OBSERVATIONELE STUDIE OVER FARMACEUTISCHE ZORG BIJ CONSTIPATIE

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Bioanalyse Eenheid voor Farmaceutische Zorg

Academiejaar 2010-2011

OBSERVATIONELE STUDIE OVER FARMACEUTISCHE ZORG BIJ CONSTIPATIE Annelies SCHOENMAEKERS

Eerste Master in de Farmaceutische zorg

Promotor

Prof. Dr. Apr. Boussery K.

Commissarissen

Prof. Dr. Apr. De Beer T. Dr. Apr. De Bolle L.

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Bioanalyse Eenheid voor Farmaceutische Zorg

Academiejaar 2010-2011

OBSERVATIONELE STUDIE OVER FARMACEUTISCHE ZORG BIJ CONSTIPATIE Annelies SCHOENMAEKERS

Eerste Master in de Farmaceutische zorg

Promotor

Prof. Dr. Apr. Boussery K.

Commissarissen

Prof. Dr. Apr. De Beer T. Dr. Apr. De Bolle L.

AUTEURSRECHT “De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”

13 mei 2011

Promotor Prof. Dr. Apr. Boussery K.

Auteur Annelies Schoenmaekers

In eerste plaats wil ik Dr. Apr. De Bolle bedanken voor de helpende hand bij het schrijven van deze thesis. Ze stond altijd paraat met raad en tips. Mijn dank gaat ook uit naar Prof. Dr. Apr. Boussery voor het overnemen van de taak als promotor van Dr. Apr. Timmers. Ook wil ik de artsen en apothekers die wilden meewerken aan deze studie bedanken voor hun tijd en inzet. Zonder hen zou het maken van deze thesis onmogelijk zijn geweest. Verder gaat mijn dank uit naar Magali Seynaeve voor de leuke samenwerking bij de wekelijkse afspraken en bij de het schrijven van de gezamenlijke stukken van deze thesis. Als laatste wil ik mijn vriend en familie bedanken. Zij motiveerden mij en namen de tijd om mijn masterproef na te lezen.

Inhoudstafel 1.

INLEIDING .................................................................................................................................... - 1 1.1

DOEL VAN DE STUDIE .......................................................................................................... - 1 -

1.2

FARMACEUTISCHE ZORG ..................................................................................................... - 1 -

1.3

ROL VAN DE APOTHEKER BIJ CONSTIPATIE ......................................................................... - 2 -

1.4

ANATOMIE ........................................................................................................................... - 3 -

1.5

ONTLASTINGSMECHANISMEN ............................................................................................ - 4 -

1.6

PREVALENTIE EN ETIOLOGIE VAN CONSTIPATIE ................................................................. - 4 -

1.7

DEFINITIE VAN CONSTIPATIE ............................................................................................... - 4 -

1.8

VERSCHILLENDE VORMEN VAN CONSTIPATIE..................................................................... - 5 -

1.9

ALARMSYMPTOMEN (‘RED FLAGS’) .................................................................................... - 7 -

1.10

COMPLICATIES ..................................................................................................................... - 8 -

1.11

CONSTIPATIE BIJ KINDEREN................................................................................................. - 9 -

1.12

CONSTIPATIE BIJ ZWANGERSCHAP.................................................................................... - 10 -

1.13

CONSTIPATIE BIJ OUDEREN ............................................................................................... - 10 -

1.14

MYTHES OVER CONSTIPATIE ............................................................................................. - 10 -

2.

OBJECTIEVEN ............................................................................................................................. - 13 -

3.

METHODEN ............................................................................................................................... - 14 -

4.

3.1

LITERATUURONDERZOEK .................................................................................................. - 14 -

3.2

INFORMED CONSENT (BIJLAGE 1) ..................................................................................... - 14 -

3.3

OPSTELLEN VAN CASUSSEN (BIJLAGE 2)............................................................................ - 14 -

3.4

CONTROLE VAN CASUSSEN (BIJLAGE 3 EN 4) .................................................................... - 14 -

3.5

OPMAKEN CHECKLIST (BIJLAGE 5) ..................................................................................... - 15 -

3.6

APOTHEEKBEZOEKEN ........................................................................................................ - 15 -

3.7

VERWERKEN VAN RESULTATEN (BIJLAGE 6) ..................................................................... - 16 -

RESULTATEN.............................................................................................................................. - 17 4.1

MOGELIJKE BEHANDELINGEN ........................................................................................... - 17 -

4.1.1

Algemeen .................................................................................................................. - 17 -

4.1.2

Niet-farmacologische methoden.............................................................................. - 17 -

4.1.3

Zwelmiddelen (= bulk laxativa) ................................................................................ - 18 -

4.1.4

Vloeibare paraffine (= minerale olie) ....................................................................... - 19 -

4.1.5

Osmotische laxativa.................................................................................................. - 19 -

4.1.5.1

Lactitol, lactulose en sorbitol .................................................................................... - 19 -

4.1.5.2

Macrogol (= polyethyleenglycol) ............................................................................... - 20 -

4.1.5.3

Fosfaatlaxativa ........................................................................................................... - 21 -

4.1.6

Contactlaxativa ......................................................................................................... - 21 -

4.1.7

Prucalopride .............................................................................................................. - 22 -

4.1.8

Rectale laxativa ......................................................................................................... - 22 -

4.1.9

Laxatieve associaties ................................................................................................ - 23 -

4.2

EVIDENTIE VOOR MOGELIJKE BEHANDELINGEN ............................................................... - 23 -

4.2.1

Niet-farmacologische methoden.............................................................................. - 24 -

4.2.2

Zwelmiddelen ........................................................................................................... - 26 -

4.2.3

Vloeibare paraffine ................................................................................................... - 27 -

4.2.4

Osmotische laxativa.................................................................................................. - 27 -

4.2.4.1

Lactitol, lactulose en sorbitol .................................................................................... - 27 -

4.2.4.2

Macrogol.................................................................................................................... - 29 -

4.2.4.3

Fosfaatlaxativa ........................................................................................................... - 30 -

4.2.5

Contactlaxativa ......................................................................................................... - 30 -

4.2.6

Rectale laxativa ......................................................................................................... - 30 -

4.3

STANDAARD....................................................................................................................... - 30 -

4.4

CONTROLE VAN OPGESTELDE CASUSSEN (BIJLAGE 3 EN 4) .............................................. - 33 -

4.5

INDIVIDUELE STEEKPROEF (BIJLAGE 6) .............................................................................. - 34 -

4.5.1

Casus 1 – kind van 2 jaar met pijnlijke ontlasting.................................................... - 34 -

4.5.2

Casus 2 – 73-jarige man met wederoptredend probleem van constipatie ............ - 36 -

4.5.3

Casus 3 – zwangere vrouw ....................................................................................... - 37 -

4.5.4

Casus 4 – misbruik van contactlaxativa ................................................................... - 38 -

4.5.5

Informatiebronnen voor apothekers ....................................................................... - 39 -

4.6

ALGEMENE STEEKPROEF (BIJLAGE 7) ................................................................................ - 39 -

4.7

VERGELIJKING RESULTATEN MET STANDAARD ................................................................. - 41 -

5.

DISCUSSIE .................................................................................................................................. - 43 -

6.

CONCLUSIE ................................................................................................................................ - 48 -

7.

REFERENTIES ............................................................................................................................. - 49 -

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN cAMP: cyclisch adenosine monofosfaat GI-stelsel: gastro-intestinaal stelsel GM: geneesmiddel(len) Na+/K+-ATPase: natrium-kalium adenosine trifosfatase NHS: National institute for Health Research NSAID: niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel OTC: over the counter PDS: prikkelbare darm syndroom QoL: quality of life RCT: gerandomiseerde klinische studie WHAM: Wie, Hoe lang, andere Acties al ondernomen en inname van andere Medicatie

1. INLEIDING 1.1 DOEL VAN DE STUDIE Het doel van deze studie is het opstellen van een standaard voor apothekers om een zo efficiënt mogelijke behandeling van constipatie te bekomen. Deze standaard (die momenteel nog niet bestaat in België) kan opgesteld worden aan de hand van een literatuurstudie over de beschikbare behandelingen en wordt getoetst aan de praktijk via patiëntencasussen, die ter beoordeling aan artsen en apothekers worden voorgelegd. 1.2 FARMACEUTISCHE ZORG Farmaceutische zorg wordt gedefinieerd als: “het beogen van een veilige, doeltreffende, kosteneffectieve farmacotherapie voor de patiënt” (E.Ampe et al., 2006). Het wordt beschouwd als “het grondbeginsel voor het uitoefenen van de taak van apotheker” (Koninklijk Besluit van 21 januari 2009). Vroeger was de apotheker in de eerste plaats bereider en leverancier van het geneesmiddel (GM). Met de opkomst van de industriële productie, die het merendeel van de aanmaak van GM voor zijn rekening neemt, en het gewijzigd voorschrijfgedrag van artsen (minder magistrale bereidingen), is meer ruimte in het beroep gekomen voor farmaceutische zorg. De apotheker kan zich op deze manier profileren als expert van het GM en kan andere zorgverstrekkers bijstaan bij de keuze van het meest geschikte GM en bij het opstellen van een bereikbaar doel voor de patiënt (Koninklijk Besluit van 21 januari 2009). De doelen die hiervoor in aanmerking komen, zijn: genezen van de ziekte, eliminatie of reductie van de symptomen, voorkomen van de ziekte of de symptomen en vertragen van het ziekteproces (Berenguer et al., 2004). Het begrip ‘farmaceutische zorg’ omvat verschillende aspecten. Een eerste is advies geven bij aflevering van voorgeschreven GM (vooral van belang bij eerste en tweede keer). Deze informatie is veelal een herhaling van de inlichtingen die reeds verstrekt werden door de arts. Dit bevordert het veilig en correct gebruik van GM want 40 tot 80% van de medische informatie zou vergeten worden (Kessels, 2003). Een tweede aspect is advies verstrekken bij ‘over the counter’ (OTC)-medicatie (i.e. producten die zonder voorschrift afgeleverd worden). Het is de taak van de apotheker om de ernst van de klachten van patiënten in te schatten. Bij banale klachten dient de apotheker

-1-

een rationele keuze van OTC-middel te maken en hierover advies te verstrekken. Als het probleem te ernstig is, wordt doorverwezen naar een arts. Het derde aspect in de farmaceutische zorg is vermijden van medicatiefouten. Hierbij let de apotheker onder andere op interacties, dubbel gebruik en voorschrijffouten. Nog een aspect is de aandacht voor preventie. Hieronder valt niet enkel het aanmoedigen tot vaccinatie bij doelgroepen maar ook de opvolging van complicaties bij risicogroepen. Het is namelijk beter om complicaties te voorkomen dan ze te genezen. Het is hierbij belangrijk dat de juiste ondersteuning voor de patiënt gezocht wordt. Tot slot wordt gestreefd naar een professionele wisselwerking tussen apotheker en behandelende arts(en). Dit wordt het medico-farmaceutisch overleg genoemd. Dit impliceert dat overleg gepleegd wordt in verband met generieken, dat de arts te rade komt bij de apotheker bij GM-gerelateerde problemen en dat de apotheker dezelfde boodschap overbrengt naar de patiënt in zake geneesmiddelgebruik, levensstijl, voeding, etc. 1.3 ROL VAN DE APOTHEKER BIJ CONSTIPATIE Aangezien de meeste producten voor de behandeling van constipatie vrij verkrijgbaar zijn, is voor de apotheker een grote adviserende en begeleidende rol weggelegd. De patiënt informatie geven over (de behandeling van) constipatie is een eerste taak van de apotheker. Hij moet hierbij benadrukken dat er geen vast getal is voor het aantal stoelgangen/week en dat andere factoren zoals hard persen bij het defeceren, buikpijn en harde stoelgang ook belangrijke parameters zijn. Bovendien moet hij advies geven bij afgeleverde producten met duur, inname techniek en meest courante bijwerkingen als voornaamste aandachtspunten. De apotheker dient de patiënten met chronische constipatie eveneens aan te moedigen tot een levensstijlaanpassing. Hij zal de patiënt aanraden om meer te gaan bewegen, om meer voedingsmiddelen met vezels te eten, om meer vocht in te nemen en om de tijd te nemen om naar het toilet te gaan. Daarnaast zal de apotheker samen met de patiënt zijn actuele medicatielijst overlopen omdat sommige GM constipatie veroorzaken. Als de patiënt een constiperend GM inneemt, bekijkt de apotheker of alternatieven bestaan. Als het GM op voorschrift is, kan in overleg met de arts gezocht worden naar een eventueel geschikter alternatief. -2-

Ten slotte moet de apotheker alert zijn voor alarmsymptomen, de zogenaamde ‘red flags’ (zie 1.9). Deze kunnen wijzen op kanker, darmperforatie of een andere complicatie (zie 1.10). Daarom moet onmiddellijk doorverwezen worden naar een arts (Eoff, 2008). 1.4 ANATOMIE De dikke darm bestaat uit vier onderdelen: het caecum (= blinde darm) met appendix vermiformis, het colon (= karteldarm), het rectum (= endeldarm) en de anus (figuur 1.1). Het colon draagt achtereenvolgens volgende adjectieven: ascendens, transversum, descendens en sigmoïdes. De anus heeft een inwendige en uitwendige sfincter. De inwendige sfincter bestaat uit gladde spiercellen en staat niet onder invloed van de wil. De uitwendige sfincter is opgebouwd uit skeletspieren en staan wel onder controle van de wil. In de dikke darm vindt door de aanwezige bacteriën rotting en gisting plaats van niet-geabsorbeerde voedingsbestanddelen, wat aanleiding geeft tot gasvorming. Door volumetoename van de darminhoud wordt de motoriek van de darm geprikkeld. De bezenuwing van het gastro-intestinaal stelsel (= GI-stelsel) is overwegend intrinsiek (i.e. functioneert onafhankelijk van het centraal zenuwstelsel), maar wordt ook deels beïnvloed door het autonoom zenuwstelsel (i.e. regelt enkele orgaanfuncties onafhankelijk van de wil). De intrinsieke bezenuwing bestaat veelal uit cellichamen die verzameld zijn in plexussen: de myenterische plexus (= plexus van Auerbach) en de submuceuze plexus (= plexus van Meissner). De submuceuze plexus regelt de exocriene en endocriene secreties van de kliercellen, de myenterische plexus de motoriek van het GI-stelsel. Het autonoom zenuwstelsel wordt grotendeels beïnvloed door parasympathische zenuwen: activatie leidt tot contractie van de gladde spiercellen en een verhoogde secretie van de klieren in het GIstelsel (NIDDK).

Figuur 1.1: Anatomie van de dikke darm (vertaald uit: NIDDK) -3-

1.5 ONTLASTINGSMECHANISMEN De feces zal opstapelen in het rectum (als anale sfincters gesloten zijn) waardoor de wand van het rectum uitrekt. Hierdoor zal via reflexen een contractiegolf ontstaan, waardoor de darminhoud vooruit geduwd wordt. De reflex lokt ook een relaxatie uit van de inwendige anale sfincter. Deze processen verlopen onafhankelijk van de wil. De uitwendige anale sfincter blijft echter gesloten. De uiteindelijke ontlasting kan slechts gebeuren wanneer deze, onder invloed van de wil, ook relaxeert. De ontlasting verloopt vlotter wanneer de abdominale druk toeneemt, bv. door samentrekken van de buikspieren of door het diafragma naar beneden te duwen door verhoging van de druk in de thorax (NHG; Rao & Go, 2010). 1.6 PREVALENTIE EN ETIOLOGIE VAN CONSTIPATIE Constipatie is een vaak voorkomend probleem. De prevalentie bij volwassenen in Noord-Amerika varieert van 2% tot 27% (Higgins & Johanson, 2004). Deze waarden zijn vergelijkbaar voor andere Westerse landen. Het merendeel van de patiënten is van het vrouwelijke geslacht, maar dit onderscheid tussen man en vrouw vermindert naarmate de leeftijd stijgt (Pare et al., 2001;Choung et al., 2007). De prevalentie bij ouderen (30-40% bij mensen boven 65 jaar) en zwangere vrouwen (11-38%) is eveneens hoger (Sonnenberg & Koch, 1989;Hsieh, 2005;Jewell & Young, 2001). Constipatie is een aandoening die de kwaliteit van leven (QoL) sterk doet dalen en het zet een rem op het sociale leven (Belsey et al., 2010). Een behandeling is dus noodzakelijk voor het normaal functioneren van de patiënt. 1.7 DEFINITIE VAN CONSTIPATIE De definitie van constipatie is voor onderzoekers en patiënten niet gelijk. Voor de gezondheidswerkers is het belangrijkste criterium van diagnose het aantal keren/week dat een patiënt defeceert. Als dit aantal minder is dan drie keer/week, spreken ze van constipatie. Bij de patiënten liggen de criteria meer op het gevoelsmatige, namelijk de inspanning die nodig is om de stoelgang te evacueren en de hardheid ervan (Pare et al., 2001;Johanson & Kralstein, 2007;Rao & Go, 2010). Om dit te uniformiseren, zijn de ‘Rome Criteria’ (tabel 1.1) opgesteld (Rao & Go, 2010). Hierin zijn de belangrijkste criteria voor diagnose van constipatie beschreven (Eoff, -4-

2008;Longstreth et al., 2006). De weergegeven cijfers en percentages in tabel 1.1 zijn een benadering. Sommige patiënten hebben een natuurlijke stoelgang die slechts twee keer/week plaatsvindt. Dit wil dan nog niet zeggen dat de persoon geconstipeerd is. Men moet deze criteria dus per individu afzonderlijk bekijken. Tabel 1.1: Rome Criteria (vertaald uit: Longstreth et al., 2006) Diagnostische criteria* voor constipatie 1. Moet aan 2 of meer van volgende voorwaarden voldoen: a. Persen noodzakelijk bij ten minste 25% van de ontlastingen b. Klonterige of harde stoelgang bij ten minste 25% van de ontlastingen c. Gevoel van onvolledige evacuatie bij ten minste 25% van de ontlastingen d. Gevoel van anorectale obstructie/verstopping bij ten minste 25% van de ontlastingen e. Handmatige manoeuvres bij ten minste 25% van de ontlastingen (bv. digitaal vergemakkelijken evacuatie, ondersteuning van bekkenbodem) f. Minder dan 3 ontlastingen/week 2. Losse ontlasting is zelden aanwezig zonder het gebruik van laxativa 3. Er zijn onvoldoende criteria voor ‘prikkelbare darm syndroom’ (PDS) (i.e. chronische darmstoornis met onbekende oorzaak) * Criteria voldoen voor de laatste 3 maanden met aanvang van de symptomen ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose

1.8 VERSCHILLENDE VORMEN VAN CONSTIPATIE De eerste stap in de behandeling van constipatie is een diagnose stellen. Er wordt hierbij op zoek gegaan naar de oorzaak van de constipatie. Het probleem kan acuut of chronisch zijn. Acute constipatie ontstaat vaak door een plotse verandering in eetgewoonten. Dit kan door een bewuste aanpassing van voedingspatroon zijn (bv. dieet) maar ook door een onbewuste verandering (bv. reis of ziekte). Bij aanwezigheid van fissuren en aambeien treedt ook vaak acute constipatie op. Deze ontstaat door een vicieuze cirkel van ophouden en pijnlijke defecatie. Andere oorzaken van acute obstipatie zijn stress en gebrek aan beweging (bv. verplichte rust na operatie). De meeste van deze vormen zijn zelflimiterend en vereisen vaak geen behandeling (Clayden, 1976;Christie et al., 2002). Bij chronische constipatie worden twee vormen onderscheiden: primaire en secundaire constipatie. Primaire constipatie wordt veroorzaakt door een functioneel (i.e. fysiologische probleem) of een idiopathisch (i.e. zonder duidelijke oorzaak) probleem, secundaire door een organische ziekte of inname van GM die constipatie veroorzaken (Prather, 2004).

-5-

Primaire constipatie kan verder onderverdeeld worden in drie groepen. De eerste, tevens meest voorkomende, groep is normale transit constipatie. De snelheid van de transit is normaal maar er worden moeilijkheden ondervonden bij evacuatie van de stoelgang. Patiënten met deze vorm van constipatie worden vaak verward met patiënten die lijden aan PDS. Men kan het onderscheid tussen beiden het beste maken aan de hand van de mate van buikpijn. Patiënten met PDS hebben hier meer last van (Eoff, 2008;Pare et al., 2007). De tweede groep is trage transit constipatie. Deze vorm van constipatie wordt gekarakteriseerd door een laag aantal stoelgangen, een beperkte drang om te defeceren en het hard persen bij defecatie. De meeste patiënten met trage transit constipatie hebben een verminderde motorische activiteit van het colon door een daling van de amplitude en frequentie van de peristaltische contracties, door een abnormale rectosigmoïde spiercontractie en door een verminderde afgifte van neurotransmitters (Eoff, 2008;Pare et al., 2007). De derde groep van primaire constipatie is bekkenbodem dissynergie. Het wordt gekarakteriseerd door een disfunctie van de bekkenbodem of van de uitwendige anale sfincter. Het wordt veroorzaakt door een gebrekkige coördinatie van deze spieren bij evacuatie van de stoelgang. De patiënten klagen vaak over het harde persen, de noodzaak van manuele manoeuvres en een gevoel van onvolledige evacuatie bij defecatie. Er is enige overlap tussen patiënten met deze vorm van chronische constipatie en met patiënten met trage transit constipatie. Aangezien een storing van de bekkenbodem kan leiden tot een trage transit, moet bij de patiënten met trage transit constipatie bekkenbodem dissynergie uitgesloten worden (Prather, 2004;Eoff, 2008;Hsieh, 2005). Bij secundaire constipatie liggen verschillende medische condities en GM aan de oorzaak. In tabel 1.2 kunnen de meest voorkomende constiperende GM teruggevonden worden. Potentiële maatregelen om de symptomen van constipatie te verminderen zijn dosisreductie, overschakelen op alternatief of stoppen met het constipatie veroorzakend GM (FK). De tweede oorzaak van secundaire constipatie ligt bij een organische ziekte (tabel 1.3). Behandeling van de ziekte leidt in de meeste gevallen tot verbetering van de symptomen (Hsieh, 2005).

