Masarykova univerzita Brno Přírodovědecká fakulta
Katedra srovnávací fyziologie živočichů a obecné zoologie
Fyziologická podstata bolesti Diplomová práce
Vypracovala:
Vedoucí práce:
Navrátilová Markéta
RNDr. Omar Šerý, Ph.D.
Brno 2005
Děkuji vedoucímu své diplomové práce panu RNDr. Omaru Šerému Ph.D. za
čas, který mi věnoval, za všechny podněty, rady a připomínky k mé diplomové práci.
V Brně dne 18. května
…………………………..
2
OBSAH 1. ÚVOD …………………………………………………………………… 5 2. ÚVOD DO PROBLEMATIKY …………………………………………. 6
2.1 DEFINICE BOLESTI ………………………………………………. 6
2.2 VÝZNAM BOLESTI ……………………………………………….. 6
2.3 STAVBA NEURONU ……………………………………………… 7
2.4 AKČNÍ POTENCIÁL, VEDENÍ VZRUCHU ……………………… 9
2.5 SYNAPSE …………………………………………………………... 10
3. VZNIK A VEDENÍ BOLESTI …………………………………………. 12
3.1 VZNIK BOLESTI ………………………………………………….. 12
3.1.1 Klasifikace nervových vláken ………………………………. 12
3.1.2 Receptory bolesti ……………………………………………. 13
3.2 VEDENÍ BOLESTI
……………………………………………. 14
3.2.1 Vedení bolestivých vzruchů z trupu a končetin ……………... 16 3.2.2 Vedení bolestivých vzruchů z obličejové části hlavy ……….. 19
3.3 VRÁTKOVÁ TEORIE BOLESTI …………………………………. 21
3.4 PODNĚTY VYVOLÁVAJÍCÍ BOLEST ………………………….. 23
4. KLASIFIKACE BOLESTI ……………………………………………... 24
4.1 SOMATICKÁ BOLEST …………………………………………… 24
4.2 ÚTROBNÍ BOLEST ……………………………………………….. 25
4.3 CENTRÁLNÍ BOLEST ……………………………………………. 26
4.4 BOLEST AKUTNÍ …………………………………………………. 26
4.5 BOLEST CHRONICKÁ …………………………………………… 27
4.6 NĚKTERÉ ODCHYLKY V PERCEPCI BOLESTI ……………….. 28
4.7 INTERINDIVIDUÁLNÍ ROZDÍLY VE VNÍMÁNÍ BOLESTI …… 29
5. DIAGNOSTIKA A LÉČBA BOLESTI ………………………………… 31 5.1 DIAGNOSTIKA BOLESTI ………………………………………… 31 5.1.1 Diagnostika bolesti z nonverbálních projevů pacienta ………. 38
5.2 LÉČBA BOLESTI ………………………………………………….. 39
5.2.1 Farmakologické ovlivnění bolesti …………………………… 39 5.2.1.1 Opioidní analgetika ……………………………………… 41 3
5.2.1.2 NSPZL a neopioidní analgetika ………………………… 45
5.2.1.3 Antirevmatika …………………………………………... 48
5.2.2 Psychoterapie bolesti ………………………………………... 49
5.2.3 Akupunktura ………………………………………………… 51
6. GENETIKA BOLESTI …………………………………………………. 53 6.1 KANDIDÁTNÍ GENY …………………………………………….. 54
6.1.1 Endogenní opioidy a jejich receptory ……………………….. 54
6.1.1.1 µ-opioidní receptor (MOR) …………………………….. 58
6.1.1.2 κ-opioidní receptor (KOR) ……………………………… 59
6.1.1.3 δ-opioidní receptor (DOR) ……………………………… 60
6.1.2 Orphanový receptor …………………………………………. 61 6.1.3 Interleukin 6 (IL-6) ………………………………………….. 63 6.1.4 Kanabinoidní receptor ……………………………………….. 64
6.1.5 VIP; PACAP ………………………………………………… 65 6.1.6 Receptor TrkB ……………………………………………….. 66
6.1.7 Receptor TrkA ………………………………………………. 67 6.1.8 Gen pro familiární hemiplegickou migrénu …………………. 68
7. BUDOUCNOST LÉČBY BOLESTI Z POHLEDU
MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE ………………………………………….. 70
8. ZÁVĚR ………………………………………………………………….. 72
9. SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK …………………………………… 73
10. PŘÍLOHY ……………………………………………………………….. 75
11. POUŽITÁ LITERATURA ……………………………………………… 76
4
1. ÚVOD Předkládaná diplomová práce je zpracována formou literární rešerše a
pojednává o fyziologické podstatě bolesti.
