MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV BIOCHEMIE BAKALÁŘSKÁ PRÁCE. Biologická podstata afektivních poruch

MASARYKOVA UNIVERZITA PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA ÚSTAV BIOCHEMIE

BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Biologická podstata afektivních poruch

Brno 2007

Jana Mrázková

Prohlašuji, že jsem tuto práci vypracovala samostatně s použitím uvedené literatury.

____________________________

2

Poděkování

Děkuji vedoucímu své bakalářské práce doc. RNDr. Omarovi Šerému, Ph.D. za čas a cenné rady, které mi poskytl při vypracovávání této práce.

Děkuji svým rodičům za materiální podporu a trpělivost.

Děkuji Lubomíru Stellerovi a Tereze Králové za trpělivost, podporu a porozumění.

3

OBSAH:

1. Úvod .... ................................................................................................................. 6 2. Afektivní poruchy ................................................................................................. 7 2.1. Rozdělení afektivních poruch.................................................................... 8 2.1.1. Manická epizoda ........................................................................... 8 2.1.2. Depresivní epizoda........................................................................ 8 2.1.3. Bipolární afektivní porucha........................................................... 9 2.1.4. Rekurentní depresivní porucha...................................................... 9 2.1.5. Trvalé poruchy nálady................................................................... 9 2.1.6. Jiné poruchy nálady....................................................................... 10 2.2. Diagnostika afektivních poruch ................................................................ 10 2.2.1. MKN-10 a DSM-IV ...................................................................... 12 2.2.2. Neurozobrazovací metody............................................................. 13 2.2.3. Biologické znaky........................................................................... 14 3. Léčba afektivních poruch ...................................................................................... 15 3.1. Farmakoterapie.......................................................................................... 15 3.1.1. Lithium .......................................................................................... 16 3.1.2. Antikonvulziva .............................................................................. 17 3.1.3. Antidepresiva ................................................................................ 18 3.1.4. Antipsychotika .............................................................................. 23 3.2. Elektrokonvulzivní terapie ........................................................................ 24 3.3. Psychoterapie ............................................................................................ 25 4. Teorie patogeneze ................................................................................................. 28 4.1. Serotoninové hypotézy.............................................................................. 34 4.2. Katecholaminové hypotézy ....................................................................... 35 4.3. Teorie neurovývoje ................................................................................... 36 5. Kandidátní geny afektivních poruch ..................................................................... 38 5.1. Bipolární afektivní porucha....................................................................... 40 5.2. Rekurentní depresivní porucha.................................................................. 42 5.3. Epigenetika................................................................................................ 43 6. Závěr.... ................................................................................................................. 45 7. Přílohy . ................................................................................................................. 46 8. Seznam literatury................................................................................................... 48 4

***

Propadám chmurným náladám, mám pocit, že se rozpadám, na atomy rozkládám ...

5

1. Úvod

Poruchy nálady doprovázejí lidstvo od samého počátku věků. Jak udávají různé historické prameny, trpěli jimi významní panovníci i nadaní umělci. Po celou dobu nesly tyto poruchy různá náboženská nebo společenská stigmata (trest za hříchy, slabost, lenost, neschopnost) a potýkaly se s problémem přijetí nemoci okolím pacientů a odsuzujícími názory veřejnosti. Některá z těchto stigmat zejména ve spojitosti s depresí přetrvaly až do dnešní doby, což velmi komplikuje práci lékařům a působí zbytečné trápení nemocným. Výskyt afektivních poruch se v současné populaci stává čím dál častějším jevem, což má nepochybně negativní medicínský, společenský i ekonomický dopad, neboť nemocní ztrácejí schopnost vykovávat své zaměstnání a tím mohou ztratit i svůj společenský status. Různé studie uvádějí, že nyní trpí ve světě nějakou afektivní poruchou kolem 350 milionů lidí a porucha nálady stála v pozadí 70-80% dokonaných sebevražd. Právě vysoké riziko sebevraždy představuje velký společensko-medicínský problém a zařazuje afektivní poruchy mezi potenciálně smrtelné choroby. Uvádí se, že například u lidí trpících depresí je riziko sebevraždy třicetkrát vyšší než u běžné populace. Prognózy do budoucna udávají, že v roce 2020 budou poruchy nálady a zejména depresivní porucha v ekonomicky vyspělých státech druhou vedoucí příčinou pracovní neschopnosti, nemocnosti a úmrtnosti. Je důležité mít na paměti fakt, že afektivní poruchy jsou sice závažná, ale léčitelná duševní onemocnění.

Cílem této práce je na základě doporučené literatury prostudovat dosavadní poznatky o biologické podstatě afektivních poruch a získané informace zpracovat formou literární rešerše, která bude obsahovat informace o diagnostice dle DSM-IV a MKN-10, biologických znacích, neurozobrazovacích metodách, léčbě, patogenezi a genetice ve vztahu k afektivním poruchám.

Ve své práci jsem se soustředila na základní a nejdůležitější aspekty týkající se afektivních poruch. Poruchy nálady jsou velmi rozsáhlé téma a není v mých silách ani v rozsahu této práce obsáhnout všechny detaily.

6

2. Afektivní poruchy

Afekt (z latinského affectus) je definován jako krátkodobá, nepřiměřeně intenzivní reakce na nějaký podnět. Jde o uvolnění náhle vzniklého emočního napětí - např. uvolnění afektu strachu pláčem nebo afektu hněvu agresivitou, ať již vůči sobě nebo svému okolí (Encyklopedie Cojeco, 1999–2007). Někdy je afekt definován jako krátkodobé porušení duševní rovnováhy nebo jako prudké pohnutí mysli projevující se prchlivostí (Akademický slovník cizích slov, 2001). Afekce bývá definována jako citové pohnutí mysli nebo také jako řetězení afektů v určitém časovém úseku chování člověka (ABZ slovník cizích slov, 2005–2006). Naproti tomu afektivita (nálada) znamená pohotovost k emočním reakcím, neboli vnímavost vůči podnětům vyvolávajícím city a emoce. Emocemi bývají nazývány ty složky psychických dějů, které charakterizují reakci jedince na určitou situaci a umožňují subjektivní prožitek. Jsou doprovázeny psychickými a fyziologickými projevy a stereotypními motorickými reakcemi (Raboch et al., 2001). City bývají klasifikovány jako podkategorie emocí (Encyklopedie Cojeco, 1999–2007). Určitá nálada navozuje déle trvající emoční nastavení nervového systému a podporuje emoční reakce stejného směru a tlumí reakce opačného směru. A naopak – určité podněty (ať již vnitřní nebo vnější) mohou náladu ovlivnit. Afektivita působí jak na ostatní psychické funkce (např. schopnost formulování myšlenek nebo pamatování) tak i na funkce tělesné. Od afektu se liší hlavně tím, že není vázána na konkrétní obsah vědomí a není předmětně zaměřena (Höschl et al., 2002). Co jsou to vlastně afektivní poruchy? Afektivními poruchami rozumíme poruchy nálady zahrnující široké spektrum emocí od hlubokého smutku do nepřiměřeně nadnesené nálady. Každý člověk zažívá změny nálad krátkodobého i dlouhodobého charakteru. Avšak patická nálada (emocionální stav, jehož chorobnost není dána jejím zabarvením, ale intenzitou tohoto zabarvení, jejím trváním, neodklonitelností a situační nepřiměřeností – Encyklopedie Cojeco, 1999–2007), která trvá delší dobu nebo extrémní výkyvy nálad, dokáží výrazně zhoršit kvalitu lidského života a v případě deprese dokonce ohrozit život sebevražedným jednáním. Afektivní poruchy se klasifikují (dle MKN-10) podle příčiny (primární – příčinou patologické nálady je přímo afektivní porucha; sekundární – příčinou patologické nálady je organická porucha CNS nebo nadměrné užívání návykových látek), polarity (unipolární, bipolární), intenzity a délky trvání (Raboch et al., 2001). 7

2.1. Rozdělení afektivních poruch Příčiny afektivních poruch nejsou ještě dostatečně známy, proto se při rozdělování vychází zejména ze symptomatologie. Afektivní poruchy se dělí na manickou epizodu, depresivní epizodu, bipolární afektivní poruchu, rekurentní depresivní poruchu, trvalé poruchy nálady a jiné poruchy nálady (Raboch et al., 2001).

2.1.1. Manická epizoda Manická epizoda se vyznačuje zejména rozjařenou náladou nepřiměřenou okolnostem, vysokou aktivitou nebo neklidem, velkou hovorností, nesoustředěností, nevhodným společenským chováním a sníženou potřebou spánku. V rámci manické epizody rozlišujeme hypománii (nemá tak výraznou podobu a intenzitu jako mánie, je jí však velice blízká), mánii a mánii s psychotickými příznaky. Tyto příznaky se vyznačují přítomností bludů (z pohledu nemocného nevyvratitelná mylná přesvědčení neodpovídající realitě) a halucinací (klamavý vjem bez zjevného podnětu), které jsou souhlasné nebo nesouhlasné s náladou. Manická epizoda bývá kratší než depresivní epizoda a obvykle se rozvíjí po nějaké psychosociální zátěži (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000).

2.1.2. Depresivní epizoda Pro depresi je charakteristická hlavně chorobně smutná nálada (trvající minimálně dva týdny), pocity beznaděje, ztráta zájmů, únava, anhedonie, poruchy sebehodnocení, celková nechuť k životu a myšlenky na sebevraždu (riziko sebevraždy je až třicetkrát vyšší než u běžné populace). Často se vyskytují i tzv. ranní pesima, kdy se po předčasném probuzení dostavují intenzivní pocity úzkosti, silné obavy z nového dne a pocity neschopnosti a strachu ze selhání jsou největší. (Anders et al., 2005) U deprese bývá přítomen i tzv. somatický syndrom (termín v MKN-10, vyhrazený pro zvlášť těžké, klinicky významné příznaky deprese). Nejčastějšími příznaky somatického syndromu jsou ranní nedospávání, snížená chuť k jídlu s váhovým úbytkem, zřetelná ztráta zájmů, nedostatek emočních reakcí, ranní pesima a snížení libida. Psychomotorické tempo je výrazně snížené nebo se v souvislosti s úzkostí vyskytuje agitovanost. Podle intenzity a počtu přítomných příznaků v rámci depresivní epizody rozlišujeme lehkou depresi, středně těžkou depresi, těžkou depresi a těžkou depresi s psychotickými příznaky (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). 8

2.1.3. Bipolární afektivní porucha Bipolární afektivní porucha byla dříve nazývána maniodepresivní psychózou. Vyznačuje se střídáním manických a depresivních epizod, příp. stavem remise (přechodné vymizení příznaků nemoci). Obvykle začíná depresí, střídání je nepravidelné a depresivní epizoda je delší než manická epizoda. Jestliže dochází k opakování, obvykle se období remise zkracuje (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000). Může se vyskytnout i smíšená fáze, která se vyznačuje směsicí manických, hypomanických a depresivních syndromů nebo dochází k jejich rychlému střídání (Anders et al., 2005). Tato porucha je závažným celoživotním onemocněním s vysokou dědičnou zátěží. V rámci bipolární afektivní poruchy rozlišujeme epizodu hypomanickou, manickou (bez psychotických příznaků nebo s psychotickými příznaky), epizodu lehké, středně těžké nebo těžké deprese (bez psychotických příznaků nebo s psychotickými příznaky), epizodu smíšenou a remisi (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000).

2.1.4. Rekurentní depresivní porucha Tato porucha byla dříve nazývána fázickou endogenní depresí. Jedná se o periodickou depresivní poruchu, u které se střídají depresivní epizody se stavy remise (délka remise převažuje nad délkami fází). Čím více prodělaných depresivních epizod, tím je riziko vzniku další epizody vyšší (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000).