-6-

Tabel 1.2: Geneesmiddelen die constipatie veroorzaken (vertaald uit: Eoff, 2008) Medicatie die aanleiding kan geven tot secundaire constipatie Anticholinergica Antidepressiva Antihistaminica Anti-epileptica Calciumantagonisten Clonidine Diuretica IJzerpreparaten Levodopa Narcotica Psychotropica Opioïden Niet-steroïdale anti-inflammatoire Sympathicomimetica geneesmiddelen (NSAID) Tabel 1.3: Organische oorzaken van secundaire chronische constipatie (vertaald uit: Chatoor & Emmnauel, 2009)

Metabool o o o o o o

Diabetes Hypokaliëmie Hypomagnesiëmie Hypercalciëmie Hypothyroïdie Hyperparathyroïdie

Psychologisch o o o o

Misbruik (psychologisch, fysiek, seksueel) Eetstoornis (boulimie, anorexia nervosa) Affectieve stoornis (i.e. stemmingsstoornis) Bekkenbodempijn syndroom

Structureel o o o o

Obstruerende tumor/strictuur Intussusceptie (i.e. darminvaginatie) Rectokèle (i.e. uitzakking van rectum uit vagina) Rectale prolaps (i.e. uitzakking van rectum uit anus)

Neurologisch o o o o o

Ruggenmergbeschadiging Multipele sclerose Ziekte van Parkinson Aganglionosis (ziekte van Chagas) (i.e. tropische vectorziekte) Pseudo-obstructie (i.e. bewegingsstoornis van de darm)

Myopathisch o

Systemische sclerose (i.e. aandoening met verharding van het bindweefsel)

o Amyloïdose (i.e. afzetting van het amyloïdeiwit) 1.9 ALARMSYMPTOMEN (‘RED FLAGS’) Als de patiënt consulteert voor constipatie, moet steeds gelet worden op alarmsymptomen, de zogenaamde ‘red flags’. Deze kunnen wijzen op een ernstig onderliggend probleem waarvoor de patiënt doorverwezen moet worden. Als de patiënt klaagt over een onverklaarbare aanhoudende verandering in de stoelgang of over een onophoudende rectale bloeding zonder anale klachten, moet dit beschouwd worden als alarmsymptoom. Andere zogenaamde ‘red flags’ zijn: familiegeschiedenis van -7-

darmkanker of PDS, ernstige aanhoudende constipatie die niet reageert op een behandeling, gewichtsverlies, bloedarmoede door ijzertekort (= ferriprieve anemie) en koorts. Als laatste zijn er de alarmsymptomen voor colonkanker. Deze worden in tabel 1.4 weergegeven. Bij kinderen zijn er andere belangrijke ‘red flags’ die in acht genomen moeten worden (tabel 1.5) (CKS). Tabel 1.4: Alarmsymptomen die mogelijk wijzen op colonkanker (vertaald uit: CKS) Persoon Symptoom 40 jaar of ouder Rectale bloeding met verandering naar lossere stoelgang en/of een gestegen stoelgangfrequentie die gedurende 6 weken of meer aanhoudt 60 jaar of ouder Rectale bloeding zonder verandering in stoelgang en zonder anale symptomen die gedurende 6 weken of meer aanhoudt Verandering naar lossere stoelgang en/of gestegen stoelgangfrequentie zonder rectale bloeding die gedurende 6 weken of meer aanhoudt Elke leeftijd Een voelbare massa ter hoogte van het rechtse abdomen met klachten ter hoogte van de dikke darm Een voelbare rectale massa (intraluminaal en niet in het bekken: bij een massa in het bekken is een dringende verwijzing naar een uroloog of gynaecoloog nodig) Vrouwen (geen Onverklaarbare ferriprieve anemie en 10 g/100 mL of minder hemoglobine * menstruatie) Mannen van elke Onverklaarbare ferriprieve anemie en 11 g/100 mL of minder hemoglobine * leeftijd *Anemie beschouwd op basis van geschiedenis en onderzoek in de eerstelijns gezondheidszorg die niet gerelateerd is met andere bronnen van bloedverlies (bijv. inname van NSAID) of bloeddyscrasie (i .e. bloedafwijking)

1.10 COMPLICATIES Als de constipatie niet of slecht behandeld wordt, is er kans op het ontstaan van complicaties. Een eerst complicatie is het ontstaan van anale fissuren. Dit zijn scheuren in de rectale regio die gepaard kunnen gaan met pijn ter hoogte van de anus bij het defeceren en/of met bloed in de stoelgang. Een tweede complicatie die kan ontstaan zijn hemorroïden (= aambeien). Dit is een plaatselijke verwijding van een bloedvat ter hoogte van de anus die pijn en bloeding kan veroorzaken. Een volgende mogelijke complicatie is obstructie door fecale impactie (i.e. accumulatie van harde en droge stoelgang in het rectum of colon). Deze aandoening leidt het vaakst tot hospitalisatie. Bij obstructie kan bovendien ‘overloopdiarree’ (= paradoxale diarree) ontstaan (enkel waterige stoelgang kan geëvacueerd worden). Als de constipatie niet behandeld wordt, kan eveneens obstructie door een volvulus ontstaan (i.e. “knoop” in de darm ten gevolge van een draaiing). Er kunnen ook ulcera ontstaan door de -8-

druk van de harde stoelgang op de darmwand. Het kan resulteren in een bloeding of zelfs in een perforatie van de darm. Als verwikkeling kan eveneens een rectale prolaps (i.e. uitzakking van gehele wand van de endeldarm) optreden. Het wordt veroorzaakt door verzwakte ligamenten en spieren ter hoogte van het rectum. Als laatste verwikkeling kan fecale incontinentie optreden. Het wordt veroorzaakt door bekkenbodem disfunctie of door moeilijkheden met het controleren van de rectale spieren (Singh et al., 2007;Singh et al., 2005;Eoff, 2008). 1.11 CONSTIPATIE BIJ KINDEREN Een verandering in stoelgangpatroon bij kinderen is een natuurlijk fenomeen. Er vinden bij het opgroeien fysiologische veranderingen plaats in de darmen die ervoor zorgen dat het aantal keren stoelgang/dag vermindert van een gemiddelde van 2.2 bij kinderen jonger dan één jaar naar een gemiddelde van 1.4 bij kinderen tussen één en drie jaar (Biggs & Dery, 2006). Vermindering van stoelgang impliceert dus niet meteen dat het kind aan constipatie lijdt. Er dient wel opgemerkt te worden dat één op drie kinderen, meestal voor het eerst tussen

twee

en

vier

jaar,

te

maken

krijgt

met

constipatie

(http://cme.med.umich.edu/pdf/guideline/peds03.pdf). Tabel 1.5: ‘Red flags’ (= alarmtekens) voor organische oorzaken van constipatie bij kinderen (vertaald uit: Biggs & Dery, 2006) Alarmsignalen of symptomen Gesuggereerde diagnose Passage van het meconium (i.e. eerste stoelgang van Ziekte van Hirschsprung (i.e. aangeboren pasgeborene) meer dan 48 uur na de geboorte, stoelgang met neurologische aandoening ter hoogte van kleine grootte, groeiproblemen, koorts, bloederige diarree, het colon) gal braken, strakke anale sluitspier, lege endeldarm met voelbare fecale massa in de buik Opgezwollen buik, gal braken, ileus (i.e. darmobstructie) Pseudo-obstructie Daling van de reflex van de onderste extremiteiten of van de Ruggenmergabnormaliteiten: tethered spiertonus, afwezigheid van de contractiereflex van de cord (=vastzittend ruggenmerg), externe anale sfincter, aanwezigheid van een pilonidaal kuiltje ruggenmergtumor, myelomeningocele of haarplukje (i.e. vorm van open ruggetje) Moeheid, koude intolerantie, bradycardie, slechte groei Hypothyroïdie Polyurie, polydipsie Diabetes insipidus Diarree, huiduitslag, groeiproblemen, koorts, recidiverende Cystische fibrose (=mucoviscidose) pneumonie Diarree nadat tarwe in het dieet werd geïntroduceerd Glutenenteropathie (=coeliakie) Abnormale positie of uitzicht van de anus bij een lichamelijk Congenitale anorectale malformaties: onderzoek anusatresie (i.e. geen verbinding tussen rectum en anus), anale stenose, anus anterior (i.e. anus zit op verkeerde plaats)

-9-

Bij kinderen is constipatie in 95% van de gevallen te wijten aan een functioneel probleem. Dit ontstaat door het frequent ophouden van de stoelgang door het kind waardoor de feces langer in het rectum blijft. Hierdoor zal de propulsieve functie verminderen (doordat het rectum uitgerekt wordt) en de stoelgang harder worden (met een pijnlijke defecatie en mogelijks anale fissuren als gevolg). Bij kinderen is constipatie zelden te wijten aan een organisch probleem. Er moet wel uitgekeken worden naar enkele ‘red flags’ om deze organische oorzaken uit te sluiten (tabel 1.5) (Biggs & Dery, 2006). 1.12 CONSTIPATIE BIJ ZWANGERSCHAP Constipatie bij zwangerschap wordt voornamelijk veroorzaakt door hormonen, meer bepaald door progesteron, waarvan de spiegel tijdens de zwangerschap significant hoger zal zijn dan tijdens de menstruatiecyclus. Het veroorzaakt een verlengde transittijd (Wald et al., 1982). Bovendien gaat de groeiende foetus drukken op de darmen waardoor de doorgang voor stoelgang smaller wordt. Een andere mogelijke oorzaak van constipatie bij zwangerschap is inname van ijzerpreparaten (tabel 1.2) (Mahadevan & Kane, 2006). Als laatste kan een verminderde fysieke inspanning van zwangere vrouwen zorgen voor obstipatie. 1.13 CONSTIPATIE BIJ OUDEREN De hoge prevalentie van constipatie bij ouderen (zie 1.6) wordt voornamelijk veroorzaakt door polypathologie, polyfarmacie, daling in orgaanfunctie, minder beweging, verminderde calorie-inname en een verkeerd defecatiepatroon (onder andere door schaamte om hulp te vragen en een te grote afstand naar het toilet) (Hsieh, 2005;Rao & Go, 2010). In een studie werd aangetoond dat 7% van de bejaarde populatie drie maanden na opname in een rusten verzorgingstehuis constipatie ontwikkelen (Robson et al., 2000). Hierdoor wordt bij sommige patiënten profylactisch met een therapie gestart (Eoff, 2008). Bij ouderen kan bijgevolg een langdurige therapie nodig zijn (BCFI; Tariq, 2007). Er dient dus gekozen te worden voor een therapie waarbij chronisch gebruik verantwoord is. 1.14 MYTHES OVER CONSTIPATIE In de loop der jaren zijn een aantal misverstanden ontstaan rond (de behandeling van) constipatie. Aan de basis ervan liggen klinische observaties of studies met verouderde methodologie (Wald, 2006;Muller-Lissner et al., 2005). - 10 -

Het eerste misverstand is dat mensen met chronische constipatie of mensen die geen dagelijkse stoelgang hebben, in een slechte algemene gezondheid zouden verkeren. Deze misvatting is ontstaan vanuit het foute idee dat toxines aanwezig in de stoelgang opnieuw door het lichaam worden opgenomen en aanleiding geven tot gezondheidsproblemen (vorm van auto-intoxicatie). In enkele goed opgebouwde studies is echter aangetoond dat gezonde personen gemiddeld drie keer/week stoelgang hebben zonder ziekteverschijnselen te vertonen. Het is dus belangrijk om de patiënten erop te wijzen dat een dagelijkse stoelgang geen gouden standaard is voor volwassenen. Correcte informatie doorspelen aan de patiënt kan het onnodig gebruikt van laxeermiddelen aanzienlijk doen dalen (Wald, 2006;MullerLissner et al., 2005). Een tweede misverstand is dat elke patiënt met constipatie baat heeft bij een verhoogde vezelinname, vloeistofinname en beweging. Uit studies is immers gebleken dat de vezelinname bij niet-geconstipeerde patiënten dezelfde is als bij geconstipeerde patiënten (Wald, 2006). Zeker voor patiënten met een trage transit of evacuatieproblemen als oorzaak van hun constipatie, is een verhoogde vezelinname zelden een oplossing (Voderholzer et al., 1997). Patiënten met een niet-identificeerbare oorzaak van hun klachten hebben vaak (in 80% van de gevallen) wel baat bij een verhoogde vezelinname (Muller-Lissner et al., 2005). Dit is niet het geval voor inname van meer vloeistof en meer beweging. In geen enkele studie is aangetoond dat geconstipeerde personen minder vloeistof innemen dan nietgeconstipeerde personen en anderzijds is ook niet aangetoond dat een verhoogde vloeistofinname de stoelgang beïnvloedt (Chung et al., 1999). Dat meer beweging de darmfunctie verbetert, is ook niet aangetoond in studies (Meshkinpour et al., 1998). Hier dient wel vermeld te worden dat meer beweging, meer drinken en meer vezels eten een gezonde keuze is voor ieder individu en dat hierdoor minder kwaaltjes zullen optreden (Wald, 2006). De groep laxativa waar de meeste misverstanden over bestaan zijn de contactlaxativa. Deze zouden de darmen “lui” maken bij langdurig gebruik, een verhoogd risico op colonkanker induceren, gewenning (i.e. mindere respons op laxativa) en tolerantie (i.e. de nood om de concentratie van het laxativum op te drijven om voldoende effect te hebben) veroorzaken en verslavend werken. Al deze punten worden echter weerlegd in recente goed uitgevoerde studies (Wald, 2006;Wald, 2003). Zo is chronische obstipatie wel gecorreleerd - 11 -

aan de kans op darmkanker, maar contactlaxativa doen het risico hierop niet toenemen (Nusko et al., 2000). Dat contactlaxativa soms worden misbruikt is veelal gebaseerd op een psychologisch probleem (bv. anorexia) en zeker niet op een farmacologische basis (waarop een verslaving is gebaseerd) (Wald, 2003;Wald, 2006). Contactlaxativa mogen dus chronisch gebruikt worden, indien nodig. Bij vrouwen komt constipatie meer voor dan bij mannen (Preston & Lennard-Jones, 1986). Zij hebben vaak een verandering in stoelgang gedurende de menstruele cyclus. Door deze bemerkingen zou verondersteld kunnen worden dat vrouwelijke hormonen tijdens de menstruele cyclus een invloed hebben op de constipatie. Deze uitspraak kent echter geen wetenschappelijke basis. Er is namelijk aangetoond dat de hormonen tijdens een menstruele cyclus geen invloed hebben op de transit (Kamm et al., 1989). Tijdens de zwangerschap daarentegen blijkt constipatie wel vaker voor te komen als gevolg van de veel hogere gehaltes aan progesteron (Wald et al., 1982).

- 12 -

2. OBJECTIEVEN Voor het opstellen van een standaard voor het gebruik van laxativa bij de behandeling van constipatie, is het noodzakelijk om, aan de hand van een grondige literatuurstudie, eerst in kaart te brengen welke producten in België op de markt zijn en wat de wetenschappelijk onderbouwde klinische evidentie is voor hun werkzaamheid. Als volgende stap wordt op basis van de gevonden evidentie, veiligheid en werkingssnelheid van de preparaten een voorlopige standaard opgesteld. Om deze standaard te toetsen aan de dagelijkse praktijk, worden vier fictieve casussen opgesteld. Deze worden voorgelegd aan drie specialisten ter zake, die vervolgens hun visie op de behandeling meedelen. Met dezelfde casussen worden per student twintig apothekers bezocht. Ook deze geven hun suggestie in verband met de te volgen therapie. Als de informatie vergaard is, wordt dit door de individuele student verwerkt. De resultaten van de twee studenten worden vervolgens samen gelegd. Op deze manier is de steekproef groter en meer representatief. Aan de hand van al de vergaarde informatie wordt getracht een definitieve standaard aan te maken.

- 13 -

3. METHODEN 3.1 LITERATUURONDERZOEK Het literatuuronderzoek voor deze masterproef bestaat uit het uitzoeken welke preparaten op de Belgische markt beschikbaar zijn en wat de wetenschappelijke klinische evidentie is voor hun werking. Men gaat hiervoor op zoek naar goed opgebouwde klinische studies die een laxativum vergelijken tegenover placebo of tegenover een ander laxativum. Daarnaast worden de preparaten ook beschreven op het vlak van werkingsmechanisme, belangrijke bijwerkingen en snelheid van werking. 3.2 INFORMED CONSENT (BIJLAGE 1) Een informed consent formulier, door de studenten opgesteld, wordt aan de apothekers voorgelegd en door hen ondertekend. Hierin staat het doel en de methode van de studie uitgelegd en de anonimiteit en vrijblijvendheid van de deelname wordt benadrukt. Het formulier bevat de gegevens van de twee studenten en van hun begeleiders. Op deze manier kan de apotheker steeds meer informatie vragen. 3.3 OPSTELLEN VAN CASUSSEN (BIJLAGE 2) Aan de hand van de literatuurstudie stellen de twee studenten elk drie casussen op. Deze worden aan elkaar voorgelegd aan de hand van een diavoorstelling. Uit de zes uitgedachte casussen worden er vier gekozen. Deze polsen elk naar een geschikte behandeling naargelang de aard van patiënt en situatie. Het is de bedoeling dat de casussen verschillende patiëntengroepen behandelen zodat een grote variëteit gecreëerd wordt. Er is een probleemstelling over een kind, een vrouw van middelbare leeftijd, een zwangere vrouw en een jonge vrouw. De problematiek in de casussen is ook zeer uiteenlopend. Onderwerpen die onder meer aan bod komen zijn: vezeltekort, lage stoelgangfrequentie, pijn bij de stoelgang, bloed bij de stoelgang, constiperende medicatie, angst voor defecatie, zwangerschap, te weinig beweging en misbruik van laxativa. 3.4 CONTROLE VAN CASUSSEN (BIJLAGE 3 EN 4) Met de vier gekozen casussen zijn de twee studenten te rade gegaan bij drie artsen: Dr. Rutsaert, huisarts, Dr. Heytens, huisarts verbonden aan de afdeling Huisartsgeneeskunde (UZ Gent) en Dr. De Looze, gastro-enteroloog, eveneens verbonden aan het UZ Gent. De - 14 -

studenten leggen de casussen aan hen voor en zij controleren de geloofwaardigheid en geven hun advies met betrekking tot elke casus. Het verslag van de artsenbezoeken kan teruggevonden worden in bijlage 4. Aan de hand van het advies worden de casussen aangepast (zie 4.4). De gecorrigeerde casussen kunnen geraadpleegd worden in bijlage 3. 3.5 OPMAKEN CHECKLIST (BIJLAGE 5) Om de informatie die de apothekers verstrekken gemakkelijker te kunnen verwerken, wordt voor de bezoeken een checklist opgesteld. In deze checklist staan antwoorden die de apothekers mogelijks kunnen geven. Door de gegevens op deze geschematiseerde manier te gaan opnemen, wordt het verwerken ervan overzichtelijker. Als eerste op de lijst staan de WHAM-vragen. WHAM is een acroniem voor: wie neemt de medicatie (W), hoe lang heeft de patiënt al last van constipatie (H), zijn andere acties reeds ondernomen (A) en neemt de patiënt nog andere medicatie (M). In casus 2 zitten de antwoorden op deze vragen al vervat, maar in de overige drie kunnen nog enkele gesteld worden. Het doorverwijzen naar een arts, staat ook op de lijst. Als de apotheker opteert om door te verwijzen, wordt gepeild naar de reden. Ook andere vragen staan in de checklist, deze worden opgesteld aan de hand van adviezen van de artsen. Deze zijn verschillend voor de vier casussen. Voor de rest staan in de checklist de mogelijke behandelingen (zowel nietmedicamenteus als medicamenteus) en het advies dat mogelijks door de apotheker gegeven wordt. Algemeen wordt aan de apothekers gevraagd op welke manier ze hun kennis over constipatie en de behandeling vergaarden. De mogelijke antwoorden worden in de checklist verwerkt. 3.6 APOTHEEKBEZOEKEN Om de gegevens voor de observationele studie te verzamelen, worden twintig apotheken bezocht door elke student. De apotheken worden gekozen op basis van een randomisatielijst. De studenten krijgen hierbij de opdracht om tien apothekers te bezoeken in een straal van tien kilometer rondom hun woonplaats en tien apothekers in een straal van tien kilometer rondom Gent.

- 15 -

De apothekers worden vooraf gebeld door de studenten. Er wordt hierbij gepolst of de apotheker tijd kan/wil vrijmaken voor het onderzoek. Bij een positief antwoord gaat de student langs in de apotheek, op een moment dat voor de apotheker past. De student legt bij het bezoek eerst de informed consent voor. Hierna worden de vier casussen overlopen. Er wordt aan de apotheker gevraagd ‘wat hij in dat geval zou doen’. Het gegeven advies wordt door de student genoteerd op de checklist. 3.7 VERWERKEN VAN RESULTATEN (BIJLAGE 6) De adviezen van de apothekers worden nadien geschematiseerd. De kolommen worden opgesteld aan de hand van de checklist en de extra antwoorden die door de apothekers gegeven worden. Er wordt gewerkt via een codesysteem. Als het antwoord niet door de apotheker is gegeven, wordt dit met een nul gecodeerd. Geeft de apotheker het antwoord wel, dan gebeurt dit met een één. De gegevens van de individuele, alsook de gegevens van de twee studenten samen, worden verwerkt. Het aantal apothekers dat wil meewerken aan het onderzoek, wordt eveneens geïmplementeerd in het schema. De resultaten hiervan kunnen teruggevonden worden in bijlage 6.