V této práci shrnuji dosud známé poznatky o vzniku, vedení a následném
zpracování bolestivého impulsu, včetně Melzackovy vrátkové teorie. Také se zde zabývám možností léčby bolesti a to jak
farmakologickou cestou, tak i cestou
nefarmakologickou. Popisuji jednotlivá farmaka jako jsou opioidní analgetika, nesteroidní protizánětlivé látky, antirevmatika. Ale na druhou stranu se zabývám i účinky hypnózy, sugesce, relaxace, stejně jako účinky akupunktury. V neposlední řadě jsem se zaměřila na klasifikaci bolesti podle místa vzniku a podle délky trvání.
V druhé části své diplomové práce jsem se snažila alespoň částečně objasnit
genetiku bolesti. Zde popisuji jednotlivé kandidátní geny, které mají vliv na vnímání
bolesti. V poslední kapitole se zabývám budoucí možností léčby bolesti z pohledu molekulární biologie.
5
2. ÚVOD DO PROBLEMATIKY 2.1 DEFINICE BOLESTI Bolest je komplexní počitek, podobně, jako je tomu u zraku či sluchu.
Množství různých podnětů, které vyvolávají bolest znemožňuje jednoznačně
specifikovat její stimulus. Existuje řada definic, které se snaží vystihnout podstatu bolesti (Dubový, 1998).
Světová zdravotnická organizace a Mezinárodní Asociace pro studium bolesti
(IASP, International Association for the Study of Pain) vymezili bolest jako „nepříjemnou senzorickou a emocionální zkušenost, spojenou s akutním nebo možným poškozením tkání, případně popisovanou pojmy pro takové poškození“ (Koukolík, 2002).
Bolest patří mezi nejvýznamnější subjektivní stesky pacienta. Byla to
pravděpodobně bolest, která podnítila vznik lékařství. Pocit bolesti je důležitým
signálem pro spuštění podmíněných i nepodmíněných reflexů, humorálních i celulárních mechanismů obrany těla (Janoušek, 1990).
2.2 VÝZNAM BOLESTI Bolest má dvě stránky, a to jak stránku pozitivní, tak i negativní. V řadě
případů je signálem nebezpečí pro organismus. Těsně za prahem bolesti totiž leží práh poškození tkání. Bolest tedy nutí organismus, aby odstranil její příčinu a
zabránil
destrukci
tkání.
Kongenitální
ztráta
bolesti
vyvolává
těžké
patofyziologické stavy, např. častěji vznikají různá traumata. Bolest dále nutí
nemocného, aby včas navštívil lékaře, který odstraní její příčinu, a aby po ošetření postiženou část ponechal v klidu, což urychluje terapii.
Mezi záporné stránky patří skutečnost, že ne vždy se jedná o účelovou reakci.
Jako příklad lze uvést fantómovou bolest. Některá onemocnění v počátečních
6
stádiích (např. nádory) bolest vůbec nezpůsobují a nemocný tak není včas informován o jejich vzniku (Janoušek, 1990).
2.3 STAVBA NEURONU Neuron (nervová buňka) je základní stavební jednotkou nervového systému.
Neurony tvoří vodivou a vzrušivou složku centrálního i periferního nervového
systému (Tyrlíková, 1999). Nervová buňka je tvořena tělem (soma, perykaryon) a jeho funkčně diferencovanými výběžky (dendrity a axony) (Dubový, 1998).
Tělo neuronu je rozšířená část s buněčnými organelami, jako jsou jádro,
endoplazmatické retikulum, ribozomy a podobně (Tyrlíková, 1999). Je centrem metabolické aktivity neuronu (Dubový, 1998). Těla neuronů vytvářejí v centrální nervové soustavě šedou hmotu. V mozku a míše tvoří shluky těl jádra, v mozku dále
i mozkovou kůru. V periferním systému tvoří těla neuronů ganglia (Tyrlíková,1999). Neurony bývají klasifikovány podle tvaru těla viz obr. 1.
Obrázek 1: Klasifikace neuronů podle tvaru (Vácha et al., 2002 ) Srovnání možné délky axonu s ostatními částmi neuronu a tři základní morfologické typy neuronů. a) pseudounipolární b) bipolární c) multipolární
Dendrity jsou krátké výběžky vycházející z těla, které přivádějí vzruchy
směrem k tělu neuronu (dostředivě). Je jich obvykle větší množství a jsou na ně napojeny axony jiných neuronů (Tyrlíková, 1999). Na jejich povrchu se nachází
dendritické trny. Jejich úkolem je tvořit přijímací stranu synapse a jejich počet, tvar a funkce mohou výrazně ovlivnit kvalitu synaptického přenosu (Vácha et al., 2002). 7
Axon (neurit) je jediný výběžek, který vede vzruchy směrem od těla
(odstředivě). Na konci se dělí na větší množství krátkých výběžků (terminální
větvení), z nichž každý končí malým zduřením, které se nazývá synaptické zakončení (Atkinson et al., 2003). Tato zakončení se napojují na dendrity, somata
či axony ostatních neuronů (Tyrlíková, 1999). Podle toho rozlišujeme tři typy synapsí: synapse axo-somatické, axo-dendritické, které jsou nejrozšířenější,
a synapse axo-axonální vyskytující se méně často (Dubový, 1998). Synaptické zakončení se ve skutečnosti nedotýká neuronu, jemuž má být předán vzruch. Mezi
synaptickým zakončením a buněčným tělem, dendritem nebo axonem přijímacího
neuronu se nachází nepatrná mezera, ta bývá nazývána synaptická mezera (Atkinson et al., 2003).
