Nejnovější poznatky v léčbě pokročilého hepatocelulárního karcinomu.
prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN Vedoucí KOC (NNB, VFN, TN)
Incidence HCC – standardizováno dle věku
-----------------------
Copyright ©2005 American Cancer Society, From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
HCV: primární příčina HCC v Evropě/USA Asie/Afrika*
70%
Hepatitis B
10%-20% 10–20%
Evropa/Severní Amerika
10–20%
Japonsko Asie/Afrika*
20%
Evropa/Severní Amerika
50–70%
Hepatitis C
Japonsko
70%
Alkohol Ostatní
≤10% 0
*krom Japonska
všichni
10–20%
všichni 20
40
60
80
Případy (%) Llovet JM, Burroughs A, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2003 Dec 6;362(9399):1907-17.
C 22.0 Hepatocelulární karcinom C 22.1 Karcinom intrahepatálních žlučových cest
Child–Pugh skóre parametr
1 bod
2 body
3 body
bilirubin (µmol/l)
< 35
35–50
> 50
albumin (g/l)
> 35
28–35
< 28
ascites
0
encefalopatie
0
mírná
zřetelná
1–4
4–6
>6
INR Body
reverzibilní ireverzibilní
Child-Pugh
Přežití 1 rok
Přežití 2 roky
5-6
A
100%
85%
7-9
B
81%
57%
10-15
C
45%
35%
Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 2010.
Skórovací systém BCLC* - rozhodující pro algoritmus terapie HCC Stádium 0
Stádium A - C
Stádium D
PST 0, Child-Pugh A
PST 0 - 2, Child-Pugh A - B
PST > 2, Child-Pugh C
velmi včasné (0)
asné stádium (A)
3 uzly ≤3cm
portální tlak/bilirubin
normální resekce
terminálníl stádium (D)
multinodulární, PST 0
jeden uzel <2cm karcinom in-situ
zvýšení
pokročilé stádium (C)
intermitentní stádium (B)
portální invaze, N1, M1, PST 1- 2
přidružená onemocnění ne
transplantace jater
ano PEI/RFA
TACE
Sorafenib
kurativní terapie (40 %)
klinické zkoušky, paliace (30 %)
5-leté přežití: 50 – 70%
Medián přežití: 11 – 20 měsíců
symptomatická léčba (30 %) 5-leté přežití: 10%
Skórovací systém BCLC byl použit ve studii SHARP *Skórovací systém navržený Barcelonskou skupinou (BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer) Pevzato od: Forner A, Llovet JM et al. Med Clin (Barc). 2009 Feb 28;132(7):272-87.Česká onkologická společnost ČLS JEP. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 2010.
• Chemotherapie u HCC = velmi špatná léčebná odpověď (0–25%) • Systémová chemoterapie nikdy neprokázala prodloužení celkového přežití pacientů s HCC Thomas MB, Zhu AX. J Clin Oncol 2005;23:2892–9
SHARP studie – design Stratifikace • ECOG 0-2 • Child-Pugh A • bez předchozí systémové terapie
1:1 randomizace N=602
• pokročilý HCC
• alespoň 1 měřitelná neléčitelná léze
Sorafenib (n=299) 400 mg po bid kontinuálně
Placebo (n=303) 2 tablety po bid kontinuálně
•
Léčba trvala do radiologicky potvrzené nebo symptomatické progrese nebo do výskytu NÚ, které vyžadovaly ukončení léčby.
•
Jeden léčebný cyklus zahrnoval 6 týdnů. 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378–90; 2. Galle P et al. EASL 2008, Milan, Italy 3. Bolondi L, et al. ASCO-GI 2008, Orlando, FL, USA; 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA
ASIA - PACIFIC studie – design Vstupní kritéria • pokročilý HCC • ECOG 0-2 • Child-Pugh A • bez předchozí systémové terapie Stratifikace • makroskopická vaskulární invaze (portální žíla) a/nebo extrahepatální šíření • ECOG PS • geografický region
R A N D O M I Z A C E
n=150
Sorafenib 400 mg 2 x denně
n=76
Placebo
2:1
• cílové ukazatele: – celková doba přežití (OS), doba do symptomatické progrese (FSHI8-TSP), odpověď na léčbu (RECIST), bezpečnost – nebyl přímo definován primární end-point Adapted from Cheng A et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.
Sorafenib u HCC – fáze III 2 shodné studie !!! •
potvrzena shodná účinnost u > 800 pacientů ASIA-PACIFIC
Cheng AL, Kang YK, Chen Z et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan; 10(1):25-34.
SHARP
Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4):378-90.
