NVH-najaarssymposium 2012 in Slot Zeist

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 36 NR. 2 MEI 2012

NVH-najaarssymposium 2012 in Slot Zeist

4 Hoe gaat het eigenlijk met Hein Verspaget 8 Geschiedenis van de levertransplantatie in Nederland 10 Casus: Raynaud t.g.v. Inf-α 13 Alert: Het geheim van triple therapy voor HCV 14 Pilotstudie machine preservatie donorlevers 18 IL28B genotypering voor HCV 21 Manoe Janssen en Roeland Zoutendijk – Young Hepatologist Award winners 2012 25 Henkjan Verkade in de Schijnwerpers

2012

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 12 - 15 juni

Inlichtingen:

■ 4 en 5 oktober

Dutch Liver Week 2012

http://www.congressprague.cz/en/

NVH Najaarscongres

Locatie: Zalencentrum Engels, Rotterdam

kongresy/phm2012

Slot Zeist te Zeist

LEVER

congresagenda

NIEUWS

DLW 2012 De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te Rotterdam.

NVH-najaarscongres 2012 4 en 5 oktober a.s. in Slot Zeist, reserveert u deze dagen vast in uw agenda! In verband met de UEGW in Amsterdam zal onze vereniging dit najaar een aparte najaarsmeeting organiseren. Op donderdag 4 oktober zal in de middag een

De week begint, inmiddels traditie­

symposium rond NAFLD / NASH worden georganiseerd en daarnaast zullen beide

getrouw, met een 1-daagse echo­

dagen vrije voordrachten worden gepresenteerd. Het volledige programma en

cursus. Samen met de Medizinische

een inschrijvingsformulier kunt u eind juni tegemoet zien.

Hochschule Hannover zullen de begin­

Op dit moment kunnen voor de bijeenkomst abstracts worden ingezonden via

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

selen van de abdominale echografie

de website van de NVGE: www.nvge.nl (-> najaarsactiviteiten). Zoals gebruikelijk

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

■ 27 - 29 september

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

worden bijgebracht. Het programma

kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden.

Tel.: 023 - 551 3016

European Club for Liver Cell Biology

Tel.: 023 - 551 3016

bestaat uit een theoretische introduc­

Sluitingsdatum voor inzending: maandag 18 juni a.s. 17.00 uur.

www.hepatologie.org

(ECLCB-5)

www.hepatologie.org

tie en oefening op gezonde vrijwil­

E-mail: [email protected]

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

E-mail: [email protected]

ligers; daarna kan het geleerde in de

www.hepatologie.org

Website: http://www.eclcb.eu/

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

praktijk worden gebracht op compu­

■ 20 - 24 oktober

tersimulatoren.

■ 7 - 9 september

■ 3 oktober

20th UEGW Amsterdam 2012

The Viral Hepatitis Congress

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Locatie: RAI Amsterdam

Na de echocursus volgen drie dagen

Locatie: J.W.Goethe University, Frankfurt

Leverziekten.

Inlichtingen: www.uegw.org

Klinische Hepatologie. Dit jaar zul­

Inlichtingen: www.viral-hep.org

Jaarbeurs te Utrecht

len meerdere Vlaamse sprekers en

Reaching for the Top: Basic Liver Research in The Netherlands

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

■ 9 - 13 november

voorzitters een bijdrage leveren aan

■ 20 - 22 september

Postbus 657 - 2003 RR Haarlem

The Liver Meeting van AASLD

de cursus. Wij hopen met hen ook

Prague Hepatology Meeting

Tel.: 023 - 551 3016

Locatie: Boston, Massachusetts

Vlaamse collega’s te mogen verwelko­

Locatie: Praag

E-mail: [email protected]

Inlichtingen: www.aasld.org

men als deelnemers aan de cursus.

Following the many enthusiastic responses

De DLW zal een goed overzicht geven

of the attendees of the first two Dutch

over de belangrijkste leveronderwer­

Liver (Science) Retreat in 2010 and 2011,

pen, op maat gepresenteerd voor mdl-

we (the section experimental Hepatology

artsen, internisten, kinderartsen, radio­

of the Dutch Society for Hepatology-NVH)

logen etc., al dan niet in opleiding.

will again organize this 2-day meeting for

The NVH – Dutch Liver Retreat 2012

all basic scientist with a special interest in De cursus dient door AIOS MDL

the liver.

eenmaal verplicht te worden gevolgd

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

[email protected] Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. L.C. Baak Prof. dr. J.P.H. Drenth

Dr. G.H. Koek Mw. dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Er is nog ruimte voor deelname, pro­

The Goals:

NVH – Dutch Liver Retreat 2012

gramma en inschrijvingskaart kunnen

1. Networking; meet your fellow Liver

Date

worden aangevraagd bij het secretari­

2. Discussions; discover common re­

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

3. Faster/better/nicer together; initiate

search interests. novel collaborations.

2

LEVER NR 2 mei 2012

11 & 12 October 2012

Location Kasteel Schortinghuis,

Spier (Castle Schortinghouse



in Spier)

All liver scientists will receive this mailing and it may be passed to any other resear­

Uit nodiging

DUtCh LIVER weeK

Omslagfoto: Slot Zeist, locatie Najaarsmeeting NVH 4 en 5 oktober a.s.. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron­ vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen-Cilag B.V. Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

scientists working at Dutch Institutes

aat: 023-5513016.

d LW

Colofon

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

 

in het vervolgdeel van de opleiding.

2012

DinsDag 12 tot en met vrijDag 15 juni Zalencentrum engels, Groot HandelsGebouw, rotterdam

The Means:

chers with hepatological interest. We aim to

1. PhDs and post-docs present their

design a program that is interesting for all

research ideas and latest (unpublished)

basic scientist with an interest in the liver

data

and will be given a comprehensive over­

2. PIs uncover their main researchlines

view of the scientific Liver landscape in the

3. Scientific speed-dating (with awards

Netherlands.

for the best spontaneous collaborative

We look forward to meet you again at an

project!)

exciting DLR.

4. An informal meeting in a nice setting. Section Experimental Hepatology NVH

www.hepatologie.org

Accordingly, we invite all basic liver scien­

Saskia van Mil, Coen Paulusma, Joost

tists for the DLR2012, so block/mark your

Drenth, Klaas Nico Faber

agenda’s/planners for:

3

in de schijnwerpers LEVER LEVER in de schijnwerpers

Beter worden en beter maken Interview met Prof. dr. Henkjan Verkade

We staan in de hal van het UMCG voor de ingang van het Beatrix Kinderziekenhuis. Schuin voor de ingang staat een ovale, roze theatertent met een dak dat doet denken aan een grote roze darm die statig de hoogte in rijst. “Hier worden voorstellingen gegeven voor kinderen en ieder jaar trekt hier de avondvierdaagse voorbij; de patiëntjes staan dan op de balkons, een fantastisch evenement. Allemaal activiteiten om de kinderen zoveel mogelijk contact te laten houden met de maatschappij”. We zijn op bezoek bij Prof. dr. Henkjan Verkade, hoofd van de afdeling Kindergeneeskunde, geboren westerling maar Groninger dan Gronings: “Beter worden en beter maken”, dat is zijn motto, en dat kan niet zonder een goede kruisbestuiving tussen lab en kliniek.

4

“D

aar, rechts, zit de kin­ dergeneeskunde en daar, links zit het laboratori­ um Kindergeneeskunde”, wijst Verkade omhoog, beide afdelingen verbonden door een brug. Een brug slaan tussen lab en kliniek is hier in Groningen wel heel letterlijk vorm gegeven.

Waar komt jouw enthousiasme voor onderzoek vandaan? Verkade is het voorbeeld van een klini­ cus met een buitengewone interesse in biochemisch onderzoek. Hij studeerde Geneeskunde aan de Erasmus Univer­ siteit Rotterdam alwaar hij in 1987 cum laude afstudeerde. “Het curriculum to­ endertijd bevatte veel biochemie en mijn eerste biochemische onderzoekservaring deed ik op bij de afdeling Endocrino­

logie. Ik draaide mee in het onderzoek naar de effecten van corticosteron op de regulatie van mannelijke geslachts­ hormonen. Hier raakte ik geënthou­ siasmeerd voor onderzoek maar ik wilde kinderarts worden. In Groningen kreeg ik de mogelijkheid om promotieon­ derzoek te doen op de afdeling Kinder­ geneeskunde bij Prof. dr. Roel Vonk, met de garantie op een opleidingsplek. Er was een uitstekende kruisbestuiving tussen lab en de kliniek. Ik was de eerste AIO van Folkert Kuipers en deed basaal onderzoek naar de mechanismen van hepatische vetuitscheiding naar gal en klinisch onderzoek naar intestinale vetabsorptie in pasgeborenen”. In 1993 promoveerde Verkade, wederom cum laude. “Daarna ben ik een post-doc gaan doen in Canada (Edmonton) in

LEVER NR 2 mei 2012

het lab van Dennis Vance alwaar ik de mechanismen van lipoproteine sercretie door de lever heb bestudeerd. Ik had voor deze periode 2 grants aangevraagd die beide gehonoreerd werden. Helaas moest ik er eentje weer inleveren. Die post-doc periode was een eye-opener, een verrijking. Het heeft mijn blik ver­ ruimd qua onderzoek (de wereld is gro­ ter dan galvorming alleen), de onder­ zoekscultuur en de culturele verschillen tussen mensen. Bovendien heb ik daar veel celbiologische kennis opgedaan. In mijn AIO en postdoc periode heb ik 6,5 jaar geen patiënt gezien”. Verkade kwam terug op het oude nest en werd, na de opleidingen respectie­ velijk tot kinderarts en tot kinderartsMDL, staflid bij de Kindergastroentero­ logie. ”Ik begon mijn opleiding en ging onderzoek doen naar de regulatie van vetabsorptie in de darm met als doel een therapeutische strategie te ontwikkelen om toxische verbindingen sneller uit te scheiden. Hier liep ik tegen een klassiek geval van serendipiteit aan” (en goede onderzoekers onderscheiden zich door het onderkennen van een serendiepe waarneming, red.). “Ik bestudeerde vetabsorptie bij pasgeborenen, deed als voorwerk mijn eerste ‘whole-diper extraction’....en die luier was van mijn dochter. Pasgeborenen die borstvoeding krijgen zien vaak geler, stapelen meer bi­ lirubine, dan zuigelingen die flesvoeding krijgen....en moedermelkvet wordt com­ pleter opgenomen in de darm. Er blijft in de ontlasting dan ook minder (nietopgenomen) vet over bij borstgevoede pasgeborenen. Tijdens de organische extractie van de faeces bevond de biliru­ bine zich in de organische, vetoplosbare fase. Vanuit mijn ervaringen in de gal­ vorming, was ik gewend dat bilirubine zich in de waterige fase bevond. Door deze onverwachte waarneming werd het idee geboren dat borstvoeding, via een completere vetabsorptie, leidt tot een verhoogde heropname van bilirubine uit de darm en dat het interfereren met de vetopname in de darm kan resulteren in een verlaagde stapeling van vetoplosbare toxische stoffen zoals bilirubine. Dit leidde tot een nieuwe onderzoekslijn

“We moeten ons bewust blijven van het feit dat we dokters opleiden die zowel basaal als klinisch geschoold zijn.” die gehonoreerd werd met een KNAW fellowship. Zo hebben we in ratten (en daarna in patiënten) laten zien dat het remmen van vetopname in de darm een potentiele therapie kan zijn voor Crigler-Najjar patiënten, patiënten met een ongeconjugeerde hyperbilirubine­ mie”.

Hoe is bij jou patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek verdeeld? “Sinds 2008 ben ik hoofd van de afde­ ling Kindergeneeskunde in het Beatrix Kinderziekenhuis, een functie die ik uitoefen in nauwe samenwerking met goede vriend en collega kinderartsMDL, Prof.dr. Edmond Rings. Ongeveer 25% van mijn tijd besteed ik aan pati­ ëntenzorg waaronder poli, met name de hepatologie, en de kinder intensive-care. Tot vorig jaar heb gescopieerd maar ik vind, samen met al mijn kinderartsMDL collega’s hier, dat dat geconcen­ treerd moet zijn dus dat doe ik maar niet meer. 45% besteed ik aan onderwijs en onderzoek; ik ben geen opleider, wel plaatsvervangend opleider. We doen veel basaal onderzoek naar bilirubine klaring en galzout en vet kinetiek en hebben een aantal goede complentaire samenwerkingensverbanden binnen Europa. Ook de prognose en behande­ lingsresultaten van galgangatresie is een onderzoekstopic, waarvoor een landelijk samenwerkingsverband is opgericht, De resterende 30% van mijn tijd is weg­ gelegd voor management.” Groningenlevertransplantatiecentrum. Op onze vraag waar in Nederland de eerste levertransplantatie is uitgevoerd antwoord Verkade zonder twijfel:

”Hier”, en na onze riposte ‘fout, Arn­ hem’, “ zeker, maar die patient is gelijk na transplantatie overleden. Van de ~120 levertransplantaties die er jaar­ lijks in Nederland worden uitgevoerd worden er ~60 in Groningen verricht, waarvan vervolgens ongeveer één-derde in kinderen. Deze transplantaties in kinderen worden alleen in Groningen gedaan (net als darm-, darm-lever-, en long-levertransplantaties bij kinderen). In Nederland kunnen we trots zijn op het transplantatieprogramma voor volwassenen en kinderen, echter het orgaantekort blijft een probleem. Het is blijkbaar nog niet duidelijk genoeg voor de samenleving waarom het belangrijk is om je organen ter beschikking te stel­ len. Feit is dat het werven van donoren het meeste succes heeft bij mensen met een transplantatie ervaring in hun omgeving. Zij zien de positieve effecten van orgaandonatie. Er moet dus meer benadrukt worden dat een nieuw orgaan voor een kind een nieuw leven is. Het nut van orgaandonatie moet dus duidelijker op het netvlies komen.”

Privé “We zijn met z’n vieren thuis, 2 kinde­ ren, jongen en meisje. En iedereen is gezond. Mijn vrouw is kinderneurologe en ook werkzaam op het UMCG (“nee, wij praten ook wel over andere zaken dan medische’). Vroeger heb ik geturnd maar nu doe ik een stormbaantje in het weekend. En klussen in ons nieuwe huis. Verder hebben we een ‘culturele verplichting’, we kopen ieder jaar een 10-rittenkaart voor de schouwburg. Kom je nog eens ergens.” Boodschappen en ambities “We (de dokters en de politiek) moeten ons bewust blijven van het feit dat we dokters opleiden die zowel basaal als klinisch geschoold zijn zodat de brug tussen lab en kliniek gehandhaafd blijft. Translationeel onderzoek wordt vaak verengd tot medische trials echter in de huidige en toekomstige medische wetenschap is het vereist dat dokters Lees verder op pagina 7.

5

Vervolg van pagina 5.