- 16 -

4. RESULTATEN 4.1 MOGELIJKE BEHANDELINGEN 4.1.1 Algemeen Het doel van de behandeling is de symptomen van constipatie te verlichten, het normale darmritme te herstellen en de QoL te verbeteren (Frizelle & Barclay, 2007). Er wordt hierbij getracht bijwerkingen te voorkomen en zo de therapietrouw te bevorderen. Bij de keuze van het GM is het voor de zorgverlener belangrijk aandacht te besteden aan een grondige anamnese. Hierbij is het aangewezen de algemene gezondheidstoestand van de patiënt te verifiëren, zich te vergewissen van het huidige geneesmiddelengebruik, de vorm en frequentie van de stoelgang te kennen en de duur van de klachten te achterhalen (Eoff, 2008). Slechts één derde van de patiënten met constipatie gaat op consultatie bij een arts (Wald, 2006). De meerderheid (96%) heeft reeds OTC-medicatie gebruikt (Schiller, 2001;Muller-Lissner et al., 2005). De oorzaak hiervan ligt bij het brede gamma aan vrij verkrijgbare laxativa (Wald, 2006). Uit een studie van Johanson et al. (2007) blijkt echter dat bijna de helft van de patiënten niet volledig tevreden is over de werkzaamheid van deze middelen. 4.1.2 Niet-farmacologische methoden Het is aangewezen om een niet-farmacologische interventie als eerste maatregel te overwegen (Eoff, 2008). Het gaat hierbij om een aanpassing van levensstijl en het is voor sommige patiënten reeds voldoende (Annells & Koch, 2003;Dukas et al., 2003). Om te beginnen kan een aangepast dieet worden aangeraden. Het aandeel aan vezels moet hierin geleidelijk verhoogd worden door bijvoorbeeld meer volkoren brood en fruit te eten. Als deze ophoging te snel gebeurt, kunnen bijwerkingen ontstaan zoals abdominale pijn en flatulentie (BCFI). Het is van belang dat de vezels met voldoende water worden ingenomen om ‘propvorming’ te voorkomen (>2 L/dag aangeraden). Bovendien stijgt bij de combinatie van verhoogde vezel- en vochtinname de stoelgangfrequentie significant tegenover een therapie met enkel een verhoogde vezelinname (Anti et al., 1998). Een volgende levensstijlaanpassing is meer beweging. Mensen die veel bewegen vertonen minder klachten van constipatie (Brown et al., 2000;Dukas et al., 2003). Het verkort - 17 -

bovendien de transittijd (De Schryver et al., 2005). Een betere toiletroutine kan ook geadviseerd worden. Dit houdt in dat de patiënt voldoende tijd neemt op het toilet, dat de drang om te defeceren niet wordt genegeerd en dat het toiletbezoek routinematig wordt ingebouwd (BCFI; Eoff, 2008). Het is hierbij belangrijk zich niet te laten leiden door stressfactoren uit de omgeving (Khaikin & Wexner, 2006). Chirurgie en biofeedback zijn ook alternatieve niet-farmacologische methoden voor de behandeling van constipatie (FK). Chirurgie wordt enkel toegepast bij patiënten met ernstige constipatie waarbij zowel niet-farmacologische als medicamenteuze behandelingen niet het gewenste effect hebben (Khaikin & Wexner, 2006). Biofeedback is een methode waarbij de patiënten verschillende technieken (onder andere relaxatie en coördinatie van de anale spieren en gesimuleerde defecatie training) aanleren om opnieuw controle te verwerven over hun bekkenbodemspieren (Chiarioni et al., 2006). Deze techniek is echter enkel effectief bij mensen met bekkenbodem dissynergie (Rao et al., 2007;Chiarioni et al., 2005). Biofeedback blijft bij langdurig gebruik effectief en heeft zelden bijwerkingen. Dit is in tegenstelling tot de meeste laxativa (Rao et al., 2010). Het is evenwel niet overal beschikbaar als therapie (Emmanuel, 2011). 4.1.3 Zwelmiddelen (= bulk laxativa) Psyllium (gebruikt onder twee vormen die verwerkt worden in de GM, namelijk de zaadjes (= ispaghulzaad of psylliumzaad) en de zaadhulzen (= ispaghul of psyllium)) en sterculia worden geklasseerd bij de zwelmiddelen. Het zijn natuurlijk voorkomende of semisynthetische polysachariden. Ze verlichten constipatie door water aan te trekken naar het darmlumen waardoor een grotere en wekere fecesmassa ontstaat. Door die grotere massa wordt de motorische activiteit van het colon gestimuleerd (BCFI). Psyllium ondergaat bovendien bacteriële fermentatie waardoor de waterabsorptie nog verhoogd wordt (Emmanuel, 2011). Zwelmiddelen worden niet of weinig afgebroken en geabsorbeerd. Er zullen bijgevolg weinig bijwerkingen zijn. Bij onvoldoende vochtinname is er wel kans op een intestinale obstructie. Eventueel kan in het begin van de behandeling abdominale pijn en flatulentie optreden, maar deze zijn meestal goedaardig en verdwijnen na verloop van tijd (BCFI). Het wordt aangeraden om de dosis geleidelijk te laten oplopen om deze laatste bijwerkingen zo - 18 -

veel mogelijk te beperken (Eoff, 2008). Er wordt een zachte stoelgang verwacht na één tot drie dagen (BCFI). 4.1.4 Vloeibare paraffine (= minerale olie) Vloeibare paraffine heeft een lubrifiërende werking: het vormt als het ware een soort mantel rond de feces waardoor het gemakkelijker door het colon beweegt (Eoff, 2008). Bovendien vertraagt het de intestinale absorptie van water en elektrolyten en het verweekt de feces door het induceren van een daling in oppervlaktespanning van de feces met als gevolg een betere vermenging met water (FK). Er wordt een zachte stoelgang verwacht binnen één tot drie dagen (BCFI). De paraffine mag slechts voor een korte periode gebruikt worden als gevolg van de stijgende kans op bijwerkingen bij langdurig gebruik. De voornaamste bijwerking bij chronisch gebruik is verminderde resorptie van vetoplosbare vitaminen (A, D, E en K) (kans op hypovitaminose) en lipofiele geneesmiddelen (bv. propranolol, ciclosporine, fenytoine) (Eoff, 2008). De paraffine kan bij langdurig gebruik eveneens een allergische reactie geven (= granulomateuze reactie, i.e. inflammatoire weefselbeschadiging door immunologische reactie op slecht afbreekbare antigenen). Ook het gebruik voor een korte periode moet in bepaalde gevallen vermeden worden, bv. bij bejaarden, verzwakten en jonge kinderen. Er bestaat bij deze patiënten kans op verslikking waardoor de paraffine in de longen terechtkomt. Hierdoor kan een lipoïdpneumonie zich ontwikkelen. Als laatste bijwerking kan bij hoge dosage anale lekkage ontstaan (FK; BCFI). 4.1.5 Osmotische laxativa 4.1.5.1 Lactitol, lactulose en sorbitol Lactitol en lactulose zijn niet-verteerbare synthetische disachariden, sorbitol is een nietresorbeerbaar monosacharide. De disachariden worden door de intestinale flora (ter hoogte van de dikke darm) (zie 1.4) gesplitst in niet-resorbeerbare monosachariden, waarbij als bijproducten korte keten vetzuren gevormd worden (melkzuur en azijnzuur) (BCFI; Kokke et al., 2008). Lactitol wordt gesplitst in galactose en sorbitol, lactulose in galactose en fructose. De niet-resorbeerbare monosachariden (galactose, fructose en sorbitol) voeren een osmotische werking (i.e. verplaatsing van water door semipermeabel membraan van een plaats met lage naar een plaats met hoge concentratie aan opgeloste deeltjes) uit waardoor - 19 -

het water naar het lumen wordt getrokken. Hierdoor vergroot de fecesmassa en wordt de motorische activiteit van het colon gestimuleerd (BCFI). De korte keten vetzuren verlagen de intraluminale pH waardoor de peristaltiek van de darm gestimuleerd wordt (Kokke et al., 2008). Er wordt een zachte stoelgang verwacht binnen één tot twee dagen. De drie stoffen hebben dezelfde bijwerkingen. Deze zijn voornamelijk mild (flatulentie, diarree, nausea en abdominale krampen) (Eoff, 2008). Lactitol en lactulose worden best niet gebruikt bij galactosemie en sorbitol niet bij fructose-intolerantie (sorbitol wordt omgezet in fructose) (Ramasamy & Goldberg, 2010). Lactitol en lactulose worden ook gebruikt bij hepatische encefalopathie. Door hun pH verlagende eigenschap, wordt ammoniak minder geabsorbeerd en zullen de effecten van de ziekte zich minder snel manifesteren. Deze indicatie valt buiten het bestek van deze thesis. 4.1.5.2 Macrogol (= polyethyleenglycol) De term ‘macrogol’ dekt drie types preparaten: zuiver macrogol, macrogol met een laag gehalte aan elektrolyten (mg) en macrogol met een hoog gehalte aan elektrolyten (g). Macrogol met een hoog gehalte aan elektrolyten wordt gebruikt ter voorbereiding van een coloscopie, een bariumlavement of een operatie (BCFI). Het valt dus buiten het terrein van deze masterproef. De preparaten hebben een laxerende werking doordat ze de intraluminale osmolariteit laten stijgen waardoor water wordt aangetrokken. Het macrogol is van het type 3350 of 4000. Het is een mengsel van polymeren van polyethyleenglycol met een gemiddeld moleculair gewicht van respectievelijk 3350 en 4000. Het wordt bijna niet geabsorbeerd noch gemetaboliseerd. Het voert zijn laxerende werking onafhankelijk van de bacteriële flora uit. De werking berust op het vasthouden van watermoleculen door de vorming van waterstofbruggen. Ook de elektrolyten (voornamelijk natrium, kalium en magnesium) hebben een osmotische werking. Daarenboven zullen deze een prikkelende werking hebben op de darm. De werking van de preparaten treedt op binnen twee tot drie dagen. Bij inname van macrogol kunnen milde bijwerkingen ontstaan: diaree, flatulentie en nausea (Eoff, 2008). Bij langdurig gebruik van macrogol met elektrolyten is er kans op een elektrolytenstoornis. Dit is vooral gevaarlijk bij kinderen, ouderen, verzwakte personen en bij

- 20 -

patiënten met hart- of nierlijden (BCFI). Preparaten die als hulpstof veel natriumzouten bevatten, worden bij hartpatiënten beter vermeden. Macrogolen op zich kunnen, wanneer ingenomen met te weinig water, bovendien obstructie of perforatie veroorzaken (BCFI). 4.1.5.3 Fosfaatlaxativa Fosfaatlaxativa hebben een laxerende werking door hun osmotisch vermogen en door het daarop volgend stimulerend effect op de motorische activiteit van het colon. Dit laatste wordt veroorzaakt door de toegenomen massa van de feces onder invloed van het aangetrokken water. De fosfaatlaxativa hebben verschillende bijwerkingen. Hierdoor worden ze niet chronisch gebruikt. De bijwerkingen zijn dehydratatie, hyperfosfatemie, daling van calciumspiegels, elektrolytenstoornissen (zoals al eerder vermeld vooral gevaarlijk bij kinderen, ouderen, verzwakte personen en patiënten met hart – of nierlijden) en acute fosfaatnefropathie na orale toediening (met soms irreversibele chronische nierinsufficiëntie) (BCFI). Er wordt snel een laxerend effect verwacht (na vijf tot tien uur). De inname dient te gebeuren met voldoende water. De preparaten bevatten een zeker natriumgehalte en dit kan problemen geven bij patiënten die op een streng zoutarm dieet staan (BCFI). 4.1.6 Contactlaxativa Contactlaxativa werken zowel ter hoogte van de enterocyten als ter hoogte van de plexus van Auerbach (zie 1.4). Ter hoogte van de enterocyten wordt de basolaterale natrium-kalium adenosine trifosfatase (Na+/K+-ATPase) geïnhibeerd. Hierdoor zal er een verminderde absorptie van natrium en bijgevolg water zijn. Bovendien wordt de synthese van prostaglandines en cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) gestimuleerd, deze zorgen ervoor dat er een verhoogde uitscheiding is van water en chloride. Ter hoogte van de plexus van Auerbach worden de neuronen gestimuleerd met een verhoogde motiliteit van de darm tot gevolg. Dit alles leidt tot een verhoogde darmsecretie (Eoff, 2008). De contactlaxativa worden enkel kortstondig gebruikt. Bij chronisch gebruik is er teveel kans op een elektrolytenstoornis, vooral hypokaliëmie (met spierzwakte en gewichtsverlies) en op beschadiging van de plexus van Auerbach (met mogelijk blijvende afwijkingen van de

- 21 -

intestinale peristaltiek) (BCFI), hoewel voor dit laatste geen goede evidentie bestaat. Ook bij kortstondig gebruik is er kans op bijwerkingen. Er kunnen eventueel buikkrampen en buikpijn optreden en er kan diarree ontstaan met risico op dehydratatie. De kans op een elektrolytenstoornis wordt versterkt door het gelijktijdig innemen van een diureticum. Er wordt zachte tot halfvloeibare stoelgang verwacht na zes tot acht uur (Eoff, 2008). De contactlaxativa worden onderverdeeld in twee groepen: de anthrachinonen en de difenylmethaanderivaten. Beide groepen hebben hetzelfde werkingsmechanisme. In de groep van de anthrachinonen zitten de stoffen cascara en senna, in de groep van de difenylmethaanderivaten bisacodyl, bisoxatine en picosulfaat. Bij de anthrachinonen komen bij chronisch gebruik Pseudomelanosis coli (i.e. een bruinzwarte pigmentatie van de mucosa van het colon), overgevoeligheidsverschijnselen en bruinverkleuring van de urine voor (BCFI) (Eoff, 2008). Over de difenylmethaanderivaten is niet veel bekend. 4.1.7 Prucalopride Het prucalopride is één van de nieuwste laxativa. Het is een selectieve agonist ter hoogte van de serotoninereceptoren (5-HT4) (Eoff, 2008). Het wordt vooral gebruikt bij chronische obstipatie. Het GM is steeds op voorschrift en wordt pas voorgeschreven als alternatieve behandelingsmethoden falen (BCFI). Dit GM is geen OTC-geneesmiddel en wordt dus niet verder behandeld in deze masterproef. 4.1.8 Rectale laxativa Rectale laxativa kunnen opgedeeld worden in twee groepen: suppositoria (= zetpil) en lavementen (= klysma of enema). Ze hebben bovendien een verschillende inhoud en dus een verschillende werking (tabel 4.1). Ze worden voornamelijk kortstondig gebruikt bij een fecaloom (i.e. verharde vastzittende stoelgang), bij lediging van het colon voor de bevalling en bij obstipatie bij bedlegerige patiënten (BCFI). De rectale laxativa hebben als bijwerkingen onder andere irritatie van de rectale mucosa,

buikkrampen

en

diarree.

De

preparaten

die

sorbitol

bevatten,

zijn

tegenaangewezen bij patiënten die lijden aan fructose-intolerantie. Er is een snelle ontlasting in orde van minuten na applicatie (BCFI).

- 22 -

Tabel 4.1: Inhoud en werking van de rectale laxativa (BCFI) Soort

Lavement

Inhoud

Dinatriumfosfaat + mononatriumfosfaat Glycerol + natriumdocusaat

Natriumcitraat + natriumlaurylsulfoacetaat + sorbitol Natriumdocusaat Suppositorium Glycerol Bisacodyl

Werking

Osmotisch effect en prikkelende werking op rectale mucosa door fosfaationen Glycerol: prikkelt de intestinale mucosa en heeft lubrifiërende werking + natriumdocusaat: heeft lubrifiërende werking en verlaagt oppervlaktespanning van glycerol (gemakkelijkere toediening en verspreiding) Natriumcitraat: peptiserende werking (i.e. verplaatsing van gebonden water) + sorbitol: osmotisch effect + natriumlaurylsulfoacetaat: verlaagt de oppervlaktespanning Verlaagt de oppervlaktespanning en heeft lubrifiërende werking Prikkelt de intestinale mucosa en heeft lubrifiërende werking Inhibitie van Na+/K+-ATPase, stimulatie van de synthese van prostaglandines en cAMP en prikkeling van de darmwand

4.1.9 Laxatieve associaties Het gebruik van deze associaties is moeilijk te verdedigen. Bovendien is er geen evidentie voor het gebruik hiervan. Associaties zijn niet aan te raden doordat twee of meer verschillende stoffen door elkaar gebruikt worden. Dit heeft tot gevolg dat het bijwerkingprofiel moeilijk in te schatten wordt. Deze preparaten worden bij het opstellen van de standaard buiten beschouwing gelaten. 4.2 EVIDENTIE VOOR MOGELIJKE BEHANDELINGEN Er zijn ondanks hun veelvoudig gebruik relatief weinig goed opgestelde klinische onderzoeken van laxativa (Emmanuel, 2011). Dit heeft tot gevolg dat er weinig evidentie is voor het gebruik ervan. De uitzonderingen hierop zijn de osmotische laxativa lactulose en macrogol (Eoff, 2008;Locke, III et al., 2000). Het is echter wel zo dat “geen evidentie” niet gelijk staat aan “evidentie tegen”. Het gebrek aan evidentie is in eerste plaats te wijten aan het feit dat laxativa al lange tijd gebruikt worden. De eisen op het vlak van klinisch onderzoek en voor registratie van het GM waren vroeger niet zo streng. Een andere oorzaak is het feit dat constipatie zeer subjectief ervaren wordt door de patiënt. Hierdoor wordt objectief onderzoek naar de effecten van een GM moeilijk uitvoerbaar (CKS; Emmanuel, 2011;Jones et al., 2002). De constipatie kan ook te wijten zijn aan verschillende oorzaken. Als een GM slechts op één aspect inwerkt, lijkt - 23 -

het voor de patiënt alsof het niet werkzaam is. In werkelijkheid is de constipatie echter nog aanwezig door de andere oorzaak (Emmanuel, 2011). De criteria om een studie te gebruiken voor bepaling van klinische evidentie zijn: gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT) en gepubliceerde reviews in de drie landstalen en in het Engels, studies met genoeg aantal proefpersonen (> 20 personen) en studies die niet gesponsord worden door farmaceutische bedrijven. Voor de nietfarmacologische methoden worden ook enkele observationele studies gebruikt (Emmanuel, 2011). 4.2.1 Niet-farmacologische methoden Voor de niet farmacologische maatregelen is de evidentie verdeeld. Zo kan uit tabel 4.2 en 4.3 afgeleid worden dat een zwakke evidentie bestaat voor de effectiviteit bij inname van meer vezels en bij inbouwen van meer beweging. Bij het eerst genoemde worden wel resultaten gevonden die elkaar tegenspreken, maar over het algemeen wordt toch gezien dat meer vezels het volume van de stoelgang doet stijgen (met prikkeling van de darm tot gevolg), waardoor de constipatie verminderd wordt. Voor meer beweging wordt gezien dat inbouwen van dagelijkse beweging de prevalentie van constipatie verlaagt. Dit is in tegenstelling tot wat geconcludeerd kan worden voor hogere vochtinname en betere toiletroutine (tabel 4.4). Voor de effectiviteit van deze maatregelen is er niet genoeg evidentie. Voor een hogere vochtinname alleen zijn geen klinisch belangrijke studies gevonden, enkel in combinatie met een verhoogde vezelinname (Anti et al., 1998). Voor biofeedback (= toilettraining) worden enkele studies gevonden die een positief effect hebben, maar kwaliteitsvol onderzoek ontbreekt (tabel 4.4). Er is wel een zwakke evidentie voor de effectiviteit bij patiënten met bekkenbodem dissynergie. Tabel 4.2: Overzicht van de evidentie voor een verhoogde vezelinname Artikel

(Hongisto et al., 2006)

n = aantal patiënten

n = 59 vrouwen tussen 18 en 57 jaar

Opzet van de studie

RCT; vergelijken van een dieet van vezelrijk rijstbrood met of zonder Lactobacillus GG yoghurt versus een controle dieet (vezelarm brood en geen Lactobacillus GG) gedurende drie weken

- 24 -

Resultaten

Vezelrijk rijstbrood verbetert significant de frequentie en de consistentie van de feces en vergemakkelijkt de defecatie

Artikel

(Dukas et al., 2003)

(Murakami et al., 2006)


n = 3327 vrouwen tussen 30 en 55 jaar n = 436 vrouwen

Opzet van de studie

Prospectieve cohort studie; analyseren van het effect van een vezelrijk dieet op constipatie Cross-sectionele studie; analyseren van het effect van een vezelrijk dieet op constipatie

Resultaten

Vrouwen met de grootste vezelinname melden significant minder constipatie Vrouwen met een hogere vezelinname melden meer constipatie, maar dit verschil was niet significant

