21 • 6 • 2011
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – souãasné poznatky MUDr. PharmDr. Jan Dvořák; MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. Ústav radiaãní onkologie FN Bulovka, 1. LF UK, Praha
V článku je popsán vývoj adjuvantní chemoterapie u nádoru tlustého střeva a konečníku a současné trendy ve výzkumu tohoto onemocnění. Klíčová slova: adjuvantní chemoterapie – nádor tlustého střeva a konečníku.
Summary Dvorak J, Vitek P. Adjuvant chemotherapy of colorectal cancer – current knowledge. Remedia 2011; 21: 473–477.
Přehledy-názory-diskuse
Souhrn Dvořák J, Vítek P. Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky. Remedia 2011; 21: 473–477.
The article features the development of adjuvant chemotherapy for colorectal cancer and the current trends in colorectal cancer research. Key words: adjuvant chemotherapy – colorectal cancer.
Úvod Kolorektální karcinom je termín pouÏívan˘ pro adenokarcinom vycházející z oblasti tlustého stfieva a koneãníku. K popisu rozsahu onemocnûní se pouÏívá systém TNM klasifikace popisující pokroãilost nádoru (T klasifikace, T1–T4), rozsah postiÏení spádov˘ch uzlin (N klasifikace, N0–N2) a pfiítomnost metastatického postiÏení (M klasifikace, M0–M1). Onemocnûní jsou zafiazována do klinick˘ch stadií (I–IV), která urãují prognózu. V souãasnosti je platné sedmé vydání TNM klasifikace z roku 2009, ãeská verze z roku 2011 (tab. 1) [1]. V minulosti byly pouÏívány i jiné systémy, jako napfiíklad klasifikace dle Dukese (tab. 1). V âeské republice jsou asi dvû tfietiny onemocnûní diagnostikovány ve stadiu II nebo III, zhruba 20 % ve stadiu IV a 13–14 % v ãasnûj‰ích stadiích [2]. Dominantní kurativní léãbou adenokarcinomÛ tlustého stfieva a koneãníku je vãas a správnû proveden˘ chirurgick˘ zákrok. U pacientÛ s nádorem koneãníku zde má roli i radioterapie. Za potenciálnû kurabilní se povaÏují resekabilní nádory stadia I–III a stadia IV s moÏností kompletní resekce primárního nádoru a metastatického postiÏení. Po resekci v závislosti na rozsahu onemocnûní a biologick˘ch charakteristikách nádoru pfietrvává v˘razné riziko mikrometastáz ohroÏujících pacienta relapsem onemocnûní.
diu III (pacienti s postiÏením spádov˘ch lymfatick˘ch uzlin bez ohledu na velikost primárního nádoru; T1–4 N1–2 M0) a u vybran˘ch pacientÛ stadia II. Pacienti stadia II jsou nemocní bez postiÏení spádov˘ch lymfatick˘ch uzlin s rozsahem postiÏení primárního nádoru T3 (nádor prorÛstající pfies stûnu colon nebo rekta) nebo T4 (nádor prorÛstající do okolních tkání a orgánÛ). Úãinnost adjuvantní terapie nelze dobfie kontrolovat. Hodnocení je moÏné pouze
Tab. 1
Historie JiÏ od zavedení fluorovan˘ch pyrimidinÛ do klinické praxe se objevovaly snahy
TNM KLASIFIKACE, ROZDùLENÍ DO STADIÍ A KLASIFIKACE DLE DUKESE
stadium 0
Tis
N0
M0
stadium I
T1, T2
N0
M0
Dukes A
stadium II
T3, T4
N0
M0
Dukes B
stadium IIA
T3
N0
M0
stadium IIB
T4a
N0
M0
stadium IIC
T4b
N0
M0
stadium III
jakékoliv T
N1, N2
M0
stadium IIIA
T1, T2
N1
M0
T1
N2a
M0
stadium IIIB
stadium IIIC
Princip adjuvantní chemoterapie Adjuvantní terapie u nádorÛ tlustého stfieva a koneãníku znamená podání „zaji‰Èující“ léãby pacientovi po radikálním chirurgickém v˘konu za absence makroskopicky patrného nebo jinak detekovatelného reziduálního nádoru se zámûrem sníÏit riziko návratu onemocnûní. V souãasnosti je adjuvantní léãba podávána u pacientÛ ve sta-
dlouhodob˘m sledováním statistick˘ch ukazatelÛ. Indikace adjuvantní terapie vychází ze znalosti míry a ãasového v˘hledu rizik, jejichÏ naplnûní chceme pfiedejít, a ze znalosti toho, jak lze tato rizika ovlivnit. Pouze potom je moÏné urãit nákladovou efektivitu léãby.