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-4 Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5 Geen resistentie1-3

genetische en biochemische exper­ tise hebben. Het is dus zeer spijtig dat NWO/ZonMw het Agiko programma per 1 januari 2012 heeft stopgezet door een bezuinigingsronde opgelegd door het Ministerie van OC&W. We gaan nu in Groningen zelf een Agiko programma opstarten. Verder zit het ‘investigatorinitiated onderzoek’ een beetje in de verdrukking, helemaal onderzoek met kinderen. Het is goed dat er regels zijn en dat we verantwoording moeten afleg­ gen maar onderzoek aan patiënten moet wel mogelijk blijven, ook in de kinder­ geneeskunde”. Je wordt dit jaar 50 jaar, heb je nog andere ambities met betrekking tot je werkzame leven? “Mijn hart ligt bij metabolisme en lever en darm zijn daar onlosmakelijk mee verbonden. Dus, zo­ lang ik mijzelf kan blijven verwonderen en verrijken ben ik meer dan tevreden! Ik haal nog steeds heel erg veel voldoe­ ning uit mijn werk, zowel in de kliniek als in het lab. En het is een geweldige

stimulans wanneer ik jonge (klinische) onderzoekers kan enthousiasmeren voor (translationeel)onderzoek en ze beter en

Beknopt Curriculum Vitae

zelfverzekerder de (onderzoeks)wereld in kan sturen. Beter worden en beter maken!”

2. Cuperus FJ, Iemhoff AA, van der Wulp M, Havinga R, Verkade HJ. Acceleration of the gastro-intestinal transit by polyethylene glycol

Eén lever.

1962

Eén leven.

Geboren te Pijnacker

1980-1987 Studie Geneeskunde, Erasmus Universiteit Rotterdam

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

(Cum laude)

effectively treats unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats. Gut (2010)59(3):373-80. 3. Lukovac S, Los EL, Stellaard F, Rings EH, Verkade HJ. Effects

1987-1991 PhD in het lab van Prof. Dr. R.J. Vonk, UMC Groningen

of essential fatty acid defi-ciency on enterohepatic circulation of

1991-1992 Postdoc, Universiteit van Alberta, Edmonton, Canada

bile salts in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Phys-iol (2009)

1993

PhD, Thesis: “Lipid absorption and Metabolism”



(Cum laude)

297(3):G520-31. 4. Cuperus FJ, Hafkamp AM, Havinga R, Vitek L, Zelenka J, Tiribelli

1992-2005 Afdeling Kindergeneeskunde, UMCG: Opleiding

C, Ostrow JD, Verkade HJ. Effective treatment of unconjugated



Kindergeneeskunde, NWO klinische research fellow;

hyperbilirubinemia with oral bile salts in Gunn rats. Gastroenterology



KNAW fellow

2005-heden Hoogleraar Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix

(2009) 136(2):673-82. 5. van Hasselt PM, de Koning TJ, Kvist N, de Vries E, Lundin CR,

Kinderziekenhuis

Berger R, Kimpen JL, Hou-wen RH, Jorgensen MH, Verkade HJ;

2008-heden Hoofd afdeling Kindergeneeskunde, UMCG/Beatrix

Netherlands Study Group for Biliary Atresia Registry. Prevention

Kinderziekenhuis

of vitamin K deficiency bleeding in breastfed infants: lessons from the Dutch and Danish biliary atresia registries. Pediatrics (2008)

Geselecteerde Publicatielijst (2002-2012) 1. de Vries W, Homan-Van der Veen J, Hulscher JB, Hoekstra-Weebers JE, Houwen RH, Verkade HJ; Netherlands Study Group of Biliary

121(4):e857-63. 6. Verkade HJ. A novel hypothesis on the pathophysiology of neonatal jaundice. J Pediatr (2002) 141(4):594-5.

Atresia Registry. Twenty-year transplant-free survival rate among

110104/003

patients with biliary atresia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011 Dec;9(12):1086-91.

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

7

BASALIST LEVER LEVER in de schijnwerpers

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Hein Verspaget In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met ….?’ is Hein Verspaget aan het woord. Hein werkt als associate professor en hoofd van het researchlaboratorium op de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Leids Universitair Medisch Centrum. Zijn eigen onderzoekslijnen liggen voornamelijk op het gebied van weefsel hermodellering in (premaligne) ziekteprocessen van het maag-darmkanaal, met de laatste jaren een duidelijke verschuiving naar de lever. Daarnaast is hij ook direct inhoudelijk betrokken bij opzet, organisatie en uitvoering van onderzoeksprojecten, zowel basaal als translationeel, van de klinische stafleden binnen de afdeling. Deze wederzijdse samenwerking heeft tot vele en mooie onderzoeksvruchten geleid.

8

voor erfelijke tumoren in het spijsver­ teringskanaal ging de aandacht op het laboratorium, gezien mijn persoonlijke wetenschappelijk interesse, meer uit naar proteolytische processen die een rol spelen bij invasieve groei en uitzaai­ ing van tumoren. Lag de nadruk daarbij aanvankelijk op de plasminogeen activatoren en hun inhibitoren op het eiwitchemisch vlak en functionele ac­ tiviteit is dat onderzoek in de loop der jaren uitgebreid naar andere enzymen, zoals matrix metalloproteïnasen en hun remmers, en de analyses zowel naar functie als naar hun genetische opmaak in relatie tot ziektebeloop en overleving van patiënten met maag-darm tumoren en hun voorloper stadia. In die periode kwam de lever ook al in beeld vanwege uitzaaiingen van het colorectaal carcinoom naar dit orgaan. Daarnaast had toenmalig leverspecialist dr. Roelof Janssens op onze afdeling naast pharmacodynamisch onderzoek van medicijnen verwerking door de lever ook interesse in koperstapeling door de lever bij Primaire Biliare Cir­ rose. Aangezien wij bij de chronische darmontstekingen naar koper-houden­ de antioxidanten keken was uitbreiding van het leveronderzoek in de richting met bestudering van koper/zink- en mangaan-superoxide dismutases en metallothioneïne een logische stap. Zijn vertrek, de komst van prof. Cock Lamers en het starten van een lever­

IBD

Oncologie

Lever

Publicaties

A

ls redelijk ervaren onderzoeker voelt het enigszins ongemak­ kelijk om gevraagd te worden iets te schrijven voor deze “Hoe is het eigenlijk met” rubriek. Ik ben niet echt uit beeld of weg geweest maar wel rede­ lijk nieuw in de categorie basalisten van de Nederlandse Vereniging voor He­ patologie, aangezien ik pas sinds 2004 lid ben van de vereniging. Niet dat ik niet bekend was met het leverveld maar mijn aandachtgebieden lagen meer bij het maag-darmkanaal. Als opgeleid celbioloog aan de Landbouw Universi­ teit in Wageningen, met wetenschap­ pelijke omzwervingen in Rotterdam, Utrecht en uiteindelijk Leiden, werd mij gevraagd dit vakgebied te imple­ menteren in ontstekingsprocessen van de darm in het academisch Ziekenhuis te Leiden. Deze onderzoekslijn werd toentertijd opgezet door dr. Salvador Peña met ondersteuning door prof. Karel Haex. Voor mijzelf resulteerde dat in een proefschrift over cellulaire activiteit bij de ziekte van Crohn en voor de afdeling een formeel laborato­ rium op het gebied van de immunolo­ gie en celbiologie, naast het bestaande biochemisch laboratorium hoofdzake­ lijk gericht op dunnedarm pathologie als Coeliakie. Naast deze bestendige onderzoekslijnen ontstond er binnen de afdeling meer gerichte belangstelling op het gebied van de oncologie en voor le­ verziekten. Naast de klinische interesse

Publicaties Hein Verspaget.

transplantatieprogramma in het LUMC klinisch aangestuurd door dr. (nu prof.) Bart van Hoek gaf een andere wending aan het leveronderzoek in de afdeling. Primaire aandacht ging uit naar klinisch gerelateerd onderzoek en verbetering van het transplantatieprogramma. Daar­ naast werd gestart met de aanleg van een leverziektenbiobank voor toekomstig onderzoek, naar analogie van wat er al werd gedaan voor chronische darm­ ontstekingen en intestinale oncologie, een investering die zich later, en nu nog steeds, heeft uitbetaald. Op instigatie van het nieuwe afdelingshoofd prof. Daan Hommes werd een nadrukkelijker signatuur van het leveronderzoek in het laboratorium nagestreefd. Het eerste echte lever-laboratorium­ project was gericht op de functionele activiteit van de matrix metalloproteïna­ sen MMP-2 en MMP-9 bij chronische leverziekten en orthotope levertrans­ plantaties door Johan Kuyvenhoven, dat werd vergemakkelijkt door onze ervaringen met deze enzymen bij de andere onderzoekslijnen IBD en

LEVER NR 2 mei 2012

oncologie. De bevinding dat MMP-2 voornamelijk samenging met fibroseontwikkeling in de lever en MMP-9 gerelateerd was met ischemie/reperfu­ sieschade en rejectie na OLT werden nog verder onderzocht door Rogier ten Hove. Zijn initieel onderzoek naar chi­ merisme na OLT werd uitgebreid met de genetische en functionele relatie van MMP polymorfismen en hun chimeren expressie, in post-OLT lever en bloed, in het beloop van de transplantaties en optredende complica-ties. Hierbij bleken specifieke MMP-2 genotypes, in recipiënt en donor, geassocieerd te zijn met non-anastomotische strictuurvor­ ming na OLT. Dit onderzoek wordt nu vervolgd door Kerem Sebib Korkmaz. Parallel aan deze studies was er een project gestart naar infecties na OLT op basis van veranderingen in lectine complement activatie, samen met de afdelingen Nierziekten (dr. Anja Roos) en Heelkunde (dr. Lee Bouwman), naar aanleiding van resultaten bij niertrans­ plantaties. Bert-Jan de Rooij heeft hierbij de prachtige bevindingen gedaan dat veranderingen in de genetische op­ maak van de belangrijkste componenten van dit systeem, MBL en Ficoline-2, die geproduceerd worden door de (donor) lever, van grote voorspellende waarde

“Mijn ervaring heeft wel geleerd dat het niet uitmaakt in welk deelgebied je je begeeft..; veel van de technieken zijn hetzelfde en overal inzetbaar.” zijn voor bacteriële en CMV infecties na transplantaties. Deze studies, die als hij als studentstagiair was begonnen wordt nu, na een MLDS-subsidie, als AGI-KO project vervolgd. In deze levertransplan­ tatie studies wordt er nauw samenge­ werkt met de groep van transplantatie­ chirurg prof. Robert Porte uit het UMC Groningen. Een meer recente en MLDSondersteunde onderzoekslijn, die door Danny van der Helm wordt uitgevoerd, is de bestudering van fibrotisch lever­ weefsel regeneratie door mesenchymale stromale (stam)cellen. Het LUMC heeft hiervoor een goed geoutilleerde onder­ zoeks- en productiefaciliteit, die ook wordt toegepast bij proefdieronderzoek en behandeling van patiënten met de

Curriculum Vitae Hein Verspaget.

ziekte van Crohn. Daarmee is nog niet al het onderzoek omschreven want samen met dr. Minneke Coenraad, die sinds enkele jaren aan de klinische levertrans­ plantatiestaf is toegevoegd, wordt ook haar wetenschappelijke interesse op het gebied van hepatocellulair carcinoom en portale hypertensie bij chronische leveraandoeningen vertaald naar gericht laboratorium onderzoek. Op de vraag “Hoe gaat het eigenlijk met …Hein” kan ik dus antwoorden: goed. Als onderzoeksleider en hoofd van het wetenschappelijk laboratorium van de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het LUMC heb ik diverse toppen en dalen gekend (zie ook het figuur met publicaties in mijn wetenschappelijke tijd), en zowel voorspoed als tegenslag mogen beleven. Mijn ervaring heeft wel geleerd dat het niet veel uitmaakt in welk deelgebied je je begeeft, celbiologie, immunologie, oncologie, gastroen­ terologie of hepatologie; veel van de technieken zijn het zelfde en overal voor inzetbaar. En elk onderscheid is mijns inziens kunstmatig. Essentieel voor succesvol onderzoek zijn een goede samenwerking met collega’s en het elkaar enthousiasmeren en stimuleren in nieuwsgierigheid en creativiteit.

disease, primary biliary cirrhosis, and liver metastasis of colorectal cancer. TPJ Mulder, AR. Janssens, HW Verspaget, J van Hattum,

Geboortedatum: 11-10-1952 te Eindhoven.

CBHW Lamers. Journal of Hepatology (1992) 16, 346-350.

Studie:

Celbiologie, Wageningen.

4. Urokinase receptor and colorectal cancer survival. S Ganesh, CFM

Proefschrift:

Cellular activity in Crohn’s disease, abnormalities in



the immune response. Leiden, 1987.

Positie(s):

Onderzoeker, universitair (hoofd)docent,



associate professor, hoofd researchlaboratorium

during human orthotopic liver transplantation - The effect of apro­



Maag-, Darm- en Leverziekten LUMC 1979-nu.

tinin and the relation to ischemia/reperfusion injury. JP Kuyven­

Sier, MM Heerding, G Griffioen, CBHW Lamers, HW Verspaget. The Lancet (1994) 344, 401-402. 5. Plasma MMP-2 and MMP-9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2

hoven, IQ Molenaar, HW Verspaget, MG Veldman, G Palareti, C

Zes typerende publicaties: 1. Partial defect of neutrophil oxidative metabolism in Crohn’s disease. HW Verspaget, MAC Mieremet-Ooms, IT Weterman, AS Pena. Gut (1984) 8, 849-853. 2. Disordered regulation of the in vitro immunoglobulin synthesis by

Legnani, SE Moolenburgh, OT Terpstra, CBHW Lamers, B van Hoek, RJ Porte. Thrombosis and Haemostasis (2004) 91, 506-513. 6. Lectin complement pathway gene profile of donor and recipient determine the risk of bacterial infections after orthotopic liver transplantation. B-JF de Rooij, B van Hoek, WR ten Hove, A Roos,

intestinal mononuclear cells in Crohn’s disease. HW Verspaget, AS

LH Bouwman, AF Schaapherder, RJ Porte, MR Daha, JJ van der

Pena, IT Weterman, CBHW Lamers. Gut (1988) 29, 503-510.

Reijden, MJ Coen raad, J Ringers, AG Baranski, BG Hepkema, DW

3. Metallothionein concentration in the liver of patients with Wilsons

Hommes, HW Verspaget. Hepatology (2010) 52, 1100–1110.

9

LEVER doos LEVER uitindedeoude schijnwerpers

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de bijzondere geschiede­ nis van de eerste levertransplantatie in Nederland. Wie was het eerste en wat doet Arnhem in het rijtje van transplantatiecentra?