Tabel 4.3: Overzicht van de evidentie voor meer beweging Artikel


(De Schryver et al., 2005)

n = 43

(Brown et al., 2000)

n = 39532 vrouwen

(Dukas et al., 2003)

n = 3327 vrouwen tussen 30 en 55 jaar

Opzet van de studie

Resultaten

RCT; vergelijken van een groep met een normale levensstijl (12 weken) gevolgd door 12 weken beweging (totale duur 24 weken) versus een groep met 12 weken beweging Cohort studie; analyseren van het effect van fysieke activiteit op constipatie Cohort studie; analyseren van het effect van fysieke activiteit op constipatie

De parameters voor constipatie daalden significant na 12 weken in de groep die regelmatig beweegt tegenover de groep met de normale levensstijl Vrouwen die meer bewegen melden minder constipatie Vrouwen die dagelijks bewegen hebben een significant lagere prevalentie van constipatie tegenover vrouwen die een sedentair leven lijden

Tabel 4.4: Overzicht van de evidentie voor biofeedback Artikel (Heymen et al., 2003)

n = aantal patiënten n = 733 in 27 studies

Opzet van de studie Review; analyseren van het effect van biofeedback op constipatie

- 25 -

Resultaten De meeste studies geven een positief resultaat aan bij het gebruik van biofeedback maar vele studies vertonen methodologische fouten (zoals niet gerandomiseerde studies, kleine studies); er kan dus geen sluitende conclusie genomen worden

Artikel (Chiarioni et al., 2006)

n = aantal patiënten n = 109 patiënten met ernstige

Opzet van de studie

RCT; vergelijken van het effect van biofeedback therapie (5x/week) versus macrogol bekkenbodem 4000 gecombineerd met advies (5x/week) om dissynergie constipatie te vermijden

Resultaten De 5 biofeedback sessies zijn bij bekkenbodem dissynergie effectiever dan het continu gebruik van macrogol; het gunstig effect van de therapie blijft minstens 2 jaar aanwezig

4.2.2 Zwelmiddelen Klinische studies van zwakke kwaliteit hebben aangetoond dat psyllium werkzaam is (tabel 4.5). Uit die evidentie blijkt dat psyllium minder werkzaam is dan macrogol (tabel 4.8) en dat het effectiever is dan placebo en lactulose. Voor sterculia is er geen evidentie. Tabel 4.5: Overzicht van de evidentie voor psyllium (= ispaghul) 1) Psyllium versus placebo Artikel (Fenn et al., 1986)

(Ashraf et al., 1995)

n = aantal patiënten n = 201, gemiddelde leeftijd 49 jaar

n = 22

Opzet van de studie RCT (opgenomen in review* van NHS **)

RCT

Resultaten Psyllium (3,6 g 3x/dag) verhoogt na 2 weken significant de stoelgangfrequentie, verbetert de abdominale pijn/ongemak en verhoogt het aantal patiënten waarvan de symptomen ‘beter’ zijn tegenover placebo Psyllium (5 g/dag) verbetert na 8 weken significant de frequentie, het gewicht en de consistentie van de stoelgang tegenover placebo

*(NHS Centre for Reviews and Dissemination & Mark Petticrew, 2001) **NHS = National institute for Health Research

- 26 -

2) Psyllium versus lactulose Artikel (Rouse et al., 1991)


(Dettmar & Sykes, 1998)

n = 394

(Quah et al., 2006)

n = 50, gemiddelde leeftijd 50 jaar

Opzet van de studie RCT (opgenomen in review*)

RCT (opgenomen in review** van NHS); vergelijken van psyllium (3,5 g 2x/dag) versus andere laxativa (waaronder lactulose) Crossover RCT

Resultaten Psyllium (3,5 g 2x/dag) verbetert na 4 weken significant de stoelgangfrequentie en vermindert de abdominale pijn tegenover lactulose (15 mL 2x/dag) Psyllium vermindert na 4 weken de harde stoelgang tegenover lactulose

Lactulose (max. 60 mL/dag) verbetert significant de frequentie en consistentie tegenover psyllium (max. 7 g/dag)

*(Tramonte et al., 1997) **(NHS Centre for Reviews and Dissemination & Mark Petticrew, 2001) 4.2.3 Vloeibare paraffine Er is geen evidentie voor de werkzaamheid van vloeibare paraffine, maar het wordt over het algemeen als gunstig en kosteneffectief beschouwd. Het gebruik is echter verouderd (NHG; CKS; Frizelle & Barclay, 2007). 4.2.4 Osmotische laxativa 4.2.4.1 Lactitol, lactulose en sorbitol Er is zwakke evidentie voor de effectiviteit van zowel lactitol (tabel 4.6) als lactulose (tabel 4.7). Bovendien blijkt uit studies dat ze beiden even werkzaam zijn en dat lactulose minder werkzaam is dan macrogol (tabel 4.8) en psyllium (tabel 4.5). Voor lactitol werden geen RCT gevonden die de vergelijking maken met andere preparaten dan lactulose. Voor sorbitol is er geen evidentie (NHG; CKS; Frizelle & Barclay, 2007).

- 27 -

Tabel 4.6: Overzicht van de evidentie voor lactitol 1) Lactitol versus placebo Artikel (Vanderdonckt et al., 1990)


Opzet van de studie

Resultaten

Cross-over RCT (opgenomen in review*)

Lactitol (20 g/dag) verhoogt in de derde en vierde week voor cross-over significant het aantal stoelgangen tegenover placebo

*(Petticrew et al., 1997)

2) Lactitol versus lactulose Artikel (Doffoel et al., 1990)


Opzet van de studie

Resultaten

RCT (opgenomen in twee reviews*)

Er is geen significant verschil na 12 dagen tussen lactitol (15 g/dag) en lactulose (15 mL/dag) in het gemiddeld aantal stoelgangen (Hammer & n = 61, RCT (opgenomen in twee Er is geen significant verschil Ravelli, 1992) gemiddelde reviews*) na 4 weken tussen lactitol (20 leeftijd 54 jaar g/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door 10 g/dag) en lactulose (30 mL/dag gedurende 3 dagen, gevolgd door 20 mL) in stoelgangfrequentie (Heitland & n = 60, RCT (opgenomen in twee Er is geen significant verschil Mauersberger, gemiddelde reviews*) na 2 weken tussen lactitol 1988) leeftijd 60 jaar (gemiddeld 20 g/dag) en lactulose (20 mL/dag) in stoelgangfrequentie *(Petticrew et al., 1997;NHS Centre for Reviews and Dissemination & Mark Petticrew, 2001)

Tabel 4.7: Overzicht van de evidentie voor lactulose (lactulose versus placebo) Artikel (Bass & Dennis, 1981)

(Sanders, 1978)


n = 47, gemiddelde leeftijd 85 jaar

Opzet van de studie RCT (opgenomen in review*)

RCT (opgenomen in review**)

*(Tramonte et al., 1997) **(Petticrew et al., 1997)

- 28 -

Resultaten Een hoge dosis lactulose (60 mL/dag) verhoogt na 1 week significant de stoelgangfrequentie tegenover placebo Lactulose (30 mL/dag) vermindert na 12 weken significant enkele symptomen van constipatie tegenover placebo; er wordt geen significant verschil in aantal stoelgangen/week opgetekend

4.2.4.2 Macrogol Klinische studies van goede kwaliteit hebben aangetoond dat macrogol werkzaam is (tabel 4.8). Het heeft bovendien een hogere werkzaamheid dan lactulose en psyllium. Tabel 4.8: Overzicht van de evidentie voor macrogol 1) Macrogol versus placebo Artikel (Corazziari et al., 2000)

n = aantal patiënten n = 70 personen tussen 18 en 73 jaar

Opzet van de studie

Resultaten

RCT (opgenomen in review* van NHS)

Macrogol 4000 verhoogt na 20 weken significant het aantal mensen dat ‘asymptomatisch’ is (= vertonen geen symptomen van constipatie) vergeleken met placebo (Dipalma et al., n = 151, RCT (opgenomen in review* Macrogol (17 g/dag) verhoogt 2000) gemiddelde van NHS) na 14 dagen significant de leeftijd 47 jaar stoelgangfrequentie en het aantal pijnloze defecaties vergeleken met placebo (Corazziari et n = 55, RCT (opgenomen in review* Macrogol verhoogt na 8 al., 1996) gemiddelde van NHS); vergelijken van weken significant het aantal leeftijd 42 jaar effect van macrogol (2x/dag) keer stoelgang/week en versus placebo vermindert het harde persen bij defecatie vergeleken met placebo *(NHS Centre for Reviews and Dissemination & Mark Petticrew, 2001)

2) Macrogol versus psyllium(= ispaghul) Artikel (Wang et al., 2004)

n = aantal patiënten n = 63

Opzet van de studie

Resultaten

RCT; vergelijken van macrogol 3350 gecombineerd met elektrolyten versus psyllium gedurende 2 weken

Macrogol verhoogt significant de stoelgangfrequentie en het aantal patiënten met een normale stoelgangconsistentie vergeleken met psyllium

3) Macrogol versus lactulose Artikel (Attar et al., 1999)

n = aantal patiënten n = 115

Opzet van de studie RCT (opgenomen in review* van NHS)

Resultaten

Macrogol 3350 (26 g/dag) verhoogt na 1 maand significant het aantal stoelgangen/week, verbetert de gemakkelijkheid van evacuatie en verbetert de algemene tevredenheid vergeleken met lactulose (20 g/dag) *(NHS Centre for Reviews and Dissemination & Mark Petticrew, 2001)

- 29 -

4.2.4.3 Fosfaatlaxativa Er is geen evidentie voor de werkzaamheid van fosfaatlaxativa bij constipatie. Ze worden wel vaak gebruikt in de klinische praktijk, voornamelijk bij problemen van onvolledige evacuatie. Er zijn echter geen studies die hun gebruikt ondersteunen (NHG; CKS; Frizelle & Barclay, 2007). 4.2.5 Contactlaxativa Er werden geen RCT gevonden voor anthrachinonen en difenylmethaanderivaten, er is dus geen evidentie voor de werkzaamheid (NHG; CKS; Frizelle & Barclay, 2007). 4.2.6 Rectale laxativa Er is geen evidentie voor de werkzaamheid van enema’s en suppositoria bij constipatie (NHG; CKS; Frizelle & Barclay, 2007). 4.3 STANDAARD Op basis van het literatuuronderzoek naar klinische evidentie voor de werkzaamheid van laxativa wordt een standaard opgesteld door de twee studenten (tabel 4.9). De preparaten staan in deze tabel in volgorde van voorkeur. Macrogol is eerste keuze en dan volgen psyllium (= sterculia), lactulose en lactitol. Tabel 4.9: Overzicht van de evidentie MACROGOL (osmotisch laxativum) PSYLLIUM (zwelmiddel) LACTULOSE, LACTITOL (osmotische laxativa) BISACODYL, PICOSULFAAT, BISOXATINE (contactlaxativa) PARAFFINE STERCULIA (zwelmiddel) FOSFAATLAXATIVUM, SORBITOL (osmotische laxativa) SENNA, CASCARA (contactlaxativa) RECTALE LAXATIVA

Sterke evidentie Zwakke evidentie Geen tot zwakke evidentie (ernstige bijwerkingen) Geen evidentie

Opmerkingen bij de standaard: a) Wanneer doorverwijzen: Voordat een medicamenteuze behandeling opgestart kan worden, moet de apotheker alert zijn voor bepaalde symptomen die een nader onderzoek van een arts vereisen. In volgende gevallen wordt best doorverwezen naar een arts: bij kinderen, als het ontlastingspatroon veranderd is bij een gelijkblijvende levensstijl, bij constipatie waarbij - 30 -

pijnlijke buikkrampen, een opgeblazen gevoel, braken en nausea optreden, bij bloed dat gemengd is met de ontlasting, als regelmatig, ondanks de verstopping, een bruine veeg of een dunne, waterige ontlasting (= paradoxale diarree) in de broek of luier zit, bij inname van GM die constipatie veroorzaken, als bij gebruik van een laxativum niet binnen enkele dagen een effect optreedt, als de constipatie te lang aanhoudt en erger wordt, bij constipatie die het gevolg is van het ophouden van de ontlasting bij een pijnlijke aambei of fissuur en tenslotte bij het optreden van alarmsymptomen en bij het vermoeden van complicaties (CKS). b) Chronische constipatie: Volgende preparaten worden beter vermeden voor chronisch gebruik. Vloeibare paraffine geeft bij chronisch gebruik kans op een verminderde resorptie van vetoplosbare vitaminen en op een immuunrespons (BCFI). De fosfaatlaxativa veroorzaken potentieel een elektrolytenstoornis, een acute fosfaatnefropathie met soms een irreversibele chronische nierinsufficiëntie, hyperfosfatemie, daling van calciumspiegels en dehydratatie (BCFI; FoxxOrenstein et al., 2008). Bij de contactlaxativa is er kans op een elektrolytenstoornis, vooral hypokaliëmie, met spierzwakte en gewichtsverlies en mogelijks letsels ter hoogte van de plexus van Auerbach, met kans op blijvende afwijkingen van de intestinale peristaltiek (BCFI; Foxx-Orenstein et al., 2008). Bij rectale laxativa tot slot, is er potentieel irritatie van de rectale mucosa mogelijk (BCFI; Rao & Go, 2010). c) Zwangerschap Er is geen evidentie voor de werkzaamheid van laxativa bij zwangere vrouwen, omdat deze groep om ethische redenen moeilijk bestudeerd kan worden. Hierdoor moet de standaard opgesteld worden op basis van praktijkervaring bij zwangerschap. Als eerste keuze wordt geopteerd voor niet-farmacologische maatregelen (Vazquez, 2008). Geen enkel GM is bewezen onschadelijk voor de foetus, dus men kan beter voorzichtig zijn als een behandeling niet echt nodig is. Een zwelmiddel is het voorkeurspreparaat bij zwangerschap. Dit danken ze aan hun veiligheid en mild bijwerkingprofiel (CKS; Vazquez, 2008;Vinod et al., 2007;Hsieh, 2005). Voor de osmotische laxativa lactulose, lactitol en macrogol gelden dezelfde principes (CKS; Vazquez, 2008). Er worden beter geen fosfaatlaxativa geadviseerd. Deze geven een verhoogde kans op botdemineralisatie en groeiproblemen bij het kind (Vinod et al., 2007). Hoewel in beperkte mate is aangetoond dat de contactlaxativa bij - 31 -

zwangerschap effectiever zijn dan de zwelmiddelen, is hun gebruik sterk gelimiteerd door ernstige bijwerkingen (Vazquez, 2008). Vooral in het 3e trimester moet opgelet worden voor vroegtijdige uteruscontracties (BCFI). Voor senna is dit nog niet specifiek gemeld, maar voorzichtigheid hieromtrent is aan te raden (CKS). d) Kinderen Er is geen evidentie beschikbaar voor het gebruik van laxativa bij kinderen om dezelfde reden als bij zwangere vrouwen. Ook hier wordt de standaard opgesteld op basis van praktijkervaring. Niet-medicamenteuze maatregelen zijn vaak onvoldoende (NICE; CattoSmith, 2005) en er moet snel een therapie opgestart worden om het kind de juiste toiletroutine aan te leren. Anders kan het evolueren naar een chronisch probleem. Het is belangrijk dat ouders hierover onderricht worden. Zij zijn bij kinderen mede verantwoordelijk voor het slagen van de behandeling (Biggs & Dery, 2006). Zoals het stuk “Wanneer doorverwijzen” vermeldt,

worden kinderen met obstipatie het best

doorverwezen naar een arts. Als toch een behandeling gegeven wordt, wordt het volgende aangeraden: aangezien bij kinderen jonger dan 12 maanden zelden chronische constipatie voorkomt, zijn rectale laxativa een veilige keuze voor occasioneel gebruik, bij kinderen ouder dan 12 maanden wordt best lactulose, lactitol of macrogol geadviseerd (Biggs & Dery, 2006). e) Ouderen: Bij ouderen zullen niet-farmacologische methoden vaak onvoldoende zijn (Rao & Go, 2010). Door de aanwezigheid van een sterk variërende polypathologie en polyfarmacie is het moeilijk een uniform ‘eerste keuze preparaat’ aan te duiden. Het gebruik is sterk afhankelijk van de comorbiditeit, geneesmiddelinteracties en bijwerkingen (Rao & Go, 2010). Een eerste mogelijke behandeling zijn de zwelmiddelen. Hierbij moet opgelet worden dat de patiënt voldoende drinkt, anders is er kans op intestinale obstructie (BCFI). Bruispreparaten moeten worden vermeden bij patiënten op een zoutarm dieet (BCFI). Osmotische laxativa kunnen ook toegediend worden, maar dan enkel de preparaten op basis van lactulose, macrogol en lactitol. Bij de andere preparaten is er kans op elektrolytenstoornis en deze zijn potentieel gevaarlijk bij ouderen (BCFI; Emmanuel, 2011). Sorbitol en lactulose mogen enkel in normale dosering gebruikt worden door diabetici (BCFI). Als contactlaxativa worden voornamelijk senna en bisacodyl gebruikt (Rao & Go, 2010). Deze mogen niet chronisch gebruikt worden, anders is er kans op elektrolytenstoornis. Deze kans is hoger als de patiënt gelijktijdig een - 32 -

diureticum inneemt. Er is ook kans op dehydratatie (BCFI; Foxx-Orenstein et al., 2008). Tenslotte kan men eventueel ook rectale laxativa gebruiken maar deze worden voornamelijk behouden voor bedlegerige patiënten en bij fecale impactie (Rao & Go, 2010). 4.4 CONTROLE VAN OPGESTELDE CASUSSEN (BIJLAGE 3 EN 4) De casussen worden gecontroleerd door enkele artsen. Zij geven enkele suggesties aan voor de casussen (bijlage 4). Voor de eerste casus wordt unaniem aangeraden het kind door te sturen naar een (kinder)arts. Er moet gezocht worden naar de oorzaak van de constipatie. Als mogelijkheden worden onder andere foutieve potjestraining, slechte voeding en een anale fissuur gegeven. Algemeen wordt lactulose aangeraden als medicatie. Ook bij de tweede casus wordt door alle artsen aangeraden om de patiënt door te verwijzen. Als behandeling wordt lactulose of macrogol (Forlax® of Movicol®) aangeraden. Er wordt ook aandacht besteed aan niet-farmacologische maatregelen. Aangezien het om een vrouw van middelbare leeftijd gaat, stellen twee artsen dat er ook een mogelijkheid bestaat dat het iets kwaadaardig is. Omtrent deze problematiek stelt de gastro-enteroloog een aanpassing voor. Hij geeft de suggestie om deze casus te laten handelen over een man van 73 jaar. Op deze manier is de uitdaging voor de apotheker groter omdat deze nu extra bedacht moet zijn op iets kwaadaardig. Bij een vrouw van middelbare leeftijd komt colonkanker namelijk minder voor. De gastro-enteroloog geeft nog een tweede suggestie om deze casus aan te passen. Hij pleit ervoor de medicatie te veranderen. Redomex® staat in de lijst van constiperende GM, maar bij normale dosissen komt dit in de praktijk niet vaak voor. Hij stelt voor dat we een opioïdderivaat, met dosis, in de casus verwerken. De aangepaste casus kan teruggevonden worden in bijlage 3. Over de derde casus is meer onenigheid bij de artsen. Eén arts vindt dat de patiënte moet doorverwezen worden, de anderen vinden dit niet noodzakelijk. Er wordt bij een zwangere vrouw eerder geopteerd voor niet-farmacologisch maatregelen. Maar als de constipatie te hardnekkig wordt, raden twee artsen lactulose aan en de derde macrogol of een zwelmiddel. Nog een belangrijk aspect is het geruststellen van de zwangere vrouw. De constipatie wordt veroorzaakt door de zwangerschap en door het ijzerpreparaat. Het probleem is in de meeste gevallen zelflimiterend. - 33 -

Twee van de drie artsen vinden dat bij de laatste casus moet worden doorverwezen. De arts moet hierbij het gesprek aangaan over het misbruik en moet controleren of geen verwikkelingen door het langdurig gebruik zijn opgetreden. Alle artsen zijn het erover eens dat het misbruik gestopt moet worden en dat de patiënt op de hoogte moet gebracht worden van de gevaren bij langdurig gebruik. Als de patiënt nog steeds een laxativum wil nemen, moet aangeraden worden een ander OTC-middel te gebruiken. Lactulose wordt hiervoor voornamelijk naar voor geschoven. 4.5 INDIVIDUELE STEEKPROEF (BIJLAGE 6) Om 20 deelnemers te rekruteren, werd naar 29 apothekers gebeld. De respons bedroeg dus 69%. 4.5.1 Casus 1 – kind van 2 jaar met pijnlijke ontlasting Het stellen van de WHAM-vragen komt in de eerste casus redelijk veel voor. 70% van de apothekers vraagt hoe oud het kind is, 35% vraagt of een andere behandeling al geprobeerd werd en 10% vraagt of het kind nog andere medicatie inneemt. Andere vragen worden bij deze casus ook gesteld: bloed bij de ontlasting (5%), veranderingen in de voeding (20%) en aanpak van de potjestraining (20%). 40% van de apothekers verwijst het kindje door omdat de constipatie al zes maanden bezig is en 20% als de therapie die ze opstellen niet het gewenste effect heeft (figuur 4.1). Als behandeling wordt vaak niet-farmacologische advies gegeven (80%) (figuur 4.2). Deze educatie is naar de ouders gericht, aangezien het kind pas twee jaar oud is. Vooral de voedingsproblemen van het kind moeten verholpen worden (half potje warme voeding is te weinig en het kind moet meer fruit eten). Als medicamenteuze behandeling wordt voornamelijk geopteerd voor osmotische laxativa (figuur 4.3). Lactulose (55%) en zuiver macrogol (Forlax Junior®) (45%) genieten hierbij de voorkeur. Enkele apothekers zullen ook een rectaal laxativum (55%) of een alternatief middel tegen constipatie (25%) meegeven. Als rectaal laxativum opteren tien apothekers voor glycerol suppositoria en één voor een Fleetenema® (actieve stoffen zijn dinatriumfosfaat en mononatriumfosfaat). De alternatieve producten zijn prebiotica (= niet-verteerbare ingrediënten van voedingsmiddelen die de groei of activiteit van bepaalde bacteriën in het colon stimuleren) (5%), probiotica (= levende micro-organismen die bij inname op gunstige wijze de gezondheid van de gastheer - 34 -

beïnvloeden; ze behoren tot de normale darmflora en zijn niet pathogeen) (10%), Hépar® water (water rijk aan magnesium) (5%) en Benefiber® (actieve stof is guargom; i.e. natuurlijke voedingsvezel) (5%). Er wordt weinig advies gegeven bij afgeleverde producten. 10% zegt hoelang de patiënt de therapie mag toepassen, 5% vernoemt de belangrijkste bijwerkingen en 15% geeft advies over hoe het GM ingenomen moet worden.