2.1.5. Trvalé poruchy nálady Jsou to vleklé a obvykle kolísavé poruchy nálad, které nejsou natolik vážné, aby mohly být popsány jako manické nebo depresivní epizody. Pro diagnostiku je nutné trvání delší než dva roky. Jedná se o cyklotymii a dysthymii. Pro cyklotymii je charakteristická trvalá nestálost nálady, pohybující se mezi mírnou depresí a hypománií (výkyvy nálady obvykle nekorespondují s životními událostmi) a dále pokles energie, nespavost, ztráta sebedůvěry a pocity neschopnosti, anhedonie a ztráta zájmů (pro depresivní fázi) nebo právě opačné projevy (pro fázi hypomanickou). Dysthymií se označuje chronicky depresivní nálada. Mezi příznaky, které většinou trvají dlouhou dobu, patří únava, nespavost, ztráta schopnosti radovat se, pocit beznaděje, zvýšená plačtivost, úzkostnost a pesimismus. Nemocní mohou mít období, kdy se cítí dobře, ale po většinu času jsou unavení a skleslí. Onemocnění se většinou rozvíjí po expozici většímu stresu a někdy se může vyskytnout i epizoda velké 9

depresivní poruchy, tzv. „doubledepression“ (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000).

2.1.6. Jiné poruchy nálady Tato kategorie se dělí na jiné jednotlivé afektivní poruchy (např. smíšená afektivní epizoda), jiné periodické afektivní poruchy (např. rekurentní krátká depresivní porucha), jiné specifické a jiné nespecifické poruchy nálady, zejména výkyvy nálad související s ročním obdobím nebo životními událostmi (Raboch et al., 2001; Praško et Kosová, 2000).

2.2. Diagnostika afektivních poruch Při diagnostice afektivních poruch záleží především na intenzitě změny nálady, délce trvání a přítomnosti doprovodných tělesných příznaků. Je důležitá pečlivá anamnéza (osobní i rodinná), aby se předešlo chybné diagnóze (častá u bipolární afektivní poruchy) a nesprávnému léčebnému postupu (Raboch et al., 2001). Chybná nebo pozdní správná diagnóza bipolární afektivní poruchy vyplývá zejména z faktu, že pacient trpící touto poruchou vyhledá odborníka obvykle z důvodu depresivních příznaků a nikoliv z důvodu mánie nebo hypománie. Proto jeho onemocnění bývá často klasifikováno jako periodická depresivní porucha a podle toho je i nasazena léčba antidepresivy, která může onemocnění zhoršit (Herman et al., 2003). Diagnostický proces bývá většinou trojstupňový a jeho základem je řízený rozhovor, kterým lékař dokáže zjistit přítomnost specifických příznaků jež mohou být prvními ukazateli při určování diagnózy. Tyto příznaky se pak skládají do syndromů (skupin příznaků), které se porovnávají se syndromy typickými pro určité onemocnění. Na základě tohoto porovnání pak lékař stanoví diagnózu (příklad diagnostiky viz tab. 1.). Ke stanovení správné diagnózy je zapotřebí určitý diagnostický systém. Dnešní diagnostické systémy duševních poruch vycházejí hlavně ze symptomatologie. Snaha klasifikovat duševní poruchy podle jejich etiopatogeneze (souboru příčin a mechanismů vedoucích ke vzniku nemoci – ABZ slovník cizích slov, 2005–2006) nebyla příliš úspěšná, neboť mechanismy vzniku duševních poruch nejsou zatím známy. Při diagnostice hrají také nezastupitelnou roli psychologická a somatická vyšetření pacienta a další pomocné vyšetřovací metody, které podávají bližší údaje o stavu CNS (Raboch et al., 2001). 10

Tab. 1. Příklad diagnostiky – deprese: Diagnostická kritéria depresivní poruchy dle MKN-10: Základní příznaky: 1. depresivní nálada je takového stupně, že je pro jedince nenormální, musí být přítomná po většinu dne a téměř každý den podobu alespoň dvou týdnů, přičemž není ovlivněna okolnostmi; 2. ztráta zájmů a radost z aktivit, které jedince obvykle těší; 3. snížená energie a aktivita nebo zvýšená únavnost. Přídatné příznaky: 1. ztráta sebedůvěry a sebeúcty, sebepodceňování; 2. pocity provinění a sebevýčitky, sebeobviňování; 3. vracející se myšlenky na smrt nebo na sebevraždu nebo jakékoliv sebevražedné jednání; 4. neschopnost myslet nebo se soustředit, jako je např. nerozhodnost a váhavost; 5. změna psychomotorické aktivity s psychomotorickou retardací nebo agitovaností; 6. poruchy spánku jakéhokoliv druhu (insomnie nebo hypersomnie); 7. změna chuti k jídlu (snížená nebo zvýšená) s odpovídající změnou tělesné hmotnosti. - pro diagnózu mírné depresivní epizody je nezbytná přítomnost alespoň 2 ze 3 základních a dalšího či dalších přídatných příznaků, aby byly celkem přítomny nejméně 4 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů - pro diagnózu středně těžké depresivní epizody je nezbytná přítomnost alespoň 2 ze 3 základních a dalších přídatných příznaků, aby bylo celkem přítomno alespoň 6 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů - pro diagnózu těžké deprese je nezbytná přítomnost všech 3 základních a více přídatných, dohromady 8 z celkových 10 příznaků po dobu minimálně 14 dnů Jsou-li zřetelně vyjádřeny důležité příznaky, jako agitovanost nebo zpomalení, je oprávněná diagnóza těžké depresivní epizody. Dalším kritériem je přítomnost psychotických příznaků (bludů a halucinací). Diagnóza somatického syndromu je považována za další parametr mírné a středně těžké depresivní epizody. (Anders et al., 2005)

11

Pro sjednocení klasifikace nemocí bylo nutné vytvořit jednotné systémy označení a názvosloví, které by co nejlépe vystihovaly podstatu nemocí a byly by všeobecně dobře přijaty. Současné diagnostické systémy používané v psychiatrii jsou MKN-10 a DSM-IV (Raboch et al., 2001).

2.2.1. MKN-10 a DSM-IV Existuje celá řada kriterií, podle kterých lze afektivní poruchy klasifikovat. Kromě polarity je to závažnost, přítomnost psychotických symptomů a somatického syndromu, vymezení trvalých poruch nálady a vyčlenění poruch se známou etiologií (Raboch et al., 2001). Ve většině zemí Evropy se jako oficiální klasifikační systém používá Mezinárodní klasifikace nemocí MKN (anglicky International Classification of Diseases – ICD). Ale teprve až v současné 10. revizi (MKN-10) byla vytvořena samostatná kategorie Poruchy nálady (F300-F390, viz Příloha 1 – Rozdělení afektivních poruch dle MKN-10), která zahrnuje většinu afektivních poruch (Anders et al., 2005). MKN-10 vychází z DSM-III (Diagnostický a statistický manuál – 3. revize) a snaží se jednotlivé poruchy popisovat jasně a v dostatečné míře. Americká psychiatrie se rozvíjela a stále rozvíjí odlišným směrem než psychiatrie evropská a podle jejích odborníků některé části 9. decenální revize MKN nevyhovovaly požadavkům klinické praxe ani výzkumu. Proto se Americká psychiatrická společnost rozhodla vytvořit vlastní klasifikační systém. V roce 1980 byla vydána třetí revize Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM-III), která obsahuje hlavně popisy objektivních a subjektivních příznaků chorob. Tento manuál se brzy stal velmi používaným a oblíbeným mezi kliniky a výzkumníky v USA i v dalších zemích světa. V roce 1987 vyšlo revidované vydání DSM-III-R a v roce 1994 jeho upravená verze DSM-IV. V roce 2000 byla vydána revize manuálu DSM-IV, která je doplněná i o výsledky výzkumu (Raboch et al., 2001). MKN-10 i DSM-IV jsou klasifikacemi převážně fenetickými (kategorizace na základě definovaných množin společně sdílených kriterií), polytetickými (kategorie sdílejí velké množství vlastností, ale není nezbytné, aby sdílely kteroukoliv z jednotlivých vlastností) a empirickými (vychází z exaktního pozorování a důkazu). V současné době se psychiatrické společnosti rozhodly společně vypracovat jednotný diagnostický systém (Höschl et al., 2002).

12

2.2.2. Neurozobrazovací metody K doplnění diagnostických údajů slouží lékařům neurozobrazovací metody. Jedná se o neinvazivní vyšetřovací metody, které poskytují obraz o morfologii, funkci a vlastnostech mozku a mozkové tkáně pacienta. Dělí se na strukturální zobrazovací metody a funkčně zobrazovací metody. Strukturální zobrazovací metody umožňují lékařům „vidět“ strukturu a morfologii mozkové hmoty. Mezi tyto metody patří: -

počítačová tomografie (CT), která je založena na pohlcování gama záření různými

strukturami. Tato metoda od sebe nedokáže rozlišit šedou a bílou hmotu, ale po aplikaci vysoce absorpční kontrastní látky dokáže zobrazit postižení mozkové tkáně způsobené krvácením, infekcí nebo tumorem. -

nukleární magnetická rezonance (NMR), která je založena na tom, že se nejprve

pulsem externího magnetického pole vyexcitují atomy všech látek přítomných v mozku a tyto po přechodu do stavu o nižší energii vyzáří elektromagnetický impuls o určité frekvenci a amplitudě, které jsou pro daný atom charakteristické. Tato metoda dokáže rozlišit šedou a bílou hmotu a detekovat nádory a záněty v mozku. Někdy se do strukturních zobrazovacích metod zařazuje i rentgenografické vyšetření (RTG). Funkčně zobrazovací metody dokáží vizualizovat některé funkční parametry jednotlivých oblastí mozku. Patří mezi ně: -

pozitronová emisní tomografie (PET), jednofotonová emisní výpočetní tomografie

(SPECT) a magnetická rezonanční spektroskopie (MRS), kterými jsou studovány procesy spojené s neurotransmisí a biochemickými vlastnostmi mozkových buněk; -

funkční magnetická rezonance (fMR) a dynamická počítačová tomografie (Xe/CT),

které lékařům umožňují sledovat fyziologické děje probíhající v mozku. CT a NMR nálezy u afektivních poruch jsou považovány za méně přesvědčivé, a to mimo jiné i z důvodu obtížného rozlišení interferujících změn způsobených jinými vlivy např. souběžnými somatickými poruchami (Anders et al., 2005). Nalezené morfologické změny mozkové tkáně jsou považovány za odraz zvýšené náchylnosti k onemocnění afektivní poruchou. Celkový krevní průtok a metabolismus mozku studované pomocí PET a SPECT jsou u depresivních pacientů normální. Drobné odchylky však byly detekovány v dílčích částech mozku, a to snížení průtoku v prefrontální kůře u depresivních pacientů a jeho zvýšení u pacientů v manické fázi. Funkčně zobrazovací metody také umožňují studovat účinek léčiv sledováním změn 13

neuronální aktivity odpovídajících změnám metabolismu v cílových strukturách mozku. Například vodíková rezonanční spektroskopie (1H MRS) potvrdila hypotézu o účinku lithia zásahem do fosfatidylinositolového systému přenosu signálu u pacientů s bipolární poruchou (Höschl et al., 2002).

2.2.3. Biologické znaky Diagnostickým ideálem by bylo, kdyby každá afektivní porucha měla svůj biologický identifikační znak (neuroanatomický, transmiterový, hormonální anebo vegetativní), podle kterého by se dala spolehlivě a správně diagnostikovat. Zatím však žádný vhodný znak nebyl nalezen, proto diagnostika poruch nálady vychází pouze z klinických údajů, přičemž diagnostická kritéria se stále vyvíjejí a mění (Anders et al., 2005). V současné době se upíná velká pozornost k molekulárně genetickému výzkumu a ke studiu kandidátních genů (o kterých se zmiňuji dále), neboť je jisté, že některé afektivní poruchy jsou převážně dědičně determinovány. Hlavním cílem genetiky v psychiatrii je tedy objevení biologických znaků, které by vedly ke zjištění „patických“ genů odpovědných za afektivní poruchy nebo přispívajících k jejich vzniku (Raboch et al., 2001).