De beginjaren van levertransplantatie in Nederland en elders door Bart van Hoek, LUMC, Leiden

De ontwikkeling van levertransplantatie in de USA Na de eerste beschrijvingen van dierlijke orthotope levertransplantatie (OLT) door Vittorio Staudacher in 1952 en auxiliaire levertransplantatie (ALT) door C. Stuart Welch in 1955 (1-3) begonnen Thomas E. Starzl in Chicago en Fanny Moore in Boston in 1958 met orthotope levertransplantatie (OLT) bij honden. In tegenstelling tot verwacht bleken dit zeer bloederige operaties zonder succes te worden. In 1959 introduceerde Starzl koude preservatie en een venoveneuze bypass, waarna de honden een week overleef­ den. Daarna begon toen nog moeilijk te beheersen rejectie (4). In 1959 werd 6-mercaptopurine gesynthetiseerd en Roy Calne in Cambridge toonde hoe men het afgeleide azathioprine moest gebruiken. In 1961 ging Thomas Starzl naar Denver, Colorado (USA). Daar en eerder in Chicago deed hij ongeveer 200 OLTs bij honden. Op 1 maart 1963 verrichtte Starzl in Denver de eerste humane OLT bij een jongen met biliaire atresie, maar de patiënt verbloedde tijdens de operatie. Na de eerste OLTs in 1963 in Denver traden steeds problemen op met longembolie, abcessen en andere complicaties, waardoor alle patiënten na korte tijd overleden, waarop OLT bij de mens daar in 1966 stopte (4). In november 1963 werd in het Lucas Ziekenhuis in Amsterdam een inter­ nationale transplantatie-conferentie

10

gehouden waar Starzl statische lever­ preservatie beschreef. Elders faalden op dat moment andere pogingen met OLT in Frankrijk (Demirlau) en in Boston. Velen dachten na het mislukken van de eerste OLTs dat auxiliaire levertrans­ plantatie (ALT) de weg was om verder te komen, al bleef Starzl met OLT doorgaan. In Leiden liep een in 1966 door het ZWO (nu NWO) gesubsidi­ eerd onderzoeksproject van de chirurg Niels van der Heyde, getiteld ‘Auxiliare levertransplantatie bij honden’, waarbij onderzoek werd gedaan naar competi­ tie tussen beide levers en de noodzaak van portale bloedvoorziening (5-7). Solko Schalm was hierbij betrokken en ontwikkelde “Een eenvoudige en klinisch toepasbare methode voor het conserveren van een levertransplantaat”, zoals de titel van zijn proefschrift (1968 ) luidde (8). Tussen 1965 en 1968 vonden in de USA in Denver, Minnesota en Californie, in Groot-Brittannië, in Nederland en in Australië een aantal humane ALTs plaats, echter zonder succes. De langste overleving was 33 dagen; leverinfar­ cering en infectie waren belangrijke doodsoorzaken.

De eerste Nederlandse levertransplantaties De eerste Nederlandse levertransplan­ tatie vond 20-5-1966 in Leiden plaats bij een patientje met biliaire atresie. Het was een ALT met een lever van een non-heart-beating (NHB) (baby)donor. De operateurs waren professor Vink als 1e operateur, met hulp van de chirurgen van Houten, Hans Terpstra en Niels van der Heyde (foto). Deze laatste

verhuisde naar het Gemeente Zieken­ huis in Arnhem en verrichtte daar in 1968 de tweede Nederlandse ALT. Helaas overleefden beide Nederlandse patiënten evenmin als de buitenlandse ALT ontvangers in die tijd. Behalve een klein krantenberichtje werd er niet over gepubliceerd. Hepatoloog in Arnhem was L. (Jim) Schalm en later Karl Brandt en Gerard van Berge Henegouwen. Vele jaren lang was Arnhem een belangrijk hepatologisch centrum van Nederland, met Frans Bronkhorst in Arnhem en Christoph Jerusalem in Nijmegen als ‘lever’pathologen. Begrip van rejectie, de ontdekking van anti-lymfocyt globuline en inzicht in weefseltypering groeiden. Jon van Rood in Leiden ontdekte de HLA-typering en was de oprichter van Eurotransplant in 1967. Brettschneider in de USA experi­ menteerde in die tijd met machinepre­ servatie. In 1968 werd het concept van hersendood erkend, en de donatatie­ procedure evolueerde. Anesthesie en IC behandeling verbeterden. Van 1963 tot 1975 werden wereldwijd in 30 centra 130 levertransplantaties verricht, maar van die patiënten waren er in 1976 nog slechts 12 in leven (9). In de jaren ’70 verbeterden geleidelijk de resultaten van OLT in Denver en in Cambridge (Roy Calne), tesamen met King’s College Hospital in London (Roger Williams). De tijd was rijp voor een herstart van OLT in Europa door pioniers in Han­ nover (Pichlmayr), Parijs, Groningen en Innsbruck. Eind 1980 verhuisde Thomas Starzl naar Pittsburgh, USA waar hij met Groth, Iwatsuki en als hepatoloog David Van Thiel en vele anderen een snel

LEVER NR 2 mei 2012

groeiend en succesvol levertransplanta­ tieprogramma begon. In 1977 werden in Groningen voorbe­ reidingen voor de start van een nieuw levertransplantatie-centrum getroffen. Ruud Krom kwam vanuit Leiden naar Groningen, en Willy Que en Chris Gips had-den er al een stevige hepatologische basis gelegd. In 1978 vloog het Groning­ se team eerst met een –door Karl Brandt vanuit Arnhem verwezen- patiënt naar London (Roger Williams), alwaar deze patient werd getransplanteerd (10). Na deze generale repetitie startte in 1979 het team van de chirurgen Gauke Koot­ stra en Ruud Krom en hepatoloog Chris Gips in Groningen het op dat moment vijfde lever-transplantatiecentrum ter wereld. Alles was gepland als een militai­ re operatie en iedere infuuslijn stond op een tekening in het protocol. Dankzij de goede voorbereiding, de strenge selectie van ontvangers (hepatorenaal syndroom – een nog niet goed bekend ziektebeeld in die tijd - was een contra-indicatie) en een doordacht protocol was de 1-jaars patiënt-overleving in Groningen 50% (11, 12). Herman Sikkens, Jan Weits en vanaf 1982 Els Haagsma, Ids Klomp­ maker en Toon van der Putte waren naast Chris Gips de hepatologen, Hans Wesenhagen de anesthesist en Houthoff

en Joris Grond de pathologen. Ruud Krom introduceerde de end-to-end arteriële en galweg-anastomose (13, 14). Met Charles Bijleveld als kinder-hepa­ toloog startten daarna eind 1981 ook de kinder-levertransplantaties.

Levertransplantatie; een geaccepteerde behandeling In 1983 was volgens de NIH con­ sensus levertransplantatie niet meer experimenteel maar een geaccepteerde behandeling. In 1984 zette Maarten Slooff de leverchirurgie in Groningen voort toen Ruud Krom naar de Mayo Clinic in Rochester MN, USA emi­ greerde om daar met Russel Wiesner als hepatoloog het OLTprogramma te starten. Na mijn verhuizing in 1989 van Groningen naar Rochester, zag ik daar vele Groningse trekjes in de protocol­ len, als selectieve darmdecontaminatie en vooral de on-Amerikaans belangrijke rol voor hepatologen (15). Vanaf 1983 kwam het in 1976 ontdekte ciclosporine beschikbaar, resulterend in betere transplantaat- en patiëntoverleving. Chronische rejectie was in die tijd nog een groot probleem (16), wat pas later verdween met de komst van tacrolimus na 1990. De door Belzer ontwikkelde University of Wisconsin (UW) vloeistof

AMSTERDAM: Alle deelnemers aan het Organentransplantatie Symposium, dat gister, vandaag en morgen in het nieuwe St. Lukasziekenhuis wordt gehouden, hadden zich vanochtend ten behoeve van de visuele pers verzameld op het bordes van het ziekenhuis. In het midden met de handen

Bovenzijde van operatieverslag van de eerste levertransplantatie in Nederland 20 mei 1966 in Leiden.

zorgde in de tachtiger jaren voor betere preservatie. Solko Schalm was inmiddels van Leiden naar Rotterdam gegaan waar hij een centrum voor hepatologie ontwikkelde. Onderzoek naar ALT werd hier met name door Kees Reuvers voortgezet (17). In 1986 begon het Rotterdamse levertransplantatie-programma onder leiding van chirurg Onno T. Terpstra, aanvankelijk alleen ALT. Herold Metselaar, Sjoerd de Rave en Rob de Man waren de hepatologen. ALT bleek toch inzetbaar voor de behandeling van chronische leverziekten (18). Uitein­ delijk bleek OLT echter superieur voor behandeling van cirrose en verrichtten Huug Tilanus en Jan IJzermans in Rot­ terdam alleen OLTs. Nadat Onno Terpstra naar Leiden ging werd daar in september 1992 na 24 jaar de levertransplantatie herstart met zowel OLT voor cirrose en lever­ tumoren als ALT bij acuut leverfalen en metabole stoor-nissen. Tweederde van de overlevenden na ALT voor acuut leverfalen bleek uiteindelijk zonder transplantaat en dus zonder immuun­ suppressie verder te kunnen (19). Een nieuwe ALT techniek werd ontwikkeld met renoportale anastomose (20), en mogelijkheid van hergebruik van het transplantaat (21). Hans Terpstra, Jan Ringers en even later Andrzej Baranski waren aanvankelijk naast Onno Terpstra de chirurgen met Bart van Hoek als

over elkaar geslagen, Dr. CHRISTIAAN BARNARD. (Krantenbericht 1963) (bron: geheugenvanne­ der-land.nl).

Lees verder op pagina 12.

11

tie en behandeling van langetermijn complicaties. De gemiddelde 1-jaars patiëntoverleving na OLT voor cirrose in ons land ligt nu op 90% en de 5-jaars overleving op 80-85%. Soms wordt een split levertransplantatie verricht. Levende-donor levertransplantatie vindt in ons land vooral plaats met een linker leverkwab van ouder naar kind. De resultaten van levertransplantatie verbe­ teren nog steeds, mede door onderzoek waarin ons land vanaf het begin een internationale rol heeft gespeeld.

Literatuur 1. Busuttil RW, De Carlis LG, Mihaylov PV,

10. Macdougall BR, Johnson PJ, Williams R

grafts in DLA-identical littermate beagles.

Gridelli B, Fassati LR, Starzl TE. The First

et al. Liver transplantation in a 27-year-

Transplantation 1985;39(2):113-118.

Report of Orthotopic Liver Transplantati­

old female with familial HBsAg-positive

18. Terpstra OT, Schalm SW, Weimar W et al.

on in the Western World. Am J Transplant

hepatocellular carcinoma. Neth J Med

Auxiliary partial liver transplantation for

2012.

1978;21(3):101-116.

end-stage chronic liver disease. N Engl J

2. Welch CS. [Liver graft]. Maroc Med

11. Krom RA, Gips CH, Kootstra G, Newton

1955;34(359):514-515.

D. [6 liver transplantations performed

3. Goodrich EO, Jr., Welch HF, Nelson JA, Beecher TS, Welch CS. Homotrans­ plantation of the canine liver. Surgery 1956;39(2):244-251.

University of Pittsburgh Press; 1992.

liams R, Corsmit O, Terpstra OT. Auxiliary

1981;125(22):878-885.

versus orthotopic liver transplantation for

Groningen--long-term survivors in the first cohort. Neth J Med 1986;29(11):357-

of a transplant surgeon. Pittsburgh, PA:

358. 13. Krom RA, Kingma LM, Wesenhagen

5. van der Heyde MN. Heterotopic auxiliary

19. van Hoek B, de Boer J, Boudjema K, Wil­

in Groningen]. Ned Tijdschr Geneeskd 12. Gips CH. Liver transplantation in

4. Starzl TE. The puzzle people. Memoirs

Med 1988;319(23):1507-1511.

acute liver failure. EURALT Study Group. European Auxil-iary Liver Transplant Registry. J Hepatol 1999;30(4):699-705. 20. Ringers J, Baranski AG, Dubbeld J et al. A novel technique for auxiliary partial

H, Slooff MJ, Haagsma EB, Gips CH.

liver transplan-tation with reno-portal

liver transplantation. II. A technique

Choledochochole dochostomy is succes­

anastomosis and avoidance of the he­

for heterotopic partial liver homotrans­

sful in orthotopic liver transplantation.

patoduodenal ligament. Am J Transplant

plantation in dogs. Arch Chir Neerl

Transplant Proc 1984;16(5):1228-

2006;6(11):2802-2808.

1966;18(4):285-291. 6. van der Heyde MN, Vink M, Stol H, Dicke

1229. 14. Krom RA, Gips CH, Houthoff HJ et al.

21. Ringers J, Dubbeld J, Baranski AG et al. Reuse of auxiliary liver grafts in second

HW, Schalm SW. Heterotopic auxili­

Orthotopic liver transplantation in Gro­

recipients with chronic liver disease. Am

ary liver transplantation. 3. Functional

ningen, The Netherlands (1979-1983).

J Transplant 2007;7(11):2615-2618.

Hepatology 1984;4(1 Suppl):61S-65S.

22. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B et al.

competition--cause of atrophy of the auxiliary liver transplant. Arch

15. Wiesner RH, Hermans P, Rakela J et

Chir Neerl 1966;18(4):293-298.

Aprotinin and transfusion requirements

al. Selective bowel decontamination to

in orthotopic liver transplantation: a

7. van der Heyde MN, Schalm L. Auxiliary

prevent gram-negative bacterial and

multicentre randomised double-blind

liver-graft without portal blood. Experi­

fungal infection following orthotopic

study. EMSALT Study Group. Lancet

mental autotransplantation of left liver

liver transplantation. Transplant

lobes. Br J Surg 1968;55(2):114-118.

Proc 1987;19(1 Pt 3):2420-2423.

8. Schalm SW, Terpstra JL, Popescu DT,

selected car-diac death donors and brain

rejection

death donors. Br J Surg 2010;97(5):744-

dence, time of onset, risk factors,

different preservation fluids in dogs and

treatment, and outcome. Semin Liver Dis

Validation of the donor risk index in

pigs. Surgery 1975;78(5):637-643.

1992;12(1):41-50.

orthotopic liver trans-plantation within

17. Reuvers CB, Terpstra OT, ten Kate FW,

tion of the liver. Surg Clin North Am

Kooy PP, Molenaar JC, Jeekel J. Long-

1977;57(2):361-373.

term survival of auxiliary partial liver

Nadere analyse liet een chronische hepatitis C zien, genotype Ia, met een hoge virale load en een ALAT van gemiddeld 200 U/ml. Er werd gestart met een antivirale therapie (peginterfe­ ron-alfa 2a 180 μg/week en ribavirine 1200mg/dag). De transaminasen normaliseerden snel en op week 4 was de HCV-PCR > 4 log gedaald. De patiënt had weinig bijwerkin­ gen en werkte nog dagelijks in de steigerbouw. 14 Weken na begin van de antivirale therapie meldde de patiënt zich omdat hij sinds twee weken veel pijn en tintelin­ gen in beide handen had. Op de top van de 4e vinger van zijn linker hand zag hij een zwarte verkleuring, deze vinger voelde ook doof. De gemiddelde temperatuur in Alkmaar was toen 1°C overdag en - 2°C in de nacht. Tijdens zijn werk trok de patiënt twee wanten over elkaar heen, zonder verbetering. Hij kon amper iets aanraken en ook in de warmte verbeterden de klachten niet. Vroeger had hij nooit dergelijke klachten gehad en droeg hij bij werken in de kou slechts dunne werkhand­ schoenen. Bij lichamelijk onderzoek werd een Raynaud fenomeen bei­ derzijds gezien met een beperkte necrose op de top van digitus IV van de linker hand (fig 1). De transaminasen waren al langere tijd normaal en de HCV-PCR op week 12 negatief. De patiënt had een lichte anemie, trombocytopenie en leucope­ nie zoals regelmatig gezien wordt onder antivirale therapie. Autoantistoffen en cryoglobuline waren niet aantoonbaar, BSE, CRP en complement normaal. Bij capillair microsco­ pisch onderzoek werden geen afwijkende vormen aangetrof­ fen zoals gezien kan worden bij sclerodermie of aanverwante aandoeningen.