Aantal (%) van de apothekers

100 doorverwijzen

80 60

niet doorverwijzen

40 doorverwijzen bij falen van therapie

20 0 casus 1

casus 2

casus 3

casus 4

Figuur 4.1: Doorverwijzen naar een arts


80 meer beweging

60 meer voedingsvezels

40

meer vocht

20 0

betere toiletroutine casus 1

casus 2

casus 3

casus 4


Figuur 4.2: Niet-medicamenteus advies (meerdere antwoorden waren mogelijk) 70 60 50 40 30 20 10 0

Figuur 4.3: Medicamenteuze behandeling voor casus 1 (meerdere antwoorden waren mogelijk)

- 35 -

4.5.2 Casus 2 – 73-jarige man met wederoptredend probleem van constipatie Voor casus twee worden geen WHAM-vragen gesteld. Dit is ook niet nodig want alle informatie is reeds gegeven. Andere vragen komen wel aan bod: kleur van het bloed bij de stoelgang (50%), welke vezels en hoeveel hiervan de patiënt reeds neemt (10%), hard persen bij het defeceren (5%) en voldoende vochtinname (25%). Als dit laatste niet het geval is, wordt de constipatie hoogst waarschijnlijk veroorzaakt door een obstructie (vezels vormen een ‘prop’). 80% verwijst de patiënt door naar een arts. De redenen liggen sterk uit elkaar: bloed in de stoelgang, darmkanker, aambeien, medicatie en leeftijd. 15% verwijst pas door als de voorgestelde therapie niet het gewenste effect heeft (figuur 4.1). In de tweede casus wordt minder niet-farmacologisch advies gegeven dan in de eerste (35% versus 80%) (figuur 4.2): meer beweging (20%), hogere vochtinname (20%), meer voedingsvezels (25%) en betere toiletroutine (tijd op het toilet verkorten) (5%). Als medicamenteuze behandeling opteert 75% van de apothekers voor macrogol (10% voor de zuivere vorm en 65% met elektrolyten), 30% voor lactulose, 5% voor een zwelmiddel (psyllium) en 5% voor een alternatief middel (prebiotica) (figuur 4.4). 50% van de apothekers raden aan om de vezels die de patiënt reeds neemt te vervangen door een andere therapie, 30% vindt dit niet nodig en opteert om de vezels verder te laten in te nemen. Als advies wordt door de apothekers gegeven: hoelang (5%) en hoe (15%) het GM ingenomen moet worden. Eén apotheker stelt de patiënt gerust over het feit dat de constipatie veroorzaakt wordt door de medicatie: hij vermoedt dat het probleem zichzelf


oplost als een ander pijnstillend GM wordt ingenomen. 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Figuur 4.4: Medicamenteuze behandeling voor casus 2 (meerdere antwoorden waren mogelijk) - 36 -

4.5.3 Casus 3 – zwangere vrouw Bij casus drie stelt slechts één apotheker de WHAM-vragen, de anderen geen. Er worden ook geen bijkomende vragen gesteld. Twee apothekers verwijzen de zwangere vrouw door om volgende redenen: het laxativum moet voorgeschreven worden of de gynaecoloog moet bepalen of behandeling met een GM noodzakelijk is (figuur 4.1). Voor niet-farmacologische maatregelen wordt telkens door 40% van de apothekers meer beweging, meer voedingsvezels en meer vocht aangeraden (figuur 4.2). Ook hier is voor medicamenteuze behandeling de groep van osmotische laxativa favoriet, met 65% die opteert voor lactulose, 20% voor macrogol met elektrolyten en 5% voor zuiver macrogol. Zwelmiddelen (25%), rectale laxativa (10%) en alternatieve therapieën (probiotica) (5%) vullen het lijstje aan. Slechts 5% geeft geen medicamenteuze behandeling (figuur 4.5). Er wordt als advies vermeld hoelang (5%) en hoe (15%) het GM moet ingenomen worden en wat de meest courante bijwerkingen zijn (10%). Naast dit basisadvies gaan de apothekers de patiënt geruststellen (20%), aanraden minder constiperende ijzerpreparaten te nemen (Bio-ijzer® (20%), vloeibaar ijzerpreparaat (5%) of multivitaminepreparaat (5%)), adviseren vitamine C preparaten te nemen (5%) en aanraden het ijzer slechts om de twee dagen in te nemen (5%) (enkel als de ijzerwaarden van de patiënt goed zijn). Een ‘normaal’ ijzerpreparaat bevat gemiddeld 80-105 mg (BCFI). Dit is beduidend hoger dan in het minder constiperend Bio-ijzer® (i.e. ijzer, vitamine C en foliumzuur supplement; bevat 14 mg ijzer) en multivitaminepreparaat (i.e. preparaat dat vitamine A, D, E en C, plus enkele vitaminen van het B-complex (B1, B2, B3, B5, B6, B12 en foliumzuur), alsook ijzer, calcium en andere mineralen kan bevatten; kan 0,56-60 mg ijzer bevatten). Vitamine C kan aangeraden worden omdat het een regelende functie heeft in het ijzermetabolisme (het bevordert de ijzeropname). Er moet echter wel opgelet worden dat geen te hoge dosissen worden ingenomen, want dit kan potentieel het foetaal metabolisme negatief beïnvloeden. Er wordt ook aangeraden om de ijzerpreparaten die de patiënt reeds neemt slechts om de twee dagen in te nemen. Zo wordt de vrouw toch van extra ijzer voorzien maar is de constiperende werking minder (http://q-box.be/node/119; Provost, 1994).

- 37 -


70 60 50 40 30 20 10 0


4.5.4 Casus 4 – misbruik van contactlaxativa Bij casus vier stelt weer slechts één apotheker de WHAM-vragen, de anderen geen. Er worden geen bijkomende vragen gesteld. 30% van de apothekers verwijst deze patiënt door naar een diëtist of naar de huisarts, die probeert in een gesprek te achterhalen wat de oorzaak van het misbruik is (figuur 4.1). Er wordt een nieuw doosje meegegeven door acht apothekers. Zij opperen dat ze met hun rug tegen de muur staan omdat het GM vrij te verkrijgen is. Als de patiënt het niet krijgt van de ene apotheker, gaat hij gewoon naar een andere. Betreffende deze problematiek wordt heel weinig niet-farmacologisch advies gegeven: meer beweging (5%), meer vocht (5%) en betere voeding (10%) (figuur 4.2). De medicamenteuze behandeling is verschillend van de vorige casussen: 40% kiest voor contactlaxativa, 30% voor alternatieve therapieën (probiotica, prebiotica en Dulcofibre® (actieve stof is glucomannan, i.e. natuurlijk voedingsvezel)), 15% voor lactulose, 10% voor macrogol met elektrolyten, 5% voor zuiver macrogol en 15% voor zwelmiddelen. Het aantal dat osmotische laxativa adviseert is dus veel kleiner. 15% vindt een medicamenteuze behandeling overbodig (figuur 4.6). Alle apothekers zien het als hun plicht de patiënt te waarschuwen voor de gevaren van het chronisch gebruik van contactlaxativa. Er wordt hierbij getracht de patiënt te laten omschakelen naar een ander laxativum (40%), te laten af bouwen (30%), preventief tegen het gebruik te beschermen (afraden bij eerst afhaling, niet meer na 7 jaar) (10%) of sporadisch gebruik aan te raden (5%). Er wordt slechts door één apotheker advies gegeven over het innemen van de medicatie. - 38 -


45 40 35 30 25 20 15 10 5 0


4.5.5 Informatiebronnen voor apothekers Op de vraag waar de apothekers hun informatie over constipatie vandaan halen, antwoorden de apothekers sterk verschillend (figuur 7.6). De belangrijkste bronnen zijn vertegenwoordigers

van

farmaceutische

bedrijven,

postuniversitaire

vorming,

wetenschappelijke tijdschriften (bv. Apothekersblad, FarmaMagazine), de opleiding tot


apotheker, bijsluiters en eigen ervaring. 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Figuur 4.7: Informatiebronnen voor apothekers (meerdere antwoorden waren mogelijk)

4.6 ALGEMENE STEEKPROEF (BIJLAGE 7) Het responspercentage bij de algemene steekproef is 68% (versus 69% in de individuele steekproef). De andere resultaten liggen ook in de lijn van de individuele steekproef. Er zijn wel enkele vragen, adviezen en preparaten extra vernoemd. Hierna volgt een overzicht van de opmerkelijkste verschillen. De figuren kunnen teruggevonden worden in bijlage 7.

- 39 -

Bij casus één wordt één extra reden gegeven voor het doorverwijzen (35%) (figuur 1). Naast het doorsturen naar een arts omdat de constipatie al te lang duurt (30%), wordt dit ook gedaan op basis van de leeftijd (5%). Als medicamenteuze behandeling krijgen ook hier osmotische laxativa de voorkeur. Maar er worden ook andere groepen naar voor geschoven zoals rectale laxativa (47,5%), alternatieve therapieën (17,5%) en vloeibare paraffine (5%). Binnen de groep van osmotische laxativa gaat de voorkeur in de totale groep vaker uit naar lactulose (60%) in plaats van naar macrogol (42,5%) en de rectale laxativa en alternatieve therapieën worden globaal minder vaak toegepast (figuur 3). Bij de tweede casus wordt één extra reden gegeven om de patiënt door te verwijzen, namelijk omdat de klachten van constipatie al te lang aan de gang zijn. Bij de vraagstelling is één opmerkelijke verandering: het aantal apothekers dat naar de kleur van het bloed in de stoelgang vraagt, is gehalveerd ten opzichte van de individuele steekproef (27,5% versus 50%). Ook bij de medicamenteuze behandeling zijn enkele verschuivingen. Er wordt minder voor osmotische laxativa gekozen, ten voordele van zwelmiddelen (10%), contactlaxativa (2,5%) en geen medicamenteuze behandeling (30%) (figuur 4). Bij casus drie is heel weinig verschil tussen de individuele en algemene steekproef. Bij de algemene wordt één vraag gesteld, terwijl dit niet het geval is bij de individuele: is de inname van het ijzer op doktersvoorschrift (2,5%). Een tweede verschil is dat bij de medicamenteuze behandeling vaker voor rectale laxativa wordt gekozen dan voor alternatieve therapieën in de individuele groep, terwijl het bij de algemene steekproef omgekeerd is (figuur 5). In de algemene steekproef wordt als extra advies gegeven om met het ijzerpreparaat te stoppen (2,5%). In de algemene steekproef van casus vier wordt het percentage dat de patiënt doorverwijst bijna gehalveerd ten opzicht van de individuele steekproef (17,5% versus 30%) (figuur 1). Er worden vragen gesteld aan de patiënt, dit was in de individuele steekproef niet het geval: hoe vaak het product genomen wordt (7,5%) en of de patiënt thuis problemen heeft (2,5%). Het percentage dat als niet-farmacologische therapie meer voedingsvezels aanraadt, wordt bijna verdrievoudigd (27,5% versus 10%) (figuur 2). In de algemene steekproef ligt het percentage dat een nieuw doosje Dulcolax bisacodyl® meegeeft 27,5% hoger. Hierdoor zal het totale beeld van de medicamenteuze behandeling ook verschuiven: - 40 -

contactlaxativa worden door 72,5% van de apothekers verkozen, osmotische laxativa door 25%, zwelmiddelen door 12,5% en alternatieve therapieën door 20% (figuur 6). Het percentage dat wijst op de gevaren van contactlaxativa is kleiner geworden. Daar waar bij de individuele steekproef nog iedereen hamert op de risico’s, zal bij de algemene steekproef slechts 82,5% dit doen. In de algemene steekproef zeggen meer apothekers dat de patiënt moet afbouwen (50%) en minder dat naar een andere therapie moet overgeschakeld worden (35%). Ook het sporadisch gebruik van contactlaxativa komt meer aan bod (15%). Bij de algemene steekproef zijn de informatiebronnen over het algemeen hetzelfde als bij de individuele. De belangrijkste van de algemene steekproef zijn vertegenwoordigers van farmaceutische

bedrijven,

postuniversitaire

vorming,

internet,

wetenschappelijke

tijdschriften en delphi-care (figuur 7). 4.7 VERGELIJKING RESULTATEN MET STANDAARD Bij het vergelijken van de resultaten van onze steekproef (bijlage 6) en de conclusie van de literatuurstudie (= opgestelde standaard) (zie 4.3) zijn enkele opvallende verschillen op te merken. Beginnende bij casus 1, die over een kindje van 2 jaar gaat, wordt in de standaard neergeschreven dat doorverwezen moet worden naar een arts. Als de apotheker toch opteert voor een medicamenteuze behandeling, kiest hij voor een kind ouder dan 12 maanden, best voor lactulose, lactitol of macrogol. Uit onze steekproef blijkt dat slechts 35% van de apothekers het kind direct doorverwijst. Een groot deel van de apothekers opteert bovendien voor een rectaal laxativum. Deze worden in de standaard eerder voorzien voor occasioneel gebruik bij kinderen jonger dan 12 maanden. Ook andere preparaten die niet in de opgestelde standaard voor kinderen staan, worden door de apothekers meegegeven. Toch opteert het merendeel voor osmotische preparaten die ook door de standaard aangeraden worden. 85% zal bovendien niet-farmacologische maatregelen aanraden. Deze laatste dienen volgens de standaard steeds gecombineerd te worden met een farmacologische therapie. Bij casus 2, die handelt over een man van 73 jaar, wordt uit de standaard duidelijk dat de patiënt doorverwezen moet worden. Hij heeft namelijk een veranderd ontlastingspatroon bij een gelijkblijvende levensstijl, bloed dat mogelijks gemengd is met de ontlasting en - 41 -

alarmsymptomen voor colonkanker. Bovendien neemt hij meerdere constiperende GM in: Redomex® (= antidepressivum) en Tramadol® (= opioïd) (tabel 1.3). In onze steekproef zal 77,5% van de apothekers de patiënt rechtstreeks doorverwijzen. Als de apotheker toch voor een medicamenteuze behandeling kiest, blijkt uit de standaard dat een eerste keuze preparaat kiezen, moeilijk is. Dit is afhankelijk van de toestand van de patiënt. In principe is lactulose, macrogol of lactitol de beste keuze aangezien de vezels niet meer voldoende zijn. Bovendien moet bekeken worden of dit preparaat chronisch gebruikt mag worden want het is bij ouderen vaak nodig om een therapie langdurig toe te passen (zie 1.13). Voor de eerder genoemde preparaten vormt dit echter geen probleem. Deze keuze wordt door het grootste deel van de apothekers gevolgd. Wat de niet-farmacologische therapie betreft, staat in de standaard geschreven dat deze vaak onvoldoende zijn. Dit weerspiegelt zich in het aantal apothekers (37,5%) dat dit aanraadt. Voor een zwangere vrouw, zoals beschreven in casus 3, raadt de standaard aan vooral niet-farmacologische maatregelen te verkiezen (in observationele studie 65%). Als de constipatie te erg is of als de patiënte een behandeling wil, gaat de voorkeur uit naar zwelmiddelen. Toch raden slechts 25% van de apothekers dit aan, het merendeel opteert voor osmotische laxativa (lactulose en macrogol). Deze laatste komen bij de standaard pas op de derde plaats. De laatste casus handelt over chronisch gebruik van contactlaxativa. In de standaard staat geschreven dat langdurig gebruik hiervan potentieel nefast is voor de gezondheid. Als bij deze patiënte in het midden gelaten wordt of ze al dan niet een behandeling nodig heeft, zal de standaard voor langdurig gebruik opteren voor macrogol. Deze opinie wordt door de meeste apothekers niet gevolgd. Slechts vijf apothekers zullen namelijk macrogol aanraden, de meerderheid zal de patiënte het contactlaxativum blijven meegegeven (67,5%).

- 42 -

5. DISCUSSIE In de eerste plaats valt het lage percentage apothekers op dat aandacht besteed aan de WHAM-vragen en het advies bij afgeleverde producten. Beiden zijn nochtans een belangrijk onderdeel van de farmaceutische zorg (zie 1.2). Het lage percentage kan misschien te wijten zijn aan de studieopzet. De apotheker kan maar weinig tijd vrijmaken voor de bevraging en hecht dus meer belang aan de aangeraden behandeling. Bovendien moet de apotheker vier casussen oplossen, dus zal hij minder geneigd zijn om dezelfde vragen en advisering steeds te herhalen. Het stellen van de WHAM-vragen is echter belangrijk omdat de behandeling verschilt naar gelang de leeftijd en de toestand waarin de patiënt zich bevindt en omdat zo onnodig gebruik van laxativa (bv. bij constipatie veroorzakende GM) en een herhaling van een onvoldoende werkzame behandeling kan vermeden worden. Het geven van advies bevordert dan weer het veilig en goed gebruik van het GM (Muller-Lissner, 2009). Lactulose en macrogol worden vaak op één lijn beschouwd, ondanks dat voor het eerst genoemde een zwakkere evidentie voor effectiviteit bestaat (4.2.3.1). Dit fenomeen kan misschien te wijten zijn aan het feit dat macrogol recenter op de markt is verschenen (Emmanuel, 2011), ze hebben met andere woorden onvoldoende tijd gekregen om zich te profileren als eerste keuze. Bovendien heeft lactulose relatief weinig bijwerkingen (zie 4.1.5.1), waardoor het product dat vanouds voor constipatie gebruikt wordt, niet afgeschreven wordt. Ook het beperkt gebruik van lactitol is opmerkelijk, ondanks dat hiervoor zwakke evidentie voor effectiviteit bestaat. Als alternatieve behandeling wordt soms prebiotica of probiotica aangeraden. Deze worden de laatste jaren meer en meer onderzocht voor de behandeling van constipatie. Verder onderzoek moet echter nog uitwijzen of ze ook effectief zijn hiervoor (Pare et al., 2007;Foxx-Orenstein et al., 2008). Door sommige apothekers werden meerdere mogelijkheden van behandelingen opgegeven. Dit kan misschien een vertekend beeld geven van de resultaten. Als een apotheker bijvoorbeeld als mogelijke behandelingen lactulose, Movicol® en Forlax® geeft, zal het percentage van de apothekers dat voor de groep van osmotische laxativa opteert, hoger zijn. Bovendien wordt in de realiteit maar één preparaat meegegeven. Het is dus aangeraden om bij een toekomstige observationele studie (over constipatie) de apotheker slechts één preparaat te laten adviseren. Op deze manier wordt de vertekening geminimaliseerd.