T3, T4a
N1
M0
T2, T3
N2a
M0
T1, T2
N2b
M0
T4a
N2a
M0
T3, T4a
N2b
M0
T4b
N1, N2
M0
stadium IVA
jakékoliv T
jakékoliv N
M1a
stadium IVB
jakékoliv T
jakékoliv N
M1b
Dukes C
T – primární nádor; N – regionální mízní uzliny; M – vzdálené metastázy podle [1] – TNM klasifikace, 2011
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky
473
21 • 6 • 2011
Tab. 2
PROGNOSTICKÁ VÁHA BIOMARKERÒ VE STUDII PETACC-3 prognostická hodnota p pro parametr pfieÏití bez relapsu (Coxova regresní anal˘za)
Přehledy-názory-diskuse
biomarker
stadium II
stadium III
BRAF
0,89
0,26
KRAS
0,79
0,69
hTERT
0,32
0,006
18qLOH
0,008
0,91
SMAD4
0,79
< 0,0001
TS
0,002
0,003
p53
0,99
0,02
MSI-H
0,004
0,006
BRAF – mutace genu b-raf; KRAS – mutace genu k-ras; hTERT – telomeráza reverzní transkriptáza; 18qLOH – ztráta heterozygozity v 18q; TS – thymidylsyntáza; MSI-H – vysok˘ stupeÀ mikrosatelitní nestability podle [21] – Van Cutsem, et al., 2009
Tab. 3 stadium
MSI VE STUDII PETACC-3* parametr
hodnota HR**
hodnota p
II
pfieÏití bez relapsu
0,26 (0,11–0,65)
0,004
II
celkové pfieÏití
0,153 (0,037–0,631)
0,009
III
pfieÏití bez relapsu
0,69 (0,47–1,01)
0,06
III
celkové pfieÏití
0,674 (0,426–1,07)
0,09
*srovnání vysokého stupnû MSI (MSI-H) a nízkého stupnû MSI (MSI-L, MSS) v hodnotách HR (hazard ratio); **(univariantní anal˘za) s 95% intervaly spolehlivosti MSI – mikrosatelitní nestabilita; MSS – mikrosatelitní stabilita podle [21] – Van Cutsem, et al., 2009
o prokázání efektu adjuvantní terapie. AÏ do 80. let minulého století nebyl v Ïádné studii prokázán v˘znam této terapie u kolorektálních karcinomÛ. Pfiíãinou byl nedostateãn˘ poãet léãen˘ch pacientÛ pfii men‰ím efektu chemoterapie, kombinace ménû úãinn˘ch cytostatik [3–5]. V metaanal˘ze v‰ech publikovan˘ch studií s adjuvantní léãbou u nádorÛ kolorekta do roku 1986 (17 studií porovnávajících chemoterapii s kontrolní skupinou, 6791 pacientÛ) byl pouze u reÏimÛ pouÏívajících fluorouracil prokázán mal˘ pfiínos ve sníÏení mortality. Rozdíl v celkovém pfieÏití nebylo moÏno statisticky prokázat. V‰echny ostatní kombinace neprokázaly statisticky v˘znamné rozdíly, nebo dokonce prokázaly zhor‰ení v˘sledkÛ [6]. Poprvé byl pfiínos adjuvantní chemoterapie doloÏen ve studii NSABP C-01 v roce 1988 [7]. Dal‰í studie, publikovaná v roce 1989, prokázala vliv kombinace fluorouracilu a levamizolu na celkové pfieÏití u pacientÛ stadia C dle Dukese; toxicita této kombinace byla akceptovatelná [8]. Tento
474
v˘sledek vedl k provedení velké konfirmaãní studie s kombinací levamizolu a fluorouracilu a aplikací chemoterapie po dobu jednoho roku [9, 10]. Studie NSABP s protokolem C-03 [11] a poté C-04 s pouÏitou kombinací fluorouracilu s leukovorinem prokázala zlep‰ení DFS (disease free survival, pfieÏití bez známek onemocnûní) a sníÏení mortality ve skupinû léãené fluorouracilem a leukovorinem [12]. Dal‰í v˘znamnou studií byla Intergroup 0089, publikovaná v roce 2005 s více neÏ 3700 zafiazen˘mi pacienty, z nichÏ 80 % mûlo stadium III a 20 % tzv. vysoce rizikové stadium II (s obstrukcí, perforací) [13]. Léãebné reÏimy podle Roswell Park a Mayo Clinic (kombinace fluorouracilu s leukovorinem podávaná 30–32 t˘dnÛ) pfiinesly podobné v˘sledky. V kontrolním rameni byl podáván fluorouracil s levamizolem po dobu 12 mûsícÛ. Pûtileté celkové pfieÏití bylo kolem 65 % s men‰í toxicitou u kombinace flurouracilu s leukovorinem a krat‰í dobou podávání oproti kombinaci fluorouracilu s levamizolem. Tyto v˘sledky
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky
potvrdily dal‰í klinické studie, jako napfiíklad adjCCA-01 [14]. Dal‰í studií byla italská studie INTACC [15] porovnávající kombinace fluorouracilu s levamizolem a leukovorinem. Tato studie neprokázala efekt pfiidání leukovorinu ke kombinaci fluorouracilu a levamizolu pfii 6mûsíãním podávání. Na základû tûchto studií se stala standardem 6mûsíãní zaji‰Èující léãba fluorouracilem a leukovorinem. Adjuvantní terapií pouze stadia II se zab˘vala studie QUASAR 1, publikovaná v roce 2007 [16]. Bylo zafiazeno 3239 pacientÛ (91 % stadia II, 71 % nádorÛ colon). Typy podávané chemoterapie se v prÛbûhu náboru mûnily, základem bylo podávání fluorouracilu v rÛzn˘ch modifikacích. Studie QUASAR 1 prokázala skromné, ale statisticky v˘znamné zlep‰ení DFS (disease-free survival, pfieÏití bez známek onemocnûní) a OS (overall survival, celkové pfieÏití; hazard ratio [HR] = 0,78 a 0,82, respektive s absolutním rozdílem 5letého pfieÏití 2,9 %) u pacientÛ s podanou kombinací fluorouracilu a leukovorinu oproti kontrolní skupinû bez adjuvantní léãby.
Souãasnost V souãasnosti je indikace adjuvantní chemoterapie na základû mnoha studií zcela jasná u pacientÛ s kolorektálním karcinomem stadia III a pacientÛ stadia II s karcinomem rekta. Kontroverzní zÛstává podání u pacientÛ s karcinomem colon a sigmoidea ve stadiu II. U 20 % aÏ 30 % pacientÛ s karcinomem tlustého stfieva bez uzlinov˘ch metastáz se následnû vyvine lokoregionální relaps onemocnûní nebo generalizace bûhem 5 let. Podle doporuãení platn˘ch v souãasnosti se adjuvantní chemoterapie podává u vybran˘ch pacientÛ stadia II (s rizikov˘mi faktory jako T4, perforace, perineurální invaze, angioinvaze, nedostateãn˘ poãet vy‰etfien˘ch uzlin), ale data nejsou zcela jednoznaãná a probíhají zde dal‰í studie k objasnûní problematiky. V souãasnosti pouÏívané kombinace jsou zvoleny na základû dále uveden˘ch studií. Kombinace s irinotekanem Po prokázání efektu cytostatika irinotekanu (CPT-11) v léãbû metastatického kolorektálního karcinomu [17–19] byly snahy o zafiazení irinotekanu do protokolÛ adjuvantní terapie. Studie CALGB 89803 s 1264 randomizovan˘mi pacienty, publikovaná v roce 2007, ale neprokázala zlep‰ení v˘sledkÛ DFS ani OS [20]. Naopak v rameni s irinotekanem bylo zaznamenáno více toxicity. Pfii dal‰ích anal˘zách byl ale prokázán efekt z pfiidání irinotekanu u pacientÛ s MSI-H tumory (s vysok˘m stupnûm mikrosatelitní nestability). Také vy‰etfiování mutace KRAS neprokázalo rozdíly v pfieÏití a DFS mezi pacienty s mutovan˘m a nemutovan˘m genem KRAS. Uskuteãni-
21 • 6 • 2011
Kombinace s oxaliplatinou Po zavedení oxaliplatiny do léãby metastatického kolorektálního karcinomu [22] probíhaly opût studie s adjuvantním podáním. V roce 2007 byla publikována studie NSABP C-07 [23]. V této studii bylo randomizováno 2492 pacientÛ radikálnû odoperovan˘ch ve stadiu II a III do 2 ramen v pomûru 1 : 1 pro podání chemoterapie reÏimem FULV (kombinace bolusového fluorouracilu s leukovorinem, reÏim Roswell Park) versus FLOX (kombinace fluorouracilu s leukovorinem a oxaliplatinou). Signifikantnû byl zlep‰en primární cíl studie (DFS) u pacientÛ s pfiidanou oxaliplatinou (HR bylo 0,80; 95% CI 0,69–0,93) s absolutním rozdílem 6,2 % pfii 4letém DFS. Riziko toxicity, zejména ohroÏujících prÛjmÛ, bylo vysoké v obou reÏimech. Ve studii fáze III MOSAIC bylo zafiazeno 2246 pacientÛ (ITT populace) po radikální resekci ve stadiu II a III [24]. Pacienti byli randomizováni v pomûru 1 : 1. Porovnávaly se reÏimy LV5FU (kombinace bolusového a kontinuálního podání fluorouracilu) s oxaliplatinou (FOLFOX4) oproti samotnému reÏimu LV5FU. Primárním cílem bylo DFS, sekundárními cíli OS a bezpeãnost. Studie MOSAIC prokázala, Ïe pfiidání oxaliplatiny k reÏimu de Gramont (fluorouracil a leukovorin) je prospû‰né pouze u stadia III v parametrech pfieÏívání bez relapsu i v parametrech celkového pfieÏití (tab. 4). Kombinace s oxaliplatinou jsou nyní standardní v adjuvantním podání zejména u pacientÛ s nádory colon a rekta stadia III, nejasná je role ve stadiu II. Kombinace s raltitrexedem Studie PETACC-1, která probíhala od roku 1998, porovnávala izoefektivitu raltitrexedu oproti fluorouracilu [25]. Pfii zafiazení 1921 pacientÛ z celkem 2765 plánovan˘ch byla studie pozastavena pro vy‰‰í v˘skyt úmrtí v souvislosti s léãbou v rameni s ral-