Er werd geconcludeerd dat er sprake was van een mogelijk door peginterferon alfa-2a geïnduceerd Raynaud fenomeen. Peginterferon-alfa werd tijdelijk gestopt, ribavirine wel gecon­ tinueerd. De symptomen verbeterden snel (fig 2). In totaal heeft de patiënt drie peginterferon injecties overgeslagen. Omdat de antivirale therapie te kort was en het risico op een relaps hoog, werd de antivirale therapie 3 weken later weer hervat en parallel behandeld met losartan 1dd50mg gecombi­ neerd met isosorbidedinitraat (ISDN) zalf 1% op de 3e en 4e vinger van beide handen. De patiënt werd frequent op het he­ patologische spreekuur gecontroleerd en blootstelling aan kou werd ontraden. De therapie werd gecontinueerd tot aan het eind van de antivirale therapie. De patiënt bereikte een SVR.

Beschouwing: De relatie tussen interferon-alfa therapie en het Raynaud fenomeen is in de literatuur vaker beschreven, vooral bij onco­ logische patiënten. 1,2,3,6 Dit probleem ontstaat vaak in de loop van de therapie. 4 De symptomen zijn reversibel na staken van de therapie of behandeling met vasodilatatoren. De onderlig­ gende pathofysiologie is onduidelijk. Direct vasospastische effecten van interferon-alfa zijn bekend. Ook zijn er arteriële microthrombosen beschreven. 3 Tevens is het mogelijk dat interferon-alfa via een inductie van auto-immune aandoe­ ningen met vasculitis en endotheel proliferatie een Raynaud fenomeen zou kunnen veroorzaken. 3,4 Bij onze patiënt leek dit minder waarschijnlijk. Autoantistoffen of cryoglobulinen wer­ den niet aangetroffen. De capillaire microscopie toonde geen afwijkingen. Ongetwijfeld werd het Raynaud uitgelokt door blootstelling aan kou, maar warmte en de calciumantagonist hadden geen effect op de symptomen, wel het staken van peginterferon. Al met al maakt dit een relatie tussen peginter­ feron-alfa en het Raynaud fenomeen zeer waarschijnlijk. Lees verder op pagina 14.

753.

led trial evaluating

9. Putnam CW, Starzl TE. Transplanta­

E

en 44 jarige mannelijke patiënt werd verwezen ter evaluatie van een chronische hepatitis C infectie. De patiënt liep hepatitis op door multipele bloedtransfu­ sies tijdens behandeling wegens een testis teratoom in 1985. Hij werd behandeld met amlodipine wegens hypertensie.

Similar liver transplantation survival with

Ludwig J, Moore SB. Severe ductopenic following liver transplantation: inci­

Raynaud fenomeen veroorzaakt door interferon-alfa 2a

2000;355(9212):1303-1309.

transplantation after preservation without

casus

23. Dubbeld J, Hoekstra H, Farid W et al.

Krom RA, Jerusalem C. Orthotopic liver perfusion for up to six hours: A control­

16. van Hoek B, Wiesner RH, Krom RA,

casus

hepatoloog. Laura Krikken en Teta Sie­ mens verzorgden de anesthesie. Robert Porte verrichtte in de Leidse beginjaren een Europese studie die bloedverlies bij OLT moest beperken (22). Sinds 2001 werd begonnen OLT toe te passen met levers van non-heart-beating donoren in een strict landelijk protocol met goede resultaten (23). Ook worden tegenwoor­ dig meer levers van ‘marginale’ donoren geaccepteerd om de 15% sterfte op de

wachtlijst terug te dringen, waarbij de ‘donor risk index’wordt gebruikt om de risico’s te beperken (24). Inmiddels zijn zowel de Groningse, de Rotterdamse als de Leidse groepen uitgebreid. Sinds 1997 wordt na wet­ telijke goedkeuring van deze drie centra intensief samengewerkt in het Landelijk Overleg Levertransplantatie (LOL) op gebied van allocatie, studies, en is er een gezamenlijk protocol voor indicatie en selectie van ontvangers (www.mdl.nl). Het accent kwam te liggen op preven­

LEVER

Vervolg van pagina 11.

24. Blok JJ, Braat AE, Adam R et al.

the Eurotransplant region. Liver Transpl 2012;18(1):112-119. Figuur 1. Raynaud fenomeen op de vingertoppen van linker hand.

Figuur 2. Vingertoppen van linker hand na tijdelijk staken van Peginterferon-alfa.

12

LEVER NR 2 mei 2012

13

Vervolg van pagina 13.

previr uitgelicht. Hier wordt ingegaan op de werking van het oude regime, wat anders is aan boceprevir / telaprevir en hoe triple therapie leidt tot een enorm verhoogde kans op SVR bij antivirale therapie voor chronische hepatitis C genotype 1.

door cellen van het immuunsysteem maar ook door andere cellen, zoals fibroblasten en epitheelcellen. Interferon wordt geclassificeerd in type-I-, type-II en type-III-interferon. Type-I-interferon is een familie van cytokines, onder andere interferon-α en –β. Het medicijn peginterferon is de gepegy­ leerde vorm van synthetisch interferon-α. Figuur 1 illustreert de intracellulaire productie en effecten van type-I-interferon. Type-I-interferon bindt aan een specifiek receptor complex welke na binding een transcriptiefactor activeert, interferonstimulated gene factor 3 (ISFGF3), welke de expressie van interferon-stimulated genes induceert. De belangrijkste effecten van type-I-interferon zijn activatie en maturatie van dendritische cellen. Dit leidt to upregulatie van het major histocompatibility complex (MHC) en verscheidene cytoki­ nes en cytokinereceptoren. Belangrijkste gevolgen van deze cascade zijn verhoogde CD4-positieve en CD8-positieve T-cel responses en een gemoduleerde T-cel respons via stimulatie van T-helper(Th)-1-differentiatie. Interferon-γ is het enige type-II-interferon en dit cytokine speelt een rol bij onder andere activatie en differentiatie van T- en B-lymfocyten, natural killer cellen en macrofagen. Type-III-interferon bestaat uit interferon-λ-1 (interferon-29), interferon-λ-2 (IL28A) en interferon –λ-3 (IL-28B). Qua wer­ king lijkt type-III-interferon op type-I-interferon. In het kader van chronische hepatitis C zijn de twee belang­ rijkste functies van interferon de antivirale en immunomo­ dulatoire effecten. Interferon heeft een direct antiviraal effect via de productie van onder andere 2”-5” oligoadenylate synthetase (2’ – 5’ OAS), double-stranded RNA activated protein kinase (PKR) en myxovirus (Mx) eiwitten. De immu­ nomodulatoire effecten van type-I- en type-II-interferon zijn hierboven beschreven, ingedeeld naar type interferon. Aldus beïnvloedt interferon virale replicatie middels direct antivirale, maar vooral immunomodulatoire effecten. De keuze voor interferon-α in in 1986 als behandeling voor chronische hepatitis C was empirisch; toen was de ziekte bekend als non-A non-B hepatitis. Interferon-α had in die tijd reeds bij verscheidene humane hepatitis virussen laten zien de replicatie te remmen. Aldus koos men bij non-A non-B hepatitis voor behandeling met interferon-α (1). Bij de eerste patiënten met chronische hepatitis C werd een daling van het ALAT gezien en bij sommigen later zelfs genezing (2). Ribavirine is een guanosine analoog met brede activiteit tegen DNA en RNA virussen. Ribavirine heeft een bescheiden en tij­ delijk effect op HCV replicatie in vivo. In de kliniek is het van groot belang omdat het de kans op relapse tijdens antivirale therapie verlaagt, zowel bij peginterferon / ribavirine als bij toevoeging van boceprevir / telaprevir (3-5).

Werkingsmechanisme peginterferon-α-2a/b en ribavirine Interferon is een natuurlijk glycoproteine dat geproduceerd wordt als respons op invloeden van buitenaf, zoals bij infectie (bacteriëel, viraal) en bij tumorcellen. De productie geschiedt

Het onderliggend mechanisme dat ten grondslag ligt aan het therapeutisch belang van ribavirine is onbekend. Wel is gebleken dat een afbraakproduct van ribavirine, ribavirine 5’ triphosphaat (RTP), door virale polymerasen gebruikt wordt als substraat. Op deze wijze zou ribavirine RNA verlenging

FOTO: DIGIDAAN

Het vroegtijdig stoppen van een succesvolle antivirale therapie bij hepatitis C is niet wenselijk en geeft aanleiding tot een hoog risico op een relaps. Angiotensine II-antagonisten in com­ binatie met calciumantagonisten zouden bij de behandeling van een Raynaud een toegevoegde kunnen hebben. 7 Er werd gestart met losartan in combinatie met locale applicatie van ISDN op de meest betrokken vingers. De antivirale therapie werd hervat en kon succesvol worden beëindigd zonder reci­ dief van het Raynaud. Concluderend is bij de patiënt sprake geweest van een Ray­ naud fenomeen veroorzaakt door peginterferon-alfa tijdens antivirale therapie van een hepatitis C. Het continueren van de antivirale therapie werd mogelijk gemaakt door behandeling met losartan, een calciumantagonist en locale ISDN-zalf. Michael Klemt Kropp, MDL-arts Medisch Centrum Alkmaar

Literatuur: 1. Bachmeyer C, Farge D, Guckman E et al. Raynaud’s phenomenon and digital necrosis induced by interferon-alpha. Br j Dermatol 1996;135:481-3 2. Husein-ElAhmed H, Callejas-Rubio JL, Ortega Del Olmo R et al. Severe Raynuad syn-drome induced by adjuvant interferon alfa in metastatic melanoma. Curr Oncol 2010;17:122-3 3. Kruit WHJ, Eggermont AMM, Stoter G. Interferon-α induced Ray­ naud’s syndrome. Ann Oncol 2000;11(11):1501-2 4. Creutzig A, Caspary L, freund M. the raynaud phenomenon and

interferon therapy. Ann Intern Med 1996;125:423 5. Schapira D, Nahir AM, Hadad N. Interferon-inducede Rayuad’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3):157-62 6. Iorio R, Spagnuolo MI, Sepe A et al. Severe Raynaud’s phenomenon with chronic hepati-tis C disease with interferon. Pediatr Infect Dis 2003;22(2):195-7 7. Dziadio M, Denton CP, Smith R. Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scle-roderma: Clinical and biochemical findings. Arthritis Rheum 1999;42(12):2646

ALERT

alert

LEVER

Antivirale behandeling chronische hepatitis C genotype 1: het geheim van triple therapie

Chronische hepatitis C genotype 1: triple therapie Sinds 1 april 2012 zijn zowel telaprevir als boceprevir, in com­ binatie met peginterferon en ribavirine, beschikbaar gekomen voor de behandeling van chronische hepatitis C genotype 1. Triple therapie verhoogt de kans op sustained virologic response (SVR) bij patiënten met genotype 1 enorm; patiënten die niet eerder antiviraal behandeld zijn hebben een kans op SVR van 65-75% in tegenstelling tot 40-50% bij peginterferon en ribavirine alleen. In de editie van Lever van februari 2012 zijn de behandelschema’s bij toevoeging van boceprevir / tela­

14

LEVER NR 2 mei 2012

remmen. Ten tweede zou ribavirine als immunomodulator werken door de productie van Th1-cytokines te stimuleren en aldus Th2 cytokine productie te onderdrukken. Tenslotte zou ribavirine een mutageen effect hebben; ribavirine induceert ‘error catastrofe’ wat leidt tot vorming van mutanten van het virus die minder levensvatbaar zijn (6).

Proteaseremmers: de eerste direct acting antivirals Boceprevir en telaprevir grijpen direct in op de replicatie van het virus en heten daarom direct acting antivirals (DAA’s) (Figuur 2). Boceprevir en telaprevir zijn non structrural (NS) protein 3/4A protease inhibitors. De protease die ze remmen heeft als functie het eiwit na replicatie te knippen. Boceprevir en telaprevir remmen de proteolytische activiteit en voorkó­ men daarmee formatie van nieuwe replisomen. In vitro en in vivo laten proteasremmers een snelle en directe daling van het HCV-RNA zien (7). De eerste daling in HCV-RNA vindt binnen 48 uur na inname plaats (8). Monotherapie met deze proteaseremmers leidt tot selectie van mutante soorten en aldus tot breakthrough en / of relapse. In combinatie met pe­ ginterferon-alfa-2a/b en ribavirine is de kans op breakthrough Lees verder op pagina 17.

Figuur 1: Intracellulaire productie en cascade van signalen van interferon. Leonidas et al. Mechanisms of type-I and type-II-interferonmediated signalling. Nature Reviews Immunology 5, 375-386 (May 2005).

15

Vervolg van pagina 15. bij deze middelen bij niet eerder behandelde genotype 1 patiënten bij een volledige kuur slechts enkele procenten (9). Toevoeging van een van de twee proteaseremmers bewerkstel­ ligt zodoende een sterk verhoogde slagingskans van antivirale therapie.

“NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”

• Patiëntvriendelijk • Eenvoudig in gebruik • Veilige toediening • Juiste dosering

Terug naar de praktijk. Het behandelschema van boceprevir en telaprevir verschilt; na een lead-in met peginterferon / ribavirine wordt boceprevir toegevoegd, terwijl telaprevir niet na lead-in, maar slechts de eerste 12 weken samen met pegin­ terferon / ribavirine als triple therapie wordt voorgeschreven. Ondanks het feit dat het werkingsmechanisme overeenkomt, zijn de behandelschema’s verschillend en dat is een direct ge­ volg van het feit dat de registratiestudies in opzet verschillen. Omdat verschillende DAA’s zeer sterk antiviraal werken, is er momenteel veel aandacht voor de mogelijkheid van het beha­ len van SVR met slechts DAA’s (een interferon-free regimen). Zeer recent is een studie gepubliceerd in The New England Journal of Medicine welke laat zien dat het behalen van SVR mogelijk is met antivirale therapie bestaande uit vier DAA’s zonder gebruik van interferon danwel ribavirine (10). DAA’s zijn veelbelovend, maar tot op heden in de klinische praktijk alleen aan de orde in de vorm van boceprevir / telaprevir toe­ gevoegd aan de bestaande therapie.

tot een enorme toename in kans op SVR. De verklaring voor de enorme toename van eradicatie van het hepatitis C virus is de combinatie van direct antivirale activiteit bij immunomo­ dulatoire werking van peginterferon en ribavirine.

Conclusie De nieuwe behandeling voor chronische hepatitis C genotype 1, peginterferon / ribavirine met boceprevir / telaprevir, leidt

D.M. Hotho, R.J. de Knegt Afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam

Figuur 2: Replicatie van het hepatitis C virus. Murray etal. Hepatitis C: An unsuspected drug target. Nature 465, 42–44 (06 May 2010).

Referenties 1. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A, Peters M, Waggoner JG, et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med 1986;315:1575-1578. 2. Lau DT, Kleiner DE, Ghany MG, Park Y, Schmid P, Hoofnagle JH.

hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703-714. 7. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ, Forestier N, van Vliet A, van de Wetering de Rooij J, McNair L, et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-

tis C. Hepatology 1998;28:1121-1127.

controlled, randomized study. Gastroenterology 2006;131:997-

cher J, Bourliere M, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients

1002. 8. Malcolm BA, Liu R, Lahser F, Agrawal S, Belanger B, Butkiewicz

with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus

N, Chase R, et al. SCH 503034, a mechanism-based inhibitor of

ribavirin. Gastroenterology 2006;131:1040-1048.

hepatitis C virus NS3 protease, suppresses polyprotein maturation

4. Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound D, PEG1111014

Lonjon I, Castera L, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic

10-Year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic hepati­ 3. Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Fou­

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

6. Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G,

and enhances the antiviral activity of alpha interferon in replicon

Davis MN, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor,

cells. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1013-1020.

in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-

9. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul­

naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1):

kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic

an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet

HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206.