14

3. Léčba afektivních poruch

Všechny afektivní poruchy jsou v dnešní době relativně dobře léčitelné. Cílem léčby je zmírnit symptomy onemocnění natolik, aby se pacient mohl vrátit do běžného života a byl v něm schopen bezproblémově fungovat. K léčbě se používají především psychofarmaka, elektrokonvulzivní terapie a psychoterapie. Dále je možné použít fototerapii, repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci, stimulaci nervus vagus, psychochirurgii a spánkovou deprivaci (Anders et al., 2005). Protože mají afektivní poruchy převážně periodický průběh, je potřeba léčbu rozdělit do tří fází (obr. 1.): 1. akutní léčba zahrnuje období do odeznění akutních příznaků, 2. doléčovací fáze má zabránit relapsu, 3. profylaktické období má snížit riziko recidivy poruchy nálady (Laňková et Siblíková, 2004). Obnova rovnováhy nervového systému trvá obvykle několik měsíců, proto je léčba vždy dlouhodobou, někdy celoživotní záležitostí.

Obr. 1. Léčebné fáze deprese:

(Laňková et Siblíková, 2004)

3.1. Farmakoterapie Při farmakologické léčbě bipolární afektivní poruchy se uplatňují stabilizátory nálady (tymoprofylaktika), antidepresiva a antipsychotika.

15

Ideální stabilizátor nálady je účinný u bipolární poruchy v léčbě hypomanické, manické, subdepresivní i depresivní epizody, nevede k přesmyku do opačného pólu symptomatiky a má profylaktický účinek. Měl by být také dobře tolerován a neměl by svými nežádoucími účinky snižovat kvalitu života pacienta. Stabilizátory nálady používané v současné době bohužel tyto ideální vlastnosti nemají. Nejčastěji používanými stabilizátory nálady v akutní i profylaktické léčbě jsou lithium, karbamazepin, lamotrigin a valproát (Herman et al., 2002). Antidepresiva se osvědčila nejen v léčbě deprese, ale i v léčbě celé řady dalších poruch, např. úzkostných onemocnění, psychosomatických onemocnění a v léčbě bolesti. Moderní antidepresiva jsou také velmi dobře účinná, dobře snášenlivá, bezpečná a nenávyková. Antipsychotika

slouží ke

zklidnění

manických pacientů

a

k odstranění

psychotických příznaků. V následujícím textu podávám informace o lécích, které se v léčbě afektivních poruch používají nejčastěji. Informace jsou doplněny o chemické vzorce některých látek umístěné vždy pod příslušným odstavcem.

3.1.1. Lithium Lithium se používá k léčbě akutní bipolární mánie již více než 50 let, ale mechanismus účinku při manické epizodě není dosud zcela objasněn. Je popsáno ovlivnění systému druhých poslů a jednou z předpokládaných možností jeho ovlivnění je inhibice inositolmonofosfatázy, která se účastní modulace G proteinů. Jiným možným mechanismem účinku je regulace genové exprese prostřednictvím modulace proteinkinázy typu C (Seifertová et al., 2004). Účinné profylaktické působení lithia u manické epizody je dlouhodobě známo (Češková, 2005). Ani mechanismus působení lithiového kationtu u depresivní epizody bipolární afektivní poruchy dosud není dobře znám. Ví se, že nastávají změny v buňkách, které uvolňují dopamin a serotonin a také v počtu receptorů pro tyto neurotransmitery (Stone et Darlingtonová, 2003). Nástup antidepresivního účinku je pomalejší a tento účinek je mnohem nižší než účinek antimanický (Češková, 2005). Vzhledem k tomu, že u pacientů s rychlým cyklováním epizod není lithium příliš účinné, předpokládá se, že při rychlém cyklování převažují depresivní epizody (Doubek et Zrzavecká, 2004). Léčba lithiem může mít nežádoucí účinky, které závisí na řadě okolností, zejména na dávkování a zdravotním stavu pacienta. Mezi běžně se vyskytující nežádoucí účinky 16

patří gastrointestinální a kožní obtíže, zvýšení hmotnosti (zejména při nevhodné kombinaci s jinými léky), polyurie, polydipsie, třes, ospalost, hypertonus, otoky a kognitivní problémy. Lithium může negativně ovlivňovat kardiovaskulární systém a chronické užívání může vyvolat hypotyreózu. Nejzávažnějším problémem souvisejícím s dlouhodobým užíváním lithia je možnost otravy. Intoxikace vzniká, když pacient bere vyšší dávku než vylučováním může zvládnout, nebo když je vylučovací schopnost lithia snížená. Proto je nutné v pravidelných intervalech (minimálně co 6 měsíců) kontrolovat lithemii a funkce ledvin a štítné žlázy. Lithium je také teratogenní, a proto se nesmí užívat v těhotenství nebo během kojení (Augustin, 2005).

3.1.2 Antikonvulziva Antikonvulziva jsou léky, které se používají k potlačení křečí při epileptickém záchvatu. Tyto léky se také uplatňují v léčbě bipolární afektivní poruchy. Přesný mechanismus antimanického nebo antidepresivního působení však není znám (Seifertová et al., 2004). Karbamazepin tvoří alternativu lithiu, protože dokáže uklidnit pacienty při akutní manické epizodě stejně jako lithium (Stone et Darlingtonová, 2003). Pravděpodobně je to dáno tím, že ovlivňuje kalciové a sodíkové kanály a tím zvyšuje inhibiční aktivitu γaminomáselné kyseliny v mozku. Také blokuje presynaptické α2-receptory, což vede ke zvýšenému výdeji noradrenalinu do synapsí. Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby karbamazepinem jsou neurologické příznaky (např. rozmlžené vidění, únavnost, nevolnost), které jsou obvykle přechodné (Seifertová et al., 2004). Mezi méně časté vedlejší účinky patří dermální potíže (exantém), leukopenie, trombocytopenie, hyponatremie a mírné zvýšení jaterních enzymů (Herman et al., 2003). Lamotrigin blokuje sodíkové kanály. Jeho účinek je však intenzivnější v nervových zakončeních, která uvolňují glutamát, neurotransmiter excitující nervové buňky (Stone et Darlingtonová, 2003). Tím stabilizuje presynaptickou membránu a snižuje riziko kortikální záchvatové aktivity, která je pokládána za příčinu epilepsie i bipolární afektivní poruchy. Faktorem, který nejvíce komplikuje léčbu lamotriginem je riziko vzniku vážného kožního exantému jako nežádoucího vedlejšího účinku. Riziko je vyšší na počátku léčby a také pokud je lamotrigin podáván v kombinaci s valproátem (Praško et al., 2005). Valproová kyselina a divalproex (směs kyseliny valproové a valproátu sodného) zvyšují účinky γ-aminomáselné kyseliny tím, že omezují její zpětné vychytávání do 17

nervových zakončení a inhibují enzym GABA-transaminázu (Stone et Darlingtonová, 2003). Valproová kyselina snižuje aktivitu N-methyl D-aspartátových receptorů, zasahuje do regulace aktivity proteinkinázy C a tím do fosfoinositidové káskády a má také neurotropní účinky. K významnějším nežádoucím účinkům patří trombocytopenie, leukopenie v rámci útlumu kostní dřeně a u žen hyperandrogenismus a syndrom polycystických ovarií (Matička, 2006). Srovnávací studie odhalily, že je valproát velmi účinný u smíšených epizod a v prevenci bipolární deprese (Češková, 2005).

karbamazepin

lamotrigin

valproová kyselina

divalproex

3.1.3. Antidepresiva Antidepresiva jsou velmi rozsáhlou skupinou léků, které léčí patologicky pokleslou náladu. Svými účinky kompenzují nedostatek monoaminů v nervových synapsích mozku. Přes intenzivní výzkum mechanismů účinků antidepresiv není dosud přesně znám způsob jejich terapeutického působení v léčbě afektivních poruch. Všeobecně se předpokládá, že klinické účinky antidepresiv jsou dány jejich schopností indukovat adaptivní změny v monoaminergních systémech, hlavně noradrenergních a serotonergních (Fišar, 2004). Také dosud nebylo objasněno proč látky, které ovlivňují dva rozdílné neurotransmiterové systémy (noradrenalinový a serotoninový) mohou mít shodné antidepresivní účinky a proč je opožděn nástup jejich účinku (2 až 4 týdny), když inhibice MAO i potlačení vychytávání aminů nastává do 24 hodin (Stone et Darlingtonová, 2003).

18

Antidepresiva se rozdělují podle hlavního mechanismu účinku (Anders et al., 2005). Tricylická antidepresiva TCA (neselektivní inhibitory vychytávání aminů) brání zpětnému vychytávání neurotransmiterů (hlavně serotoninu a noradrenalinu) do nervových zakončení a tím zvyšují jejich množství na receptorech. Působí zejména na buňky uvolňující noradrenalin. Patří k nim např. imipramin a desipramin. U nás je nejužívanějším zástupcem této skupiny dosulepin, české antidepresivum s rychlým nástupem účinku (Anders et al., 2005). Problémem je, že mnohá tricyklika mohou blokovat i receptory pro acetylcholin a tím způsobovat nepříjemné tělesné příznaky jako je sucho v ústech, zácpa nebo rozmazané vidění, které se obvykle za nějaký čas samy upraví do normálu. Některá z tricyklik mohou v mozku blokovat receptory pro histamin, což způsobuje zklidnění až ospalost nebo pro dopamin, což může vest k poruchám hybnosti. Některé léky blokují α-receptory (způsobují stažení cév) a ovlivňují tak množství noradrenalinu v srdci a cévách. To může způsobit pokles krevního tlaku, příležitostné změny srdečního rytmu a riziko kolapsu. Nejčastějším vedlejším účinkem, kvůli kterému pacienti přestávají léky brát je ztráta sexuální aktivity, která je způsobena aktivací 5-HT receptorů v mozku a míše (Stone et Darlingtonová, 2003).

imipramin

desipramin

Inhibitory monoaminooxidázy inhibují enzym monoaminooxidázu (MAO), který v nervových zakončeních rozkládá aminové neurotransmitery. Rozdělují se na reverzibilní (RIMA) a ireverzibilní (IMAO) inhibitory. Nevýhodou ireverzibilních inhibitorů je možnost vzniku serotoninového syndromu a zvýšení jaterních enzymů (Seifertová et al., 2004). Nejzávažnější komplikací při užívání ireverzibilních inhibitorů MAO je hypertenzní krize, neboli tzv. sýrová reakce. Některé potraviny, hlavně sýry, obsahují aminy, které jsou po požití rozkládány působením MAO (seznam potravin, které by neměly být konzumovány při léčbě inhibitory MAO je uveden v tabulce 2.). Jestliže je MAO ireverzibilně blokována, tyto aminy nejsou rozkládány, hromadí se

19

v krvi a aktivují receptory pro noradrenalin, což může způsobit vzestup krevního tlaku, který vzácně může vést až k mozkové mrtvici (Stone et Darlingtonová, 2003). Do této skupiny antidepresiv patří fenelzin, tranylcypromin a moclobemid (Seifertová et al., 2004). Některé studie ukázaly, že tranylcypromin je účinný zejména při léčbě bipolární deprese (Češková, 2005).

fenelzin

tranylcypromin

moclobemid

Tab. 2. Potraviny, které by neměli konzumovat nemocní léčení inhibitory MAO: avokádo

kyselá smetana

čokoláda

lihoviny

fazole velkoplodé

masové konzervy

fíky

pivo

hrozinky

polévkové koření

játra

sledě, sardinky, ančovičky

jogurt

sójová omáčka

káva

sýry (zrající i plísňové)

kvasnice

víno (hl. červené Chianti) a destiláty (Stone et Darlingtonová, 2003)

SSRI neboli selektivní inhibitory vychytávání serotoninu, jsou příbuzná tricyklickým antidepresivům, ale působí na buňky uvolňující serotonin (Stone et Darlingtonová, 2003). Jsou to léky první volby v léčbě deprese a pacienti je tolerují lépe

20

než tricyklika. SSRI jsou zatížena pouze serotoninovými nežádoucími účinky, proto mohou být použita v léčbě pacientů vyššího věku nebo pacientů se somatickými komorbiditami. Do této skupiny patří fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, escitalopram, sertralin a paroxetin (Seifertová et al., 2004).