titrexedem a následnû uzavfiena. Raltitrexed není v souãasnosti pouÏíván. Kombinace s bevacizumabem V letech 2004 aÏ 2007 bylo zafiazeno do tfiíramenné studie AVANT 3451 pacientÛ, z toho 2867 ve stadiu III [26]. Studie porovnávala 3 reÏimy chemoterapie: 1. rameno s reÏimem FOLFOX4 po dobu 24 t˘dnÛ, 2. rameno s reÏimem FOLFOX4 a bevacizumabem po dobu 24 t˘dnÛ, po nichÏ následovalo do 48 t˘dnÛ podávání samostatného bevacizumabu, 3. rameno s reÏimem XELOX po dobu 24 t˘dnÛ, poté následovalo opût podávání samostatného bevacizumabu do 48 t˘dnÛ. Primárním cílem bylo DFS, sekundárním cílem OS. Ramena s bevacizumabem neprokázala zlep‰ení v˘sledkÛ ani v jednom z primárních cílÛ studie. Naopak, v ramenech s bevacizumabem bylo zaznamenáno více relapsÛ a úmrtí. Dal‰í v˘znamnou studií byla studie NSABP C-08 [27]. Celkem 2672 pacientÛ bylo randomizováno v pomûru 1 : 1 do ramen s chemoterapií mFOLFOX6 s délkou podávání 6 mûsícÛ s pfiidáním bevacizumabu a bez nûj do celkové doby podávání 1 rok. Primární cíl, prodlouÏení DFS, nebyl statisticky potvrzen (tab. 5). V˘sledky dal‰í studie s podáním bevacizumabu QUASAR 2 je‰tû nebyly publikovány.
Tab. 4
Nahrazení fluorouracilu kapecitabinem Na základû dat z léãby pokroãil˘ch stadií nádorÛ tlustého stfieva byla vypracována studie X-ACT [28], která potvrdila stejnou efektivitu (Ïádn˘ vliv na DFS a OS) a lep‰í toleranci kapecitabinu oproti bolusovû podávanému fluorouracilu v adjuvantním podání u pacientÛ s nádory stadia III. Dal‰í potvrzení efektivity a bezpeãnosti kapecitabinu pfiinesla napfiíklad studie AVANT [26]. Kapecitabin se stal plnohodnotnou alternativou fluorouracilu. Kombinace s inhibitory cyklooxygenázy Z laboratorních a pfiedchozích klinick˘ch dat o zásadní roli COX-2 dráhy v karcinogenezi kolorektálního karcinomu vycházela studie PETACC-5 (EORTC 40023), zahájená v roce 2004 [29]. PacientÛm s nádorem tlustého stfieva stadia III byla podávána standardní chemoterapie s fluorouracilem a v experimentálním rameni pfiidán celekoxib. Studie byla pfiedãasnû ukonãena. Dal‰í studií, která zkoumala efekt inhibitorÛ cyklooxygenázy na celkové pfieÏití u pacientÛ s nádory tlustého stfieva a koneãníku stadia II a III, byla studie VICTOR, probíhající od roku 2002 [30]. V roce 2004 bylo pfiedãasnû ukonãeno pfiijímání pacientÛ, celkem jich bylo zafiazeno 2404. Nebyl nale-
Přehledy-názory-diskuse
ly se je‰tû dal‰í studie na zhodnocení vlivu irinotekanu v adjuvantním podání s podobnû neúspû‰n˘mi v˘sledky, napfiíklad studie PETACC-3 [21]. V této studii bylo retrospektivnû doplnûno hodnocení prognostick˘ch faktorÛ, jako jsou MSI, 18qLOH, hladiny exprese p53, SMAD4, TS, mutace genÛ KRAS a BRAF. Na rozdíl od studie CALGB 89803 nález MSI-H nepredikoval prospûch z pfiidaného irinotekanu. V této studii byl potvrzen prognostick˘ v˘znam markeru MSI-H ve stadiu II, overexprese p53 a ztráta SMAD4 u stadia III, TS u stadia II i III. U mutací genÛ KRAS a BRAF nebyla zji‰tûna prognostická role (tab. 2, 3). Studie PETACC-4 (EORTC 40012) pro nádory stadia II byla uzavfiena kvÛli pomalému náboru pacientÛ. V souãasnosti nejsou kombinace s irinotekanem v adjuvantním podání pfiípustné.