Nervová vlákna periferních nervů se dělí podle obalu. Podle toho, zda tento
obal mají nebo nemají, se vlákna dělí na myelinizovaná a nemyelinizovaná.
Myelinizované axony mají obal tvořený Schwannovými buňkami. Jsou to
podpůrné buňky, které tvoří otáčením se kolem axonu myelinovou pochvu. Tato pochva je členěna na internodia a Ranvierovy zářezy. Internodia jsou různě dlouhá a jejich délka závisí na průměru uvnitř uloženého axonu. Čím je axon silnější, tím jsou internodia delší (Tyrlíková, 1999). Nemyelinizovaná
vlákna nemají myelinovou pochvu, jsou uložena
v záhybech Schwannových buněk, které se ale kolem vláken neobtáčejí a vytvářejí tzv. Schwannovu pochvu.
Dendrity a neurity společně tvoří v centrálním nervovém systému bílou
hmotu (Tyrlíková, 1999).
Podle svého postavení ve směru vedení informace rozlišujeme neurony
aferentní (vzestupné), eferentní (sestupné) a interneurony (vmezeřené). Aferentní vedou informace z receptorů do míchy a mozku, eferentní obráceně z CNS
k efektorům – svalům nebo žlázám. Interneurony svými spoji tvoří základ veškeré složitější nervové činnosti (Vácha et al., 2002).
8
2.4 AKČNÍ POTENCIÁL, VEDENÍ VZRUCHU Informace se pohybuje neuronem ve formě nervového impulsu, který se
nazývá akční potenciál (neboli vzruch). Lze ho definovat jako elektrochemický
impuls šířící se z dendritické oblasti směrem k axonálnímu zakončení. Každý akční
potenciál je výsledkem pohybu iontů do neuronu a z neuronu. Následně dochází k aktivaci elektrických a chemických procesů, které ústí ve vznik akčního potenciálu (Atkinson et al., 2003).
Buněčná membrána neuronu je polopropustná, což znamená, že některé
chemické látky mohou touto membránou procházet snadno a jiné skrz ni mohou projít pouze v případech, kdy se pro tento účel otevřou iontové kanály. Ty regulují
tok elektricky nabitých iontů, např. sodíku (Na+), draslíku (K+), vápníku (Ca2+) nebo
chloru (Cl-) do neuronu nebo naopak ven. Každý iontový kanál je selektivní, pokud je otevřen, umožňuje průchod pouze jednoho typu iontu.
Pokud neuron právě nepřenáší informace, označuje se jako klidový neuron.
Neuron obsahuje proteinové struktury nazývané iontové pumpy, které pomáhají
udržovat rozdíly v koncentracích různých iontů na obou stranách buněčné membrány
tím, že je pumpují dovnitř anebo ven z buňky. Iontová pumpa např. dopravuje ionty sodíku z neuronu pokaždé, jakmile do něj tyto ionty vstoupí, a naopak dopravuje
ionty draslíku do neuronu pokaždé, jakmile z něj vystoupí. Tímto způsobem je u klidového neuronu zachována vysoká koncentrace Na+ vně buňky a jeho nízká
koncentrace uvnitř. Souhrnný efekt těchto iontových kanálů a pump způsobuje, že
buněčná membrána klidového neuronu je polarizována, s pozitivním nábojem vně buňky a negativním uvnitř (Atkinson et al., 2003).
Pokud dojde ke stimulaci klidového neuronu, napětí mezi oběma stranami
membrány se sníží. Pokud je pokles napětí dostatečně velký, sodíkové kanály se
v bodu stimulace krátce otevřou a sodíkové ionty (Na+) proudí do buňky. Tento
proces se nazývá depolarizace a jeho výsledkem je stav, kdy se vnitřek buňky stane
vůči vnějšku buňky pozitivním. Sodíkové kanály, které se nacházejí v blízkosti bodu stimulace, vnímají pokles napětí, otevírají se a způsobují depolarizaci přilehlých
oblastí. Tento proces depolarizace opakující se po celé délce axonu dává vzniknout 9
nervovému impulsu. S tím, jak impuls putuje po neuronu, se za ním zavírají sodíkové
kanály a jsou aktivovány různé iontové pumpy tak, aby rychle uvedly buněčnou membránu do klidového stavu (Atkinson et al., 2003).
Maximální rychlost nervového vedení dosahuje 120 m/s (Vácha et al., 2002).