- 43 -

Uit de opmerkingen bij de standaard blijkt dat de volgorde van de eerste keuze preparaten (macrogol gevolgd door psyllium, lactulose en lactitol) niet voor iedereen kan behouden worden. Er bestaan hierop enkele uitzonderingen namelijk kinderen, ouderen, zwangere vrouwen en chronisch gebruik. Bij kinderen jonger dan 12 maanden wordt best geopteerd voor rectale laxativa en bij kinderen ouder dan 12 maanden voor lactulose, macrogol en lactitol. De niet-farmacologische behandelingen zijn bovendien vaak onvoldoende en dienen gecombineerd te worden met een medicamenteuze behandeling. Uit onze studie blijkt dat het merendeel van de apothekers bij een kind niet-farmacologische maatregelen (onder andere meer beweging, voldoende vloeistof) adviseerde. Exact hetzelfde percentage raadde bovendien een medicamenteuze behandeling aan. Dit is dus in navolging van de standaard. Wat de medicamenteuze behandeling betreft volgde met zowel macrogol als lactulose ongeveer de helft van de apothekers de standaard, een even groot aantal adviseerde echter rectale laxativa. Dit komt niet overeen met wat in de standaard gezegd wordt. Een rectaal laxativum bij een kind ouder dan 12 maanden is geen goed eerste keuze preparaat. Bij langdurig gebruik is er namelijk kans op bijwerkingen zoals irritatie van de rectale mucosa (BCFI). Het kan wel aangewend worden voor occasioneel gebruik. Enkele apothekers raadden vloeibare paraffine aan. Ook dit is geen goede keuze. Bij chronisch gebruik is er namelijk kans op een verminderde resorptie van de vetoplosbare vitaminen en op een immuunrespons (BCFI). Bovendien is het kindje nog maar 2 jaar, het slaapt nog overdag en het kan zich nog regelmatig verslikken. Dit kan leiden tot lipoïdpneumonie (Eoff, 2008). Het gebruik van deze preparaten is bovendien sterk verouderd en heeft geen bewezen effectiviteit (Frizelle & Barclay, 2007). In de standaard voor ouderen staat geschreven dat een uniform eerste keuze preparaat moeilijk aan te duiden is, het is namelijk afhankelijk van de gezondheidstoestand waarin de patiënt zich bevindt. De preparaten die het meest in aanmerking komen zijn de zwelmiddelen en osmotische laxativa. Deze twee preparaten werden in onze steekproef ook het meest geadviseerd. Door enkele apothekers werden ook contactlaxativa aangeraden. Er moet hier echter voor opgepast worden want het kan bij langdurig gebruik elektrolytenstoornis en dehydratatie veroorzaken (BCFI). De gezondheidstoestand van de patiënt kan deels afgeleid worden aan de hand van de geneesmiddelen die de patiënt neemt. In onze steekproef neemt de oude man vezels, Redomex® en Tramadol®. De laatste - 44 -

twee genoemde zijn constipatie veroorzakend, dus om de constipatie te verminderen moeten hiervoor misschien alternatieven gezocht worden (FK). Aangezien de patiënt reeds vezels neemt en de constipatie toch aanwezig blijft, raadde bijna de helft van de apothekers aan de vezels te vervangen door een ander product dat misschien effectiever is. Over de vezels werden bovendien weinig vragen gesteld in onze steekproef. Dit is echter wel belangrijk want er zijn verschillende soorten vezels en deze hebben niet allemaal dezelfde effectiviteit (psyllium versus voedingsvezels versus sterculia). Ook de hoeveelheid (effect lage dosering versus hoge) en frequentie van inname is van belang (Eoff, 2008). Er werd in verband met deze vezels ook weinig gevraagd of de patiënt voldoende drinkt. Indien dit niet het geval is, kan de constipatie te wijten zijn aan een obstructie (veroorzaakt door vezels die onvoldoende gaan zwellen door een tekort aan water) (BCFI). De standaard voor zwangere vrouwen opteert voor niet-farmacologische maatregelen als eerste keuze, gevolgd door een zwelmiddel en dan een osmotisch laxativum. Meer dan de helft van apothekers in onze steekproef raadde niet-farmacologische maatregelen aan. Dit percentage zou in principe hoger moeten liggen aangezien het steeds eerste keuze is bij zwangere vrouwen. Wat de medicamenteuze behandeling betreft, blijkt uit onze steekproef dat de meest gekozen preparaten zich bevinden in de groep van osmotische laxativa en zwelmiddelen. Het wordt echter ook duidelijk dat de osmotische laxativa meer gekozen werden. Dit is op zich niet erg omdat de producten relatief veilig zijn bij zwangerschap (Tytgat et al., 2003), maar het verschilt wel van de opgestelde standaard. Enkele apothekers in onze steekproef opteerden voor een rectaal laxativum. Dit is misschien een gewaagde keuze bij een vrouw die in het derde trimester van haar zwangerschap zit aangezien ze potentieel vroegtijdige weeën uitlokken (BCFI). Constipatie bij zwangerschap kan veroorzaakt worden door inname van ijzerpreparaten (tabel 1.2). Hieromtrent wilden enkele apothekers in onze steekproef de inname veranderen (onder andere met behulp van Bioijzer® en multivitaminepreparaten), dit moet volgens de standaard echter aan een arts overgelaten worden. De NHG-standaard Zwangerschap en kraamperiode stelt dat geen enkele vrouw ijzer moet innemen tenzij ze anemisch is, dus ook niet in het derde trimester (NHG). De ijzerinname via voeding (vlees, vis en granen) is voldoende. Als de vrouw anemisch is en het ijzerpreparaat op voorschrift is van een arts, dan moet de vrouw geholpen worden door intramusculaire (IM) of intraveneuze (IV) applicatie van het ijzer of - 45 -

door laxativa (bv. psyllium) (Muller-Lissner, 2009). Als de vrouw niet anemisch is, zijn de ijzerpreparaten in principe niet nodig. De vrouw moet dan doorverwezen worden naar een arts en deze moet beslissen of de ijzerpreparaten nodig zijn en in welke concentratie ze genomen moeten worden. Bij chronisch gebruik van laxativa worden in de standaard enkele preparaten afgeraden omdat ze potentieel (ernstige) bijwerkingen veroorzaken bij langdurig gebruik. Preparaten die hierbij best vermeden worden zijn: vloeibare paraffine, fosfaatlaxativa, contactlaxativa en rectale laxativa. Preparaten die veiliger zijn voor chronische gebruik zijn macrogol, lactulose, lactitol en psyllium. Het chronisch gebruik kan voorkomen bij ouderen maar ook bij misbruik (Foxx-Orenstein et al., 2008). Uit onze steekproef blijkt dat meer dan 70% van de apothekers bij misbruik contactlaxativa blijft geven. Deze preparaten staan nochtans in de lijst van de producten die beter niet chronisch gebruikt worden. Dit hoge percentage kan misschien verklaard worden door het feit dat het een vrij verkrijgbaar middel is dat, als de ene apotheker het weigert mee te geven, bekomen kan worden bij een andere. Bovendien duurt het misbruik in onze steekproef al 7 jaar en worden geen klachten weergegeven. De therapie staken lijkt dus eigenlijk niet noodzakelijk. Het percentage zal in de praktijk misschien zelfs hoger zijn doordat de casus weergegeven wordt in een studieopzet en de apothekers misschien geneigd zijn ‘gewenste’ antwoorden te geven. Het aantal apothekers dat lactulose, macrogol of psyllium aanraadde was zeer laag, dit percentage zou hoger moeten zijn en het percentage van contactlaxativa lager. Deze laatste mogen wel gebruikt worden, maar dan eerder sporadisch en niet chronisch. Bij kinderen, bij een verandering in ontlastingspatroon bij gelijkblijvende levensstijl en bij aanwezigheid van alarmsymptomen, mogelijke complicaties en andere symptomen moeten de patiënten doorverwezen worden naar een arts (zie 4.3). Uit onze steekproef blijkt dat slechts ongeveer één derde van de apothekers een kind met pijnlijke stoelgang doorverwijst naar een arts. Dit percentage zou hoger moeten liggen want volgens de opgestelde standaard moeten kinderen steeds doorverwezen worden. De redenen waarom de apothekers in onze steekproef doorverwezen, waren verschillend: omdat de constipatie al lang bezig is en omdat het om een kind gaat. Beide bemerkingen zijn terecht. Een onbehandelde constipatie kan leiden tot complicaties en de aanwezigheid hiervan bij het

- 46 -

kind dient onderzocht te worden. Daarnaast wordt een kind algemeen als ‘delicaat te behandelen’ beschouwd. Uit onze steekproef blijkt dat bijna vier vijfde van de apothekers een oude man met anaal ongemak en bloed bij de stoelgang doorverwijst. Dit percentage is terecht, want zoals uit ‘Wanneer doorverwijzen’ in de opgestelde standaard (zie 4.3) blijkt, heeft de patiënt uit onze steekproef vele symptomen die een doorverwijzing vereisen. De redenen die de apothekers opgaven in onze steekproef voor doorverwijzing waren divers, de meest courante waren bloed bij de stoelgang, vermoeden van darmkanker en aambeien. Deze redenen zijn terecht maar de verhoudingen liggen misschien verkeerd: slechts 17,5% van de apothekers vermoedde darmkanker, 42,5% dacht eerder aan aambeien. Bij een oudere patiënt wiens stoelgang plots verandert, moeten de apothekers misschien toch bedachtzamer zijn op een eventuele maligniteit (Foxx-Orenstein et al., 2008). Het bloedverlies kan inderdaad op aambeien wijzen, maar dan moet verder gevraagd worden naar de kleur van het bloed. Deze parameter is handig om de aanwezigheid van aambeien te onderscheiden van een ernstiger probleem. Als het bloed helderrood is en niet met de stoelgang vermengd, dan wijst dit op aambeien, een kwaal die meestal geen doorverwijzing vereist. Als het bloed eerder donker van kleur is en met de stoelgang vermengd, wijst dit op een inwendig probleem (bv. een maligniteit) en is doorverwijzing absoluut noodzakelijk. Uit onze steekproef blijkt dat een zwangere vrouw weinig doorverwezen wordt naar een arts. Dit is ook niet noodzakelijk aangezien geen alarmsymptomen of complicaties aanwezig zijn. Bij een voorzichtige en doordachte keuze van medicamenteuze en niet-farmacologische behandelingen, is er weinig kans op een probleem voor de foetus. De apotheker neemt bovendien massaal de taak van het geruststellen van de patiënt op zich. Dit is geen slechte keuze van de apothekers, zeker niet bij vrouwen die voor het eerst zwanger zijn. Het is essentieel dat uitgelegd wordt dat het ontstaan van constipatie normaal is bij een zwangerschap, zeker bij gelijktijdige inname van ijzerpreparaten en platte rust.

- 47 -

6. CONCLUSIE Aan de hand van een literatuurstudie werd vastgesteld dat de meeste evidentie voor effectiviteit gevonden wordt voor macrogol, lactulose, lactitol, psyllium en enkele nietfarmacologische maatregelen (meer beweging en meer vezels). Deze nemen dan ook de voornaamste plaatsen in de opgestelde standaard in. Hierbij is macrogol, gecombineerd met niet-farmacologische maatregelen, eerste keuze, gevolgd door lactulose, lactitol en psyllium. Deze volgorde kan echter niet voor alle gevallen aangehouden worden, er zijn hierop namelijk enkele uitzonderingen (zwangerschap, kinderen, ouderen en chronisch gebruik). Bij alarmsymptomen of complicaties dient de patiënt naar een arts door verwezen te worden, alvorens een therapie kan opgestart worden. Bij het toetsen van deze standaard aan de realiteit aan de hand van fictieve casussen bleek dat macrogol vaak op gelijke hoogte geplaatst wordt als lactulose, dat lactitol niet gebruikt wordt en dat niet-farmacologische maatregelen vaak vergeten worden. Bovendien komen ook alternatieve therapieën aan bod, zoals probiotica en prebiotica. Deze moeten in de toekomst hun effectiviteit echter nog bewijzen. Tot slot dient nog opgemerkt te worden dat door apothekers meer aandacht besteed moet worden aan het stellen van de WHAMvragen en aan het verstrekken van advies bij de afgeleverde producten. Aan de hand van de vergaarde informatie in onze steekproef kan geconcludeerd worden dat de opgestelde standaard globaal gezien representatief is voor de realiteit en dus beschouwd kan worden als de definitieve standaard.

- 48 -

7. REFERENTIES

Annells, M.; Koch, T. (2003). Constipation and the preached trio: diet, fluid intake, exercise. Int. J. Nurs. Stud., 40, 843-852. Anti, M.; Pignataro, G.; Armuzzi, A.; Valenti, A.; Iascone, E.; Marmo, R.; Lamazza, A.; Pretaroli, A. R.; Pace, V.; Leo, P.; Castelli, A.; Gasbarrini, G. (1998). Water supplementation enhances the effect of high-fiber diet on stool frequency and laxative consumption in adult patients with functional constipation. Hepatogastroenterology, 45, 727-732. Ashraf, W.; Park, F.; Lof, J.; Quigley, E. M. (1995). Effects of psyllium therapy on stool characteristics, colon transit and anorectal function in chronic idiopathic constipation. Aliment. Pharmacol. Ther., 9, 639-647. Attar, A.; Lemann, M.; Ferguson, A.; Halphen, M.; Boutron, M. C.; Flourie, B.; Alix, E.; Salmeron, M.; Guillemot, F.; Chaussade, S.; Menard, A. M.; Moreau, J.; Naudin, G.; Barthet, M. (1999). Comparison of a low dose polyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment of chronic constipation. Gut, 44, 226-230. Bass, P.; Dennis, S. (1981). The laxative effects of lactulose in normal and constipated subjects. J. Clin. Gastroenterol., 3 Suppl 1, 23-28. Belsey, J.; Greenfield, S.; Candy, D.; Geraint, M. (2010). Systematic review: impact of constipation on quality of life in adults and children. Aliment. Pharmacol. Ther., 31, 938-949. Berenguer, B.; La, C. C.; de la Matta, M. J.; Martin-Calero, M. J. (2004). Pharmaceutical care: past, present and future. Curr. Pharm. Des, 10, 3931-3946. Biggs, W. S.; Dery, W. H. (2006). Evaluation and treatment of constipation in infants and children. Am. Fam. Physician, 73, 469-477. Brown, W. J.; Mishra, G.; Lee, C.; Bauman, A. (2000). Leisure time physical activity in Australian women: relationship with well being and symptoms. Res. Q. Exerc. Sport, 71, 206-216. Catto-Smith, A. G. (2005). 5. Constipation and toileting issues in children. Med. J. Aust., 182, 242-246. Chatoor, D.; Emmnauel, A. (2009). Constipation and evacuation disorders. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 23, 517-530. Chiarioni, G.; Salandini, L.; Whitehead, W. E. (2005). Biofeedback benefits only patients with outlet dysfunction, not patients with isolated slow transit constipation. Gastroenterology, 129, 86-97. Chiarioni, G.; Whitehead, W. E.; Pezza, V.; Morelli, A.; Bassotti, G. (2006). Biofeedback is superior to laxatives for normal transit constipation due to pelvic floor dyssynergia. Gastroenterology, 130, 657664. Choung, R. S.; Locke, G. R., III; Schleck, C. D.; Zinsmeister, A. R.; Talley, N. J. (2007). Cumulative incidence of chronic constipation: a population-based study 1988-2003. Aliment. Pharmacol. Ther., 26, 1521-1528. Christie, A. H.; Culbert, P.; Guest, J. F. (2002). Economic impact of low dose polyethylene glycol 3350 plus electrolytes compared with lactulose in the management of idiopathic constipation in the UK. Pharmacoeconomics., 20, 49-60. Chung, B. D.; Parekh, U.; Sellin, J. H. (1999). Effect of increased fluid intake on stool output in normal healthy volunteers. J. Clin. Gastroenterol., 28, 29-32. Clayden, G. S. (1976). Constipation and soiling in childhood. Br. Med. J., 1, 515-517.

- 49 -

Corazziari, E.; Badiali, D.; Bazzocchi, G.; Bassotti, G.; Roselli, P.; Mastropaolo, G.; Luca, M. G.; Galeazzi, R.; Peruzzi, E. (2000). Long term efficacy, safety, and tolerabilitity of low daily doses of isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in the treatment of functional chronic constipation. Gut, 46, 522-526. Corazziari, E.; Badiali, D.; Habib, F. I.; Reboa, G.; Pitto, G.; Mazzacca, G.; Sabbatini, F.; Galeazzi, R.; Cilluffo, T.; Vantini, I.; Bardelli, E.; Baldi, F. (1996). Small volume isosmotic polyethylene glycol electrolyte balanced solution (PMF-100) in treatment of chronic nonorganic constipation. Dig. Dis. Sci., 41, 1636-1642. De Schryver, A. M.; Keulemans, Y. C.; Peters, H. P.; Akkermans, L. M.; Smout, A. J.; De Vries, W. R.; van Berge-Henegouwen, G. P. (2005). Effects of regular physical activity on defecation pattern in middle-aged patients complaining of chronic constipation. Scand. J. Gastroenterol., 40, 422-429. Dettmar, P. W.; Sykes, J. (1998). A multi-centre, general practice comparison of ispaghula husk with lactulose and other laxatives in the treatment of simple constipation. Curr. Med. Res. Opin., 14, 227233. Dipalma, J. A.; DeRidder, P. H.; Orlando, R. C.; Kolts, B. E.; Cleveland, M. B. (2000). A randomized, placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of a new polyethylene glycol laxative. Am. J. Gastroenterol., 95, 446-450. Doffoel, M.; Berthel, M.; Bockel, R.; Kuntzman, F.; Brunet, C. M. (1990). [Comparative study of lactitol and lactulose in the treatment of functional constipation in elderly subjects]. Med. Chir. Dig., 19, 257259. Dukas, L.; Willett, W. C.; Giovannucci, E. L. (2003). Association between physical activity, fiber intake, and other lifestyle variables and constipation in a study of women. Am. J. Gastroenterol., 98, 17901796. E.Ampe; A.Spinewine; P.M.Tulkens (2006). klinische farmacie: een positieve ontwikkeling op de weg naar betere patiëntenzorg in de Belgische ziekenhuizen. Tijdschr. voor Geneeskunde, 62, 1273-1284. Emmanuel, A. (2011). Current management strategies and therapeutic targets in chronic constipation. Therap. Adv. Gastroenterol., 4, 37-48. Eoff, J. C. (2008). Optimal treatment of chronic constipation in managed care: review and roundtable discussion. J. Manag. Care Pharm., 14, 1-15. Fenn, G. C.; Wilkinson, P. D.; Lee, C. E.; Akbar, F. A. (1986). A general practice study of the efficacy of Regulan in functional constipation. Br. J. Clin. Pract., 40, 192-197. Foxx-Orenstein, A. E.; McNally, M. A.; Odunsi, S. T. (2008). Update on constipation: one treatment does not fit all. Cleve. Clin. J. Med., 75, 813-824. Frizelle, F.; Barclay, M. (2007). Constipation in adults. Clin. Evid. (Online. ), 2007. Hammer, B.; Ravelli, G. P. (1992). [Chronic functional constipation lactitol maintenance dose, a multicentre comparative study with lactulose]. Ther. Schweiz, 8, 328-335. Heitland, W.; Mauersberger, H. (1988). [Study of the laxative effect of Lactitol as opposed to lactulose in an open, randomized comparative study]. Schweiz. Rundsch. Med. Prax., 77, 493-495. Heymen, S.; Jones, K. R.; Scarlett, Y.; Whitehead, W. E. (2003). Biofeedback treatment of constipation: a critical review. Dis. Colon Rectum, 46, 1208-1217. Higgins, P. D.; Johanson, J. F. (2004). Epidemiology of constipation in North America: a systematic review. Am. J. Gastroenterol., 99, 750-759.

- 50 -

Hongisto, S. M.; Paajanen, L.; Saxelin, M.; Korpela, R. (2006). A combination of fibre-rich rye bread and yoghurt containing Lactobacillus GG improves bowel function in women with self-reported constipation. Eur. J. Clin. Nutr., 60, 319-324. Hsieh, C. (2005). Treatment of constipation in older adults. Am. Fam. Physician, 72, 2277-2284. Jewell, D. J.; Young, G. (2001). Interventions for treating constipation in pregnancy. Cochrane. Database. Syst. Rev., CD001142. Johanson, J. F.; Kralstein, J. (2007). Chronic constipation: a survey of the patient perspective. Aliment. Pharmacol. Ther., 25, 599-608. Jones, M. P.; Talley, N. J.; Nuyts, G.; Dubois, D. (2002). Lack of objective evidence of efficacy of laxatives in chronic constipation. Dig. Dis. Sci., 47, 2222-2230. Kamm, M. A.; Farthing, M. J.; Lennard-Jones, J. E. (1989). Bowel function and transit rate during the menstrual cycle. Gut, 30, 605-608. Kessels, R. P. (2003). Patients' memory for medical information. J. R. Soc. Med., 96, 219-222. Khaikin, M.; Wexner, S. D. (2006). Treatment strategies in obstructed defecation and fecal incontinence. World J. Gastroenterol., 12, 3168-3173. Kokke, F. T.; Scholtens, P. A.; Alles, M. S.; Decates, T. S.; Fiselier, T. J.; Tolboom, J. J.; Kimpen, J. L.; Benninga, M. A. (2008). A dietary fiber mixture versus lactulose in the treatment of childhood constipation: a double-blind randomized controlled trial. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 47, 592-597. Locke, G. R., III; Pemberton, J. H.; Phillips, S. F. (2000). American Gastroenterological Association Medical Position Statement: guidelines on constipation. Gastroenterology, 119, 1761-1766. Loening-Baucke, V. (2007). Prevalence rates for constipation and faecal and urinary incontinence. Arch. Dis. Child, 92, 486-489. Longstreth, G. F.; Thompson, W. G.; Chey, W. D.; Houghton, L. A.; Mearin, F.; Spiller, R. C. (2006). Functional bowel disorders. Gastroenterology, 130, 1480-1491. Mahadevan, U.; Kane, S. (2006). American gastroenterological association institute technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology, 131, 283-311. Meshkinpour, H.; Selod, S.; Movahedi, H.; Nami, N.; James, N.; Wilson, A. (1998). Effects of regular exercise in management of chronic idiopathic constipation. Dig. Dis. Sci., 43, 2379-2383. Muller-Lissner, S. (2009). The pathophysiology, diagnosis, and treatment of constipation. Dtsch. Arztebl. Int., 106, 424-431. Muller-Lissner, S. A.; Kamm, M. A.; Scarpignato, C.; Wald, A. (2005). Myths and misconceptions about chronic constipation. Am. J. Gastroenterol., 100, 232-242. Murakami, K.; Okubo, H.; Sasaki, S. (2006). Dietary intake in relation to self-reported constipation among Japanese women aged 18-20 years. Eur. J. Clin. Nutr., 60, 650-657. NHS Centre for Reviews and Dissemination; Mark Petticrew (2001). Effectiveness of laxatives in adults. Effective Health Care, 7. Nusko, G.; Schneider, B.; Schneider, I.; Wittekind, C.; Hahn, E. G. (2000). Anthranoid laxative use is not a risk factor for colorectal neoplasia: results of a prospective case control study. Gut, 46, 651-655. Pare, P.; Bridges, R.; Champion, M. C.; Ganguli, S. C.; Gray, J. R.; Irvine, E. J.; Plourde, V.; Poitras, P.; Turnbull, G. K.; Moayyedi, P.; Flook, N.; Collins, S. M. (2007). Recommendations on chronic constipation (including constipation associated with irritable bowel syndrome) treatment. Can. J. Gastroenterol., 21 Suppl B, 3B-22B.