STUDIE MOSAIC*
parametr
stadium
LV5FU (n = 1123)
FOLFOX4 (n = 1123)
hodnota p
5leté pfieÏití bez relapsu
II
79,9 %
83,7 %
0,258
5leté pfieÏití bez relapsu
III
58,9 %
66,4 %
0,005
celkové pfieÏití
II
86,8 %
86,9 %
0,996
celkové pfieÏití
III
68,6 %
73 %
0,029
*FOLFOX4 vs. LV5FU – 12 cyklÛ v 6 mûsících u pacientÛ s nádorem colon stadia II a III podle [24] – André, et al., 2009
Tab. 5
STUDIE NSABP C-08*
parametr
mFOLFOX6 (n = 1338)
mFOLFOX6 hodnota p + bevacizumab (n = 1334)
poãet relapsÛ
312
291
0,15
3leté pfieÏití bez relapsu
75,5 %
77,4 %
0,15
*mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6 + bevacizumab – 12 cyklÛ v 6 mûsících ± 6 mûsícÛ bevacizumab u pacientÛ s nádorem colon stadia II a III podle [27] – Wolmark, et al., 2009
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky
475
21 • 6 • 2011
zen rozdíl v celkovém pfieÏití ani prognostická nebo prediktivní hodnota exprese COX-2 v nádoru. Pfiidání inhibitorÛ cyklooxygenázy k chemoterapii není v souãasné dobû opodstatnûné.
Přehledy-názory-diskuse
Budoucnost
476
V souãasnosti probíhají studie zamûfiené na vyfie‰ení dal‰ích otázek pfii adjuvantním podání – zv˘‰ení efektu adjuvantní terapie, urãení prognostick˘ch a prediktivních faktorÛ onemocnûní, urãení optimální doby terapie a urãení skupiny pacientÛ stadia II, ktefií mají z podávání adjuvantní léãby prospûch. Pfiijímání pacientÛ – zatím bez prezentovan˘ch v˘sledkÛ – je ukonãeno ve studii QUASAR 2, která porovnávala vliv pfiidaného bevacizumabu k chemoterapii kapecitabinem u nemocn˘ch s nádorem tlustého stfieva a koneãníku stadia II a III [31]. Primárním cílem je 3leté DFS spoleãné pro stadia II a III (1892 pacientÛ), sekundárním cílem je 3leté DFS pouze u stadia III (1411 pacientÛ). Ukonãení studie se oãekává v prosinci 2013. Je otázkou, zda lze oãekávat zásadnû jiné v˘sledky neÏ u studie AVANT nebo NSABP C-08, tedy takové, které by vedly ke zmûnû dosavadního postupu. Dal‰í v˘znamnou probíhající studií je PETACC-8 (EORTC 40052), jeÏ porovnává adjuvantní terapii FOLFOX4 vs. FOLFOX4 plus cetuximab u radikálnû resekovaného nádoru tlustého stfieva [32]. Nábor byl uzavfien v listopadu 2009, celkem bylo randomizováno 2565 pacientÛ. Primárním cílem této studie je DFS. Dosud nebyly prezentovány Ïádné v˘sledky. V˘znamnou studií hodnotící perioperativní podání chemoterapie a radioterapie u pacientÛ s karcinomem rekta je studie PETACC-6 (EORTC 40054-22026) [33]. Byla zahájena v roce 2008 a dosud probíhá pfiíjem pacientÛ. Je plánováno zafiadit celkem 1090 nemocn˘ch s lokálnû pokroãil˘m karcinomem rekta. Pacienti jsou následnû randomizováni mezi dvû ramena léãby. V prvním rameni je podáván kapecitabin s radioterapií pfied operaãním zákrokem následovan˘ kapecitabinem po v˘konu. Ve druhém rameni je podáván kapecitabin s oxaliplatinou a radioterapií pfied v˘konem následovan˘ kapecitabinem s oxaliplatinou po v˘konu. Primárním cílem je zhodnocení DFS. PÛvodním termínem ukonãení pfiíjmu pacientÛ do studie byl stanoven prosinec 2011. Zajímavou studií je PePiTA 001 NCT 00994864 (Preoperative Chemosensitivity