fluoxetin

fluvoxamin

citalopram

escitalopram

sertralin

paroxetin

SNRI je nejnověji zavedená skupina antidepresiv. Jedná se o inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Jsou to velmi účinná antidepresiva, účinnější než SSRI (Seifertová et al., 2004), která nemají mnohé z vedlejších účinků klasických tricyklik. Patří sem venlafaxin a milnacipran (Stone et Darlingtonová, 2003).

venlafaxin

milnacipran 21

Mianserin a mirtazapin patří mezi noradrenergní a specifická serotoninergní antidepresiva NaSSA (Seifertová et al., 2004). Tyto látky blokují α2-adrenoreceptory, které inhibují uvolňování noradrenalinu a serotoninu z buněk. Mirtazapin také blokuje receptory 5-HT2 a 5-HT3, čímž napomáhá snížit úzkostnost pacientů, zlepšuje kvalitu jejich spánku a zamezuje nevolnostem a zvracení. Také neovlivňuje sexuální aktivitu, ve smyslu jejího snížení (Stone et Darlingtonová, 2003).

mirtazapin

mianserin

Bupropion, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu NDRI (Seifertová et al., 2004), je velmi účinné antidepresivum, které potlačuje řadu projevů deprese, včetně úzkostnosti, nespavosti a poruch myšlení, ale přitom nevyvolává ospalost a není ovlivňováno alkoholem. V některých zemích však není dostupný, protože u několika pacientů vyvolal závažné vedlejší účinky (Stone et Darlingtonová, 2003).

bupropion

Reboxetin, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu NARI, je stejně jako bupropion alternativou pro pacienty, kteří netolerují nebo nerespondují serotoninergní antidepresiva (Seifertová et al., 2004)

22

reboxetin

Nefazodon a trazodon blokují receptory 5-HT2 pro serotonin a inhibují jeho zpětné vychytávání. Jsou obdobně účinné jako imipramin a SSRI, ale mají menší vliv na sexuální funkce (Seifertová et al., 2004).

nefazodon

trazodon

3.1.4. Antipsychotika Antipsychotika slouží k rychlému zklidnění manických pacientů, kteří představují nebezpečí sobě i okolí. Mají rychlý nástup a používají se k regulaci manické epizody než začne působit lithium. Kvůli závažným vedlejším účinkům je však lze užívat jen krátkodobě. Působí tak, že blokují dopaminové receptory D2/D3 a receptory pro serotonin (Stone et Darlingtonová, 2003). Antipsychotika se také používají k léčbě depresivní epizody, a to především k léčbě deprese s psychotickými příznaky. Antipsychotika II. generace postupně rozšiřují svou indikaci na celé spektrum afektivních poruch a mají široký terapeutický záběr. Jsou účinnější v léčbě negativních příznaků, kognitivních dysfunkcí a depresivních symptomů. Mezi nejčastěji používaná antipsychotika II. generace patří olanzapin a quetiapin (Češková, 2006).

23

olanzapin

quetiapin

3.2. Elektrokonvulzivní terapie Elektrokonvulzivní terapie (ECT) je většinou nasazována v případech, kdy je potřeba okamžitý účinek, kde farmakoterapie nezabírá nebo není z nějakého důvodu možná a kde jiné terapie mohou znamenat větší riziko. Mezi její klady patří relativní bezpečnost, rychlý nástup účinků a jejich trvalost (nutné je ovšem užívání léků pro stabilizaci stavu po ECT). Patří mezi nejúčinnější metody v psychiatrii. Nejčastějším vedlejším účinkem jsou výpadky paměti, které mohou trvat několik týdnů až měsíců, ale obvykle se upraví zpět do normálu do půl roku. Sice nebyla zjištěna žádná absolutní kontraindikace, ale je nezbytné brát v úvahu celkový zdravotní stav pacienta. Rovněž je nutný informovaný písemný souhlas pacienta nebo jeho příbuzných. Mechanismus účinku nebyl doposud uspokojivě vysvětlen. Předpokládá se, že při elektrickém impulzu dochází ke stavu podobnému všeobecnému epileptickému záchvatu a zvýšení regionálního prokrvení. Zvyšuje se také metabolismus, glykémie a okysličení mozku.

Bylo

prokázáno,

že

ECT

zasahuje

do

funkce

mediátorových

a

neuroendokrinních systémů, zvyšuje se obrat noradrenalinu a redukuje jeho vychytáváni, zvyšuje se serotoninergní aktivitu, citlivost receptorů 5-HT2 pro serotonin, hustota receptorů pro GABA a snižuje se počet ß-receptorů na postsynaptické membráně. Dochází také ke změnám v hormonálních systémech. Dále bylo zjištěno, že nervové buňky velkých oblastí mozku jsou při ECT aktivovány najednou a vylučuje se větší množství neurotrofinů např. BDNF (brain derived neurothrophic factor) a NGF (nerve growth factor). Tyto nervové růstové faktory urychlují růst nervových buněk zejména v oblasti hippokampu, který hraje významnou roli při onemocnění depresí. Elektrokonvulze tedy dokáže znormalizovat patologický stav buněk, neurotransmiterů a neurohormonů v mozku. Samotný zákrok trvá pár vteřin, provádí se v celkové narkóze a pacientovi jsou předtím podána myorelaxancia k zabránění prudkým svalovým stahům. Hodnoty proudu jsou

24

300 – 400 mA a elektrický impuls trvá 0,2 až 1,5 sekundy. Používají se přístroje s krátkými (např. Thymatron) nebo ultrakrátkými pulsy (např. ULEECTA). Elektrody jsou pacientovi přikládány buď unilaterálně (pouze na dominantní hemisféru) nebo bilaterálně (obr. 2.). Záchvatovitá aktivita mozku vyvolaná průchodem proudu mezi elektrodami by pak měla trvat alespoň 25 sekund, aby byla terapie účinná. Počet terapií určuje lékař podle odezvy pacienta na léčbu. Nejčastěji se aplikuje šest až dvanáct terapií po sobě, dvakrát až třikrát týdně a doporučený interval je minimálně 48 hodin. Celkově má být provedeno čtyři až šest ECT (Seifertová et al., 2004). I přes prokázanou účinnost a nenahraditelnost elektrokonvulzivní terapie je tato léčba laickou veřejností stále vnímána spíše negativně, za což může zejména negativní popularizace v médiích.

Obr. 2. Umístění elektrod – vlevo unilaterálně, vpravo bilaterálně

(Seifertová et al., 2004)

3.3. Psychoterapie Psychoterapie má nezastupitelnou úlohu v léčbě nemocných trpících afektivní poruchou. Jestliže je zvolen správný typ terapie, pak vhodně doplňuje případně může plnohodnotně nahradit léčbu psychofarmaky. Psychoterapie představuje mnoho verbálních i neverbálních technik a postupů a zahrnuje v sobě určitou formu učení. Uplatňuje se zejména u pacientů s dlouhodobými psychosociálními problémy. Jejím cílem je poskytnout pacientovi oporu, umožnit mu, aby vnímal svou chorobu jako léčitelné onemocnění a ne jako selhání či slabost, ukázat cestu jak si vytvořit náhled na svůj život, podávat různé informace a pomoci k návratu do společenského kontextu. Je důležité, aby si lékař s pacientem vytvořil tzv. terapeutický vztah (lékař se stává spojencem pacienta v boji s onemocněním). Dobrý terapeutický vztah může velmi

25

pozitivně ovlivnit průběh léčby. Lékař má být pro pacienta přirozenou autoritou, má mít schopnost naslouchat a empatické vystupování (Anders et al., 2005). Psychoterapie se dělí na specifickou a nespecifickou. Nespecifická psychoterapie zahrnuje vytvoření podpůrného prostředí pro léčbu, konzultace a navození spolupráce s rodinou (Anders, 2006). Specifická psychoterapie zahrnuje množství různých terapeutických technik, k jejichž provádění je zapotřebí speciální výcvik pro konkrétní techniku (Anders et al., 2005). Pacienti s bipolární afektivní poruchou často trpí následky proběhlých epizod i nežádoucími účinky léků. Cílem psychoterapie je tedy snížit obavy z onemocnění a pravděpodobnost nástupu další epizody a také zlepšit psychosociální fungování pacienta mezi epizodami. Většina pacientů se potýká s problémem uvědomění si, že trpí závažným potenciálně chronickým onemocněním, s problémem stigmatizace, se strachem z návratu příznaků, s problémy v partnerském a rodinném životě, v pracovním procesu a mezilidských vztazích vůbec. Také se často přidružují právní důsledky vzniklé neadekvátním jednáním a chováním v průběhu epizod. Mezi oblasti zájmu psychoterapie bipolární afektivní poruchy patří vyjádřené emoce u rodinných příslušníků a partnerů (bylo zjištěno, že nadměrná emoční účast nebo kritičnost pacientům neprospívá), sledování prodromů (nejistých počátečních příznaků nemoci), narušení rytmu sociálních návyků (hlavně denního rytmu a cyklu spánku a bdění) a osobních

postojů

pacienta.

Nejčastějšími

psychoterapeutickými

přístupy

jsou

psychoedukace a interpersonální, rodinná a kognitivně-behaviorální psychoterapie. Většinou jsou tyto přístupy kombinovány podle potřeby. Léčba zaměřená na rodinu (family focused therapy – FFT) se věnuje psychoedukaci, nácviku komunikačních dovedností a nácviku řešení problémů. Cílem je upravit situaci v rodině tak, aby došlo ke zmírnění počtu a průběhu relapsů. Interpersonální terapie souvisí s léčbou sociálních rytmů, které jsou založeny na myšlence, že pravidelný režim, hlavně režim spánku a snížení interpersonálního stresu vede k upevnění denního rytmu a tím ke snížení náchylnosti k rozvoji epizod. Kognitivní terapie se soustředí na přepracování nefunkčních nesprávných postojů (kognitivních schémat), které jinak vedou k narušení sociálních i denních rytmů. Pacient se také učí monitorovat prodromální projevy. Psychoterapie bipolární afektivní poruchy rozlišuje psychoterapeutickou léčbu manické epizody a depresivní epizody. Při akutním záchvatu mánie není psychoterapie příliš účinná. U akutně manických pacientů, kteří odmítají léčbu a nejsou indikováni k nedobrovolné hospitalizaci se uplatňuje fokální krizová terapie, jejíž cílem je přimět 26

pacienta ke spolupráci. Využití psychoterapie u pacientů s lehkou až středně těžkou depresivní epizodou bipolární afektivní poruchy má oproti farmakoterapii výhodu v tom, že zde nehrozí jako v případě podávání antidepresiv potenciální riziko přesmyku deprese do mánie nebo vzniku rychlého cyklování epizod. Studie prokázaly, že individuální nebo skupinová psychoterapie zlepšuje výsledky udržovací léčby (Herman et al., 2003). Psychoterapie se u pacientů trpících lehkou až středně těžkou depresí předepisuje při přítomnosti psychosociálních stresorů, intrapsychických konfliktů, interpersonálních obtíží, komorbiditě poruchy osobnosti a také na přání pacienta. Cílem psychoterapie by měla být redukce symptomů spojených s projevy nebo léčbou onemocnění. Nejpoužívanějšími

terapiemi

jsou

interpersonální,

kognitivně-behaviorální

a

behaviorální psychoterapie. Interpersonální psychoterapie je určena pro ambulantní pacienty s unipolární depresí. Zaměřuje se na problémové oblasti mezilidských vztahů jako je interpersonální ztráta nebo smutek, změna role, konflikty a sociální deficity. Terapeut pacienta poučí o depresi a o tom, jak zasahuje do mezilidských vztahů. Pacient se učí pochopit a zvládnout své interpersonální problémy pomocí změny postojů k sobě i k druhým, učí se efektivnější komunikaci, zvládání stresu, plánování času apod. Kognitivně-behaviorální terapie (KTB) se zabývá řešením kognitivních zkreslení jako je např. negativní pohled na sebe. Pacient je veden k tomu, aby si uvědomil vliv svého myšlení na své chování a náladu. Terapeut s pacientem řeší různé životní problémy a připravuje ho pro řešení možných problémů budoucích. Deprese často bývá spojena s rodinnými a partnerskými konflikty. Tehdy se přistupuje k rodinné nebo partnerské terapii. Tato terapie pomáhá proti opakování epizod a je doporučována v době doléčování pacienta. Psychoterapie dobře doplňuje farmakoterapii zejména v akutní fázi léčby onemocnění a v profylaktické léčbě pomáhá pacientům zvládnou sociální a pracovní adaptaci (Seifertová et al., 2004).