2010;376:705-716. 5. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, Bronowicki JP, et al. Telaprevir and peginterferon with or without

10. Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, Reindollar R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216-224.

ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:18391850.

D E S TA B I E L E F A C T O R

17

INGEZONDEN

Pilotstudie machinepreservatie humane donorlevers van start in de Groningse regio

LEVER

Sanna op den Dries onderzoeker HPB Chirurgie UMCG Ernst Buiter transplantatie coördinator UMCG

UMCG april 2012 - Levertransplantatie is een succesvolle behandeling voor patiënten met eindstadium leverfalen. Echter, de groeiende discrepantie tussen vraag en aanbod van geschikte donorlevers is een belangrijke oorzaak van sterfte op de wachtlijst en daarbuiten. Acceptatie dan wel afwijzing van een potentiële donorlever wordt naast de voorgeschiedenis gebaseerd op parameters van schade en functie in de laatste levensfase van de donor, alsmede het kritische oog van de uitnemende chirurg. De levers die buiten de selectiecriteria vallen, worden afgekeurd en niet gebruikt voor transplantatie. Tot voor kort ontbrak het ons aan mogelijkheden om de levers tijdens of na uitname objectief te kunnen beoordelen. Nieuwe technieken maken het naar verwachting binnenkort mogelijk om een donorlever ex-vivo optimaal te kunnen beoordelen en misschien zelfs in functie te verbeteren.

G

ezien de schaarste aan leverdonoren is men genood­ zaakt in toenemende mate levers te accepteren van zogenaamde “extended criteria donors” (ECD) (>30% steatose, leeftijd >60 jaar, non-heart beating [NHB] donatie). Een deel van deze groep levers blijkt vanwege een te hoog risico op transplantaatfalen helaas regelmatig niet gebruikt te kunnen worden voor transplantatie. De stan­ daard koude statische preservatiemethode (0 – 4 °C) blijkt een suboptimale techniek voor de preservatie van dit type donororganen. De combinatie van warme ischemie (NHB) en koude preservatie leidt in ECD levers tot een hogere inciden­ tie van galwegepitheelschade, met als belangrijkste complica­ tie het ontstaan van de therapieresistente nonanastomotische galwegstricturen (NAS). Een alternatief voor de koude statische preservatie van deze ECD levers is machinepreservatie. Machinepreservatie biedt de mogelijkheid om de lever te perfunderen met een preser­ vatievloeistof en daarbij te koelen of te verwarmen (hypo­

18

therme of normotherme machinepreservatie). Normotherme, geoxigeneerde machinepreservatie biedt het voordeel dat de donorlever metabool actief is en dat de vitaliteit beoordeeld kan worden door het meten van scha­ demarkers en functionele parameters in de perfusievloeistof, het zuurstofverbruik van de lever, de galproductie en de samenstelling van de gal. Ook biedt het de mogelijkheid om het orgaan te optimaliseren en te conditioneren voorafgaand aan de transplantatie door toevoeging van de juiste metabo­ lieten en beschermende stoffen aan de perfusievloeistof. Door het gebruik van normotherme machinepreservatie zullen naar verwachting meer levers gebruikt kunnen worden voor orgaantransplantatie en kan mogelijk ook de incidentie van specifieke, ischemie-gerelateerde oorzaken van transplan­ taatfalen na transplantatie (b.v. post-ischemische galwegstric­ turen) worden verminderd.

waarna de levers werden getransplanteerd. Een bijzondere bevinding van deze studie was de galproductie van de levers post-transplantatie, wellicht de belangrijkste indicator van normale leverfunctie, die verbeterde naarmate de levers bij een hogere temperatuur waren geperfuseerd. De beste galproductie werd gevonden bij de levers gepreserveerd met machinepreservatie op 37 graden Celsius. Na diverse succes­ volle studies waarin varkenslevers normotherme machinepre­ servatie ondergingen, lijkt de tijd rijp om de overstap te gaan maken naar humane levers. Daartoe is er met toestemming van de NTS en de Medisch Ethische Commissie van het UMCG een pilotstudie gestart waarin de werkzaamheid en de bruikbaarheid van normo­ therme, geoxygeneerde machinepreservatie van menselijke donorlevers getest zal worden. Het protocol is besproken met de betrokken chirurgen en de donor-intensivisten en trans­ plantatiecoördinatoren in de Groningse regio. In deze pilotstudie ondergaan twaalf humane donorlevers normotherme machinepreservatie met behulp van de Liver Assist®. De levers die worden gebruikt, zijn afgekeurd voor

Vanuit het Universitair Medisch Centrum Groningen wordt sinds 2002 onderzoek naar machinepreservatie van de lever verricht. Als spin-off van dit onderzoek is in 2005 het bedrijf Organ Assist ontstaan, opgezet door onderzoekers verbon­ den aan het UMCG. De ontwikkelingen aan verschillende preservatiemachines hebben recent geleid tot de productie van de Liver Assist®, een preservatiemachine die is opgebouwd uit onderdelen met een officieel CE keurmerk. De Liver Assist® is een drukgecontroleerd systeem met een continue portale perfusie en een pulsatiele, arteriële perfusie. Middels een inge­ bouwde warmtewisselaar en een oxygenator kan de tempera­ tuur en de zuurstofspanning van de perfusievloeistof worden gereguleerd. Voor het perfusiecircuit en de orgaankamer wordt gebruik gemaakt van steriele disposables. Verschillende experimentele studies hebben recent interes­ sante data opgeleverd met betrekking tot machinepreservatie van levers op verschillende temperaturen, variërend tussen 4 en 37 graden Celsius. Er is tot op heden één klinische studie uitgevoerd waarbij hypotherme machinepreservatie werd ver­ geleken met statische koude preservatie, gevolgd door trans­ plantatie. Dit leidde tot verbetering van een aantal parameters en ziekenhuisopnameduur, maar geen significante verschillen in belangrijke parameters zoals primaire non-functie van het orgaan, vertraagde transplantaatfunctie, patiënt- en transplan­ taatoverleving en vasculaire- en galwegcomplicaties [Guarrera JV, et al. Am J Transplant 2010; 10:372-381]. In een recente studie van Tolboom H, et al. J Sur Res 2011, epub ahead of print, ondergingen rattenlevers 60 minuten warme ischemie gevolgd door statische koude preservatie of machinepreser­ vatie bij een temperatuur van 20, 30, of 37 graden Celsius,

LEVER NR 2 mei 2012

transplantatie. Binnen het kader van de Wet op Orgaandona­ tie (WOD) en de Wet op Lijkbezorging (WLB) kunnen onder bepaalde voorwaarden menselijke levers gebruikt worden voor transplantatiegericht wetenschappelijk onderzoek. Hierbij zijn twee scenario’s denkbaar: Wanneer de donorchirurg een van tevoren voor transplantatie geschikt geachte lever tijdens de donorprocedure uitneemt en vervolgens toch moet afkeuren voor transplantatie (bijvoor­ beeld i.v.m. ernstige steatose, een te lange periode van warme ischemie, onvoldoende perfusie of te veel stuwing na een NHB procedure), mag een orgaan gebruikt worden voor transplan­ tatiegericht onderzoek tenzij hiertegen bezwaar is aangetekend in het donorregister. Van de mensen die positief staan gere­ gistreerd in het donorregister heeft ongeveer 3% aangegeven geen toestemming te geven voor wetenschappelijk onderzoek indien het orgaan niet geschikt is voor transplantatie. Wan­ neer een persoon niet geregistreerd staat in het donorregister dient samen met de toestemming voor orgaandonatie van de Lees verder op pagina 21.

Figuur 2. De Liver Assist in bedrijf, gezien vanaf de achterzijde met de twee oxygenatoren

Figuur 3. Detailopname van een varkenslever tijdens machinepreser­ vatie met geoxigeneerd bloed. Witte pijl, canule in de vena portae; rode pijl, canule in de aorta; Figuur 1. De Liver Assist leverpreservatiemachine

blauwe pijl, canule in de galweg.

19

Vervolg van pagina 19.

With them all the way From viral suppression1 to reversal of disease progression2

nabestaanden gevraagd te worden of er bezwaar bestaat tegen onderzoek. In het tweede geval – een lever blijkt in aanloop al niet ge­ schikt voor transplantatie - geldt niet de WOD, maar de WLB. De nabestaanden zullen, na voorlichting door de behandelend intensive care arts en/of transplantatiecoördinator, expliciet toestemming moeten geven voor het uitnemen van de lever t.b.v. wetenschappelijk onderzoek (in dit geval: machinepre­ servatie). Dit kan bijvoorbeeld als er wel een orgaandonatie­ procedure wordt opgestart voor uitname van alleen de nieren. De afgekeurde humane levers zullen volgens standaard MOD procedure worden uitgenomen en op de gebruikelijke manier (statische koude preservatie) naar het UMCG worden getrans­ porteerd. De levers worden 6 uur op de Liver Assist® normo­ therm, geoxygeneerd geperfuseerd en gedurende deze periode worden samples van het perfusaat genomen, de galproductie bijgehouden en biopten van lever- en galwegen verkregen. Deze pilotstudie zal naar verwachting een belangrijke bijdrage leveren aan onze kennis op het gebied van orgaanpreservatie.

Machinepreservatie is bijzonder relevant voor de preservatie van suboptimale levers, vanwege de verhoogde gevoeligheid voor ischemie geinduceerde schade, in het bijzonder aan het galwegepitheel. Normotherme, geoxygeneerde machinepre­ servatie is mogelijk in staat een fysiologische omgeving na te bootsen waarin een lever metabool actief is en objectief te be­ oordelen op de functie. Hopelijk zal dit een methode blijken die kan bijdragen aan het kwantitatief en kwalitatief vergroten van het leveraanbod. Voor meer informatie kunt u contact opnemen met: Sanna op den Dries, onderzoeker HPB chirurgie UMCG (s.op. [email protected]) Ernst Buiter, transplantatiecoördinator UMCG (e.buiter@ umcg.nl) Het begeleidende team bestaat uit: Prof. dr. Robert Porte, Prof. dr. Ton Lisman, Prof. dr. Gerhard Rakhorst, Dr. ir. Arjan van der Plaats, Dr. Henri Leuvenink, Drs. Marieke de Boer, Sanna op den Dries, Negin Karimian, Martin Kuizinga en Ernst Buiter.

IL28B genotypering nu mogelijk voor alle Nederlandse patiënten met chronische virale hepatitis

*96% of patients experienced histological improvement (defined as 2-point decrease in Knodell necroinflammatory score from baseline with no worsening of Knodell fibrosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (defined as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term efficacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for

A first-line choice with long-term benefits 3-5

patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of fibrosis/ cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

D NLBC-K0005 01/11 686HQ11PM001

Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term benefit of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide confidence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.

Recent hebben vier onafhankelijke genoom-brede associatie studies diverse single nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd nabij het IL28B gen op chromosoom 19, welke sterk zijn geassocieerd met zowel interferon geïnduceerde als spontane klaring van hepatitis C virus (HCV) infecties (1-4). Deze studies gaven het startsein voor een stormloop aan wetenschappelijk onderzoek naar de rol van genetische variaties rondom het IL28B gen in chronische virale hepatitis. e IL28B SNPs rs12979860 en rs809917 lijken het sterkst geassocieerd met het behalen van een blijvende virologische respons, ofwel een sustained virological response (SVR), op peginterferon en ribavirine therapie. In de eerste en grootste studie met 1137 Ameri­ kaanse chronische HCV genotype 1 geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met peginterferon en ribavirine, bleek genotype C/C van IL28B SNP rs12979860 een ongeveer twee keer zo hoge kans op SVR te geven dan genotype C/T of T/T (1). Het IL28B genotype was zelfs de belangrijkste voorspeller van SVR voorafgaand aan de behandeling zoals bleek uit een opvolgende publicatie vanuit ditzelfde cohort, waarin tevens

de associatie met de virale kinetiek gedurende de therapie werd aangetoond (5). Drie vergelijkbare studies met patiën­ ten van Europese, Aziatische en Australische afkomst toon­ den gelijke resultaten voor IL28B SNP rs809917; genotype T/T gaf een duidelijk verhoogde kans op SVR in vergelijking met genotype T/G of G/G (2-4). Ondanks dat er een hoge mate van correlatie bestaat tussen IL28B SNPs, laat een recente studie zien dat kennis van zowel rs12979860 en rs809917 additionele waarde kan hebben bij de voorspelling van SVR (6). Het IL28B genotype blijft een belangrijke voorspeller van respons in moeilijker te genezen chronisch HCV geïnfecteerde patiënten, zoals patiënten met gevorderde leverschade, patiënten die ook geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntie virus of patiënten na levertransplantatie (7-9). Overigens lijkt de associatie tussen de virologische respons en het IL28B gen zich niet tot HCV genotype 1 of HCV überhaupt te beperken. Diverse studies rapporteren over een relatie van IL28B SNPs met de virolo­ gische response op peginterferon en ribavirine in chronische HCV genotype 2, 3 en 4 geïnfecteerde patiënten alsook met peginterferon geïnduceerde HBeAg seroconversie in chroni­ sche hepatitis B virus geïnfecteerde patiënten (10-13). Met de recente vergoeding van telaprevir en boceprevir is een belangrijke verbetering van de behandeling van HCV genotype 1 geïnfecteerde patiënten gerealiseerd, gezien de aanzienlijk Lees verder op pagina 22.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave. 21

Adriaan J.P. van der Meer, Anneke J. van Vuuren, Robert J. de Knegt Erasmus Medisch Centrum, afdeling Maag- Darm- en Lever­ ziekten

Referenties 1. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C

Patel K, Shianna KV, et al. An IL28B polymorphism determines

treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399-401.

treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 pa-tients

2. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, Cai T, Di Iulio J, Mueller T, Bochud M, et al. Genetic varia-tion in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide as-

2010;139:821-827, 827 e821. 12. Sarrazin C, Susser S, Doehring A, Lange CM, Muller T, Schlecker

sociation study. Gastroenterology 2010;138:1338-1345, 1345

C, Herrmann E, et al. Im-portance of IL28B gene polymorphisms

e1331-1337.

in hepatitis C virus genotype 2 and 3 infected patients. J Hepatol

3. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, Berg T, Weltman M, Abate ML, Bassendine M, et al. IL28B is associated with response to

2011;54:415-421. 13. Sonneveld MJ, Wong VW, Woltman AM, Wong GL, Cakaloglu Y,

chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat

Zeuzem S, Buster EH, et al. Polymorphisms near IL28B and se­

Genet 2009;41:1100-1104.

rologic response to peginterferon in HBeAg-positive pa-tients with

4. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, Kurosaki M, Matsuura K, Saka­ moto N, Nakagawa M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105-1109. 5. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna

chronic hepatitis B. Gastroenterology 2012;142:513-520 e511. 14. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, et al. Boce-previr for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-1217. Reddy KR, Bzowej NH, Marcel-lin P, et al. Telaprevir for previ­

kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained

ously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med

virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroentero­

2011;364:2405-2416.

logy 2010;139:120-129 e118. C, et al. Combined effects of different IL28B gene variants on the outcome of dual combination therapy in chronic HCV type 1 infection. Hepatology 2012. 7. Charlton MR, Thompson A, Veldt BJ, Watt K, Tillmann H, Pote­ rucha JJ, Heimbach JK, et al. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment re-sponse

16. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sul­ kowski MS, Jacobson IM, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206. 17. Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, Fried MW, et al. Response-guided telaprevir com­ bination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-1024. 18. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S,

following liver transplantation in patients with hepatitis C virus

Focaccia R, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N

infection. Hepatology 2011;53:317-324.