Testing as Predictor of Treatment Benefit in Adjuvant Stage III Colon Cancer) [34]. Pracovní hypotézou zde je, Ïe testování preoperativní senzitivity pomocí fluorodeoxyglukózové pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) pfied prvním cyklem neoadjuvantní chemoterapie FOLFOX4 a po ukonãení tohoto cyklu mÛÏe identifikovat pacienty, ktefií mají pfiínos z adjuvantní terapie FOLFOX u stadia III nádoru tlustého stfieva. Bude analyzována korelace zmûn v akumulaci FDG bûhem pfiedoperaãního období s parametry DFS a OS. Dal‰í velmi zajímavou probíhající studií je Enroute +, která zkoumá vliv mikrometastáz pN0micro+ na prognózu a pfieÏití u pacientÛ s nádory tlustého stfieva stadia I a II [35]. Na základû zji‰tûn˘ch dat o roli MSI na prognózu pacienta, napfiíklad ze studie Westry a kolektivu [36], byla zahájena velmi dÛleÏitá a zajímavá studie ECOG E5202; tato studie fáze III s 3610 pacienty sledovala efekt pfiípadnû podané adjuvantní chemoterapie pacientÛm s nádorem tlustého stfieva stadia II po pfiedchozí chirurgické terapii [37]. Podle molekulárních markerÛ nádorové tkánû jsou pacienti rozdûleni na vysoce a nízce rizikovou populaci. Pacienti zafiazení do vysoce rizikové skupiny jsou s mikrosatelitní stabilitou (MSS) nebo nízkou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-L) a mají ztrátu heterozygozity v 18q (18qLOH). Pacienti s nízk˘m rizikem jsou s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H; zde i podle pfiedchozích studií není zji‰tûn pfiínos z terapie fluorouracilem) nebo MSS, MSI-L a bez ztráty heterozygozity v 18q (no los 18q). Kohorta pacientÛ s vysok˘m rizikem je dále randomizována v pomûru 1 : 1. Jedna skupina dostane chemoterapii FOLFOX6 a druhá skupina FOLFOX6 s bevacizumabem. Kohorta pacientÛ s nízk˘m rizikem je bez adjuvantní terapie. V˘sledky dosud nebyly publikovány. Podrobnûj‰í dosud známé informace o roli adjuvantní chemoterapie a moÏn˘ch prognostick˘ch a prediktivních faktorech u stadia II jsou uvedeny v práci Verga a kolektivu [38]. Dále probíhá nûkolik studií zab˘vajících se moÏností zkrácení doby podání adjuvantní chemoterapie na 3 mûsíce [39–42], nûkteré navíc opût s preparáty bevacizumabem a celekoxibem [43, 44]. Dal‰í studie sledují ãasnû zahájenou adjuvantní terapii (do 2 t˘dnÛ po v˘konu) [45], neoadjuvantní podání léãby [46] a kombinaci neoadjuvantního a adjuvantního podání s panitumumabem [47]. Je zkoumáno téÏ
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky
intraoperativní podání chemoterapie [48]. V˘sledky tûchto studií ani podrobnûj‰í informace dosud nebyly publikovány.