27

4. Teorie patogeneze

Příčina afektivních poruch není doposud známa. Faktory ovlivňující nějakým způsobem patogenezi jsou uměle rozdělovány na biologické, genetické a psychosociální (tab. 3.). Největší význam při vzniku afektivních poruch je přičítán právě změnám v těchto oblastech (Raboch et al., 2001).

Tab. 3. Etiopatogenetické faktory afektivních poruch Biologické faktory

Oblasti, ve kterých jsou nacházeny změny změny biochemické, změny imunity, psychoendokrinologické změny, narušení biorytmů, strukturální a funkční změny CNS

Genetické faktory

epidemiologické údaje, genetické vazebné studie

Psychosociální faktory

nepříznivé životní události (Raboch et al., 2001)

Zkoumáním etiopatogeneze (souboru příčin a mechanismů vedoucích ke vzniku nemoci – ABZ slovník cizích slov, 2005–2006) afektivních poruch z hlediska přírodovědeckého se zabývá biologická psychiatrie, která se snaží popsat a vysvětlit jejich vznik a léčbu na základě poznatků získaných jak klinickým hodnocením, tak i měřením biochemických a fyziologických změn. Zaměřuje se na parametry měřitelné a ověřitelné současnými biologickými, chemickými a fyzikálními metodami. Z hlediska výzkumných metod používaných pro studium systémů ovlivněných při onemocnění afektivní poruchou můžeme rozdělit oblasti s rizikovými faktory na biologické

(genetické

imunoneuroendokrinní

faktory, (změny

účinky aktivity

stresu, osy

chronobiologické

aspekty),

hypotalamus-adenohypofýza-kůra

nadledvin, uvolňování cytokinů apod.) a neurochemické (narušení synaptického přenosu signálu), které jsou navzájem propojeny a ovlivňují se (obr. 3.). Poznatky z těchto oblastí vedly k formulaci příslušných hypotéz o biologické podstatě afektivních poruch (Fišar et Jirák, 2001).

28

Obr. 3. Přístupy ke studiu afektivních poruch

(Fišar et Jirák, 2001)

Biochemický

základ

afektivních

poruch

je

hledán

ve

změnách

neuromediátorových systémů, v genetických faktorech a v neuroendokrinních změnách. Zejména narušení transdukce (přenosu nervového signálu přes synaptickou štěrbinu) se z biochemického hlediska podílí na vzniku afektivních poruch nejvíce. Svědčí pro to jednak prokázané změny koncentrací neuromediátorů a jejich metabolitů u pacientů a pak dosud známé účinky antidepresiv. Neurochemické faktory sledované při afektivních poruchách jsou uvedeny v tabulce 4.

Tab. 4. Neurochemické faktory sledované při afektivních poruchách neuromediátory

dostupnost rychlost metabolismu

receptory

počet nebo hustota afinita senzitivita

postreceptorové systémy

počet a aktivita G proteinů efektorové enzymy systémy druhých poslů proteinkinázy fosfatázy transkripční faktory (Fišar et Jirák, 2001)

Byly popsány také přímé interakce antidepresiv s efektorovými enzymy, proteinkinázami a dalšími enzymy podílejícími se na přenosu signálu. Novější výsledky

29

ukazují na účast G-proteinů při vzniku a léčbě afektivních poruch. Všechny tyto poznatky vedly k vytvoření neurochemických hypotéz vzniku afektivních poruch (Fišar et Jirák, 2001). Tyto hypotézy předpokládají, že narušení rovnováhy přenosu a zpracování nervového signálu vede k dlouhodobému ovlivnění neuronální aktivity v určitých oblastech mozku, které jsou odpovědné za vznik pocitů. Prvotním předpokladem je, že deprese souvisí se sníženou a mánie se zvýšenou aktivitou těchto oblastí. Podle časového vývoje je lze rozdělit na neuromediátorové, receptorové a postreceptorové. S poznáváním dalších a dalších signálních procesů, které mohou být při afektivních poruchách narušeny, dochází k prolínání různých hypotéz a často se stává, že jsou starší hypotézy zahrnuty do šířeji pojatých nových hypotéz (Fišar et Jirák, 2001).

Neuromediátorové hypotézy považují za primární příčinu vzniku afektivních poruch změnu dostupnosti určitých neuromediátorů na synapsích z důvodu zvýšení, nebo snížení syntézy, uvolňování, uptake (vychytávání, vtok nebo aktivní transport neuromediátoru do buňky) nebo metabolismu těchto neuromediátorů. Všechny tyto procesy jsou regulovány enzymy, receptory a transportními proteiny (Fišar, 1998). Největší pozornost je věnována serotoninu, noradrenalinu, acetylcholinu, dopaminu, kyselině γ-aminomáselné a některým neuropeptidům, např. vazopresinu. Bylo zjištěno, že také substance P, primárně považována za modulátor bolesti, se široce vyskytuje v CNS spolu se serotoninem, noradrenalinem a dopaminem (Anders et al., 2005). Stručný přehled neuromediátorových hypotéz uvádím v tabulce 5.

Tab. 5. Přehled neuromediátorových hypotéz Hypotéza: katecholaminová

deprese vzniká kvůli funkčnímu nedostatku katecholaminů (hlavně noradrenalinu) v oblastech obsahujících adrenergní receptory, mánie vzniká nadbytkem těchto neuromediátorů

indolaminová

deprese je způsobena nízkou hladinou indolaminů, zejména serotoninu

cholinergní-adrenergní

u deprese převažuje cholinergní systém nad adrenergním, u

rovnovážná

mánie je tomu naopak

30

Tab. 5. Přehled neuromediátorových hypotéz – pokračování „permisivní“

nízká hladina serotoninu „dovoluje“, aby změna hladiny noradrenalinu vedla ke vzniku afektivní poruchy (Raboch et al., 2001)

dopaminová

při depresi je v mozku nedostatek dopaminu

biogenních aminů

deprese vzniká buď při poruše noradrenergního, ale ne dopaminergního a serotoninergního systému nebo při poruše serotoninergního, ale ne noradrenergního systému

monoaminová

deprese je spojena s nedostatkem a mánie s nadbytkem katecholaminů (adrenaliu, noradrenalinu a dopaminu), přitom serotoninová aktivita je u obou stavů snížená (Raboch et al., 2001) (Fišar, 1998)

Receptorové hypotézy jsou založeny na předpokladech, že vznik afektivních poruch závisí nejen na dostupnosti neuromediátorů, ale i na počtu, afinitě nebo senzitivitě pre- a postsynaptických receptorů. Tyto hypotézy vycházejí z pozorování vlivu onemocnění nebo antidepresivní léčby na neuromediátorové systémy. Jedná se především o systémy noradrenergní a serotoninergní a dále cholinergní, dopaminergní, GABAergní a peptidergní (Fišar, 1998). Stručný přehled receptorových hypotéz uvádím v tabulce 6.

Tab. 6. Přehled neuromediátorových/receptorových hypotéz Hypotéza: serotoninová

nedostatečná serotoninergní aktivita je významný faktor při vzniku deprese

katecholaminová

biochemickým určitých

základem

deprese

katecholaminových

je

receptorů

supersenzitivita při

nízkých

hladinách serotoninu (Fišar et Jirák, 2001) dysregulační

afektivní porucha může být způsobena narušením celkové rovnováhy systémů přenosu neuromediátorů

31

Tab. 6. Přehled neuromediátorových/receptorových hypotéz – pokračování endogenního ligandu

příčinou afektivní poruchy je nedostatek nebo nadbytek endogenní látky, která se váže na imipraminové vazebné místo na transportním proteinu pro serotonin

cholinergní-adrenergní

příčinou

afektivních

poruch

je

supersenzitivita

receptorová

presynaptických acetylcholinových a postsynaptických muskarinových acetylcholinových receptorů

dopaminergní

dochází ke snížení aktivity dopaminergního systému u deprese a zvýšení jeho aktivity u mánie

GABAergní

snížená funkce GABAergního systému může vést k náchylnosti pro vznik afektivní poruchy

peptidergní

deprese může být způsobena expresí určitého neuropeptidu v hypotalamu nebo blízkých limbických strukturách

sjednocená

primární odchylka v některém neuromediátorovém systému

neurochemická teorie

ovlivní aktivitu locus caeruleus (modravé místo v horní části spodiny IV. mozkové komory – Slovník cizích slov, 2005–2006) funkci noradrenergních nervových zakončení nebo dostupnost noradrenalinu na synapsích

neuromediátorová

dopamin, noradrenalin a GABA formují náladu a serotonin

rovnovážná teorie

se podílí na návratu mysli do homeostáze (Fišar, 1998)

Postreceptorové hypotézy byly formulovány nověji na základě znalosti přímých i nepřímých účinků antidepresiv a lithia na systémy přenosu nervového signálu, který následuje po vazbě agonisty na receptorové vazebné místo (Fišar, 1998). Bylo vypozorováno, že snížení synaptické hladiny noradrenalinu nebo serotoninu u zdravých jedinců nemusí vyvolat depresi, a že antidepresiva jsou účinné aniž by docházelo k down-regulaci (snížení počtu) a desenzibilizaci receptorů (Anders et al., 2005). Je to dáno klinickou heterogenitou afektivních poruch, kterou dostatečně neobjasňují ani neuromediátorové ani receptorové hypotézy. Postreceptorové hypotézy předpokládají, že porucha transdukce signálu je v té části neuronu, kde se mohou projevovat účinky dvou a více signálních systémů. Bylo potvrzeno, že k poruchám v transmembránovém přenosu signálu dochází nejen na úrovni receptorů, ale i G

32

proteinů, efektorových enzymů, systému druhých poslů, proteinkináz nebo fosfatáz (Fišar, 1998). Stručný přehled postreceptorových hypotéz uvádím v tabulce 7.

Tab. 7. Přehled postreceptorových hypotéz Hypotéza: nerovnováhy

afektivní porucha vzniká v důsledku narušení rovnováhy mezi

druhých poslů

adenylátcyklázovým a fosfoinositidovým systémem

inositolová

afektivní porucha vzniká v důsledku poruchy v přenosových systémech, v nichž dochází k hydrolýze inositolových lipidů

G-proteinová

změna koncentrace funkčních podjednotek G-proteinů nebo změna jejich funkce souvisí se změnami nálady, zvýšení inhibičních účinků vede k depresi, zvýšení stimulačních účinků vede k mánii

molekulární

při afektivní poruše dochází ke změnám v těch částech přenosu

model

signálu, které regulují dva nebo více neuromediátorových systémů s opačnými účinky na aktivitu neuronu (G-proteiny, fosfatázy, transkripční faktory) (Fišar et Jirák, 2001)

Molekulární a buněčná hypotéza deprese předpokládá, že zvýšená koncentrace kortizolu a snížená exprese růstového faktoru BDNF (brain-derived neurotrophic factor) při chronickém stresu způsobuje poškození, úbytek a sníženou proliferaci neuronů v hipokampu, což může vést k vyšší náchylnosti ke vzniku deprese (Anders et al., 2005). Počet těchto neuronů snižuje také hypoglykémie, ischémie (místní nedokrevnost tkání nebo orgánů – ABZ slovník cizích slov, 2005–2006), neurotoxiny a některé virové infekce (Fišar, 1998).

Membránové hypotézy afektivních poruch předpokládají, že odchylky v zastoupení a vlastnostech fosfolipidů a cholesterolu, které jsou základem buněčných membrán, hrají důležitou roli ve vzniku a léčbě těchto poruch. Změny viskozity anebo lipidového složení membrán mohou primárně narušit interakce lipid-protein. Následující kaskáda vzájemné interakce ovlivněných složek vede k dalším změnám receptorové odezvy, enzymatické funkce nebo transportní aktivity membránových proteinů příp. k různým kombinacím těchto změn (Anders et al., 2005). To může sekundárně vést ke změnám v různých neuromediátorových systémech, u kterých se předpokládá souvislost 33

s patofyziologií afektivních poruch. Náchylnost k afektivní poruše pak může vzniknout v důsledku změn vlastností lipidové části buněčných membrán v určitých oblastech mozku (Fišar, 2004). Z důvodu vzájemné provázanosti jednotlivých substrátů je nesnadné dosud známé membránové hypotézy přehledně rozdělit (Anders et al., 2005).

