zakjes bloed eerst te bestralen. Intensieve chemotherapie/stamceltransplantatie Bij een aantal vormen van non-Hodgkin lymfoom wordt zeer intensieve chemotherapie toegepast. Deze leidt ertoe dat de normale bloedaanmaak sterk wordt onderdrukt en soms zelfs niet meer terugkomt door de giftige inwerking van de chemotherapie op de stamcellen in het beenmerg. Een dergelijke behandeling is alleen mogelijk als de aanmaak van bloedcellen wordt gegarandeerd door de benodigde stamcellen tevoren af te nemen, in te vriezen en na de chemotherapie terug te geven (autologe stamceltransplantatie). Studies bij kleine groepen hebben aangetoond dat deze behandeling technisch ook goed mogelijk is bij patiënten met de ziekte van Waldenström. De resultaten zijn echter minder veelbelovend dan bij andere vormen van non-Hodgkin lymfoom, omdat de ziekte na de transplantatie altijd weer terug komt. Deze behandeling is met name geschikt voor jonge, fitte patiënten bij wie de ziekte steeds snel terugkomt.
Nieuwe middelen Gelukkig wordt er veel onderzoek gedaan naar nieuwe geneesmiddelen. Deels komen de ontwikkelingen uit de hoek van het onderzoek naar non-Hodgkin lymfoom, deels ook uit de hoek van de behandeling van multipel myeloom. Meer informatie over deze middelen staat in de desbetreffende hoofdstukken. Enkele van deze middelen zijn: - Bortezomib (Velcade®). Dit middel dat geregistreerd is voor behandeling van patiënten met multipel myeloom, is ook effectief bij patiënten met de ziekte van Waldenström. In combinatie met rituximab en steroïden is de kans op respons ongeveer 80 procent. Meer onderzoek is nodig om de rol van dit middel te bepalen. In Europees verband zal via HOVON binnenkort ook in Nederland een grote studie geopend worden om patiënten met de ziekte van Waldenström hiermee te kunnen behandelen. Het is een middel uit een heel nieuwe groep medicijnen. Het heeft als bijwerkingen onder andere polyneuropathie, remming van de aanmaak van bloedplaatjes en soms infecties. - Bendamustine. Dit middel dat in Duitsland al vele jaren wordt voorgeschreven, is recent onderzocht bij allerlei soorten non-Hodgkin lymfoom. Het lijkt in verschillende, weliswaar kleine onderzoeken, gecombineerd met rituximab, zeer effectief voor de ziekte van Waldenström (responskans ongeveer 90 procent), en heeft relatief weinig bijwerkingen. Patiënten worden niet kaal en het veroorzaakt relatief weinig beenmergverdringing of neuropathie. Naar bendamustine zal dus zeker verder onderzoek worden gedaan en hopelijk zullen deze goede resultaten worden bevestigd. - Thalidomide: dit is al een heel oud middel dat in een kwade reuk is komen te staan doordat het aan zwangere vrouwen werd gegeven en ernstige, aangeboren afwijkingen veroorzaakte. Het is een middel dat onder strenge voorwaarden wordt voorgeschreven bij multipel myeloom. Ook bij de ziekte van Waldenström is het bij ongeveer een kwart van de patiënten die het kregen effectief. Vaak wordt het gecombineerd met dexamethason en/of rituximab. Echter, het veroorzaakt vaak polyneuropathie (zenuwklachten), wat met name bij Waldenström-patiënten juist vaak al een probleem is. De nieuwere variant van thalidomide, genaamd lenalidomide of Revlimid® blijkt bij Waldenström-patiënten een ernstige bloedarmoede te veroorzaken, waardoor het momenteel niet meer gebruikt wordt voor deze indicatie.
26 Behandeling van de ziekte van Waldenström
Met allogene stamceltransplantatie - transplantatie met stamcellen van een donor (een broer of zus, of een donor uit de donorbank) - is inmiddels ook enige ervaring opgedaan bij de ziekte van Waldenström. Echter, dit is een zeer intensieve behandeling met een aanzienlijke kans op complicaties, die soms zo ernstig kunnen zijn dat patiënten overlijden aan de gevolgen ervan. Aangezien de ziekte van Waldenström zich meestal niet agressief gedraagt en de meeste patiënten ook al wat ouder zijn, is er maar een kleine groep patiënten die hiervoor in aanmerking komt.
Toekomst Van bovenstaande middelen, vooral bortezomib en bendamustine, wordt de komende jaren verwacht dat zij een belangrijke rol kunnen gaan spelen bij de behandeling van de ziekte van Waldenström. In de verdere toekomst wordt ook veel verwacht van zogenaamde 'small molecules', middelen die heel gericht aangrijpen op ontregelde signaleringspaden in de tumorcel.
81