U myelinizovaných axonů je rychlost vyšší než u nemyelinizovaných (Albe-Fessard, 1998). Myelinová pochva je dělena zářezy, které se nazývají Ranvierovy zářezy
a nervové vzruchy přeskakují od jednoho zářezu ke druhému, čímž se rychlost vedení vzruchu podstatně zvyšuje. Tento proces se nazývá saltatorní vedení (pojem
saltatorní pochází z latinského slova saltare = skákat). Přítomnost myelinové pochvy
je typická pro ty oblasti nervového systému, kde je naprosto zásadní, aby byl akční potenciál přenášen rychle (Atkinson et al., 2003).
2.5 SYNAPSE Synaptická spojení mezi neurony jsou nesmírně důležitá, neboť jsou místem,
kde se realizuje přenos vzruchů mezi jednotlivými nervovými buňkami (Atkinson et
al., 2003). Synaptický přenos je uskutečňován prostřednictvím chemického prostředníka – mediátoru. Proto je typická synapse označována jako chemická. Tvoří
ji dva základní útvary – presynaptický a postsynaptický – vždy oddělené úzkou synaptickou mezerou.
Presynaptický útvar je vakovité rozšíření axonu, které mimo hojných
mitochondrií a dalších organel obsahuje především synaptické váčky – vezikuly
(Vácha et al., 2002). Jsou to malé, okrouhlé nebo nepravidelné útvary obsahující
neurotransmitery (mediátory) (Atkinson et al., 2003). Váčky se hromadí u synaptické štěrbiny, tato oblast bývá nazývána jako aktivní zóna synapse. Poté, co akční potenciál dorazí až k synapsi, zareagují Ca2+ kanály otevřením a dochází ke zvýšení
koncentrace vápníku uvnitř buňky, což aktivuje přesun vezikul do aktivní zóny
a následnou exocytózu. Váčky tak splývají s presynaptickou membránou a do mezery vylévají mediátor (Vácha et al., 2002).
10
Uvolněný mediátor proniká synaptickou mezerou a váže se na receptor
lokalizovaný na membráně postsynaptického útvaru (Vácha et al., 2002). Některé mediátory, jsou-li navázány na receptor, mají excitační účinek, což znamená, že
umožní vstup pozitivně nabitých iontů do buňky, např. sodíku, a tím dochází k depolarizaci postsynaptického neuronu a k navození stavu, kdy je uvnitř buňky (v protikladu k jejímu okolí) pozitivní náboj. Jiné mediátory mají inhibiční účinek
a způsobují opačný proces, jehož výsledkem je negativní náboj uvnitř buňky (v protikladu k jejímu okolí). K tomuto stavu dochází tak, že např. pozitivně nabité ionty draslíku proudí z neuronu, nebo naopak do buňky vstupují negativně nabité ionty (Cl-). Excitační účinek tedy zvyšuje pravděpodobnost, že se v neuronu objeví
vzruch, zatímco inhibiční účinek tuto pravděpodobnost snižuje (Atkinson et al., 2003).
Jestliže je mediátor uvolněn a proniká synaptickou štěrbinou, doba jeho
aktivity musí být velmi krátká. Jinak by jeho efekt byl příliš dlouhý a byla by
ztracena možnost přesného řízení aktivity nervového systému. Časová omezenost jeho působení je dosažena dvěma cestami. Některé neurotransmitery jsou téměř
okamžitě odstraněny ze synapse pomocí procesu nazývaného zpětné vychytávání, při
kterém je neurotransmiter zpětně absorbován synaptickým zakončením, ze kterého byl uvolněn. Zpětné vychytávání přerušuje působení neurotransmiteru a šetří jím,
v synaptickém zakončení není nutno produkovat tolik této látky. Působení jiných neurotransmiterů je ukončeno procesem degradace, kdy enzymy, které se nacházejí
v postsynaptické membráně, reagují s neurotransmiterem, chemicky ho štěpí, a tím ho inaktivují.
Mezi nejdůležitější neurotransmitery patří: acetylcholin, noradrenalin,
dopamin, serotonin, kyselina gama-amino máselná (GABA), glycin, glutamát (Atkinson et al., 2003).
11
3. VZNIK A VEDENÍ BOLESTI 3.1 VZNIK BOLESTI Současné poznatky o vzniku bolesti předpokládají její vznik buď přímým
účinkem bolestivé stimulace na nociceptory, anebo jako následek zánětlivého procesu, který uvoňuje látky rovněž dráždící nociceptory, a tím způsobují bolest (URL 2).
Bolest z podnětu na periférii vzniká v podstatě u všech lidí stejně a je také
stejným způsobem vedena do CNS. Různý je však práh pro vnímání bolesti. Proto existují
velké
interindividuální
rozdíly
jak
v samé
i v psychologické odpovědi na bolest (Janoušek, 1990).
percepci
bolesti,
tak
3.1.1 Klasifikace nervových vláken Vlákna mozkomíšního systému, která mají silnou myelinovou vrstvu, se
nazývají vlákna A. Vláknům sympatiku, jejichž myelinová vrstva je tenčí, se říká vlákna B. Nemyelinizovaná vlákna obou systémů se nazývají vlákna C.