Transportní hypotézy předpokládají, že při afektivních poruchách dochází ke změně iontové regulace, kvůli geneticky podmíněným odchylkám ve vlastnostech buněčné membrány. Patří sem kalciová hypotéza o kolísání nitrobuněčné koncentrace vápenatých iontů a Na+K+- ATPázová hypotéza o snížení aktivity sodno-draselné pumpy, která může vést až k narušení funkce transportních systémů zajišťujících zpětné vychytávání neuromediátorů (Fišar, 1998).

4.1. Serotoninové hypotézy Serotoninové hypotézy vycházejí z předpokladu, že náchylnost k depresi způsobuje nedostatečná aktivita serotoninového systému, jako je nedostatečná presynaptická aktivita, snížený počet receptorů a nízká koncentrace serotoninu (5hydroxytryptaminu), jeho prekurzorů a metabolitů, které byly pozorovány u depresivních pacientů. Rychlost syntézy serotoninu je určena mírou dostupnosti jeho prekurzoru Ltryptofanu. Snížená koncentrace tohoto prekurzoru v plasmě související pravděpodobně se sníženou presynaptickou aktivitou serotoninu nebo s nedostatečným přijmem Ltryptofanu v potravě a jeho zrychlené odbourávání v játrech můžou být podle hypotézy o dostupnosti tryptofanu důležitým faktorem v patofyziologii deprese. Jelikož bylo zjištěno, že vyčerpání L-tryptofanu u neléčených pacientů nezhorší jejich stav, je snížená serotoninergní aktivita při depresi považována pouze za vulnerabilní faktor. Obecná serotoninová receptorová hypotéza předpokládá, že je deprese způsobena odchylkami serotoninových receptorů jako je upregulace (regulace zvýšením počtu receptorů) 5-HT2 receptorů, desenzitizace (snížení odezvy na interakci agonisty s receptorovým vazebným místem) 5-HT1A receptorů a abnormální transdukce signálu po vazbě serotoninu na receptor, které byly vypozorovány u depresivních pacientů a sebevrahů. Také byly vypozorovány funkční vztahy mezi osou hypotalamus-hypofýzanadledviny (HPA) a aktivitou serotoninového systému ve smyslu vzájemného ovlivňování hladiny glukokortikoidů a hladiny L-tryptofanu.

34

Klinické studie ukázaly, že terapeutický účinek antidepresiv může mít svůj základ ve zvýšení serotoninové neurotransmise. Bylo prokázáno, že při onemocnění depresí hrají důležitou úlohu 5-HT2 receptory, jejichž počet většina známých antidepresiv snižuje. Hlavní mechanismus terapeutického působení antidepresiv však nespočívá ve snižování počtu těchto receptorů. Receptory 5-HT1A mají také prokázanou roli při léčbě deprese. Bylo vypozorováno, že podáváním agonistů 5-HT1A receptorů se sníží počet 5HT2 receptorů, z čehož vyplývá, že regulace snížením počtu 5-HT1A receptorů může mít klinický antidepresivní účinek. Při dlouhodobém podávání antidepresiv byly také pozorovány adaptivní změny v neuroendokrinních odezvách zprostředkovaných serotoninem. Z těchto poznatků byla formulována hypotéza, která zahrnuje oba receptory jak do biologických základů deprese tak do mechanismů účinku antidepresiv. Je však potřeba brát v úvahu pouze ty oblasti mozku, kde jsou oba typy receptoru přítomny na stejných neuronech. V současnosti

je

pozornost

věnována

především

mechanismům

zvýšení

serotoninergní aktivity vlivem dlouhodobého podávání antidepresiv. Na tomto zvýšení se může podílet jak regulace snížením počtu 5-HT2, 5-HT1A presynaptických a 5-HT1B somatodendritických receptorů tak i interakce s noradrenergním systémem přes presynaptické α2-adrenoreceptory na neuronech obsahujících serotonin (Fišar, 1998). 4.2. Katecholaminové hypotézy Noradrenalinová hypotéza vychází ze sledování působení antidepresiv na katecholaminový systém. Zde bylo pozorováno snížení citlivosti adenylátcyklázového systému spojeného s postsynaptickými noradrenergními receptory způsobené snížením počtu ß1-adrenoreceptorů anebo inaktivací příslušných vysokoafinitních vazebných míst po dlouhodobém podávání antidepresiv. Je však potřeba brát v úvahu, že desenzibilizace určitých katecholaminových receptorů vyžaduje normální hladinu serotoninu v mozku, která obvykle bývá při depresi snížená. Klasická noradrenalinová receptorová hypotéza afektivních poruch tedy předpokládá, že depresi může vyvolávat zvýšená senzitivita centrálních noradrenergních receptorů. Z pozorování normalizace zvýšeného počtu a odezvy presynaptických α2adrenoreceptorů po léčbě některými antidepresivy, byly vyvozeny další hypotézy, které říkají, že při depresi je zvýšená hustota těchto receptorů ve vysokoafinitním stavu. Současně se předpokládá snížená senzitivita postsynaptických α1-adrenoreceptorů (Fišar, 1998). 35

Hypotéza biogenních aminů předpokládá, že při depresi dochází ke zvýšené stimulaci

katecholaminových

receptorů

vlivem

nízkých

hladin

katechol-O-

metyltransferázy, enzymu, který katalyzuje metylaci katecholaminů v synaptické štěrbině. To vede ke snížení aktivity tyrosinhydroxylázy a frekvence vzniku akčních potenciálů. Dosud není zcela zřejmé, jestli léčba antidepresivy snižuje nebo zvyšuje neurotransmisi přes noradrenergní synapse. Sjednocující adrenoreceptorová hypotéza říká, že základem afektivních poruch může být odchylka v jakémkoliv neuromediátorovém systému, který ovlivňuje aktivitu locus caeruleus (Fišar et Jirák, 2001).

Zkoumání účinků antidepresiv na neuromediátorové systémy potvrdilo funkční propojení noradrenalinových a serotoninových neuronů, které může být na úrovni adenylátcyklázového systému spojeného s ß-adrenoreceptory. Z těchto poznatků vychází sjednocující hypotéza o spojení serotoninergních a noradrenergních systémů, která tvrdí, že ß-adrenoreceptorový systém, který je propojený se serotoninovým systémem a regulovaný glukokortikoidy, funguje jako zesilovací nebo adaptační systém pro fyziologickou funkci nálady. Pro vzájemné pochopení vztahů mezi noradrenalinovým a serotoninovým systémem bylo důležité zjištění, že aktivací α2-adrenergních heteroreceptorů na serotoninových synapsích inhibuje noradrenalin uvolňování serotoninu. Dlouhodobé zvýšení koncentrace noradrenalinu na synapsích při léčbě některými antidepresivy vede k desenzibilizaci těchto receptorů a zvýšená hladina noradrenalinu pak neinhibuje uvolňování serotoninu. Tyto poznatky vedly k vyslovení receptorové hypotézy propojující funkci noradrenalinového a serotoninového systému o tom, že při depresivní poruše jsou inhibiční α2-adrenoreceptory na serotoninových synapsích supercitlivé, a to má za následek snížení serotoninové neurotransmise (Fišar, 1998).

4.3. Teorie neurovývoje Bylo prokázáno, že vliv okolí a jeho změny dokáží už od raného dětství formovat psychiku jedince. Je to podmíněno plasticitou centrální nervové soustavy. Lidské tělo reaguje na stres krátkodobými biologickými odpověďmi (např. aktivací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny). Negativní působení vnějších vlivů však dokáže vyvolat dlouhodobé až permanentní změny v mozku. Tyto změny fungují přes 36

vnitrobuněčnou postreceptorovou signální transdukci, regulují expresi genů a tím mění syntézu specifických proteinů a buněčných komponent. Studie ukázaly, že stresující životní události často předcházejí vzniku afektivní poruchy. Stres doprovázející první epizodu může vyústit v dlouhodobé změny biologie mozku, které jsou příčinou náchylnosti ke vzniku dalších epizod (Raboch et al., 2001; Anders et al., 2005).

37

5. Kandidátní geny afektivních poruch

Afektivní poruchy jsou považovány za výsledek interakce vlivů prostředí s genetickými predispozicemi jedince. Studie dvojčat a adopční studie potvrdily, že zvýšená náchylnost ke vzniku některé afektivní poruchy je geneticky předurčena (Anders et al., 2005), tudíž je její příčinou výhradně nebo z větší části odchylka v genomu. Proto se molekulárně genetické studie snaží najít znaky, které by měly souvislost s některou z afektivních poruch. Jedná se o geny nebo lokusy, u nichž by bylo prokázané, že se přenáší hereditárně společně s onemocněním. Cílem je tedy najít takové geny nebo změny v sekvencích, které by byly buď přímo zodpovědné za určitou poruchu nebo by významně přispívaly k jejímu vzniku (Raboch et al., 2001). Ve své práci se zaměřuji na geny související s bipolární afektivní poruchou a rekurentní depresivní poruchou, neboť se jedná o dvě nejčastěji se vyskytující poruchy nálady. Obě tyto poruchy jsou komplexními onemocněními, což znamená, že v jejich patogenezi hrají významnou roli jak geny tak i environmentální faktory. Pro vznik bipolární afektivní poruchy je určující spíše genetické pozadí, u deprese je podstatnější vliv prostředí (Craddock et al., 2001). Genetickým podkladem pro komplexní onemocnění je mnoho genů malého účinku, které se nepřenáší jednoduchou mendelovskou dědičností. Tyto geny se nazývají kandidátní geny a kromě nemendelovské dědičnosti je také potřeba brát v úvahu možné vzájemné interakce genů mezi sebou a interakce s prostředím. K detekci těchto genů používá molekulární genetika dvě hlavní strategie: asociační studie a vazebné analýzy (Maier et al., 2003). Asociační studie hledají statisticky signifikantní asociaci mezi alelou a onemocněním na populační úrovni. Tento přístup zahrnuje srovnávání četnosti výskytu alely nebo genotypu ve vzorku nepříbuzných postižených jedinců s příslušným kontrolním vzorkem (case-control), který je dostatečně vyrovnaný a reprezentativní. Problémem bývá velikost vzorku a etnické rozvrstvení populace (Craddock et al., 2001). Cílem je identifikovat genetické změny, které se nachází ve větší míře u pacientů s afektivní poruchou (Detera-Wadleigh et Mc Mahon, 2004). Výhodou asociační studie je to, že na rozdíl od vazebné analýzy dokáže detekovat i geny malého účinku, mezi které patří právě potenciální kandidátní geny pro afektivní poruchy, a proto hraje ve výzkumu těchto poruch významnější roli.