- 51 -

Pare, P.; Ferrazzi, S.; Thompson, W. G.; Irvine, E. J.; Rance, L. (2001). An epidemiological survey of constipation in canada: definitions, rates, demographics, and predictors of health care seeking. Am. J. Gastroenterol., 96, 3130-3137. Petticrew, M.; Watt, I.; Sheldon, T. (1997). Systematic review of the effectiveness of laxatives in the elderly. Health Technol. Assess., 1, i-52. Prather, C. M. (2004). Subtypes of constipation: sorting out the confusion. Rev. Gastroenterol. Disord., 4 Suppl 2, S11-S16. Preston, D. M.; Lennard-Jones, J. E. (1986). Severe chronic constipation of young women: 'idiopathic slow transit constipation'. Gut, 27, 41-48. Quah, H. M.; Ooi, B. S.; Seow-Choen, F.; Sng, K. K.; Ho, K. S. (2006). Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation. Tech. Coloproctol., 10, 111-114. Ramasamy, R.; Goldberg, I. J. (2010). Aldose reductase and cardiovascular diseases, creating humanlike diabetic complications in an experimental model. Circ. Res., 106, 1449-1458. Rao, S. S.; Go, J. T. (2010). Update on the management of constipation in the elderly: new treatment options. Clin. Interv. Aging, 5, 163-171. Rao, S. S.; Seaton, K.; Miller, M.; Brown, K.; Nygaard, I.; Stumbo, P.; Zimmerman, B.; Schulze, K. (2007). Randomized controlled trial of biofeedback, sham feedback, and standard therapy for dyssynergic defecation. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 5, 331-338. Rao, S. S.; Valestin, J.; Brown, C. K.; Zimmerman, B.; Schulze, K. (2010). Long-term efficacy of biofeedback therapy for dyssynergic defecation: randomized controlled trial. Am. J. Gastroenterol., 105, 890-896. Robson, K. M.; Kiely, D. K.; Lembo, T. (2000). Development of constipation in nursing home residents. Dis. Colon Rectum, 43, 940-943. Rouse, M.; Chapman, N.; Mahapatra, M.; Grillage, M.; Atkinson, S. N.; Prescott, P. (1991). An open, randomised, parallel group study of lactulose versus ispaghula in the treatment of chronic constipation in adults. Br. J. Clin. Pract., 45, 28-30. Sanders, J. F. (1978). Lactulose syrup assessed in a double-blind study of elderly constipated patients. J. Am. Geriatr. Soc., 26, 236-239. Schiller, L. R. (2001). Review article: the therapy of constipation. Aliment. Pharmacol. Ther., 15, 749763. Singh, G.; Kahler, K.; Bharathi, V.; Mithal, A.; Barghout, V.; Triadafilopoulos, G. (2005). Constipation in adults: Complications and comorbidities. Gastroenterology, 128, A154. Singh, G.; Vadhavkar, S.; Wang, H. J.; Cerulli, A.; Stanley, E.; Triadafilopoulos, G. (2007). Complications and comorbidities of constipation in adults. Gastroenterology, 132, A458. Sonnenberg, A.; Koch, T. R. (1989). Epidemiology of constipation in the United States. Dis. Colon Rectum, 32, 1-8. Tariq, S. H. (2007). Constipation in long-term care. J. Am. Med. Dir. Assoc., 8, 209-218. Tramonte, S. M.; Brand, M. B.; Mulrow, C. D.; Amato, M. G.; O'Keefe, M. E.; Ramirez, G. (1997). The treatment of chronic constipation in adults. A systematic review. J. Gen. Intern. Med., 12, 15-24. Tytgat, G. N.; Heading, R. C.; Muller-Lissner, S.; Kamm, M. A.; Scholmerich, J.; Berstad, A.; Fried, M.; Chaussade, S.; Jewell, D.; Briggs, A. (2003). Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment. Pharmacol. Ther., 18, 291-301. - 52 -

Vanderdonckt, J.; Coulon, J.; Denys, W. (1990). Study of the laxative effect of lactitol (Importal) in an elderly institutionalized but not bedridden, population suffering from constipation. J. Clin. Exp. Gerontol., 21, 171-189. Vazquez, J. C. (2008). Constipation, haemorrhoids, and heartburn in pregnancy. Clin. Evid. (Online. ), 2008. Vinod, J.; Bonheur, J.; Korelitz, B. I.; Panagopoulos, G. (2007). Choice of laxatives and colonoscopic preparation in pregnant patients from the viewpoint of obstetricians and gastroenterologists. World J. Gastroenterol., 13, 6549-6552. Voderholzer, W. A.; Schatke, W.; Muhldorfer, B. E.; Klauser, A. G.; Birkner, B.; Muller-Lissner, S. A. (1997). Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation. Am. J. Gastroenterol., 92, 95-98. Wald, A. (2003). Is chronic use of stimulant laxatives harmful to the colon? J. Clin. Gastroenterol., 36, 386-389. Wald, A. (2006). Constipation in the primary care setting: current concepts and misconceptions. Am. J. Med., 119, 736-739. Wald, A.; Van Thiel, D. H.; Hoechstetter, L.; Gavaler, J. S.; Egler, K. M.; Verm, R.; Scott, L.; Lester, R. (1982). Effect of pregnancy on gastrointestinal transit. Dig. Dis. Sci., 27, 1015-1018. Wang, H. J.; Liang, X. M.; Yu, Z. L.; Zhou, L. Y.; Lin, S. R.; Geraint, M. (2004). A Randomised, Controlled Comparison of Low-Dose Polyethylene Glycol 3350 plus Electrolytes with Ispaghula Husk in the Treatment of Adults with Chronic Functional Constipation. Clin. Drug Investig., 24, 569-576. Gebruikte naslagwerken Provost, C. (1994). Geneesmiddelen bij zwangerschap. Boekdeel 1. Acco, Leuven, België, Hoofdstuk 3. Bezochte webpagina’s http://cme.med.umich.edu/pdf/guideline/peds03.pdf bezocht op 7 april 2011 NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases): http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/anatomiccolon/ bezocht op 29 mei 2011 NHG (Nederlands Huisartsen Genootschap): http://nhg.artsennet.nl/Home.htm bezocht op 17 februari 2011 http://q-box.be/node/119 bezocht 28 mei 2011 BCFI (Belgische Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie): http://www.bcfi.be/ bezocht op 17 februari 2011 CKS (NHS Clinical Knowledge Summaries): http://www.cks.nhs.uk/constipation bezocht op 17 februari 2011 FK (Farmacotherapeutisch Kompas): http://www.fk.cvz.nl/ bezocht op 17 februari 2011 NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence): http://www.nice.org.uk/guidance/CG99 bezocht op 17 februari 2011 Koninklijk Besluit van 21 januari 2009: http://www.ordederapothekers.be/nlbe/news/K%20B%20%2021%20januari%202009%20+%20bijlagen.pdf bezocht op 22 februari 2011

- 53 -

Bijlage 1

Informed consent Observationele studie over farmaceutische zorg bij laxativa Algemeen Bovenstaande studie gaat uit van de Universiteit Gent, Faculteit Farmaceutische Wetenschappen. Twee studenten, Magali Seynaeve en Annelies Schoenmakers, voeren dit onderzoek uit in kader van hun masterproef, deze worden hiervoor begeleid door Dr. Leen De Bolle en Dr. Koen Boussery. Doel van de studie Het onderzoek waarvoor uw medewerking wordt gevraagd heeft als doel de evidentie van over-the-counter producten in de behandeling van constipatie te bestuderen, met het oog op het opstellen van een standaard voor apothekers waarmee een optimaal advies kan verleend worden aan een patiënt met constipatie. Methode van de studie Op basis van een grondige literatuurstudie werden vier patiëntencasussen opgesteld, besproken en goedgekeurd door huisartsen en arts-specialisten. Om de literatuur te kunnen testen aan de realiteit worden een aantal apotheken, geografisch gespreid over Vlaanderen, gevraagd de patiëntencasussen op te lossen. Hiervoor zal een van de genoemde studenten eenmalig langskomen. Er wordt geen andere inspanning van u verwacht. Anonimiteit De informatie die wij verzamelen gedurende het onderzoek is strikt confidentieel. De bekomen gegevens worden onherkenbaar gemaakt voor codering en zijn zo volledig anoniem. Na het afsluiten van deze studie, of in geval van publicatie, zullen resultaten nooit gekoppeld worden aan de desbetreffende apotheek. De globale resultaten van dit onderzoek zullen u meegedeeld worden na het afsluiten van de studie. Deelname Uw medewerking aan deze studie wordt heel sterk gewaardeerd. Er bestaat geen enkele verplichting voor u: U heeft verder op gelijk welk moment tijdens het onderzoek het recht alsnog af te zien van uw medewerking aan deze studie. Het al dan niet deelnemen aan de studie zal geen invloed hebben op uw relatie met de Faculteit Farmaceutische Wetenschappen, noch met de Universiteit Gent.

Pagina 1 van 2

Informed consent dd 11/03/2011

Bijlage 1 Vragen Indien u vragen hebt kan u hiervoor in de eerste plaats terecht bij de desbetreffende student, voor verdere informatie kan u eventueel de promotoren contacteren: Student: Magali Seynaeve 0497/184668 [email protected] Annelies Schoenmaekers 0498/494230 [email protected]

Promotoren: Dr. Apr. Leen De Bolle [email protected] Dr. Apr. Koen Boussery [email protected]

Bent u bereid uw medewerking aan de studie te verlenen, dan vragen wij u de hier onderstaande tekst te willen ondertekenen, voorafgegaan door de eigenhandig geschreven vermelding: “gelezen en goedgekeurd”. Hierbij verklaar ik: - Geïnformeerd te zijn over de aard van de studie. - Geheel vrijwillig mijn medewerking te verlenen aan het onderzoek. - Dat het me duidelijk is dat ik op elk ogenblik mijn medewerking aan dit onderzoek kan beëindigen. - Dat de door mij ter beschikking gestelde gegevens volledig anoniem zullen worden verwerkt en onder geen enkele voorwaarde aan derden ter hand gesteld worden.

Ondergetekende (naam + voornaam)………………………………………………………………………… Datum:

handtekening:

Pagina 2 van 2

Informed consent dd 11/03/2011

Bijlage 2 Eerst opgestelde casussen Casus 1: Een moeder komt voor haar dochtertje van 2 jaar naar de apotheek. Ze vertelt dat haar dochter al 6maanden ontlastingsproblemen heeft. Ze heeft 1 maal op 4 à 8 dagen een harde stoelgang in haar luier en ontlasting is zeer pijnlijk. Het meisje heeft ook frequent last van buikkrampen gevolgd door angstig gedrag, huilen en vastklampen aan de moeder. Ze eet slecht (geen brood of fruit, wel een half potje warme voeding en koekjes) en drinkt voldoende.

Casus 2: Een vrouw van middelbare leeftijd komt de apotheek binnen. Ze heeft al jaren problemen met haar ontlasting. Ze neemt hiervoor reeds vezels. Sinds kort werken deze echter onvoldoende. Haar toiletbezoek duurt telkens minstens 15 minuten. Sinds enkele dagen zit er ook bloed bij en bij defecatie voelt ze nu een scherpe pijn. Geregeld neemt ze Dafalgan® om haar hoofdpijn te verhelpen en ze wordt momenteel behandeld met Redomex®.

Casus 3: Een jonge vrouw komt de apotheek binnen. Ze is 30 weken zwanger en heeft sinds kort last van obstipatie. Voor haar zwangerschap had ze hier nog nooit last van. Ze moet veel rusten en brengt daarom het grootste deel van haar dag platliggend door. Ze vertelt je bovendien dat ze ijzerpreparaten neemt.

Casus 4: Een vrouw van 29 jaar die erg begaan is met haar figuur, komt in de apotheek voor een nieuw doosje Dulcolax Bisacodyl ®. Je ziet in de computer dat ze dit nu al 7jaar neemt. Wat is uw advies?

Bijlage 3 Aangepaste casussen Casus 1: Een moeder komt voor haar dochtertje naar de apotheek. Ze vertelt dat haar dochter al 6maanden ontlastingsproblemen heeft. Ze heeft 1 maal op 4 à 8 dagen een harde stoelgang en ontlasting is zeer pijnlijk. Het meisje heeft ook frequent last van buikkrampen gevolgd door angstig gedrag, huilen en vastklampen aan de moeder. Ze eet slecht (geen brood of fruit, wel een half potje warme voeding en koekjes) en drinkt voldoende.

Casus 2: Een man van 73 jaar komt de apotheek binnen. Hij heeft al jaren problemen met zijn ontlasting. Hij neemt hiervoor reeds vezels. Sinds kort werken deze echter onvoldoende. Zijn toiletbezoek duurt telkens minstens 15 minuten. Sinds enkele dagen zit er ook bloed bij en bij defecatie voelt hij anaal ongemak. Hij wordt behandeld met Redomex® 10mg. Hij nam ook Dafalgan Forte® voor zijn artrose pijn. Maar dit was onvoldoende dus krijgt hij nu Tramadol® 100mg.

Casus 3: Een jonge vrouw komt de apotheek binnen. Ze is 30 weken zwanger en heeft sinds kort last van obstipatie. Voor haar zwangerschap had ze hier nog nooit last van. Ze moet veel rusten en brengt daarom het grootste deel van haar dag platliggend door. Ze vertelt je bovendien dat ze ijzerpreparaten neemt.

Casus 4: Een vrouw van 29 jaar die erg begaan is met haar figuur, komt in de apotheek voor een nieuw doosje Dulcolax Bisacodyl ®. Je ziet in de computer dat ze dit nu al 7jaar neemt. Wat is uw advies?

Bijlage 4 Verslag van artsenbezoeken Een moeder komt voor haar dochtertje van 2 jaar naar de apotheek. Ze vertelt dat haar dochter al 6maanden ontlastingsproblemen heeft. Ze heeft 1 maal op 4 à 8 dagen een harde stoelgang in haar luier en ontlasting is zeer pijnlijk. Het meisje heeft ook frequent last van buikkrampen gevolgd door angstig gedrag, huilen en vastklampen aan de moeder. Ze eet slecht (geen brood of fruit, wel een half potje warme voeding en koekjes) en drinkt voldoende. Dr. Heytens: doorverwijzen naar arts, deze gaat het kindje onderzoeken en dan naar gelang de uitslag doorverwijzen naar pediater. Als behandeling geeft de arts lactulose (hij zou enkel dit geven als behandeling bij een kind vanaf 2 jaar). Dr. Rutsaert: Aangezien het kindje er al 6 maanden last van heeft, kan men het beter doorverwijzen naar een arts. Deze zal het kindje onderzoeken. Er wordt gekeken naar het gewicht en de grootte van het kind en vergeleken met de groeicurven om te kijken of het kind geen groeiachterstand heeft. Er wordt ook een rectaal onderzoek gedaan om bijvoorbeeld fissuren, de ziekte van Hirschsprung (het kindje zou dan wel al vanaf de geboorte problemen met de stoelgang moeten hebben want het is aangeboren), coeliakie,… Er wordt dus gezocht naar een mogelijke oorzaak van de constipatie. Als er geen oorzaak gevonden wordt, voert men een voedingsanamnese uit en gaat men gaan bekijken of de potjestrainingsaanpak niet verkeerd is. Het is namelijk zo dat de ouders hier tegenwoordig te weinig tijd voor hebben. Het kind gaat zijn stoelgang ophouden waardoor er een vicieuze cirkel ontstaat, want door het ophouden zal de stoelgang harder worden waardoor het defeceren pijnlijker wordt, waardoor het kindje schrik krijgt om naar het toilet, waardoor het de stoelgang nog meer gaat ophouden. Hierdoor kan het fenomeen van “soiling” ontstaan. Hierbij is er wel een bruine streep in de pamper maar geen stoelgang. Het kindje is dan eigenlijk “oververzadigd” aan stoelgang. Pas als deze maatregelen geen effect hebben zal een laxativum gegeven worden. De voorkeur gaat hier uit naar lactulose. Het driestappenplan worden in België pas toegepast in ernstige gevallen en meestal in ziekenhuis verband. Hiervoor wordt een glycerine suppositorium en lactulose gebruikt. Laxoberon® (actieve stof is picosulfaat) wordt niet gegeven bij kleine kinderen. Dit komt doordat het product moet worden afgebroken door esterasen in de intestinale flora. Maar

Page 1 of 5

Bijlage 4 bij kinderen zijn de darmen nog niet genoeg ontwikkeld, waardoor de esterasen nog niet voldoende aanwezig zijn. Dr. De Looze: er wordt beter doorverwezen naar een arts/kinderarts. De pijn bij de ontlasting en het angstig gedrag laten uitschijnen dat het om een anale fissuur gaat. Er wordt dus gekeken naar de oorzaak en een deel van de behandeling zal zijn om de stoelgang te verzachten met behulp van een laxativum. Een vrouw van middelbare leeftijd komt de apotheek binnen. Ze heeft al jaren problemen met haar ontlasting. Ze neemt hiervoor reeds vezels. Sinds kort werken deze echter onvoldoende. Haar toiletbezoek duurt telkens minstens 15 minuten. Sinds enkele dagen zit er ook bloed bij en bij defecatie voelt ze nu een scherpe pijn. Geregeld neemt ze Dafalgan® om haar hoofdpijn te verhelpen en ze wordt momenteel behandeld met Redomex®. Dr. Heytens: doorverwijzen naar arts maar al starten met behandeling. Als de behandeling traag mag gaan lactulose geven, als het snel moet gaan Movicol® (= macrogol preparaat met zouten). Dr. Rutsaert: Deze patiënte lijdt aan habituele constipatie. De Redomex® veroorzaakt wel constipatie, maar het is niet aangeraden om het te vervangen want er staat in de casus niet bij vermeld waarom de patiënt deze medicatie moet nemen. Door het plots veranderen van de stoelgang, wordt er gekeken of er geen organische oorzaak is. Men gaat bekijken of er geen fissuren, hemorroïden… zijn. Door de middelbare leeftijd van deze vrouw moet men ook indachtig zijn dat het ook wel eens iets kwaadaardig kan zijn. Er worden nietfarmacologische maatregelen aangeraden aan de vrouw. De vrouw moet meer bewegen, meer vocht innemen en een betere voeding eten. Als voeding moeten er meer zemelen gegeten worden. Hierdoor wordt muesli, fruit (kijken welk fruit, want niet alle fruit is even goed, vb. pruimen), volkoren brood en noten aangeraden. Bij een negatief onderzoek op ernstige oorzaken wordt lactulose, Movicol® (actieve stof is macrogol) of Forlax®(actieve stof is macrogol) gegeven. Om op onderzoek te gaan naar organische oorzaken, wordt het bloed, de urine en de stoelgang van de patiënt onderzocht. Bij alarmsymptomen wordt er onder andere gekeken

Page 2 of 5

Bijlage 4 naar de ziekte van Hirschsprung, naar een fissuur, naar de schildklierproductie, naar het calciumgehalte en coeliakie. Dr. De Looze: Voorstel tot aanpassing van de casus. In de casus de uitdaging steken van colonkanker. Hiervoor moet de “middelbare leeftijd” gespecificeerd worden naar 70 jaar en moet de “scherpe pijn” vervangen worden door “anaal ongemak”. Bij ouderen patiënten is het van belang dat ze niet te lang vezels gebruiken. Dit komt doordat oudere mensen vaak te weinig drinken. Ze drinken zo weinig omdat ze anders te veel naar het toilet moeten en dit gaat niet meer zo gemakkelijk. Bovendien wekt het een vorm van schaamte op om hiervoor hulp te moeten vragen. Dus de constipatie bij de aangepaste casus kan veroorzaakt zijn door een tekort aan vloeistof, waardoor er een obstructie optreedt. Bij ouderen is het dus aangeraden om eerder macrogol te gebruiken in plaats van zwelmiddelen. Het anaal ongemak kan dan wijzen op een maligne tumor. Het bloed bij de stoelgang kan wijzen op een fissuur. Er moet ook aan de patiënt gevraagd worden wat de dosis is dat ze nemen van die vezels. Betekent dit voor hen dat ze volkoren brood eten of nemen ze hiervoor echt medicatie? Dus net als voor de hoeveelheid vocht dat de patiënt erbij inneemt, moet men dit ook trachten te kwantificeren. Voor de Redomex ® moet men ook de hoeveelheid gaan specificeren. Het is namelijk zo dat bij een normale dosering zelden of nooit constipatie voorkomt. Het voorstel is de dosering te gebruiken die normaal voor een depressie van toepassing is. Voor de rest is het een geval dat beter doorverwezen wordt, en waar men een onderzoek gaat uivoeren om op zoek te gaan naar een mogelijke oorzaak van de constipatie. Als behandeling geeft men een osmotisch laxeermiddel. Bij een onderzoek wordt er gekeken of het om een transitprobleem of een evacuatieprobleem gaat. Bij een transitprobleem maakt de patiënt te weinig stoelgang aan, en moet hij bijgevolg te weinig naar het toilet. Bij een evacuatieprobleem is het zo dat de patiënt wel elke dag naar het toilet moet, maar dat hij de stoelgang er heel moeilijk uit krijgen en dat hij een gevoel heeft van onvolledige evacuatie. In deze casus hebben we te maken met het laatste geval. Er wordt hierbij ook bekkenbodemkine (=biofeedback) aangeraden.