Engl J Med 2011;364:2417-2428.

8. O’Brien TR, Everhart JE, Morgan TR, Lok AS, Chung RT, Shao

19. Akuta N, Suzuki F, Hirakawa M, Kawamura Y, Yatsuji H, Sezaki

Y, Shiffman ML, et al. An IL28B genotype-based clinical pre­

H, Suzuki Y, et al. Amino Acid Substitution in HCV Core Region

diction model for treatment of chronic hepatitis C. PLoS One

and Genetic Variation near the IL28B Gene Affect Viral Dynamics

2011;6:e20904.

during Telaprevir, Peginterferon and Ribavirin Treatment. Interviro­

9. Rallon NI, Soriano V, Naggie S, Restrepo C, Goldstein D, Vispo E, McHutchison J, et al. IL28B gene polymorphisms and viral

logy 2011. 20. Jacobson I, Catlett I, Marcellin P, Bzowej NH, Muir A, Adda N,

kinetics in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients treat-ed with

Bengtsson L, et al. Telaprevir substantially improved svr rates

pegylated interferon and ribavirin. AIDS 2011;25:1025-1033.

across all IL28B genotypes in the advance trial. J Hepatol

10. De Nicola S, Aghemo A, Rumi MG, Galmozzi E, Valenti L, Sof­ fredini R, De Francesco R, et al. Interleukin 28B polymorphism

2011;54:S542-S543. 21. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, Zeuzem S, Jacobson I,

predicts pegylated interferon plus ribavirin treatment outcome in

Sulkowski M, Poynard T, et al. IL28b polymorphism predicts viro­

chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology 2012;55:336-342.

logic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with

11. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, Piazzolla V, Tillmann HL,

van eigen bodem

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH leden zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatolo­ gie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impactfactor van het journal ≥ 4. Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem Epidemiology of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis: A systematic review. Boonstra K, Beuers U, Ponsioen CY. J Hepatol. 2012 Jan 13. PMID: 22245904 The reported incidence and prevalence of primary sclerosing cholangitis (PSC) and primary biliary cirrhosis (PBC) show quite some variation, depending on the applied search stra­ tegy, the population under study, and the scrutiny of case-fin­ ding and ascertainment. In this systematic review, the authors show that incidence and prevalence rates for PSC range from 0 to 1.3 per 100,000 inhabitants/year and 0–16.2 per 100,000 inhabitants, respectively. PBC incidence rates range from 0.33 to 5.8 per 100,000 inhabitants/year and prevalence rates range from 1.91 to 40.2 per 100,000 inhabitants; prev-alence rates are increasing in time.

15. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM,

KV, Urban T, et al. Interleu-kin-28B polymorphism improves viral

6. Fischer J, Bohm S, Scholz M, Muller T, Witt H, George J, Sarrazin

22

who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology

VAN EIGEN BODEM

hogere SVR percentages die worden behaald door toevoeging van één van deze protease remmers aan peginterferon en ribavirine (14-18). Hoewel verdere publicatie nog afgewacht moeten worden, lijkt het IL28B genotype nog altijd van belang voor de kans op genezing bij deze nieuwe behandelschema’s met triple therapie (19-21). Gezien de accumulatie van inzichten betreffende de rol van variaties rondom het IL28B gen in patiënten met chronische

virale hepatitis, heeft het laboratorium van de afdeling MaagDarm- en Leverziekten in het Erasmus MC de assays van twee IL28B SNPs opgezet; namelijk rs12979860 en rs809917. Vanaf heden is het zodoende mogelijk om het IL28B genotype van uw patiënten in ons laboratorium te laten bepalen.

LEVER

Vervolg van pagina 21.

boceprevir (BOC) combination therapy. J Hepatol 2011;54:S6.

LEVER NR 2 mei 2012

Specific immunization strategies against oxidized LDL: A novel way to reduce non-alcoholic steatohepa titis in mice. Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh S, Gijbels MJ, Verheyen F, Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ, Shiri-Sverdlov R. Hepatology. 2012 Feb 15. PMID: 22334337 In the current manuscript, we show for the first time that anti­ bodies to oxidized LDL play an important role in NASH. Ldlr/- mice were immunized with heat-inactivated pneumococci, which were shown to induce the production of anti-oxLDL IgM antibodies, due to molecular mimicry with oxLDL. As ex-pected, immunized mice showed reduced hepatic inflam­ mation compared to non-immunized mice, indicating the induction of a protective immune response after immuniza­ tion with pneumococci. These data point towards oxLDL as a trigger for hepatic inflammation. Since therapy options for NASH are very poor, the obtained results provide a new basis for the prevention and treatment of patients with NASH.

Internalization of modified lipids by CD36 and SR-A leads to disturbed lysosomal function and hepatic inflammation. Bieghs V, Verheyen F, van Gorp PJ, Hendrikx T, Wouters K, Lütjohann D, Gijbels MJ, Rensen S, Buurman WA, Greve JW, Febbraio M, Binder CJ, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R. PLoS One. 2012;7(3):e34378. PMID: 22470565

In the current manuscript, we show for the first time that the uptake of modified lipids by the scav-enger receptors CD36 and SR-A in vivo leads to lysosomal cholesterol storage in KCs. By specifically inactivating one of the two predominant scavenger receptors on macrophages of hyperlipidemic mice, we established that the contribution of each one of these two receptors to hepatic inflammation is similar. Internalization of lipids by these receptors leads to lysosomal cholesterol storage in KCs and increased inflammation. These data provide a new basis for prevention and treatment of NASH.

Bile acid sequestrants: more than simple resins. Out C, Groen AK, Brufau G. Curr Opin Lipidol. 2012 Feb;23(1):43-55. PMID: 22186660 Galzoutbinders worden al geruime tijd gebruikt in de be­ handeling van hypercholesterolemie. Door het binden van galzouten in de darm wordt hun reabsorptie verhinderd. De lever reageert hierop door meer cholesterol om te zetten in nieuwe galzouten, met als gevolg een verlaging van cholesterol in plasma. Gedurende de laatste 10 jaar zijn er nieuwe functies van gal­ zouten aan het licht gekomen, ze kunnen fungeren als belang­ rijke signaalmoleculen in verschillende metabole processen. In deze review wordt besproken wat de positieve en negatieve effecten kunnen zijn van galzoutbinders. Zo is onlangs een galzoutbinder geregistreerd als aanvullende therapie bij diabetes mellitus type 2 wegens positieve effecten op de bloedsuikerspiegel. Eveneens zou er een gunstig effect op het energieverbruik kunnen optreden. Tenslotte komen de huidige inzichten aan bod met betrekking tot de mogelijke werkingsmechanismen achter deze effecten.

Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepati-tis B patients with cirrhosis Zoutendijk R, Reijnders JG, Zoulim F, Brown A, Mutimer D, Deterding K, Hofmann WP, Petersen J, Fasano M, Buti M, Berg T, Hansen BE, Sonneveld MJ, Wedemeyer H, Janssen HL; for the VIRGIL Surveillance Study Group. Gut. 2012 Apr 5. PMID: 22490523 Langdurige entecavir (ETV) behandeling bij patiënten met Lees verder op pagina 24.

23

Vervolg van pagina 23.

Subsidies van eigen bodem

chronische HBV resulteert in een groot deel van deze pa­ tiënten in een virologische respons en verbetering van de histologie. In deze studie is gekeken naar het optreden van klinische progressie van de leverziekte (HCC, decompensatie of overlijden) bij patiënten behandeld met ETV. Het behalen van een virologische respons (HBV DNA <80 IU/ml) bleek geassocieerd met een significant lagere kans op klinische pro­ gressie in patiënten met cirrose. Ook na correctie voor andere factoren hield deze associatie stand. Een hogere afkapwaarde van 2000 IU/ml was niet geassocieerd met een lagere kans op ziekte progressie.

Grant: Falk Research Grant Toegekend aan: Kerem Sebib Korkmaz, Bart van Hoek en Hein Verspaget Afdeling: Maag-, Darm-, Leverziekten, Leids Universitair Me­ disch Centrum, Leiden. Titel: Biliary strictures in primary sclerosing cholangitis and after liver transplantation. Incidence, risk factors, treatment, outcome and prevention. Abstract: Deze studie beoogt de incidentie en de risicofactoren en pathogenese voor het ontstaan van galwegstricturen na levertransplantatie en bij primaire scleroserende cholangitis (PSC) in kaart te brengen, en de uitkomst met en zonder behandeling en preventie te bestuderen. Hierbij wordt in eerste instantie gebruik gemaakt van klinische data en biobank van de afdeling MDL van het LUMC. We verwachten hiermee aanknopingspunten te vinden voor verbeterde preventie en behandeling van deze stricturen.

Mycophenolic acid augments interferon-stimulated gene expression and inhibits hepatitis C virus infection in vitro and in vivo. Pan Q, de Ruiter PE, Metselaar HJ, Kwekkeboom J, de Jonge J, Tilanus HW, Janssen HL, van der Laan LJ. Hepatology. 2011 Dec 27. doi: 10.1002/hep.25562. PMID: 22213147 Mycophenolzuur (MPA) is een zeer potent immuun suppres­ sive medicijn dat wordt toegepast in lever- en nier-transplan­ tatiepatiënten. Tevens heeft MPA een sterk antiviraal effect op een breed spectrum van virussen. Eerder onderzoek van onze groep heeft aangetoond dat ook replicatie van het hepatitis C virus (HCV) sterk werd geremd door MPA en de werking van interferon-α (IFN-α) kan versterken. Nu hebben we kun­ nen aantonen dat de antivirale werking van MPA deels wordt veroorzaakt door de opregulatie van specifieke interferongeïnduceerde genen, zoals IRF1, en grotendeels onafhankelijk is van de remming van IMPDH. Deze bevinding geeft een verklaring voor de synergie van MPA met IFN-α.

A dynamic perspective of RNAi library development. Pan Q, van der Laan LJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP. Trends Biotechnol. 2012 Apr;30(4):206-15. Epub 2012 Feb 1. PMID: 22305928 Het uitschakelen van genen met behulp van op RNA interfe­ rentie (RNAi) gebaseerde technologie heeft het begrip van de biologie van HCV aanzienlijk vergroot. De ontwikkeling van RNAi-banken waarmee door het gehele genoom genen kun­ nen worden uitgeschakeld heeft geresulteerd in de ontdekking van nieuwe genen die betrokken zijn bij verschillende biolo­ gische functies en de ontdekking van nieuwe therapeutische doelwitten voor een groot aantal aandoeningen. Sommige commercieel verkrijgbare lentivirale RNAi banken geven ech­ ter een zodanige overexpressie van zogenaamde small hairpin RNA, dat het cellulaire systeem dat verantwoordelijk is voor de productie van microRNA verzadigd raakte.

24

Grant: Fonds Nuts-Ohra Grant Toegekend aan: Bart van Hoek en Hein Verspaget Afdeling: Maag-, Darm- en Leverziekten, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Titel: Arteriële perfusie met t-PA bij donatie om de incidentie van galwegstricturen en ischemie-reperfusieschade na ortho­ tope levertransplantatie te reduceren Abstract: Het betreft een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde prospectieve observationele studie met interventie. Het project zal plaatsvinden gecoör­ dineerd vanuit het Leidse Levertransplantatie Centrum in de drie Nederlandse levertransplantatie centra (Groningen, Leiden en Rotterdam) tezamen met andere donorcentra, zoals overeengekomen in het Landelijk Overleg Levertransplantatie (LOL). De interventie zal bestaan uit het toevoegen van tissue plasminogeen activator (t-PA) of placebo aan de UW vloeistof bij het onder 200 mmHg druk spoelen van de organen via de donor-aorta. Primaire uitkomstmaat is het aantal patiënten met non-anastomotische galwegstricturen (NAS) in beide groepen. Secundaire uitkomstmaten zijn: Transplantaat-over­ leving (graft-survival), patient overleving, aantal gevallen van graftfailure door NAS, aantal ERCP’s/PTC’s/operaties voor behandeling van galwegstricturen in het eerste postoperatieve jaar, aantal ziekenhuisopnamedagen in eerste jaar, aantal IC opnamedagen in eerste jaar, Adverse events (AEs) en Serious Adverse Events (SAEs), transaminasenpiek ASAT/ALAT postoperatief, peri-operatief bloedverlies, serum t-PA en metabo­ lieten spiegels in de lever-recipient, inncidentie van primaire non-functie en dysfunctie en van arteria hepatica trombose en van infecties, incidentie van retransplantaties overall en voor voor NAS. Gestratificeerd wordt voor heart-beating en non-heart beating donatie en diverse potentiële confounders worden meegenomen in de analyse.

LEVER NR 2 mei 2012

NVH Young Hepatologist Awards 2012 Voor de derde maal werden ook dit jaar weer de Young Hepatologist Awards uitgereikt aan de eerste auteurs van het beste klinische en basale artikel gepubliceerd in 2011. Deze prijs bestaat uit een certificaat en een geldbedrag van € 500,-. De prijs voor het beste klinische stuk ging naar Roeland Zoutendijk (ErasmusMC) voor het artikel ‘Entecavir treatment for chronic hepatitis B: Adaptation is not needed for the majority of naïve patients with a partial virological response’ in Hepatology (2011 May 11. PMID:21563196). Roeland was helaas niet in staat om de prijs in ontvangst te nemen vanwege een verblijf in het buitenland (zie foto), maar zal in het september magazine een stukje schrijven over zijn onderzoek. De award voor het beste basale paper ging naar Manoe Janssen (UMC St. Radboud) voor ‘Secondary, somatic mutations might promote cyst formation in patients with autosomal dominant polycystic liver disease’, gepubliceerd in Gastroenterology (2011 Aug 19. PMID:21856269). Hieronder maakt u kennis met Manoe en vertelt zij over haar onderzoek. Wij willen Roeland en Manoe nogmaals van harte feliciteren met hun award!

Manoe Janssen Tijdens mijn bachelor studie moleculaire levenswetenschap­ pen in Nijmegen kwam ik er achter dat er eigenlijk nog heel veel onbekend is over de processen die in ons lichaam plaatsvinden. In de master fase kon ik tijdens mijn onder­ zoeksstages voor het eerst zelf op zoek naar nieuwe stukjes kennis. Het doen van onderzoek vond ik erg leuk dus voor mij was de keuze om te gaan promoveren snel gemaakt. De vraag was alleen nog wel wat dan het onderwerp zou worden. Aan het einde van mijn studie kwam ik Joost Drenth tegen die me enthousiast maakte voor het onderzoek naar polycysteuze leverziekten. Het combineren van basaal onderzoek met een humane ziekte sprak me erg aan en zodoende begon ik eind 2008 als promovendus aan de afdeling maag darm leverziekte in het Radboud ziekenhuis.