38

Vazebné analýzy hledají kandidátní geny ve vzorcích, které jsou spolu příbuzné (family-based) (Maier et al., 2003). Předpokládá se, že je-li v blízkosti genu pro onemocnění přítomen nějaký znak, pak se bude nemoc v rodinách dědit s určitou alelou tohoto znaku (Höschl et al., 2002). Vazebné analýzy mají tu výhodu, že používají přijatelný

vzorek

pro

počáteční

lokalizaci

genů

souvisejících

s komplexním

onemocněním a dokáží detekovat geny středního nebo velkého účinku použitím znaků relativně vzdálených od lokusu souvisejícího s nemocí. Obě tyto strategie se dobře doplňují při studiu afektivních poruch. Vazebné analýzy jsou vhodné k nalezení lokusu, který by mohl obsahovat potenciální kandidátní geny a asociační studie slouží k přesné lokalizaci citlivých genů a k přímému zkoumání vybraných kandidátních genů. Kandidátní geny jsou geny, u kterých se předpokládá vztah ke studované afektivní poruše. Při zkoumání těchto genů je vybrán jeden nebo více z mnoha polymorfismů studovaného genu. Jsou vybírány takové polymorfismy, u kterých je známo nebo se předpokládá, že jsou funkční, tedy že ovlivňují např. expresi daného kandidátního genu. Výběr kandidátních genů je však omezen znalostmi patofyziologie nemoci, které jsou v případě poruch nálady malé. Současné studie kandidátních genů se zaměřují na neuromediátorové systémy, které bývají ovlivněny při léčbě afektivních poruch. Proto jsou zkoumány polymorfismy v genech kódujících receptory nebo proteiny a enzymy zapojené do metabolismu, zpětného vychytávání nebo činnosti dopaminu, serotoninu a noradrenalinu (Cradock et al., 2001). Při studiu afektivních poruch se používají tzv. jednonukleotidové polymorfismy (single nucleotide polymorphisms - SNP), u kterých dochází ke změně na úrovni jednoho nukleotidu (Höschl et al., 2002). Při úplných analýzách genomů využívají vědci různé technologie. Například pro vazebné analýzy a analýzy SNP znaků se využívá SNP čipů. Tyto čipy jsou velmi výkonné a umožňují prozkoumat velké množství jednonukleotidových polymorfismů najednou (Detera-Wadleigh et Mc Mahon, 2004). V genetickém výzkumu v psychiatrii je jedním z nejsložitějších úkolů definice fenotypu. Většina asociačních studií se zakládá na diagnostických kategoriích, definovaných klasifikačními systémy (DSM, MKN), které sice vymezují hranice mezi jednotlivými poruchami, ale jsou uměle vytvořené (Maier et al., 2003). Klinické výsledky a genetické studie naznačují, že afektivní poruchy jsou nosologickými entitami jejichž fenotypové spektrum je spojeno s patřičnými geny (Craddock et al., 2001). Vědci

39

také pátrají po fenotypech, které přímo souvisejí s genotypem, a které se mohou lišit od obvyklého popisu onemocnění (Kato, 2007). Molekulárně genetický výzkum afektivních poruch se zaměřuje hlavně na studium kandidátních genů, které byly již dříve zkoumány a publikovány a na analýzu genů fyziologicky souvisejících s kandidátními geny. Často se stává, že většina opakovacích studií prvotní pozitivní výsledek nepotvrdí nebo dospěje k odlišným výsledkům. Proto v této kapitole shrnuji pouze nejnovější poznatky o kandidátních genech pro bipolární afektivní poruchu a rekurentní depresivní poruchu.

5.1. Bipolární afektivní porucha Analýzy genomů majících vztah k bipolární afektivní poruše ukázaly spojitost této poruchy s větším počtem lokusů. Mnoho studií potvrdilo, že je bipolární afektivní porucha asociována se stejnými lokusy jako schizofrenie. Jedná se o lokusy 13q a 22q. Také u dvou kandidátních genů pro schizofrenii byla nalezena souvislost s bipolární afektivní poruchou (Detera-Wadleigh et Mc Mahon, 2004). Jedná se o geny G72 a DISC1. Gen G72 (13q34) je jedním z nejslibnějších kandidátů pro gen související s bipolární afektivní poruchou. Tento gen kóduje aktivátor pro D-aminokyselinovou oxidázu (DAOA). Aktivátor aktivuje enzym DAO, který metabolizuje D-serin, endogenní modulátor glycinového místa N-methyl-D-aspartátového typu receptorů pro glutamát. Asociace genu G72 s bipolární afektivní poruchou byla všeobecně považována za nejrobustnější, ale současné nálezy ji spíše nepodporují. Některé studie nasvědčovaly tomu, že gen G72 souvisí s perzekučními bludy nebo psychózou více než s bipolární afektivní poruchou, ale asociace s psychózou nebyla potvrzena (Kato, 2007). Další studie naznačily, že G72 nemusí být jediným kandidátním genem pro bipolární afektivní poruchu na lokusu 13q (Detera-Wadleigh et Mc Mahon, 2004). DISC1 (1q42.1) je jediný všeobecně uznávaný kauzální gen ovlivňující patogenezi psychických poruch. Jeho produkt interaguje s mnoha proteiny a souvisí s funkcemi v neuronech jako je prodloužení neuritu, neuronová migrace, přizpůsobivost dendritu a neurotransmiterová signalizace. SNP analýza potvrdila určitý vztah mezi DISC1 a bipolární afektivní poruchou (Kato, 2007). Kato et al. (2007) se zaměřil na zkoumání vztahu mezi mitochondriálními onemocněními a bipolární afektivní poruchou metodou studia kauzálního genu v rodině 40

s bipolární afektivní poruchou doprovázenou specifickým somatickým syndromem. Zjistil, že s bipolární afektivní poruchou souvisela mutace mtDNA 3644, která způsobuje redukci potenciálu na mitochondriální membráně. Dále se zabýval chronickou

progresivní

oftalmoplegií,

která

bývá

součástí

metabolických

a

neurologických onemocnění a někdy bývá komorbidní s poruchami nálady. Zjistil, že poruchy nálady u pacientů s oftalmoplegií nejsou reakcí na onemocnění, ale důsledkem nahromadění mutací mitochondriální DNA v mozku. Dobře prostudován byl i vztah bipolární afektivní poruchy s Darierovou chorobou (chronické kožní onemocnění). Analýzy genové exprese v mozku a lymfocytech ukázaly několik kandidátních genů.

Největší

změny

v post-mortem

zkoumaných

mozcích

byly

zjištěny

v lymfoblastech v genu PDLIM5, který může být také znakem pro rekurentní depresivní poruchu. Mnohé analýzy DNA mikročipy potvrdily souvislost mezi haplotypem genu SST (somatostatin) a bipolární afektivní poruchou. Kato et al. (2007) objevil v postmortem

mozcích

pacientů

s bipolární

afektivní

poruchou

zvýšenou

expresi

mitochondriálního genu LARS2. Zjistil také, že exprese tohoto genu je zvýšená i u cytoplasmatických hybridů, kteří mají mutaci mtDNA 3243 způsobující mitochondriální myopatii (nezánětlivé onemocnění svalů) a encefalopatii. Dřívějšími studiemi nepodpořená souvislost mezi bipolární afektivní poruchou a genem WFS1 byla potvrzena studiemi novými. Gen WFS1 způsobuje Wolframův syndrom, který je často komorbidní s poruchami nálady. Nejčastějšími symptomy tohoto syndromu jsou úplavice močová, cukrovka, oční atrofie a hluchota. Studie

genů

souvisejících

s cirkadiánním

rytmem

(periodické

změny

fyziologických funkcí organismů, které mají přibližně jednodenní frekvenci) naznačily určitý vztah těchto genů s bipolární afektivní poruchou. Byl popsán vztah s geny BmaL1, TIMELESS a PERIOD3. Geny pro cytokiny v souboru genů pro Interleukin-1 mají také údajně vztah k bipolární afektivní poruše. Byly nalezeny i určité vazby mezi kandidátními geny a klinickými projevy poruch nálady. Například manická epizoda, která se rozvinula po léčbě antidepresivy, byla spojená

s genem

HTTLPR,

temperament

souvisel

s geny

majícími

vztah

k monoaminovým neurotransmiterům a poruchy spánku byly asociovány s genem CLOCK. Fenotypové projevy v mozku nalezené pomocí neurozobrazovacích metod mohou být také podkladem pro další studie (Kato, 2007).

41

5.2. Rekurentní depresivní porucha Na rozdíl od bipolární afektivní poruchy je rekurentní depresivní porucha více různorodá, a větší vliv než genetické faktory má prostředí, ve kterém se postižený nachází. Proto je potřeba brát environmentální vlivy v molekulárně genetických studiích v úvahu a je nutný rozsáhlý studijní vzorek. Mnohé studie se zaměřují na již dobře prostudované funkční polymorfismy genů jako jsou HTTLPR a BDNF (polymorfismus V66M). Vědce zajímá zejména vzájemné spolupůsobení genů a prostředí, které stojí za vznikem a rozvojem deprese (Kato, 2007). Po analýze statistické skupiny osob bylo zjištěno, že krátká alela genu HTT (5-hydroxytryptofan transporter - gen pro serotoninový přenašeč), která vznikla delecí 44 párů bazí v polymorfním regionu HTTLPR (Levinson, 2006), způsobuje náchylnost ke vzniku deprese po nějakém environmentálním stresu nebo po týrání prožitém v dětství. Při studiu výskytu depresivní poruchy u osob ze statistické studie o rakovině a výživě bylo objeveno výrazné spojení deprese a špatných zkušeností, ale nebyl nalezen signifikantní vliv genu HTT (Kato, 2007), který byl dříve považován za významný kandidátní gen pro depresi (Craddock et al., 2001). Studie, které se zabývaly vztahem mezi genotypem genu pro HTTLPR (obě alely krátké) a poststresovou depresí naznačily, že genotyp genu pro HTTLPR ovlivňuje spíše reaktivitu na stres než že by byl příčinou deprese (Levinson, 2006). Ani další studie velkého vzorku dvojčat neodhalila interakci mezi stresujícími životními událostmi a genem pro HTT (Kato, 2007). Bylo zjištěno, že v odpověď na chronický stres může docházet i k neurotoxickým efektům (např. k nadměrnému zvýšení aktivity hormonu kortikotropinu), které poškozují buňky hippokampu, což může mít za následek depresivní symptomy. Bylo vypozorováno, že některá antidepresiva mají neuroprotektivní efekt (Levinson, 2006), a z tohoto objevu byla vyvozena hypotéza o tom, že mechanismus účinku antidepresivní léčby zahrnuje i neurotrofické faktory (Kato, 2007). Dřívější studie genu pro neuroprotektivní protein BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) odhalily jeho slabý vliv na projev bipolární afektivní poruchy (Maier et al., 2003). Současné výsledky rozsáhlých studií polymorfismu V66M, nepotvrdily roli tohoto polymorfizmu v počátku deprese ani jeho vztah k bipolární afektivní poruše, který byl vyvozován z předchozích studií (Kato, 2007). U několika pacientů s depresivní poruchou byla nalezena ojedinělá mutace v genu pro TPH2 pro tryptofan hydroxylázu 2 (isoforma tryptofan hydroxylázy TPH), která 42

způsobila ztrátu funkce tohoto enzymu (Levinson, 2006). Tryptofan hydroxyláza syntetizuje serotonin z tryptofanu a je jí věnována zvýšená pozornost v souvislosti se serotoninovou hypotézu deprese. Žádná následující studie však nenašla stejnou mutaci v širokém vzorku pacientů s depresivní poruchou. Také nebyl nalezen žádný vztah mezi haplotypem promotoru genu pro TPH2 a bipolární afektivní poruchou nebo sebevražedným jednáním. Asociace genu pro COMT (katechol-o-methyltransferázu) s brzkým nástupem deprese již byla také publikována. S rozporuplnými výsledky se také studuje souvislost mezi geny a odpovědí na léčbu. V rozsáhlé studii nazvané STAR*D (sequenced treatment alternatives to relieve depression) bylo prozkoumáno 768 SNP polymorfismů v 68 kandidátních genech u 1953 pacientů s rekurentní depresivní poruchou a pouze jeden SNP polymorfismus v genu pro HRT2A (gen pro serotoninový 5-HT2A receptor) měl s odpovědí na léčbu výraznější spojitost. Jedním z velkých problémů léčby deprese a afektivních poruch vůbec jsou vedlejší účinky léků, jako je například zvýšení hmotnosti a s tím spojené riziko obezity. Proto se vědci snaží najít také lokusy a kandidátní geny, které mají nějakou souvislost s vedlejšími účinky léčby. Zodpovědnost za obezitu, která vznikla během léčby antipsychotiky, pravděpodobně nese lokus 12q24. Kandidátním genem je v tomto lokusu gen PMCH (gen pro hormon ovlivňující promelanin). Dalším genem s prokázaným účinkem na obezitu je gen pro serotoninový receptor Současné DNA mikročipové analýzy ukázaly změny v expresi genu pro SSAT v mozku obětí sebevražd spojených s rekurentní depresivní poruchou. Jeho funkční jednonukleotidový polymorfismus (342A/C) byl asociován se 181 dokonanými sebevraždami (Kato, 2007).