Nervová vlákna, jež náleží podle své myelinizace ke skupinám A, B nebo C,
jsou v rámci těchto skupin dále tříděna podle rychlosti, jakou vedou vzruch, nebo podle průměru. Tyto dvě vlastnosti spolu navzájem úzce souvisí. Rychlost vedení vzruchu v nervovém vláknu totiž záleží na jeho průměru; čím větší průměr, tím vyšší rychlost.
Podle rychlosti vedení vzruchů ve vláknech A lze dále rozlišit 4 skupiny,
označovány jako α , β , γ a δ , kde α je skupina vláken s nejvyšší rychlostí (tedy
vláken s největším průměrem).
Uvnitř skupiny vláken C nebyla vypracována žádná podrobnější klasifikace
(Albe-Fessard, 1998).
12
3.1.2 Receptory bolesti Receptory bolesti jsou označovány jako nociceptory. Ne však všechny
stimuly působící na nociceptory vyvolávají pocit bolesti. Nociceptory jsou aktivovány mechanickými, tepelnými nebo chemickými stimuly (Dubový, 1998). Podle nich rozlišujeme tři typy nociceptorů: tepelné, mechanické a polymodální. tepelné nociceptory – jsou aktivovány extrémní teplotou
(tj. vyšší než 45°C nebo naopak nižší než 5°C)
mechanické nociceptory – jsou aktivovány intenzivním tlakem na kůži (Kandel et al., 2000)
Oba
uvedené
typy
nociceptorů
jsou
ve
spojení
s tenkými,
slabě
myelinizovanými axony fyziologického typu A δ , u kterých dosahuje rychlost
vedení impulsů hodnot od 12 do 30 m/s. Podráždění nociceptorů inervovaných A δ
axony způsobuje velmi ostrou a ohraničenou bolest (Dubový, 1998).
polymodální nociceptory – jsou aktivovány mechanickými stimuly vysoké intenzity, chemickými a
stimuly
chladovými
a
stimuly;
extrémními jsou
ve
tepelnými
spojení
s nemyelinizovanými axony fyziologického typu C, u kterých
je rychlost vedení
0,5 až 2 m/s (Dubový, 1998)
impulsů v rozsahu
K aktivaci nociceptorů dochází rovněž po poškození tkáně nebo při vytvoření
zánětlivého procesu ve tkáni. Buňky poškozené tkáně vylučují bradykinin, prostaglandiny, eventuálně dochází k uvolnění vyšších koncentrací draslíku. Krevní
destičky v blízkosti uvolňují serotonin. Tyto změny vyvolávají podráždění nociceptorů, které vylučují substanci P a jiné neuropeptidy. Uvolněné molekuly
substance P působí na mastocyty (žírné buňky) v blízkosti nociceptorů a způsobují
jejich degranulaci, při které je uvolněn histamin. Ten působí přímo na nociceptory.
13
Substance P způsobuje rovněž vasodilataci okolních kapilár a vyvolává vznik edému, což vede k uvolnění dalších molekul bradykininu (Dubový, 1998).
Nociceptorům se také říká receptory vysokoprahové, protože podněty
vyvolávající bolest jsou vždy, alespoň u zdravých lidí, silnější než podněty, které vyvolávají při svých prahových hodnotách jiná specifická čití. U nemocných lidí je
bolest způsobena podněty mnohem slabší intenzity, než jaká je potřeba pro aktivaci nociceptorů zdravého jedince (URL 2).
3.2 VEDENÍ BOLESTI Bolestivé vzruchy jsou z periferních nociceptorů do centrálního nervového
systému přenášeny již zmíněnými vlákny typu Aδ a C. Obě skupiny vláken končí v zadních rozích míšních (Ganong, 1999).
Šedá hmota míchy je členěna dle Rexeda (1952) do 10ti vrstev viz tab. 1,
které bývají označovány římskými číslicemi I – X (Trojan, 1996). Pro vedení bolesti jsou důležité vrstvy I, substantia gelatinosa Rolandi, tzn. II. a III. vrstva, dále pak vrstva V. (Rokyta, 2000). Synaptickým přenašečem uvolňovaným primárními aferentními vlákny vedoucími bolest je substance P (Ganong, 1999). Tabulka 1: Rexedovy zóny v šedé hmotě míšní (Dubový, 1998) lamina dle Rexeda
Klasické označení jader
II + III
substantia gelatinosa Rolandi
VI
ncl. Thoracicus
I
IV + V
ncl. Apicalis
ncl. Proprius
VII
skupina interneuronů v předním rohu
IX
Laterální skupina motoneuronů
VIII X
Mediální skupina motoneuronů zona centralis
14
Neurony vstupují do míchy na laterální straně dorzálního kořene viz obr. 2.