Autosomaal dominante polycysteuze leverziekte (PCLD) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij patiënten vocht ge­ vulde holtes in de lever ontwikkelen. De lever neemt hierdoor sterk in volume toe en ondanks dat de lever functie intact blijft zorgt de druk op omliggende organen voor veel klachten. Levercystes ontstaan door een abnormale ontwikkeling van galweg epitheel cellen maar het mechanisme hierachter is nog grotendeels onbekend. Wel zijn twee genen bekend, PRKCSH en SEC63, die gemuteerd kunnen zijn in patiënten met PCLD. Om het mechanisme achter levercystevorming beter te be­ grijpen heb ik van patiënten met een heterozygote mutatie in het PRKCSH gen een groot aantal cystes geanalyseerd. Hierbij kon ik gebruik maken van het humane lever cyste weefsel dat door leden van de onderzoeksgroep door de jaren heen was verzameld. Door vervolgens met laser micro dissectie de cysteepitheel cellen uit te snijden kon ik de genetische informatie in de cyste epitheel cellen vergelijken met het omliggende weef­ sel. Zo vonden we dat in bijna 80% van de cystes het wild type PRKCSH allel niet meer aanwezig was terwijl in omringende weefsels dit allel en het bijbehorende genproduct nog wel aanwezig was. Met deze resultaten konden we laten zien dat somatische mutaties en het verlies van het wildtype allel een belangrijke rol spelen bij de cystevorming. Ook verschilden de betrokken genetische regio’s tussen cystes binnen één patiënt wat er op wijst dat de cystes onafhankelijk van elkaar ontstaan zijn. Het einde van mijn promotieonderzoek komt nu in zicht en ik ben nog druk bezig met het vervolg op ons Gastroenterology paper. Het is eindelijk gelukt om van een aantal cystes genoeg DNA te verzamelen voor een genome wide array. Zo kunnen we de somatische mutaties veel beter in beeld brengen en zien we ook of verlies van het wildtype allel veroorzaakt wordt door een grote of een kleine chromosomale afwijking én kunnen we bepalen of het hier gaat om een deletie of een copy number neutral verlies van informatie. Vóór eind juni hoop ik met het antwoord op deze en andere vragen mijn proefschrift af te ronden.

Manoe Janssen – Basaal Young Hepatologist 2012.

Roeland Zoutendijk – Klinisch Young Hepatologist 2012 (bij verstek).

25

LEVER

WINST MET VICTRELIS*

PROEFSCHRIFT

NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: • Aanzienlijke verhoging van de SVR3 • Manageable bijwerkingenprofiel1,2 • Flexibiliteit1,2

Promotiedatum: 23 november 2011 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

We staan aan de vooravond van een nieuw tijdperk van antivirale behande­ ling voor chronische hepatitis C. Na ongeveer 2 decennia is de kans op een blijvende virologische respons (SVR) ge­ stegen van 20% met interferon alfa mo­ notherapie tot 50-80% met de huidige standaard behandeling bestaande uit pe­ ginterferon alfa en ribavirine. Vanaf dit jaar zal de therapeutische cocktail voor patiënten met genotype 1 uitgebreid worden met een direct antiviraal middel (DAA), telaprevir of boceprevir, en zal het succespercentage van behandeling nog verder toenemen. De behandel­ opties en resultaten in patiënten die eerder niet succesvol werden behandeld zijn echter teleurstellend. Ook zal met de toevoeging van een eerste generatie DAA het aantal bijwerkingen tijdens behandeling alleen maar toenemen. Daarnaast kunnen deze DAA’s niet zonder immunomodulerende therapie gegeven worden gezien het optreden

Promotiedatum: 7 december 2011

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC. 0113VIC12NL2010J0112

‘Evolving drug therapies for chronic hepatitis C’ van resistentie en virale breakthrough bij monotherapie. In dit proefschrift laten we zien dat er nog ruimte is om het immunomodulerende gedeelte van de anti-HCV behandeling te verbeteren. Continue subcutane toediening van hoge dosis standaard interferon alfa in combinatie met ribavirine kan leiden tot een blijvende virologische repons in eerdere peginterferon non-responders. Daarnaast zijn 3 nieuwe middelen met verschillende werkingsmechanismen geëvalueerd in fase I onderzoek. Endo­ gene inductie van interferon alfa na toe­ diening van een orale toll-like receptor 7 agonist (ANA 773) liet een significante HCV RNA daling zien. Een nieuw mid­ del (JTK-652) dat mogelijk de entree van HCV in de gastheercel zou kunnen remmen op basis van in vitro studies liet milde bijwerkingen zien in gezonde vrijwilligers en patiënten, maar liet geen HCV RNA daling zien in chronische HCV patiënten. Behandeling met een 2e generatie DAA (narlaprevir) gedurende 7 dagen liet een meer dan 4 log10 HCV RNA daling zien in zowel naïeve pati­ ënten als eerdere non-responders met genotype 1. Aansluitende behandeling

 

met peginterferon en ribavirine liet een SVR zien van 81% in naïeve patiënten en 38% in eerdere non-responders. De continue toename van kennis om­ trent de HCV levenscyclus heeft ertoe geleid dat er nu tientallen middelen in ontwikkeling zijn met verschillende werkingsmechanismen. De 2e generatie DAA’s zullen minder bijwerkingen ken­ nen en door combinatie van DAA’s zal een interferon-vrij tijdperk tot de moge­ lijkheden behoren. Er liggen nog grote uitdagingen voor ons, zoals de aanpak van bijwerkingen en virale resistentie, maar het therapeutische succes verhaal van chronische hepatitis C krijgt dit decennium een passend vervolg.

‘Novel treatment strategies for unconjugated Hyperbilirubinemia’

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

[email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Samenvatting proefschrift Jilling F. Bergmann

Samenvatting proefschrift Frans Cuperus

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000

proefschriften

boceprevir, vir MSD vir,

Rijksuniversiteit Groningen Promotor: Prof. dr. H.J. Verkade

Bilirubine is een molecuul met para­ doxale eigenschappen. In relatief lage concentraties is het een antioxidant, maar in hoge concentraties is het zeer toxisch voor onze lichaamscellen. Vooral hersencellen zijn gevoelig voor bilirubine, en bilirubineophoping in ons lichaam kan leiden tot permanente

schade in ons brein. Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (de ophoping van bilirubine in het bloed) komt vooral voor bij mensen met de ziekte van Crigler-Najjar en bij sommige pasgebo­ renen. De standaardbehandeling voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bestaat uit fototherapie; de bestraling van de huid met blauw licht. Fotothe­ rapie is een relatief veilige en effectieve behandeling, maar heeft toch een aantal nadelen. Patiënten met de ziekte van

Crigler-Najjar leiden aan een levenslan­ ge (erfelijke) vorm van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, en moeten daarom tot 16 uur per dag met fototherapie behandeld worden (e.g. onder een soort zonnebank liggen). Ondanks deze zeer belastende behandeling ontwikkelt tot 25 % van deze patiënten alsnog biliru­ bine- geïnduceerde hersenschade. Ook bij hyperbilirubinemische neonaten Lees verder op pagina 29.

27

Vervolg van pagina 27. New

®

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer New behorende bij 20 mm lang, waarop aan één kant alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling ® ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferonProductinformatie van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder advertentie elders in ditbehandeld blad werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie INCIVO, 750 mg INCIVO® (twee filmomhulde vanElke 375tablet mg) bevat dient iedere uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totaletablet dagelijkse dosis is 6 Samenstelling: filmomhuldetabletten tabletten. 375 mg8 telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige van ongeveer tabletten (2.250 mg)).aan INCIVO moet worden combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2ais geïndiceerd ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat 20 mm lang, waarop één kant ‘T375’ staat.toegediend Indicaties: in INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, voor de behandeling van genotype chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met>gecompenseerde leverziekte (1) diestoppen. nooit eerder behandeld patiënten met 1ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) 1.000 IE/ml in week 4 of week(waaronder 12 met decirrose) behandeling Behandelduur: werden (therapienaïef ), of (2) moet die eerder behandeld met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) of in combinatie De behandeling met INCIVO worden gestart inwerden combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurendeals12monotherapie weken worden aangehouden. met ribavirine, waaronder met zijn eenofrecidief, partiële responders en patiënten zonderenrespons (null responders). Dosering wijze Patiënten zonder cirrose diepatiënten therapienaïef een recidief hadden op een eerdere behandeling, bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is inenweek 4 envan 12, toediening: Behandeling INCIVO dient teworden wordenmet gestart gevolgd dooralfa eenenarts met ervaring in totale de behandeling van chronische hepatitis C. moeten additioneel nog 12met weken behandeld alleenenpeginterferon ribavirine, voor een behandelingsduur van 24 weken. Voor INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosistotale is 6 alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat behandelingsduur van 48 weken. voor hetinwerkzame voor één van destoppen. hulpstoffen. Gelijktijdige patiënten met ribonucleïnezuur vanContra-indicaties: het hepatitis C virusOvergevoeligheid (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml week 4 ofbestanddeel week 12 metofde behandeling Behandelduur: toediening met werkzame voor gestart hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A plasmaconcentraties geassocieerd zijn De behandeling met INCIVOstoffen moet die worden in combinatie met peginterferon alfa en en waarvan ribavirineverhoogde en gedurende 12 weken worden aangehouden. met ernstige en/of levensbedreigende Dit hadden zijn onder andere de werkzame stoffen amiodaron, bepridil, kinidine, Patiënten zonder cirrose die therapienaïefgebeurtenissen. zijn of een recidief op een eerdere behandeling, en bijalfuzosine, wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in weekastemizol, 4 en 12, terfenadine, cisapride, ergonovine, ergotamine, lovastatine, moeten additioneel nogpimozide, 12 wekenmoederkoornalkaloïden behandeld worden met (dihydro-ergotamine, alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een methylergonovine), totale behandelingsduur van 24 simvastatine, weken. Voor atorvastatine, sildenafilwordt of tadalafil (alleen indien gebruikt voor devan behandeling van alleen pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend alle andere patiënten een additionele behandelingsperiode 36 weken met peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor midazolam een totale behandelingsduur van 48toediening weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voortoediening één van devan hulpstoffen. of triazolam. Gelijktijdige met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige INCIVO metGelijktijdige werkzame toediening werkzame stoffen die bijvoorbeeld voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van(Hypericum CYP3A en perforatum), waarvan verhoogde plasmaconcentraties stoffen diemet CYP3A sterk induceren, rifampicine, sint-janskruid carbamazepine, fenytoïne engeassocieerd fenobarbitalzijn en met en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Ditwerkzaamheid zijn onder andere werkzame stoffen amiodaron, bepridil, astemizol, dus ernstige kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van van de INCIVO. Raadpleeg dealfuzosine, SPC van peginterferon alfa en kinidine, van ribavirine voor terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame eczemateus, met jeuk en die meer danbijvoorbeeld 50% van het rifampicine, lichaamsoppervlak beslaat) (Hypericum gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVOstoffen die CYP3A sterk induceren, sint-janskruid perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en combinatiebehandeling tegenover 0,4% vanendegenen die werkzaamheid behandeld werden met peginterferon en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling verlies van van INCIVO. Raadpleeg alfa de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor fase-3-studies hadcontra-indicaties 0,4% van de patiënten vermoedelijk Rash with Eosinophilia and Systemic (DRESS). klinischegebruikt praktijk met INCIVO had een lijst met de van deze producten,Drug aangezien INCIVO in combinatie met Symptoms peginterferon alfa Inenderibavirine moet worden. minder dan 0,1%waarschuwingen van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting de behandeling. dienen ervoor Belangrijkste en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en van fase-3-studies werd Voorschrijvers ernstige rash (voornamelijk te zorgen datmet de jeuk patiënten geïnformeerd over het risico opbeslaat) ernstigegemeld rash enbijdat ze hun voorschrijvend onmiddellijk moeten raadplegen eczemateus, en dievolledig meer dan 50% van hetzijn lichaamsoppervlak 4,8% van de patiënten diearts behandeld werden met de INCIVOcombinatiebehandeling vanbestaande degenen die werden met peginterferon alfaregelmatig en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en zodra ze een nieuwe rashtegenover krijgen of0,4% als een rashbehandeld verergert. Alle gevallen van rash moeten gecontroleerd worden op progressie tot fase-3-studies had 0,4%Anemie: van de patiënten vermoedelijk Drugfase-2Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijktoe met had de rash is verdwenen. In placebogecontroleerde en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie bijINCIVO de INCIVOminder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dientervoor men te datribavirine de patiënten volledig geïnformeerd zijn over op ernstigeAls rash dat ze hun met voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen dezorgen SPC van te raadplegen voor de richtlijnen overhetderisico dosisverlaging. deen behandeling ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling zodra ze een moet nieuweook rash of als een rash verergert. gevallenAlsvan moeten regelmatig worden progressie tot van anemie, dekrijgen behandeling metbestaande INCIVO definitief wordenAlle stopgezet. derash behandeling met INCIVOgecontroleerd wordt stopgezet vooropanemie, kunnen de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVOpatiënten verdergaan metin de behandeling ribavirine. Hemoglobine dient voor enVoor tijdens INCIVO-combinatiebehandeling op combinatiebehandeling vergelijking metmet eenpeginterferon behandeling alfa metenalleen peginterferon alfa en ribavirine. dede behandeling van anemie dient men regelmatige tijdstippen te worden. De dosis mag nietAls worden verlaagd enmet de behandeling metstopgezet INCIVO mag nietdeworden hervat de SPC van ribavirine te gecontroleerd raadplegen voor de richtlijnen overvan deINCIVO dosisverlaging. de behandeling ribavirine wordt voor behandeling indien stopgezet. en anticonceptie mannenworden en vrouwen: INCIVO niet aanbevolen voor gebruik tijdens devoor zwangerschap en bij van anemie, moet Zwangerschap ook de behandeling met INCIVObij definitief stopgezet. Als wordt de behandeling met INCIVO wordt stopgezet anemie, kunnen vrouwen die zwangermet kunnen worden en met geenpeginterferon anticonceptiealfa toepassen. Zowel vrouwelijke dient patiënten dietijdens zwanger worden en hun mannelijke patiënten verdergaan de behandeling en ribavirine. Hemoglobine voor en de kunnen INCIVO-combinatiebehandeling op partners, als tijdstippen mannelijkegecontroleerd patiënten en hun vrouwelijke partners moetenmag tijdens na de behandeling met INCIVO tweemet effectieve anticonceptiemethoden regelmatige te worden. De dosis van INCIVO nietenworden verlaagd en de behandeling INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en in anticonceptie bij mannenHormonale en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik de zwangerschap en bij gebruiken, zoals wordt aanbevolen de SPC van ribavirine. anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maartijdens zijn wellicht niet betrouwbaar vrouwen die zwanger kunnenenworden en geen anticonceptie toepassen. vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen en hun mannelijke tijdens gebruik van INCIVO gedurende maximaal twee maanden na Zowel het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruikworden van INCIVO moet worden partners, en hun vrouwelijke partners tijdensvoorgeschiedenis en na de behandeling met INCIVOQT-verlenging twee effectieveofanticonceptiemethoden vermedenalsbijmannelijke patiëntenpatiënten met congenitale QT-verlenging, of metmoeten een familiale van congenitale plotse dood. Algemeen: gebruiken, aanbevolen worden in de SPCtoegediend van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen in worden voortgezet, maarpeginterferon zijn wellicht niet INCIVO magzoals nietwordt als monotherapie en mag alleen worden voorgeschreven combinatie met zowel alfabetrouwbaar als ribavirine. tijdens gebruik van INCIVOalfa en en gedurende maximaal twee maanden na geraadpleegd het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden De SPC van peginterferon van ribavirine moeten daarom worden voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: Gelijktijdige van INCIVOworden en geneesmiddelen diemag CYP3A en/of P-gp induceren, kan deinplasmaconcentraties vanpeginterferon telaprevir verlagen. INCIVO mag toediening niet als monotherapie toegediend en alleen worden voorgeschreven combinatie met zowel alfa alsGelijktijdige ribavirine. toediening van INCIVO enalfageneesmiddelen CYP3Adaarom en/of worden P-gp remmen, kan devoordat plasmaconcentraties verhogen. Toediening van De SPC van peginterferon en van ribavirinedie moeten geraadpleegd de behandelingvan mettelaprevir INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO kan toediening de systemische blootstelling aan geneesmiddelen dieen/of substraat zijn van CYP3A P-gp, verhogen. Dit van kan telaprevir het therapeutisch en de Gelijktijdige van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A P-gp induceren, kan deofplasmaconcentraties verlagen. effect Gelijktijdige bijwerkingenvan vanINCIVO die middelen versterken of verlengen. basis van resultatenkan vande klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole toediening en geneesmiddelen die CYP3AOpen/of P-gpderemmen, plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van enzymen telaprevir nietblootstelling worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen geneesmiddelen, INCIVO kandoor de systemische aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Ditmet kanandere het therapeutisch effectzieenSPC. de bijwerkingen vanop dieINCIVO middelen versterkeninofcombinatie verlengen. Op van de resultaten klinischeZEER geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole Bijwerkingen: (ingenomen metbasis peginterferon alfa envan ribavirine): VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, enzymen door telaprevir niet worden Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, SPC. braken, hemorroïden, proctalgie. VAAKuitgesloten. (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus,zierectale Bijwerkingen: op fissuur, INCIVO eczeem, (ingenomen in combinatie peginterferon en candidiasis, ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, hemorragie, anale gezwollen gezicht, met exfoliatieve uitslag,alfa orale hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer braken, tottot <1/10): trombocytopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale oedeem,hemorroïden, productsmaakproctalgie. abnormaal.VAAK SOMS(≥1/100 (≥1/1000 <1/100): jicht, retinopathie,lymfopenie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen hemorragie, anale creatinine fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, categorie: hyperbilirubinemie, perifeer (DRESS), urticaria, in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000):uitslag, stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische Direct werkende oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen antiviraleurticaria, middelen. Afleverstatus: Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 categorie: Beerse, België. Uitgebreide (DRESS), creatinine in bloed UR. verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische Direct werkende productinformatie: zie voor volledige www.janssennederland.nl. 19/03/2012NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide antivirale middelen. Afleverstatus: UR.SPC Registratiehouder: Janssen Datum: Cilag International