Závûr JiÏ nûkolik let zÛstává indikace a zpÛsob podání adjuvantní chemoterapie beze zmûny. PouÏívají se kombinace flurouracilu s leukovorinem a oxaliplatinou nebo kapecitabinu s oxaliplatinou. Je indikována u pacientÛ s karcinomem tlustého stfieva a koneãníku u stadia III, stadia II u nádorÛ koneãníku a u rizikov˘ch pacientÛ s nádory tlustého stfieva. Za rizikové charakteristiky je povaÏován rozsah nádoru T4, perforace, perineurální invaze, angioinvaze, nedostateãn˘ poãet vy‰etfien˘ch uzlin, operace v ileózním stavu. Statusy MSI, MSS nebo 18qLOH nemají prokázan˘ prediktivní v˘znam pro adjuvantní terapii a nejsou nyní v rozhodování o poskytnutí adjuvantní terapie pouÏívány. Zmûny postupÛ bude moÏné uskuteãnit aÏ na základû vyhodnocení nyní probíhajících studií. V˘znam adjuvantní chemoterapie je potvrzen v˘sledky dvacetiletého v˘voje kombinací a zpÛsobÛ podání. Pfii hodnocení v˘znamu pro lokální i celkové pfieÏití je nutné si uvûdomit v˘znam peãlivé a vãas provedené chirurgická resekce podle v‰ech onkochirurgick˘ch zásad. U stadia III byla pravdûpodobnost pûtiletého pfieÏití bez adjuvantní terapie ve studiích kolem 44 %, u stadia II 70–75 %. Pfii podání adjuvantní léãby s fluorouracilem se pravdûpodobnost pûtiletého pfieÏití stadia III zvy‰uje nad hranici 50 % a pfii zafiazení oxaliplatiny nad hranici 75 %. U stadia II není efekt adjuvantní chemoterapie tolik pfiesvûdãiv˘, pravdûpodobnost pûtiletého pfieÏívání zvy‰uje na hodnoty pfievy‰ující 80 %. Kurativní efekt adjuvantní léãby lze vyjádfiit zv˘‰en˘m pfieÏitím o 6–10 % v 5 a více letech, paliativní pak prodlouÏením stfiedního pfieÏití a doby do relapsu prakticky u v‰ech relabujících pacientÛ asi o 6 mûsícÛ. Zdá se, Ïe hlavní v˘znam má adjuvantní léãba tam, kde nebyla nebo nemohla b˘t ideálnû naãasována a provedena chirurgická léãba nebo u inaparentnû diseminovaného onemocnûní. Je pfiedpoklad, Ïe personalizovaná léãba, pouÏívaná jiÏ nyní v pokroãil˘ch stadiích, bude na základû nyní probíhajících studií zafiazena i do konceptu adjuvantní léãby s dal‰ím rÛstem pravdûpodobnosti pfieÏívání u pacientÛ s urãit˘m typem biomarkerÛ. Na druhé stranû patrnû téÏ budou identifikováni pacienti bez moÏnosti vyléãení a bez v˘znamu zatûÏování adjuvantní terapií.
21 • 6 • 2011
Literatura [1] TNM klasifikace. http://www.uzis.cz/publikace/tnm-klasifikace-zhoubnych-novotvaru-7-vydani-original-2011
care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 1413–1418.
[2] Epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ v âeské republice. www.svod.cz
[18] Duillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomised trial. Lancet 2000; 355: 1041–1047.
[4] Adjuvant therapy of colon cancer–results of a prospectively randomized trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 1984; 310: 737–743.
[19] Salz LB, Cox LV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer; Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 905–914.
[5] Higgins GA Jr, Amadeo JH, McElhinney J, et al. Efficacy of prolonged intermitent therapy with combined 5-fluorouracil and methyl-CCNU following resection for carcinoma of large bowel. A Veterans Administration Surgical Oncology Group report. Cancer 1984; 53: 1–8.
[20] Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB 89803. J Clin Oncol 2007; 25: 3456–3461.
[6] Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC. Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don’t know. Jama 1988; 259: 3571–3578.
[21] Van Cutsem E, Labianca R, Hossfeld D, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009; 27: 3117–3125.
[7] Wolmark N, Fisher B, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon cancer: results from NSABP protocol C-01. Journal Nat Cancer Inst 1988; 80: 30–36. [8] Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al. Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 1989; 7: 1447–1456. [9] Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322: 352–358. [10] Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995; 122: 321–326. [11] Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al. The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon Cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-O3. J Clin Oncol 1993; 11: 1879–1887. [12] Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al. Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes’B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-O4. J Clin Oncol 1999; 17: 3553–3559. [13] Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005; 23: 8671–8678. [14] Arkenau HT, Hermann A, Rettig K, et al. 5- fluorouracil plus leucovorin is an effective adjuvant chemotherapy in curatively resected stage III colon cancer: long-term follow-up results of the adjCCA-01 trial. Ann Oncol 2003; 14: 395–399. [15] Constanzo Di, Sombrero A, Gasperoni S, et al. Adjuvant chemotherapy in the treatment of colon cancer: randomized multicenter trial of the Italian national intergroup of adjuvant chemotherapy in colon cancer (INTACC). Ann Oncol 2003; 14: 1365–1372. [16] Gray R, Barnwell J, McConkey C. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370: 2020–2029. [17] Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive
[22] de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and Fluorouracil With or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938–2947.
[35] Lips DJ, Koebrugge B, Liefers GJ, et al. The influence of micrometastases on prognosis and survival in stage I-II colon cancer patients: the Enroute + study. BMC Surg 2011; 11: 11. [36] Westra JL, Schaapveld M, Hollema H, et al. Determination od TP53 mutation is more relevant than microsatellite instability status for prediction of disease-free survival in adjuvant-treated stage III colon cancer patients. J Clin Oncol 2005; 23: 5635–5643. [37] National Cancer Institut, USA, http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view? cdrid=443410& version=HealthProfessional [38] Vergo M, Khrizman P, Meropol NJ, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer: Are we closer to finding the patients who benefit? Asco Educational Book page 2010; 123–129. [39] Phase III Randomized Study of 3 Months Versus 6 Months of Adjuvant Modified FOLFOX 6 Therapy in Patients With Stage III Colon Cancer http:// www.cancer.gov/ clinicaltrials/search/view?cdrid =647466&version=HealthProfessional&protocolsearchid=9830406
[23] Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell J, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007; 25: 2198–2204.