Page 3 of 5

Bijlage 4 Een jonge vrouw komt de apotheek binnen. Ze is 30 weken zwanger en heeft sinds kort last van obstipatie. Voor haar zwangerschap had ze hier nog nooit last van. Ze moet veel rusten en brengt daarom het grootste deel van haar dag platliggend door. Ze vertelt je bovendien dat ze ijzerpreparaten neemt. Dr. Heytens: doorverwijzen naar arts en als behandeling lactulose geven. Er wordt steeds aangeraden om te starten met de normale dosis van de ijzerpreparaten. Maar dit wordt al door de helft van de vrouwen slecht verdragen. Hierbij wordt dan geprobeerd om de tablet te halveren. Ook dit zorgt bij veel vrouwen voor bijwerkingen, waaronder constipatie. Dr. Rutsaert: Constipatie bij zwangerschap komt vaak voor. Eerst en vooral door het progesteron dat vrijkomt. Deze maakt de darm lui. En de constipatie wordt ook veroorzaakt door de groeiende baby, hierdoor komt er een mechanische blokkade. Aangezien deze vrouw moet rusten is het moeilijk om extra beweging aan te raden. De vrouw kan wel op haar voeding passen. Stoppen met de ijzerpreparaten is geen optie. Dit ijzer is nodig voor het aanmaken van bloed. Dus er moet genoeg reserve zijn want de vrouw moet dit aanmaken voor de baby. Maar bij de bevalling is er ook bloedverlies, dus de vrouw moet ook voldoende hebben om eigen bloed aan te maken. Het is waarschijnlijk zo dat het advies om beter op de voeding te letten onvoldoende zal zijn, dus er wordt lactulose gegeven indien nodig. Het is zo dat de ijzerpreparaten al constiperend zijn bij normale dosis. Slecht 20% van het ijzer aanwezig in het intestinale lumen wordt geabsorbeerd. Dus het is vooral het ijzer die in het lumen blijft zitten die het probleem vormt. Toch is het noodzakelijk om zoveel te geven. Het is om te verhinderen dat er een tekort komt. Dulcolax ® wordt niet gegeven aan zwangere vrouwen, voornamelijk niet in hun derde trimester. Het kan namelijk uteruscontracties opwekken. Dr. De Looze: in dit geval wordt er niet doorverwezen. Er worden voornamelijk nietfarmacologische methoden aangeraden. Vooral een goed dieet is hierbij van toepassing. Als fruit wordt er best gekozen voor kiwi en pruimen, deze bevatten namelijk de meeste vezels. Het stoppen of minderen met het ijzerpreparaat moet gebeuren in samenspraak met de persoon die dit voorgeschreven heeft. Een goed dieet en een aanpassing van de Page 4 of 5

Bijlage 4 ijzerpreparaten kan de constipatie al in een grote mate oplossen. Als er toch nog een laxeermiddel nodig is wordt macrogol of een zwelmiddel gegeven. Bij dit laatste moet er geadviseerd worden dat het met voldoende water wordt ingenomen. Een vrouw van 29 jaar die erg begaan is met haar figuur, komt in de apotheek voor een nieuw doosje Dulcolax Bisacodyl ®. Je ziet in de computer dat ze dit nu al 7jaar neemt. Wat is uw advies? Dr. Heytens: doorverwijzen naar de arts en zeggen dat dit niet goed is. Het contactlaxativum vervangen door lactulose. Dr. Rutsaert: Als de vrouw constipatie heeft wordt deze waarschijnlijk veroorzaakt door een te vetarm dieet (moeilijke stoelgang want geen weke stoelgang) of door het overmatig gebruik van laxativa (darm wordt continu geprikkeld van buiten af dat hij zelf lui wordt). Er moet getracht worden de vrouw te laten stoppen met het misbruik. Het probleem hierbij is dat het psychologisch is en dat patiënten vaak ontkennen dat ze het gebruiken. De patiënt heeft dus eigenlijk als het ware een hersenspoeling nodig. Er moet aan de patiënt aangeraden worden om een gezonde voeding tot zich te nemen en als de patiënt echt niet wil stoppen, moet er een alternatief laxativum gegeven worden, bv. lactulose. Het is niet zo best om contactlaxativa chronisch te gaan innemen. Er is kans op een elektrolytenstoornis, voornamelijk hypokaliëmie. En bij sommige (anthrachinonen) krijg je een zwarte darm (Pseudomelanosis coli). Dr. De Looze: Er wordt geadviseerd om bij een arts langs te gaan. Deze moet gaan controleren of er geen elektrolytenstoornis of anorexia aanwezig is. Het probleem met deze patiënten is dat ze je kunnen gaan voorliegen. Ze kunnen gaan zeggen dat ze al bij hun dokter geweest zijn, of dat ze dit van plan zijn, of ze gaan gewoon bij een andere apotheker. Aangezien het een OTC-middel is kan je niet meer doen dan adviseren dat het slecht is.

Page 5 of 5

Bijlage 5 Opgestelde checklist Casus 1: Een moeder komt voor haar dochtertje naar de apotheek. Ze vertelt dat haar dochter al 6maanden ontlastingsproblemen heeft. Ze heeft 1 maal op 4 à 8 dagen een harde stoelgang en ontlasting is zeer pijnlijk. Het meisje heeft ook frequent last van buikkrampen gevolgd door angstig gedrag, huilen en vastklampen aan de moeder. Ze eet slecht (geen brood of fruit, wel een half potje warme voeding en koekjes) en drinkt voldoende. WHAM vragen o W: hoe oud is het kindje o A: is er eerder al actie ondernomen om constipatie te verminderen o M: neemt het kindje medicatie in voor een andere aandoening Doorverwijzen o Indien ja, waarom Vraagstelling: o Is er bloed bij de ontlasting o Andere: Behandeling o Niet-medicamenteus  Meer beweging  Meer voedingsvezels  Meer vocht  Betere toiletroutine  Andere: o Medicamenteus  Zwelmiddelen: sterculia / psyllium / andere:  Lactulose / lactitol / sorbitol  Macrogol met elektrolyten / zonder elektrolyten  Fosfaatlaxativa  Senna / sennafollikel / cascara  Bisacodyl / bisoxatine / picosulfaat  Rectale laxativa:  Vloeibare paraffine  Andere: Advies: o Hoelang o Bijwerkingen o Hoe innemen

Bijlage 5 Casus 2: Een man van 73 jaar komt de apotheek binnen. Hij heeft al jaren problemen met zijn ontlasting. Hij neemt hiervoor reeds vezels. Sinds kort werken deze echter onvoldoende. Zijn toiletbezoek duurt telkens minstens 15 minuten. Sinds enkele dagen zit er ook bloed bij en bij defecatie voelt hij anaal ongemak. Hij wordt behandeld met Redomex® 10mg. Hij nam ook Dafalgan Forte® voor zijn artrose pijn. Maar dit was onvoldoende dus krijgt hij nu Tramadol® 100mg. WHAM vragen Doorverwijzen o Indien ja, waarom Vraagstelling: o Welk kleur heeft het bloed o Hoeveel vezels neemt hij o Drinkt hij voldoende o Moet hij hard persen o Onvolledige evacuatie o Andere: Behandeling o Niet-medicamenteus  Meer beweging  Meer voedingsvezels  Meer vocht  Betere toiletroutine  Andere: o Medicamenteus  Zwelmiddelen: sterculia / psyllium / andere:  Lactulose / lactitol / sorbitol  Macrogol met elektrolyten / zonder elektrolyten  Fosfaatlaxativa  Senna / sennafollikel / cascara  Bisacodyl / bisoxatine / picosulfaat  Rectale laxativa:  Vloeibare paraffine  Andere: Advies: o Hoelang o Bijwerkingen o Hoe innemen

Bijlage 5 Casus 3: Een jonge vrouw komt de apotheek binnen. Ze is 30 weken zwanger en heeft sinds kort last van obstipatie. Voor haar zwangerschap had ze hier nog nooit last van. Ze moet veel rusten en brengt daarom het grootste deel van haar dag platliggend door. Ze vertelt je bovendien dat ze ijzerpreparaten neemt. WHAM vragen o H: hoelang heeft de vrouw al last van constipatie o A: is er eerder al actie ondernomen om constipatie te verminderen o M: neemt ze medicatie in voor een andere aandoening Doorverwijzen o Indien ja, waarom Vraagstelling: o Is er bloed bij de ontlasting o Pijn bij stoelgang o Buikpijn o Andere: Behandeling o Niet-medicamenteus  Meer beweging  Meer voedingsvezels  Meer vocht  Betere toiletroutine  Andere: Medicamenteus  Zwelmiddelen: sterculia / psyllium / andere:  Lactulose / lactitol / sorbitol  Macrogol met elektrolyten / zonder elektrolyten  Fosfaatlaxativa  Senna / sennafollikel / cascara  Bisacodyl / bisoxatine / picosulfaat  Rectale laxativa:  Vloeibare paraffine  Andere: Advies: o Hoelang o Bijwerkingen o Hoe innemen

Bijlage 5 Casus 4: Een vrouw van 29 jaar die erg begaan is met haar figuur, komt in de apotheek voor een nieuw doosje Dulcolax Bisacodyl ®. Je ziet in de computer dat ze dit nu al 7jaar neemt. Wat is uw advies? WHAM vragen o M: neemt zij medicatie in voor een andere aandoening Doorverwijzen o Indien ja, waarom Vraagstelling: o Hoeveel keer per week heeft u stoelgang o Bent u al bij de dokter geweest om u bloed te laten testen o Neemt u dit dagelijks o Andere: Behandelen o Geeft hij een nieuw doosje mee o Niet-medicamenteus  Meer beweging  Meer voedingsvezels  Meer vocht  Betere toiletroutine  Andere: o Medicamenteus  Zwelmiddelen: sterculia / psyllium / andere:  Lactulose / lactitol / sorbitol  Macrogol met elektrolyten / zonder elektrolyten  Fosfaatlaxativa  Senna / sennafollikel / cascara  Bisacodyl / bisoxatine / picosulfaat  Rectale laxativa:  Vloeibare paraffine  Andere: Advies: o Hoelang o Bijwerkingen o Hoe innemen o Wijst de apotheker op de gevaren Waar haalt de apotheker zijn informatie?       

Vertegenwoordigers Bijscholing Bijsluiter Opleiding BCFI Compendium ervaring

      

folders internet wetenschappelijke tijdschriften beroepsvereniging wetenschappelijke literatuur delphi-care andere

Bijlage 6 template voor het verwerken van de gegevens ANNELIES

MAGALI %

wilde hij/zij meewerken?

TOTAAL %

%

ja neen

20 9

68,97 31,03

20 10

66,67 33,33

40 19

67,80 32,20

welke WHAM vragen

hoe oud is het kind?

14

70

17

85

31

77,5

werden er gesteld?

reeds andere behandeling? inname andere medicatie?

7 2

35 10

5 0

25 0

12 2

30 5

12

60

10

50

22

55

al 6 maanden bezig

8

40

4

20

12

30

o.b.v. leeftijd pas bij falen therapie

0 4

0 20

2 4

10 20

2 8

5 20

bloed bij de ontlasting?

1

5

0

0

1

2,5

verandering in de voeding? begin potjestraining (druk)?

4 4

20 20

0 4

0 20

4 8

10 20

16

80

18

90

34

85

2

10

1

5

3

7,5

meer voedingsvezels

15

75

17

85

32

80

meer vocht betere toiletroutine

8 2

40 10

6 3

30 15

14 5

35 12,5

18

90

16

80

34

85

psyllium

0

0

0

0

0

0

sterculia

0

0

0

0

0

0

lactulose

11

55

13

65

24

60

lactitol

0

0

0

0

0

0

sorbitol

0

0

0

0

0

0

macrogol met elektr.

3

15

2

10

5

12,5

zuiver macrogol

9

45

3

15

12

30

fosfaatlaxativum

0

0

0

0

0

0

senna

0

0

0

0

0

0

sennafollikel

0

0

0

0

0

0

cascara

0

0

0

0

0

0

bisacodyl

0

0

0

0

0

0

bisoxatine

0

0

0

0

0

0

picosulfaat

0

0

0

0

0

0

10

50

5

25

15

37,5

Fleet-enema®

1

5

1

5

2

5

Microlax®

0 0

0 0

2 2

10 10

2 2

5 5

Hépar® water

1

5

0

0

1

2,5

probiotica

2

10

1

5

3

7,5

prebiotica

1

5

0

0

1

2,5

Fibion vezels® Benefiber®

0 1

0 5

1 0

5 0

1 1

2,5 2,5

4

20

7

35

11

27,5

hoelang

2

10

2

10

4

10

bijwerkingen

1

5

1

5

2

5

hoe innemen

3

15

6

30

9

22,5

casus 1

doorverwijzen

vraagstelling

behandeling niet-medicamenteus meer beweging

medicamenteus zwelmiddel osmotisch laxativum

contactlaxativum

rectaal laxativum

glycerine suppo

vloeibare paraffine andere

advies

Bijlage 6 VERVOLG: template voor het verwerken van de gegevens ANNELIES casus 2

%

doorverwijzen

TOTAAL %

%

19

95

16

80

35

87,5

10

50

8

40

18

45

4

20

3

15

7

17,5

13

65

4

20

17

42,5

pas bij falen therapie

3

15

1

5

4

10

medicatie

7

35

3

15

10

25

duur klachten

0

0

1

5

1

2,5

oudere man

1

5

2

10

3

7,5

kleur bloed?

10

50

1

5

11

27,5

welke/hoeveel vezels?

2

10

1

5

3

7,5

voldoende drinken?

5

25

5

25

10

25

hard persen?

1

5

2

10

3

7,5

7

35

8

40

15

37,5

meer beweging

4

20

3

15

7

17,5

meer voedingsvezels

5

25

1

5

6

15

meer vocht

4

20

5

25

9

22,5

betere toiletroutine

1

5

0

0

1

2,5

16

80

12

60

28

70

psyllium

1

5

3

15

4

10

sterculia

0

0

0

0

0

0

lactulose

6

30

3

15

9

22,5

lactitol

0

0

0

0

0

0

bloed in stoelgang darmkanker aambeien

vraagstelling

MAGALI

behandeling niet-medicamenteus


sorbitol

0

0

0

0

0

0

13

65

6

30

19

47,5

zuiver macrogol

2

10

2

10

4

10

fosfaatlaxativum

0

0

0

0

0

0

senna

0

0

0

0

0

0

sennafollikel

0

0

0

0

0

0

cascara

0

0

0

0

0

0

bisacodyl

0

0

0

0

0

0

bisoxatine

0

0

0

0

0

0

picosulfaat

0

0

1

5

1

2,5

rectaal laxativum

0

0

0

0

0

0

vloeibare paraffine

0

0

0

0

0

0

probiotica

0

0

1

5

1

2,5

prebiotica

1

5

0

0

1

2,5


contactlaxativum

andere

16

80

11

55

27

67,5

hoelang

1

5

1

5

2

5

bijwerkingen

0

0

0

0

0

0

hoe innemen

3

15

2

10

5

12,5

advies

vezels verder innemen vezels vervangen geruststellen

6

30

4

20

10

25

10

50

7

35

17

42,5

1

5

1

5

2

5

Bijlage 6 VERVOLG: template voor het verwerken van de gegevens ANNELIES casus 3

MAGALI %

TOTAAL %

%

welke WHAM vragen

hoelang al constipatie?

1

5

0

0

1

2,5

werden er gesteld?

reeds andere behandeling?

1

5

0

0

1

2,5

inname andere medicatie?

1

5

0

0

1

2,5

is ijzer op doktersvoorschrift?

0

0

1

5

1

2,5

2

10

4

20

6

15

laxativum voorschrijven

1

5

0

0

1

2,5

gynaecoloog

1

5

4

20

5

12,5

13

65

13

65

26

65

meer beweging

8

40

2

10

10

25

meer voedingsvezels

8

40

9

45

17

42,5

meer vocht

8

40

5

25

13

32,5


0

0

0

0

0

0

19

95

18

90

37

92,5

psyllium

3

15

4

20

7

17,5

sterculia

2

10

0

0

2

5

lactulose

vraagstelling doorverwijzen

behandeling niet-medicamenteus


contactlaxativum

rectaal laxativum

13

65

12

60

25

62,5

lactitol

0

0

0

0

0

0

sorbitol

0

0

0

0

0

0


4

20

4

20

8

20

zuiver macrogol

1

5

2

10

3

7,5

fosfaatlaxativum

0

0

0

0

0

0

senna

0

0

0

0

0

0

sennafollikel

0

0

0

0

0

0

cascara

0

0

0

0

0

0

bisacodyl

0

0

0

0

0

0

bisoxatine

0

0

0

0

0

0

picosulfaat

0

0

0

0

0

0

glycerine suppo

2

10

0

0

2

5

0

0

0

0

0

0

probiotica

1

5

0

0

1

2,5

fibion vezels

0

0

2

10

2

5

8

40

9

45

17

42,5

hoelang

1

5

0

0

1

2,5

bijwerkingen

2

10

0

0

2

5

hoe innemen

3

15

4

20

7

17,5

geruststellen

4

20

5

25

9

22,5

ijzer stoppen

0

0

1

5

1

2,5

Bio-ijzer®

4

20

5

25

9

22,5

vitamine C

1

5

2

10

3

7,5

vloeibaar ijzerpreparaat

1

5

0

0

1

2,5

ijzer om de twee dagen

1

5

0

0

1

2,5

multivitaminepreparaat

1

5

1

5

2

5

vloeibare paraffine andere advies

Bijlage 6 VERVOLG: template voor het verwerken van de gegevens ANNELIES casus 4 welke WHAM vragen

MAGALI %

inname andere medicatie?

TOTAAL %

%

1

5

0

0

1

2,5

6

30

1

5

7

17,5

diëtist

3

15

0

0

3

7,5

dokter voor gesprek

5

25

1

5

6

15

hoe vaak neemt u dit?

0

0

3

15

3

7,5

heeft u problemen thuis?

0

0

1

5

1

2,5

meegeven nieuw doosje

8

40

19

95

27

67,5

niet-medicamenteus

2

10

8

40

10

25

meer beweging

1

5

3

15

4

10

meer voedingsvezels

2

10

9

45

11

27,5

meer vocht

1

5

3

15

4

10


0

0

0

0

0

0

17

85

19

95

36

90

psyllium

2

10

2

10

4

10

sterculia

1

5

0

0

1

2,5

lactulose

3

15

2

10

5

12,5

lactitol

0

0

0

0

0

0

sorbitol

0

0

0

0

0

0


2

10

2

10

4

10

zuiver macrogol

1

5

0

0

1

2,5

fosfaatlaxativum

0

0

0

0

0

0

senna

0

0

1

5

1

2,5

sennafollikel

0

0

0

0

0

0

cascara

0

0

0

0

0

0

bisacodyl

0

0

0

0

0

0

bisoxatine

0

0

0

0

0

0

picosulfaat

0

0

1

5

1

2,5

rectaal laxativum

0

0

0

0

0

0

vloeibare paraffine

0

0

0

0

0

0

Dulcofibre®

2

10

1

5

3

7,5

probiotica

1

5

1

5

2

5

prebiotica

3

15

0

0

3

7,5

20

100

16

80

36

90

werden er gesteld? doorverwijzen

vraagstelling behandeling


contactlaxativum

andere

advies hoe innemen

1

5

2

10

3

7,5

wijzen op gevaren

20

100

13

65

33

82,5

sporadisch gebruik

1

5

5

25

6

15

omschakelen

8

40

6

30

14

35

afbouwen

6

30

14

70

20

50

afraden bij eerste aflevering

2

10

0

0

2

5

Bijlage 6 VERVOLG: template voor het verwerken van de gegevens ANNELIES

MAGALI %

TOTAAL %

%

waar halen ze hun

vertegenwoordigers

14

70

6

30

20

50

informatie vandaan?

bijscholing

11

55

4

20

15

37,5

bijsluiter

6

30

3

15

9

22,5

opleiding

8

40

0

0

8

20

BCFI

1

5

7

35

8

20

compendium

0

0

8

40

8

20

ervaring

7

35

2

10

9

22,5

folders

1

5

0

0

1

2,5

internet wetenschappelijke tijdschriften

3

15

8

40

11

27,5

10

50

2

10

12

30

beroepsvereniging

0

0

1

5

1

2,5

wetenschappelijke literatuur

3

15

2

10

5

12,5

delphi-care

1

5

10

50

11

27,5

Bijlage 7


100 doorverwijzen

80 60

niet doorverwijzen

40 20

doorverwijzen bij falen van therapie

0 casus 1

casus 2

casus 3

casus 4

Figuur 1: Doorverwijzen naar een arts


100

meer beweging

80

meer voedingsvezels

60 40

meer vocht

20 betere toiletroutine

0 casus 1

casus 2

casus 3

casus 4


Figuur 2: Niet-medicamenteus advies (meerdere antwoorden waren mogelijk) 70 60 50 40 30 20 10 0

individuele steekproef algemene steekproef


Figuur 3: Medicamenteuze behandeling voor casus 1 (meerdere antwoorden waren mogelijk) 80 70 60 50 40 30 20 10 0


Figuur 4: Medicamenteuze behandeling voor casus 2 (meerdere antwoorden waren mogelijk)


Bijlage 7

70 60 50 40 30 20 10 0



Figuur 5: Medicamenteuze behandeling voor casus 3 (meerdere antwoorden waren mogelijk) 80 70 60 50 40 30 20 10 0



Figuur 6: Medicamenteuze behandeling voor casus 4 (meerdere antwoorden waren mogelijk) 60 50 40 30 20 10 0

Figuur 7: Informatiebronnen voor apothekers (meerdere antwoorden waren mogelijk)

OBSERVATIONELE STUDIE OVER FARMACEUTISCHE ZORG BIJ CONSTIPATIE

Recommend Documents