5.3. Epigenetika Epigenetika bývá definována jako studium všech dědičných a potenciálně reverzibilních změn ve funkci genomu, které nejsou způsobeny změnami v nukleotidové sekvenci uvnitř DNA. Epigenetické změny ovlivňují fenotyp buňky (Encyklopedie Wikipedia, 2007), z čehož vyplývá, že má epigenetika vztah k regulaci genové exprese. V současné době jsou zkoumány epigenetické modifikace DNA a chromatinu, které hrají rozhodující role v mnoha buněčných procesech včetně regulace genové aktivity, DNA mutageneze a meiotické rekombinace. Jedná se zejména o metylaci cytosinu 43

v DNA

(enzym

metyltransferáza

přenáší

na

cytosin

methylovou

skupinu

z aminokyseliny methioninu), metylaci anebo acetylaci histonů a jiné změny ve struktuře chromatinu. Během vzniku a vývoje embrya dochází k různým epigenetickým změnám v genomu. Tyto změny se pak mohou přenést při mitóze z mateřských buněk na buňky dceřinné a během dalších mitotických dělení se měnit a kumulovat. To by vysvětlovalo časté rozdíly mezi fenotypy monozygotních dvojčat. Z těchto poznatků byl vyvozen závěr, že kumulace změn (epimutací) v epigenetické regulaci genů pro afektivní poruchu nad určitou kritickou hranici může vést k rozvoji této poruchy, což by dostatečně objasňovalo fakt, že většina afektivních poruch začíná kolem dvacátého roku života. Rozdílný průběh a náchylnost k afektivním poruchám u mužů a žen bývají vysvětlovány změnami v hormonálním prostředí. Předpokládá se, že pohlavní hormony dokážou vyvolat změny v epigenetické regulaci, které mohou mít za následek různé epigenetické modifikace genů pro afektivní poruchy. Střídání epizod a stavů remise je vysvětlováno dynamickými změnami v epigenetické regulaci genů. Při gametogenezi se uplatňuje epigenetická metastabilita (přechodně stabilní stav), to znamená že se částečně přeprogramuje epigenetický status gamety. Některé epigenetické signály jsou vymazány a je ustaven nový epigenetický profil. Epigeneticky určené rysy, které nejsou změněny nebo vymazány pak mohou být přeneseny na potomstvo. Epigenetickou metastabilitou tak lze vysvětlit přenos afektivních poruch z rodiče na potomka. Epigenetické modely nejsou ustavovány chaoticky, ale doposud nebylo zjištěno podle jakých pravidel se řídí mechanismy epigenetických změn. Bylo zjištěno, že určitou roli hrají i extracelulární vlivy. Epigenetika znamená nový přístup ke studiu afektivních poruch a představuje protiváhu k tradičním studiím a analýzám, které se zaměřují na sekvence DNA. Má potenciál objasnit molekulární mechanismus nemendelovských rysů komplexních poruch, mezi které se řadí i poruchy nálady (Petronis, 2003).

Bylo provedeno mnoho studií a analýz různých genů a lokusů, ale do dnešního dne nebyl nalezen žádný kauzální gen ani rizikový faktor, u kterého by byla prokázána stoprocentní spojitost s bipolární afektivní poruchou nebo rekurentní depresivní poruchou. Vědci stále hledají nové a lepší strategie k identifikaci potencionálních kandidátních genů anebo rizikových faktorů. 44

6. Závěr

Afektivní poruchy jsou duševní onemocnění, která se vyznačují změnami nálad ve smyslu střídání manických a depresivních epizod nebo dlouhodobě setrvalou patickou náladou. Nejčastěji se vyskytujícími poruchami nálady jsou bipolární afektivní porucha a rekurentní depresivní porucha. Při klasifikaci a diagnostice se používají diagnostické systémy DSM-IV a MKN10, které vycházejí hlavně ze symptomatologie. K určení správné diagnózy napomáhají i neurozobrazovací metody, které poskytují informace o stavu CNS. Diagnostickým ideálem by bylo, kdyby měla každá afektivní porucha určitý biologický znak, podle kterého by se dala s jistotou určit. Zatím však žádný takový znak nebyl nalezen. Afektivní poruchy jsou relativně dobře léčitelná onemocnění. Léčba je třífázová a provádí se především psychofarmaky, elektrokonvulzivní terapií a psychoterapií. Ve farmakoterapii poruch nálady se používá hlavně lithium, antikonvulziva, antidepresiva a antipsychotika. Přesný mechanismus účinku psychofarmak v léčbě afektivních poruch však dosud není zcela znám. Elektrokonvulzivní terapie patří mezi nejúčinnější metody léčby poruch nálady. Používá se v akutních případech nebo v případech, kde jiné metody selhaly. Vhodně zvolená psychoterapie dobře doplňuje farmakoterapii a u lehčích případů ji dokáže zcela nahradit. Příčiny a mechanismy vzniku afektivních poruch zatím nejsou známy. Etiopatogenezí

těchto

poruch

se

zabývá

biologická

psychiatrie.

Poznatky

z biologických, imunoneuroendokrinních a neurochemických oblastí vedly k formulaci různých hypotéz o biologické podstatě afektivních poruch. Z biochemického hlediska se na vzniku afektivních poruch nejvíce podílí narušení přenosu nervového signálu přes nervové synapse, pro což svědčí zejména dosud známé účinky antidepresiv. Z toho byly vyvozeny hypotézy týkající se různých součástí synapse a neuromediátorových systémů. Neuroplasticita mozku dala vznik teorii neurovývoje. Z hlediska genetického jsou afektivní poruchy výsledkem interakce prostředí s genetickými predispozicemi jedince, což potvrzují i mnohé studie. Proto se v genomu hledají lokusy nebo geny, které se přenáší hereditárně společně s některou afektivní poruchou. Asociační studie a vazebné analýzy pátrající po kandidátních genech afektivních poruch se zaměřují na geny týkající se neuromediátorových systémů. Bylo nalezeno velké množství potenciálních kandidátních genů, ale u žádného nebylo prokázána stoprocentní spojitost s některou z afektivních poruch. 45

7. Přílohy

Příloha 1 – Rozdělení afektivních poruch podle MKN-10

F300 Hypomanie F301 Manie bez psychotických symptomů F302 Manie s psychotickými symptomy F308 Jiné manické fáze F309 Manická fáze, NS F310 Bipolární afektivní porucha, současná fáze je hypomanická F311 Bipolární afektivní porucha, současná fáze manická bez psychotických symptomů F312 Bipolární afektivní porucha, současná fáze manická s psychotickými symptomy F313 Bipolární afektivní porucha, současná fáze lehká nebo střední deprese F314 Bipolární afektivní porucha, současná fáze těžké deprese bez psychotických symptomů F315 Bipolární afektivní porucha, současná fáze těžká deprese s psychotickými symptomy F316 Bipolární afektivní porucha, současná fáze smíšená F317 Bipolární afektivní porucha, v současné době v remisi F318 Jiné bipolární afektivní poruchy F319 Bipolární afektivní porucha, NS F320 Lehká depresivní fáze F321 Středně těžká depresivní fáze F322 Těžká depresivní fáze bez psychotických příznaků F323 Těžká depresivní fáze s psychotickými příznaky F328 Jiné depresivní fáze F329 Depresivní fáze, NS F330 Periodická depresivní porucha, současná fáze je lehká F331 Periodická depresivní porucha, současná fáze je středně těžká F332 Periodická depresivní porucha, současná fáze je těžká, ale bez psychotických symptomů F333 Periodická depresivní porucha, současná fáze je těžká s psychotickými příznaky F334 Periodická depresivní porucha, v současné době v remisi F338 Jiné periodické depresivní poruchy 46

F339 Periodická depresivní porucha, NS F340 Cyklothymie F341 Dysthymie F348 Jiné perzistentní afektivní poruchy (poruchy nálady) F349 Perzistentní afektivní porucha (porucha nálady), NS F380 Jiné jednotlivé afektivní poruchy (poruchy nálady) F381 Jiné periodické afektivní poruchy (poruchy nálady) F388 Jiné určené afektivní poruchy (poruchy nálady) F390 Neurčená afektivní porucha (porucha nálady)

Zdroj - http://www.psycholousek.cz/modules.php?name=News&file=article&sid=130

47

8. Seznam literatury




Anders, M., Uhrová, T., Roth, J.: Depresivní porucha v neurologické praxi. Galén, 1. vydání, Praha, 2005




Anders, M.: Diagnóza: depresivní porucha – a jak dál?. Practicus. 2006; 5(1): 6-8




Augustin, P.: Rizika při léčbě lithiem. Psychiat. pro Praxi. 2005; 8(5): 259-261




Craddock, N., Davé, S., Greening, J.: Association studies of bipolar disorder. Bipolar Disord. 2001; 3: 284-298




Češková, E.: Léčba bipolární poruchy. Psychiat. pro Praxi. 2005; 8(4): 172-178




Češková, E.: Novinky v léčbě bipolární deprese. Psychiat. pro Praxi. 2005; 9(3): 128-130




Detera-Wadleigh, S. D., Mc Mahon, F.: Genetic association studies in mood disorders: issues and promises. International Review of Psychiatry. 2004; 16(4): 301-310




Doubek, P., Zrzavecká, I.: Terapeutický problém: Rychlé cyklování epizod u bipolární afektivní poruchy. Psychiat. pro Praxi. 2004; 7(3): 154-158




Fišar, Z.: Biochemické hypotézy afektivních poruch. Galén, 1. vydání, Praha, 1998




Fišar, Z., Jirák, R.: Vybrané kapitoly z biologické psychiatrie. Grada Publishing, 1. vydání, Praha, 2001




Fišar, Z.: Antidepresiva a membránové lipidy. Klin Farmakol Farm. 2004; 2(4): 199-202




Herman, E., Praško, J., Hovorka, J.: Místo stabilizátorů nálady v léčbě bipolární poruchy. Psychiat. pro Praxi. 2002; 5(3): 94-101




Herman, E., Praško, J., Hovorka, J.: Diagnostika a léčba bipolární poruchy. Maxdorf, Praha, 2003




Höschl, C., Libinger, J., Švestka, J.: Psychiatrie. Tigis, 1. vydání, Praha, 2002




Kato, T.: Molecular genetics of bipolar disorder and depression. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2007; 61: 3-19




Levinson, D. F.: The Genetics of Depression: A Review. Biol Psychiatry. 2006; 60: 84-92




Laňková, J., Siblíková, J.: Deprese. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. CDP-PL, Praha, 2004




Maier, W., Zobel, A., Rietschel, M.: Genetics of Schizophrenia and Affective disorders. Pharmacopsychiatry. 2003; 36 Suppl 3: S195-S202 48




Matička, R.: Zajímavá „neznámá“ valproová kyselina. Psychiat. pro Praxi. 2006; 9(1): 12-14




Petráčková, V., Kraus, J.: Akademický slovník cizích slov. Academia, 1. vydání (dotisk), Praha, 2001




Petronis, A.: Epigenetics and Bipolar Disorder: New Opportunities and Challenges. American Journal of Medical Genetics Part C (Semin. Med. Genet.). 2003; 123C: C65-75




Praško, J., Kosová, J.: Depresivní poruchy a jejich léčba. Sanquis. 2000; 2(3): 27-41




Praško, J., Herman, E., Doubek, P., Hovorka, J., Prašková, H.: Použití lamotriginu v léčbě psychických poruch. Psychiat. pro Praxi. 2005; 9(5): 229-234




Raboch, J., Zvolský, P.: Psychiatrie. Galén, 1. vydání, Praha, 2001




Seifertová, D., Praško, J., Höschl, C.: Postupy v léčbě psychických poruch. Academia Medica Pragensis, 1. vydání, Praha, 2004




Stone, T., Darlingtonová, G.: Léky, drogy, jedy. Academia, 1. vydání, Praha, 2003

Elektronické zdroje

ABZ slovník cizích slov - http://slovnik-cizich-slov.abz.cz Encyklopedie CoJeCo - http://www.cojeco.cz

http://en.wikipedia.org/wiki/Epigenetics

Většina vzorců molekul byla převzata z databáze DrugBank http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/drugbank/index.html

49