Po vstupu do míchy vytvářejí ascendentní a descendentní kolaterály, které postupují
o jeden nebo dva míšní segmenty a postupně končí na druhých neuronech dráhy (Dubový, 1998).
Obrázek 2: Přenos bolesti do rexedových zón. Je patrné, že rychlejší vlákna Aα, β a χ a vlákna B mají aferentaci především do hlubších zón, zatímco vlákna vedoucí bolest Aδ a C jsou vedena především do povrchové marginální zóny a potom do substantia gelatinosa Rolandi, tzn. do II. a III: vrstvy, dále do vrstvy V a někdy i do vrstvy VIII (Albe-Fessard, 1998)
Z míchy vede několik drah do thalamu a do ostatních podkorových a později
korových struktur. Především to jsou dráhy spinothalamické, kterými jsou vedeny
bolestivé informace především o akutní bolesti. Původně se předpokládalo, že vedou
pouze akutní ostrou povrchovou rychlou bolest, která má hlavně informativní charakter. V poslední době se však ukazuje, že to není úplně pravda a že i tyto dráhy
vedou bolest chronickou. Uvažuje se buď o poměru 70:30, nebo 60:40 (Rokyta, 2000).
Další dráhou je dráha spinoretikulothalamická, která je propojená
s retikulární formací, hypothalamickými a limbickými strukturami, zodpovědnými za
emotivní složku bolesti. V nedávné době byly objeveny i další dvě dráhy, a to spinoparabrachiální amygdalární dráha, důležitá pro autonomní funkce a vznik
afektivních procesů (strach) a pro obranné a únikové reflexy provázející bolest, a dráha spinoparabrachiální hypothalamická, ta má pravděpodobně důležitou roli
v metabolické a neuroendokrinní adaptaci na bolest (Lincová et al., 2002). Za nejdůležitější nocicepční oblast CNS je považován thalamus (URL 1).
15
3.2.1 Vedení bolestivých vzruchů z trupu a končetin Tractus spinothalamicus (= spinothalamická dráha)
Pokud nedojde k inhibici přicházejícího stimulu, je informace vedená prvním
neuronem přepojena v míše dále na druhý neuron dráhy (Lincová et al., 2002). Neurity těchto druhých neuronů přecházejí na opačnou stranu míchy přes
commissura alba a zde tvoří ascendentní tractus spinothalamicus viz obr. 5. Dráha
prochází anterolaterální bílou hmotou míchy (Kandel et al., 2000). Při průchodu
mozkovým kmenem jsou z tr. spinothalamicus vydávány kolaterály do retikulární formace (FR) prodloužené míchy a mostu a do šedé hmoty lokalizované kolem aquaeductus Sylvii ve středním mozku, tzv. periakveduktální šedá hmota. Axony
těchto druhých neuronů končí v laterálním thalamu na specifických senzorických přepínacích jádrech (nc. ventroposterolateralis a nc. ventroposteromedialis) (Dubový,
1998). Dále je informace vedena až do somatosenzorických oblastí mozkové kůry SI a SII viz obr. 3.
Obrázek 3: Lokalizace SI a SII (Ganong, 1999)
Thalamická vlákna v SI jsou uspořádána somatotopicky tzn., že různé části
těla jsou reprezentovány a uspořádány podél gyrus postcentralis, přičemž nohy jsou
v horní části a hlava v dolní části gyru. Takto jsou v gyrus postcentralis nejen detailně lokalizována vlákna z různých částí, ale je zobrazena i velikost korových
percepčních oblastí pro vzruchy z jednotlivých oblastí těla, která je úměrná počtu receptorů v dané oblasti viz obr. 4 (Ganong, 1999). 16
Obrázek 4: Somatotopické uspořádání znázorněné na koronárním řezu v oblasti gyrus postcentralis (Ganong, 1999)
Úloha mozkové kůry spočívá ve zpracování přicházejících informací, dochází
k lokalizaci bolesti, určení původu a zdroje bolesti a ke koordinované odpovědi na bolest. V gyrus postcentralis je lokalizovaná ostrá, přímá bolest (Lincová et al., 2002).
Axony spinothalamické dráhy z křížových a bederních segmentů těla jsou
postupně zatlačovány ke stranám axony křížícími střední dráhu v postupně vyšších
segmentech. Tímto rozvrstvením se také vysvětluje, proč tumory páteře rostoucí mimo míchu, stlačují nejprve spinothalamická vlákna přicházející z křížové a bederní
oblasti a způsobují, že prvním příznakem je ztráta bolestivého a tepelného čití v křížové oblasti. Intraspinální tumory vyvolávají ztrátu citlivosti nejprve ve vyšších segmentech (Ganong, 1999).