Nexavar® prodlužuje život u pokročilého HCC bez ohledu na charakteristiku pacienta nebo rozsah onemocnění SHARP – analýza podskupin
Nexavar® Placebo
celkové přežití (medián, měsíce)
16 14 12
10.7
10 8
7.9
6 4 2 0
HR = 0.69 (95% CI: 0.55–0.87) p<0.001
Celá populace1 n=602
HR=0.79
HR=0.75
Předchozí Předchozí kurativní TACE2 terapie2 n=176 n=158
MVI = macroscopic vascular invasion EHS = extrahepatic spread
HR=0.58
HR=0.76
HR=0.68
HR=0.71
HR=0.77
HR=0.52
HCV3 n=178
Alkohol. cirhóza4 n=159
ECOG PS 05 n=325
ECOG PS 1–25 n=277
MVI a/nebo EHS6 n=421
Bez MVI a/nebo EHS6 n=181
1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378–90; 2. Galle P et al. EASL 2008, Milan, Italy 3. Bolondi L, et al. ASCO-GI 2008, Orlando, FL, USA; 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA
Nexavar – HCC registrace EMEA v roce 2007
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/nexavar/nexavar.htm
GIDEON - Mezinárodní neintervenční studie: sledování léčebných postupů a bezpečnosti u pacientů s HCC léčených přípravkem Nexavar
• Cíl: zmapovat reálné údaje o bezpečnosti a účinnosti terapie HCC s ohledem na regionální i globální přístupy v léčbě tohoto onemocnění u různých podskupin pacientů
Neresekovatelný HCC Plánována terapie přípravkem Nexavar
www.Clinicaltrials.gov. NCT00812175
N = 3000
Sorafenib 400mg b.i.d.
Primární endpoint • Bezpečnost sorafenibu
GIDEON – výsledky první interim analýzy Celkem
AsiePacifik
Evropa
USA
Latinská Amerika
Japonsko
Patienti, n (% z celku)
479 (100)
167 (35)
143 (30)
116 (24)
32 (7)
21 (4)
Medián, věk, roky
61 (18-89)
55 (20-86)
67 (23-88)
63 (31-84)
65 (18-87)
70 (57- 89)
ECOG PS 1, n (%)
199 (42)
78 (47)
50 (35)
43 (37)
22 (69)
6 (29)
TNM stádium IV, n (%)
167 (35)
83 (50)
40 (28)
31 (27)
4 (13)
9 (43)
BCLC stádium C, n (%)
253 (53)
123 (74)
73 (51)
43 (37)
9 (28)
5 (24)
Child–Pugh status A, n (%)
278 (58)
101 (61)
100 (70)
47 (41)
14 (44)
16 (76)
Hepatitis B n (%)
194 (41)
140 (84)
25 (18)
23 (20)
1 (3)
5 (24)
Předchozí TACE, n (%)
212 (44)
104 (62)
39 (27)
43 (37)
7 (22)
19 (91)
Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011) 5:3-558, FC02-05
GIDEON – výsledky první interim analýzy Bezpečnost sorafenibu, n (%)
Celkem
Evropa
USA
N = 479
AsiePacifik n = 167
Japonsko
n= 116
Latinská Amerika n = 32
n = 143
AEs
415 (87)
139 (83)
123 (86)
111 (96)
21 (66)
21 (100)
AEs vztažené k léčbě
319 (67)
108 (65)
93 (65)
85 (73)
16 (50)
17 (81)
SAEs
14 (44)
74 (44)
50 (35)
54 (47)
14 (44)
9 (43)
SAEs vztažené k léčbě
51 (11)
13 (8)
17 (12)
13 (11)
4 (13)
4 (19)
Medián denní léčebné dávky sorafenibu
692.0
710.0
779.0
563.5
800.0
521.0
n = 21
Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, FC02-05
GIDEON – výsledky první interim analýzy Adverse Events, n (%)
Celkem (N = 479)
Child–Pugh A (58%) (n = 278)
Child–Pugh B (28%) (n =134)
Všechny stupně: všechny AE/související s léčbou
319 (67)
193 (69)/ 122 (91)
84 (63)/415 (87)
Stupeň 3/4: všechny AE/související s léčbou
109 (23)
65 (23)/52 (39)
31 (23)/161 (34)
Závažné AE: všechny AE/související s léčbou
51 (11)
28 (10)/80 (60)
22 (16)/201 (42)
Přerušení léčby sorafenibem z důvodu výskytu AEs
53 (40)
133 (28)
Úmrtí během terapie Sorafenibem nebo do 30 dní po poslední dávce
50 (37)
114 (24)
Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) interim results: Child-Pugh Status Subgroup Analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, PP34-25.