[40] Phase III Randomized Study Comparing Two Schedules of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Fully Resected High-Risk Stage II or III Colorectal Cancer http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=613042&version=Health Professional&protocolsearchid=9830406
[24] André T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3109–3116.
[41] Study Investigating the Role of Oxaliplatin Duration in Modified FOLFOX-6 Regimem as Adjuvant Colon Cancer Therapy,http://www.cancer.gov/ clinicaltrials/search/view? cdrid=669486&version= HealthProfessional&protocolsearchid=9830406
[25] Popov I, Wolls J, Carrato A, et al. Final results of the PETACC-1 trial of bolus 5-FU/LV vs raltitrexed: An unsuccessful story. J Clin Oncol 2008; 26: No 15S, 4053.
[42] Adjuvant Therapy (3 vs. 6 Months) With the FOLFOX 4 or XELOX for Stage II or Stage III Colon Cancer, http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/ view?cdrid=696877& version=HealthProfessional&protocolsearchid=9830406
[26] de Gramont A, Van Cutsem E, Tabernero J, et al. AVANT: Results from randomized, three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer. J Clin Oncol 2011; 29: No 4S, 362. [27] Wolmark N, Yothers M, O’Connell J, et al. A phase III trial comparing mFOLFOX6 to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP protocol C-08. J Clin Oncol 2009; 27: No 18S. [28] Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine ad adjuvant treatment for stage III colon cancer N Engl J Med 2005; 352: 2696–2704. [29] National Cancer Institut, USA, portfolio databáze, PETACC-5 (EORTC 40023) http://www.cancer.gov/clinicaltrials/ search/view?cdrid=367335 &version=healthprofessional [30] Midgley RS, McConkey CC, Johnstone EC, et al. Phase III randomized trial assessing rofecoxib in the adjuvant setting of colorectal cancer: Final results of the VICTOR trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4575–4580. [31] UK Clinical research network: portfolio databáze, Study QUASAR2. [32] National Cancer Institut, USA, portfolio databáze, studie PETACC-8 (EORTC 40052) http:// www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view? cdrid=453839&version=health professional [33] National Cancer Institut, USA, portfolio databáze, studie PETACC-6 (EORTC 40054-www.cancer. gov/clinicaltrials/search/ view?cdrid=614916& version=Health Professional
Přehledy-názory-diskuse
[3] Panettiere FJ, Goodmann PJ, Costanzi JJ, et al. Adjuvant therapy in large bowel adenocarcinoma: longterm results of a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1988; 6: 947–954.
[34] U.S National Institutes of Health, portfolio databáze, Preoperative chemosensitivy testing as predictor of treatment benefit in adjuvant stage III. colon cancer“ ClinicalTrialsgov/ct2/show/ NCT00994864
[43] FOLFOX-4 3months Versus 6 Months and Bevacizumab as Adjuvant Therapy for Patients With Stage II/III Colon Cancer, http://www.cancer. gov/clinicaltrials/search/view? cdrid=593458& version=HealthProfessional&protocolsearchid= 9830406 [44] Phase III Randomized Study of Adjuvant FOLFOX Chemotherapy Comprising Oxaliplatin, Leucovorin Calcium, and Fluorouracil With Versus Without Celecoxib in Patients With Resected Stage III Colon Cancer http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=675693&version=Heal thProfessional&protocolsearchid=9830406 [45] Early Commencement of Adjuvant Chemotherapy for Colon Cancer http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=715734&version=Heal thProfessional&protocolsearchid=9830406 [46] Neoadjuvant Treatment of Colon Cancer, http:// www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid= 671719&version=HealthProfessional&protocolsearchid=9830406 [47] Phase III Randomized Pilot Study of Neoadjuvant and Adjuvant Fluorouracil and Oxaliplatin With or Without Panitumumab in Patients With Resectable High-Risk Colon Cancer, http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/view?cdrid=590089&v ersion=Health Professional&protocolsearchid= 9830406 [48] Intra-operative Chemotherapy With 5-FU for Colorectal Cancer Patients Receiving Curative Resection: Efficacy and Safety http://www.cancer.gov/ clinicaltrials/search/view?cdrid=716328&version= HealthProfessional&protocolsearchid=9830406
Adjuvantní chemoterapie kolorektálního karcinomu – současné poznatky
477