17
Obrázek 5: Vedení bolesti cestou tractus spinothalamicus (Dubový, 1998)
Tractus spinoreticularis
Axony této dráhy končí na neuronech retikulární formace prodloužené míchy
a mostu, odkud dráha dále pokračuje přes hypothalamus do thalamu = tractus
spinoreticulothalamicus (Dubový, 1998). V tomto případě však končí na
mediálních thalamických jádrech – jádrech střední linie (Rokyta, 2000). Tato dráha
se později projikuje kromě somatosenzorické kůry do dalších oblastí kůry, včetně kůry frontálního laloku a předního limbického mozku (Dubový, 1998).
18
Touto drahou jsou vedeny především informace o difúzní, špatně
lokalizovatelné bolesti.
Dráha je fylogeneticky starší než dráha spinothalamická, proto bývá
označována jako paleospinothalamická dráha. U této dráhy nebylo zjištěno
somatotopické uspořádání (Dubový, 1998).
Další dvě dráhy jsou vedeny přes nucleus parabrachialis v prodloužené míše.
Zabezpečují
afektivně-kognitivní
stránku
bolesti.
Jsou
to
tractus
spinoparabrachialis amygdalaris, který vede do amygdaly, což je hlavní struktura limbického systému. Druhou dráhou je tractus spinoparabrachialis hypothalamici,
která vede informaci do hypothalamu (Rokyta, 2000).
3.2.2 Vedení bolestivých vzruchů z obličejové části hlavy Bolestivé informace z obličejové části hlavy jsou vedeny dráhami tractus
trigeminothalamicus a tractus trigemino-reticulo-thalamicus (Dubový, 1998).
Periferní raménka aferentních axonů prvních neuronů se nacházejí ve větvích trojklaného nervu, který se skládá ze tří částí: očnicový nerv, mandibulární nerv a maxilární nerv viz obr. 6 (Albe-Fessard, 1998).
Obrázek 6: Oblasti poloviny obličeje, které vysílají aferentní signály třemi větvemi
trojklaného nervu: očnicová (I), maxilární (II) a mandibulární (III) větev (Albe-Fessard, 1998)
Centrální raménka aferentních axonů vstupují
do mozkového kmene na
úrovni mostu, poté jdou descendentně až do úrovně C2. Axony druhých neuronů 19
kříží střední rovinu a kontralaterálně tvoří tractus trigeminothalamicus, který končí na jádrech thalamu. Touto cestou je vedena ostrá, lokalizovaná bolest. Difúzní, špatně lokalizovaná bolest je vedena dráhou tractus trigemino-reticulo-thalamicus, ve
které axony druhých neuronů končí v retikulární formaci. Tato dráha se poté
projikuje do jader thalamu nebo podobně jako v případě vedení bolesti z trupu a končetin jsou informace rozvedeny k dalším strukturám (hypothalamus, limbický přední mozek) (Dubový, 1998).
Obrázek 7: Některé dráhy pro vedení bolestivých vzruchů z trupu a končetin (Dubový, 1998)
20
3.3 VRÁTKOVÁ TEORIE BOLESTI Vedení bolesti je ovlivněno na několika úrovních. K modulaci nociceptivních
informací dochází už na úrovni míšního segmentu (Dubový, 1998).
V roce 1965 předložili Melzack a Wall tzv. vrátkovou teorii o řízení bolesti
(Trávníček et al., 1997). Tato teorie předpokládá, že nervový mechanismus v zadních
rozích míšních působí jako vrátka, která mohou zvyšovat nebo snižovat tok nervových vzruchů z periferních vláken do centrálního nervového systému. Somatický vstup je tedy vystaven modulačnímu vlivu vrátek ještě dříve, než vyvolá pocit bolesti nebo reakci na ni (Melzack, 1978).
Míra, jakou vrátka snižují nebo zvyšují senzorický přenos, je dána
vzájemným poměrem aktivity silně myelinizovaných vláken A a vláken o malém průměru (Aδ a C) a také descendentními vlivy z mozku (Trávníček et al., 1997).
Wall-Melzackova vrátková teorie řízení bolesti předpokládá, že nocicepční
neurony v zadním rohu míšním jsou ovlivňovány inhibičními interneurony v substantia gelatinosa Rolandi (lamina II a III), které fungují jako vrátka. Jejich
prostřednictvím jsou nocicepční neurony tlumeny vzruchovou aktivitou tlustých vláken, které vedou taktilní informace (vrátka jsou uzavřena), a to mechanismem
presynaptické inhibice. Vzruchová aktivita tenčích nocicepčních vláken Aδ a C tuto
inhibici ruší ⇒ vrátka se otvírají viz obr. 8 (Trojan et al., 1996).
Za normální situace je přenos informací cestou silně myelinizovaných vláken
dominantní, čímž jsou aktivovány inhibiční interneurony, které zvyšují u projekčních
neuronů práh podráždění pro nociceptivní informace. Začne-li převládat aktivita Aδ a C vláken, sníží se současně aktivita inhibičních interneuronů a tím také poklesne jejich inhibiční působení na projekční neurony, u kterých se sníží jejich práh citlivosti pro průchod nociceptivních informací (Dubový, 1998).