GIDEON - souhrn • GIDEON – největší prospektivní studie s pacienty s neresekovatelným HCC, která poskytuje věrohodné informace o pacientech s jaterními dysfunkcemi a o managementu jejich léčby • Z výsledků první interim vyplývá, že u pacientů s Child–Pugh B není přítomna vyšší incidence AEs spojených s terapií v porovnání s pacienty s Child–Pugh A • Tato interim analýza také naznačuje, že všechny AEs a AEs spojené s léčbou jsou obecně podobně stejně časté u pacientů s Child–Pugh A a Child–Pugh B • Incidence kožní toxicity se zdá být nižší u pacientů s Child– Pugh, B než u pacientů s Child–Pugh A. Yoon, SK, Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) interim results: regional subgroup analysis. Hepatol Int (2011) 5:3-558, FC02-05 Ye, SL, Marrero, J, Lencioni, R, Venook, A, Nakajima, K, Kudo, M. GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcision in Hepatocellular Carcinoma and Of its treatment with sorafeNib) interim results: Child-Pugh Status Subgroup Analysis. Hepatol Int (2011)5:3-558, PP34-25.
GIDEON 2. interim analýza rozdíly mezi asijskou a bílou populací (Furuse J. et al.,APASL 2012) Populace (N=1571) Asijská
bílá
Počet %
42%
40%
Věkový medián (roků)
57
66
Child-Pugh B%
19
24
BCLC stage C/D%
69
53
Předchozí chirurgie %
28
11
TACE %
65
32
Sorafenib 800mg %
72
76
Délka léčby (týdny)
9,6
14,1
AEs
61
66
Serious AEs%
7
10
Druhá IA bezpečnost léčby není etnicky podmíněna AEs – rozdíly jsou patrné mezi etniky
GIDEON – 2. interim analýza – regionální distribuce (ASCO, GCS 2012)
- 20% - 29% - 37%
GIDEON – 2. interim analýza USA versus globální populace CP status
GIDEON – 2. interim analýza Předchozí léčba
GIDEON – 2.interim analýza (USA x global)
1650 globálně zařazených pts 1571 hodnocených pts 313 pts US (20%)
106 pts (34%) Sorafenib 400 mg/ den
177 pts (57%) Sorafenib 800 mg/ den
1258 pts (80%) bez US pts
GIDEON 2.interim analýza Rozdíly mezi populací s počáteční dávkou 800 versus 400 mg Iniciální dávka 800mg/den je častější u: bílé populace u nemocných s PS (ECOG) 0 u nemocných s CP – A Iniciální dávka 400 mg je častější u: asijských pts pts s PS (ECOG) 1 pts s CP-B pts s hodnotami bilirubinu v séru 20-30 mg/cl či albuminu 2,8 – 3,5 g/dl pts s předchozí lokoregionální léčbou pts s ascitem
GIDEON 2. interim analýza Délka trvání léčby, Sorafenibem podle iniciální dávky
GIDEON 2. interim analýza Modifikace dávky Sorafenibu podle výše iniciální dávky
1650 globálně zařazených pts 1571 hodnocených pts 1258 pts (80%) bez US pts
313 US pts (20%)
Child-Pugh A n=119 Child Pugh C n=19
Child-Pugh B n=100
Not evaluable n=72
Missing n=3
Expozice Sorafenibu podle CP statusu Child-Pugh A (n=119)
Child-Pugh (n=100)
400 mg/d
29
37
800 mg/d
63
52
Other / missing a
8
11
580 (140-1385)
577 (92-800)
78 (1-346)
61,5 (7-441)
14,4
10,1
≤ 4 weeks, %
14
22
>4-12 weeks, %
29
36
>12 weeks, %
56
39
Missing
0
3
Initial sorafenib dose, %
Median average daily dose (range), mg bc Median days in study (range) c Treatment duration Median, weeks
a Other doses include 100 mg/d, 200 mg/d, and 600 mg/d. b The median of the average daily dose for each patient. c Excludes off days and interruptions.
Modifikace dávky podle CP - statusu
GIDEON 2. interim analýza US data 1. Ve srovnání s globální populací je v US skupině větší procento pts s nižší iniciální dávkou Sorafenibu a vyšší procento přerušení léčby. 2. Celková časová délka užívání Sorafenibu je podobná (US x global) 3. Nehledě na FDA schválenou dávku Sorafenibu 800 mg/ d, velká část US pts (34%), začala s dávkou 400 mg. 4. Profil AE byl podobný nezávisle na dávce 5. Dávku 400 mg/d v US dostávali zejména nemocní s PS (ECOG) -1, CP-B, ↑bilirubin s ascitem
6. Pts s dávkou 400 mg přerušovali léčbu častěji než ti s vyšší dávkou. 7. Sorafenib je dobře tolerován pts s CP-B. 8. Průměrná dávka Sorafenibu byla u CP-A a CP-B podobná. Medián délky trvání léčby byl kratší u CP-B. 9. Pts s CP-B vykázali větší procento nemocných s redukcí dávky, přerušení léčby způsobené AEs. 10. Větší procento závažných AEs bylo u CP-B navzdory nižší expozici sorafenibem.