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd. • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

voor toekomstig fundamenteel onderzoek, maar rechtvaardigen ook zeker kli­ nische vervolgstudies in Crigler-Najjar patiënten en neonaten.

 

Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

‘The impact of negative regulation on T cell immunity during chronic hepatitis C virus infections’

Date of preparation: September 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0038

Promotiedatum: 7 december 2011 Erasmus Universiteit Rotterdam Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (moJAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48 Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48 lecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met NLBCA0038_v1.indd 1 11:10 AM gevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside5/4/12 en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De opgeïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de timale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecomContra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en penseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteserumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar king en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen bij patiënten, het serumfosfaatgehalte <  1,5  mg/dl (0,48  mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïtoediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op cide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytvoorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. openie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supravenzwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: triculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥  1/1.000, <  1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er nale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therawaarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de pie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden 779, 1077 XX Amsterdam. gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënof Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). ten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455. of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

28

in ons diermodel, dat behandeling met albumine tijdens fototherapie de neer­ slag van bilirubine in de hersenen kan voorkomen. Dit betekent dat albumine een waardevolle aanvullende therapie kan zijn tijdens ernstige ongeconju­ geerde hyperbilirubinemie. De door ons ontwikkelde strategieën kunnen wellicht de belasting van de huidige behan­ delmethoden (e.g. fototherapie) voor patiën-ten verminderen. Bovendien zouden deze nieuwe behandelingen, alleen of in combinatie met fotothera­ pie, de incidentie van bilirubinegeïn­ duceerde hersenschade verder kunnen terugdringen. De verkregen resultaten kunnen uiteraard dienen als raamwerk

Samenvatting proefschrift Mark. A.A. Claassen

productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Janssen-Cilag B.V. B.V. Janssen-Cilag

komt, ondanks fototherapie, ook nog altijd bilirubinegeïnduceerde hersen­ schade voor. Om deze reden ontwik­ kelden wij, in een diermodel, verschillende nieuwe behandelstrategieën voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie. Deze behandelingen bonden bilirubine in de darm, waardoor de uitscheiding ervan werd bevorderd. Behandeling met het galzout ursodeoxycholaat of met het laxans polyethyleen glycol was net zo effectief als standaard fototherapie. De combinatie van polyethyleen glycol en fototherapie duidelijk effectiever dan alleen fototherapie, en zorgde voor een bilirubinedaling van 70% in het bloed. Ten slotte toonden wij aan, wederom

LEVER NR 2 mei 2012

Co-promotor: Dr. P.A. Boonstra

Hepatitis C infecties: een wereldwijd probleem Besmetting met het hepatitis C virus leidt bij 80% van de mensen tot een chronische infectie van de lever. Slechts een minderheid kan zonder medicijnen van hepatitis C genezen doordat het vi­ rus meestal succesvol het afweersysteem ontwijkt. Hierdoor zijn ongeveer 170 miljoen patiënten wereldwijd chronisch geïnfecteerd met hepatitis C. In Neder­

land komt de ziekte minder vaak voor, maar er zijn toch nog maximaal 67.000 mensen op dit moment chronisch geïnfecteerd. Alpha interferon is de hoeksteen van de huidige behandeling van hepatitis C virus infecties, waarmee ruim de helft van de patiënten genezen kan worden. De rest van de patiënten blijft echter chronisch geïnfecteerd. Voor de moeilijk te behandelen groep komen binnenkort nieuwe virusrem­ mende medicijnen op de markt die samen met alpha interferon gegeven zullen worden en in studieverband veelbelovende resultaten hebben laten zien. Na jaren infectie met hepatitis C ontstaat bij de meeste patiënten littekenvorming in lever. Uiteindelijk kan dit leiden tot cirrose en uitval van de functie van de lever, of leverkanker. De enige optie is dan nog een lever­ transplantatie. Er zijn alleen veel te weinig donor levers om alle patiënten te helpen.

De rol van het afweersysteem bij hepatitis C virus infecties Hepatitis C doodt de levercellen die het infecteert niet. De afweerreactie  

van de patiënt tegen het virus leidt tot de chronische ontsteking van de lever. De onderzoekers laten zien dat het afweersysteem gericht tegen hepatitis C kan worden geremd door verschil­ lende factoren. Twee signaalmoleculen IL-10 en TGF-β en belangrijke regu­ lerende cellen van het afweersysteem, zogenaamde T-reg bleken hierbij van belang. De littekenvorming in de lever bleek te worden geremd door T-reg en waarschijnlijk ook TGF-β. De keerzijde is dat deze factoren ook de afweerreactie remmen die nodig is om van hepatitis C te genezen. De onderzoekers stellen daarom dat remming van het afweersysteem waarschijnlijk leidt tot uitblijven van genezing van hepatitis C met als winst een milde ontsteking met relatief trage littekenvorming van de lever. De onderzoekers suggereren dat het blok­ keren van de remmende effecten van T-reg, IL-10 of TGF-β bij deze patiënten een strategie is die mogelijk de afweer­ reactie tegen hepatitis C kan herstellen, waardoor de moeilijk te behandelen patiënten alsnog kunnen genezen. Lees verder op pagina 30.

29

‘Basolateral and apical ABC transporters in liver and intestine’

Promotiedatum: 22 december 2011 Universiteit van Amsterdam Promotor: Prof. Dr. R.P.J. Oude Elferink Co-promotor: Dr. C.C. Paulusma

ABC-transporters are essential transport systems in many organ barriers i.e liver

and intestine. These transporters are able to transport substrates against steep concentration gradients and have a very broad substrate specificity. Many ABC transporters have been associated with inherited human diseases. The focus of this thesis is on ABC-transporters expressed in the human intestine and liver. The intestine is a highly important gate-keeper controlling the uptake of substances into the human body. It does so by uptake of substances from the in­ testinal lumen or by excreting substance back into the intestinal lumen. As such, it is an organ, which is highly relevant both in the disposition of drugs as well as of toxins. The liver is the second bar­ rier for substances to pass to get access to the systemic circulation. It fulfills this function by eliminating toxic substances into bile and/or by extensive metabo­

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEGIFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEGIFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, nietacute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo. [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: April 2012.

30

VIC SPC 84x118 April'12.indd 1

13-04-12 12:18

lism of endo- and xenobiotics. The thesis describes research on the importance of ABC transporters in the barrier function of the liver and intestine towards the heterocyclic amine PhIP (a food-derived toxin) and the hepatotoxicant acetaminophen (better known as paracetamol). In addition, we have studied the enterohepatic circu­ lation of the cholesterol lowering drug ezetimibe and the oral availability of the antibiotic cefadroxil. Furthermore, the thesis presents data to support the use of Cholyl-L-Lysyl-Fluorescein as a diagnostic marker in a liver function test. Finally, the influence of plasma membrane cholesterol on the activity of ABC transporters is investigated. The data presented in this thesis underscore the importance of hepatic and intestinal ABC transporters in the elimination and oral availability of toxic waste products and clinically relevant drugs.

Recente proefschriften 9 mei 2012, P. de Sousa Montene­ gro Miranda: ‘Gene Therapy with Adeno-Associated Viral Vectors for Inherited Hyperbilirubinemia: Towards a Clinical Trial for CriglerNajjar Syndrome’ 7 mei 2012, G. Karimian: ‘Signal transduction pathways in hepatocyte cell death: New targets for therapy’ 23 februari 2012, R.A. Falix: ‘DLK1 en de notch signaalroute in de lever’ 22 februari 2012, Q. Pan: ‘Novel Anti-viral Strategies for Hepatitis C’

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvra­ gen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

LEVER NR 2 mei 2012

Teamwerk in Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem Even voorstellen:

LEVER

Samenvatting proefschrift Dirk R. de Waart

op locatie

Vervolg van pagina 29.

Hepatitis Centrum Rijnstate Arnhem Patiënten met een lever­ ziekte worden in het Rijnstate behandeld door een team bestaande uit MDL-artsen met als aandachtsgebied hepatologie (Marcel Spanier, Jan Maarten Vrolijk), infecti­ ologen (Jet Gisolf, Clemens Richter), gespecialiseerde verpleegkundigen, een klinisch viroloog (Caroline Swanink) en een patholoog met speciale interesse en aandacht voor leveraandoe­ ningen (Jos Meijer).

D

e adherentie van het Rijnstate ziekenhuis voor leverziekten, waar ooit de eerste Neder­ landse levertransplantatie plaats vond, ligt boven de 400.000 personen. Van de 37 klinische MDL en 17 klinische Infectiologie bedden wordt naar schatting circa 30% ingenomen door patiënten met een leverziekte. Het team van hepatitis behandelaars bestaat uit 2 MDL-artsen met als aandachtsgebied hepatologie en 2 internist-infectiologen met aandachtsgebied virale hepatitis met- en zonder co-infectie HIV. De hepatitis zorg wordt dus geleverd vanuit de maatschappen Interne Geneeskunde en Maag-, Darm- en Leverziekten. Er bestaat nauwe samenwerking met de GGD (project korte keten), en via regio­ nale bijeenkomsten met verloskundigen en gynaecologen is de doorverwijzing van alle zwangeren met hepatitis B

infectie tijdens zwangerschap goed gere­ geld. De vakgroep infectieziekten heeft nauwe banden met de verslavingszorg inclusief de naast het ziekenhuis gelegen heroïne unit en de 3 regionale detentieinstellingen betreffende voorlichting, patiëntenselectie en behandeling voor hepatitis C. Patiënten met decompen­ satie of niet-virale leverziekten wor­ den voornamelijk behandeld door de MDL-artsen. Een keer per 2 weken is er gemeenschappelijk “hepatitis” overleg. Hierbij worden o.a. alle patiënten met een behandel indicatie besproken en is er de mogelijkheid elkaar klinische problemen voor te leggen. Participatie in multicenter onderzoek vindt steeds plaats als team na kritische en gemeen­ schappelijke toetsing van interesse, haalbaarheid en uitvoerbaarheid. Eigen geïnitieerd onderzoek betreft case finding onder specifieke risico groepen zoals iv drugsgebruikers, gedetineerden en eerste generatie immigranten uit HBV/HCV endemische landen wat al geresulteerd heeft in 2 grote projecten onder de Turkse inwoners en onder immigranten uit Afghanistan, Iran, Irak, Vietnam en de landen van de vroegere Sovjetrepublieken. Ook het opsporen van patiënten die lost to follow-up waren heeft onze aandacht. Verder is er het zeer omvangrijke hemochroma­ tose cohort en de recent in het NtvG

beschreven HDV ge-co-infecteerden. Hiernaast zijn wij samen met het Eras­ mus MC en het AMC gestart met een groot pilot project hepatitis monitoring. Een gemeenschappelijke huur van de fibroscan en het weer starten met TIPSS wordt op dit moment overwogen. De behandeling is alleen maar mogelijk dankzij een team van zeer toegewijde verpleegkundigen die elkaar ondanks de verschillende “bloedgroepen” eenvoudig weten te vinden en elkaar ondersteunen met kennis van virale leverziekten, lever decompensatie, lever-chemotherapie en eigen contacten in de ziekenhuis infrastructuur. Zo blijkt geregeld dat met de juiste contacten patiënten met specifieke problemen zeer snel door an­ dere specialisten gezien kunnen worden. In het kader van de behandeling met protease remmers kunnen we steunen op de expertise van de dermatologen en psychiaters. Op dit moment wordt over­ wogen de specifieke kennis aanwezig bij en voor verpleegkundigen op een meer geformaliseerde wijze te gaan delen met verpleegkundig consulenten buiten ons ziekenhuis. Wij ondersteunen de plan­ nen dat er sinds kort een beperkt aantal (maar nog altijd 40!) toegewijde hepa­ titiscentra zullen worden aangewezen, waarbij de specifieke kunde en kennis van verschillende soorten behandelaars gebundeld zullen zijn.

31

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

A NEW INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1* 1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

Janssen-Cilag B.V. LEVER NR 2 mei 2012

©Janssen-Cilag B.V. – februari 2012 - 8312

in de schijnwerpers

LEVER

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1