Migrasi Lekosit dan Inflamasi

Migrasi Lekosit dan Inflamasi

Sistem kekebalan bergantung pada sirkulasi terusmenerus leukosit melalui tubuh Untuk Respon kekebalan bawaan - berbagai limfosit, granulosit, dan monosit dapat merespon Untuk Respon kekebalan adaptif - limfosit harus kontak dengan Antigen baik di jaringan, getah bening, atau darah

 Leukosit (PMN, makrofag, limfosit, terutama T) beredar di dalam darah, tetapi lebih sering bekerja dalam jaringan.  Untuk sel T dan B, sirkulasinya akan meningkat jika ada antigen.  Untuk PMN dan makrofag bekerja di darah tp sering juga masuk baik ke kelenjar getah bening atau lokasi kerusakan (Setelah di lokasi kerusakan, akan bekerja membunuh mikroba, mengendalikan kerusakan, dan memperbaikinya).

 Limfosit mengalami resirkulasi, beredar dari darah ke limpa, kelenjar getah bening, dan jaringanjaringan limfoidsirkulasi lengkap dilakukan 1-2 kali/hari  Sirkulasi yang terus-menerus memberikan perlindungan sistemik 1 dari 105 limfosit dapat mengenali Ag tertentu  Oleh karena itu, sirkulasi konstan meningkatkan kesempatan limfosit berkontak dengan Antigen

Bagaimana Perjalanan Lekosit dalam Peredaran Darah?  Lekosit harus mengikat sel endotel  Endotel sel menunjukkan 'molekul adesi sel' – CAM (cell adhesion molecules)

 Bentuk reseptor Limfo, granulo, serta mono itu yang mengikat CAM ini

4 Tipe CAM’s • Selectins – bertanggungjawab untuk kontak inisiasi antara lekosit dan sel endotelial – Mengikat secara spesifik kelompok CHO (contoh : mucin)

• Mucins –protein terglikosilasi – Mengikat selectins pada endothelium – Mengikat mucin lain (CD34 dan glyCAM) pada endotelium nodus limfe

4 Tipe CAM’s • Integrins – protein heterodimer dibentuk oleh lekosit – mengikat ICAM’s sepanjang endotelium vaskuler

• ICAM’s – CAM’s dengan domain Ig pada endotel vaskuler – Mengikat integrin pada domain Ig – MadCAM’s – memiliki domain Ig dan domain “mucinlike”; ditemukan pada endotel mukosa • Mengikat integrin pada limfosit

Kelompok CAM’s

Neutrophil extravasation in inflammation Blood flow

Respon inflamasi : • berbagai sitokin dan mediator inflamasi lainnya (di pembuluh darah lokal)menginduksi peningkatan ekspresi CAM’s endotel  endotelium vaskular teraktifkan atau meradang. • Neutrofil, jenis sel pertama yang mengikat endotel meradang dan berekstravasasi ke dalam jaringan harus mengenali endotelium yang meradang dan berikatan cukup kuat (spy tidak tersapu oleh aliran darah) • Monocytes dan eosinofil berekstravasasi dengan proses yang sama

Proses ekstravasasi neutrofil dapat dibagi menjadi empat langkah berurutan: 1.Bergulir • neutrofil menempel pada endotel oleh selectin carbohydrate dengan afinitas rendah menginduksi ekspresi molekul adhesi selektin • Molekul selektin E- dan P akan berikatan dengan molekul seladhesi mucin-like pada membran neutrofillactosaminoglycan sialylated disebut sialyl Lewisx • Aliran darah akan menyebabkan pergeseran (bergulir)

2.aktivasi dengan chemoattractant stimulus •Gulir neutrofil diaktifkan oleh berbagai chemoattractants (kemokin : IL8 dan MIP-1)disekresi secara lokal oleh sel-sel yang terlibat dalam respon inflamasi. •Chemoattractants lain : platelet-activating factor (PAF), produk pecahan komplemen C5a, C3a, dan C5b67 dan berbagai peptida Nformil (diproduksi oleh rusaknya protein bakteri selama infeksi).

3.penangkapan dan adhesi Pengikatan chemoattractants memicu sinyal aktivasi (diperantarai oleh G protein) menginduksi perubahan konformasi integrin pada membran neutrofil, shg afinitas meningkat untuk Ig-superfamili molekul adhesi pada endotelium.

2.. 4. migrasi transendothelial neutrofil bermigrasi melalui dinding pembuluh ke

dalam jaringan.

Cell adhesions of neutrophils

Rolling

Activation

Adhesion

Ekstravasasi Limfosit  Melibatkan 4 langkah yang sama seperti ekstravasasi neutrofil  % kecil dari sel-sel endotel dalam organ limfoid menunjukkan “high-endothelial venules” (HEV ini) yang mengandung banyak CAM  Fungsi CAM adalah untuk “Homing” and “Trafficking” limfosit

Initial contact of Naïve lymphocytes

High endothelial venule cell

Steps of extravasation of naïve T cell

Initial contacts of effector T cells

 Key point : kulit dan endotelium usus tidak menunjukkan CAM atau sel-sel efektor yang sama. Homing ke jaringan, sedikit yang masuk ke kelenjar getah bening.

Inflamasi  Tujuan dari inflamasi  respon terhadap kerusakan/infeksi untuk fungsi proteksi (tidak selalu)  Masalah: Komponen proteksi (makrofag, netrofil, antibodi, complement) sebagian besar berada di darah tp kerusakan tdk selalu dalam darah, tetapi dalam jaringan interstitial.  5 tanda-tanda Inflamasi akut : rubor, dolor, calor, tumor, functio laesa  semua yang berhubungan dengan perubahan pada pembuluh darah.

Mediator-mediator Inflamasi  Cedera-kerusakan jaringan biasanya disertai pendarahan – terjadi pelepasan bradikinin, bekuan fibrin, dan mediator inflamasi  Bagian ini berinteraksi dengan komplemen (komplemen dapat diaktifkan oleh mikroba) C3a, 4a, 5a  mengaktifkan sel mast, histamin, dll  Kerusakan jaringan melepaskan prostaglandin, leukotrien Inflamasi, dan menghasilkan nyeri!  Netrofil dan makrofag menghasilkan sitokin yang menstimulasi inflamasi dan respon sistemik

Note the target of all these- the endothelial cells

These all help the innate response

Inflamasi Kronis  Makrofag dan limfosit yang teraktifkan  memproduksi granuloma dan fusi makrofag dan sel epitel.  Limfosit memproduksi IFN gamma yang menstimulir makrofag menghasilkan TNFalpha  membunuh tumor

Obat Antiinflamasi  Experimental- Antibodi  menghentikan ekstravasasi shg menghambat inflamasi (menurunkan progres)  Kortikosteroid  menstimulir apoptosis limfosit, mengurangi kemampuan makrofag/netrofil  Obat Non-steroidal anti-inflammatory : Aspirin, Ibuprofen  menginhibisi sintesa prostaglandin