21
Obrázek 8: Schéma vrátkového mechanismu řízení bolesti
Silná a tenká vlákna mají opačný účinek na malé spojovací interneurony (SN), které inhibují synaptickou transmisi k centrálně vedoucím drahám (T) (Trávníček et al., 1977).
Otvíráním a zavíráním vrátek je podle této představy buď usnadňován, anebo
blokován přístup informací o působení bolesti do podkorových center a do mozkové kůry, a tím regulováno i vnímání bolesti (Trojan et al., 1996).
Původní Melzackova vrátková teorie byla doplněna řadou poznatků.
Především je dnes známo, že významný tlumivý vliv na nocicepci mají endogenní
opioidní peptidy a biogenní aminy (noradrenalin, serotonin a dopamin) uvolňované
z descendentních inhibičních drah, které vedou z mezimozku a mozkového kmene do
zadních rohů míšních, kde inhibují přenos bolestivého vzruchu na druhý neuron dráhy bolesti. V tomto descendentním systému má velký význam periakveduktální
šedá hmota, odkud vychází serotoninergní dráhy a enkefalinergní neurony. Elektrické dráždění periakveduktální šedé hmoty vede k vyplavení endogenních opioidů a k útlumu transmise bolestivého vzruchu v míše (Lincová et al., 2002).
Vrátkovou teorií je vysvětlován i účinek akupunktury, při které jsou
stimulovány taktilní receptory, aby došlo k potlačení bolesti (URL 1).
22
3.4 PODNĚTY VYVOLÁVAJÍCÍ BOLEST Bolest mohou vyvolat podněty mechanické, termické, chemické atd. 1) MECHANICKÉ podněty vyvolávající bolest -
sem patří rozdrcení nebo zranění kůže, tlak na periost, nafouknutí balónku ve střevě
2) CHEMICKÉ podněty vyvolávající bolest
a) změna pH; acidóza, tj. pokles pH v intersticiu na hodnotu 5,8. Tím lze
vysvětlit vznik bolesti při hnisavém abscesu, kde je obvykle pH 5,9. Bolest naopak není přítomna tam, kde je pH normální (edémy, exsudáty). Bolest při perforaci žaludečního vředu je způsobena únikem kyseliny solné a pokles pH v peritoneální dutině.
b) poměr K+/ Ca2+ v extracelulární tekutině;
Při poklesu Ca2+ stačí nižší hladiny K+ k vyvolání bolesti. Prahová
koncentrace K+ pro bolest je tedy tím nižší, čím nižší je hladina Ca2+. Látky, které vychytávají Ca2+ (citrát, oxalát) vyvolávají bolest.
c) bolest při ischémii vzniká proto, že selhává činnost sodíkové pumpy
a v důsledku toho se v extracelulárním prostoru hromadí K+ a dochází k relativnímu poklesu Ca2+. To vede ke snížení prahu dráždivosti nervových zakončení. Podobně práce příčně pruhovaného svalu na kyslíkový dluh vyvolává bolest.
d) bolest při zánětu;
Každý akutní zánět muže způsobit bolest a vyvolávajícími faktory jsou zde vznikající chemické mediátory (např. kininy), změna pH, výstup K+ z buňky
do extracelulárního prostoru.
3) TERMICKÉ podněty rovněž vedou k vyvolání bolesti drážděním volných nervových zakončení (Trávníček et al., 1977).
23
4. KLASIFIKACE BOLESTI Bolest můžeme dělit na somatickou, útrobní a centrální.
4.1 SOMATICKÁ BOLEST Somatická bolest je buď povrchová (kožní, sliznic tělních otvorů) nebo
hluboká (svalů, kloubů a pojiva).
Povrchovou bolest můžeme dále dělit na rychlou (první) a pomalou (druhou).
Příkladem první bolesti může být bolest při vpichu do kůže. Je dobře lokalizovaná, rychlá, ostrá, zprostředkovaná hlavně volnými zakončeními myelizovaných A δ
vláken. Tento typ bolesti vede k únikovým reakcím.
Druhá bolest je charakterizována jako tupý, pomalu odeznívající, špatně
ohraničený, nepříjemný pocit. Tato bolest následuje asi 1sekundu po bolesti první. Na rozdíl od ní je však zprostředkována zakončeními nemyelinizovaných C vláken. Je spojena spíše se zaujímáním úlevné polohy.
K povrchové bolesti lze řadit i svědění, vyvolané zejména intradermálním
působením histaminu a zprostředkované C vlákny (Trojan et al., 1996).
Hluboká bolest vznikající drážděním periostu, svalů a kloubů má zvláštní
tupý charakter, mívá delší trvání a místo jejího vzniku nelze nikdy tak dobře určit (Trávníček et al., 1977).
Často působí až nevolnost a bývá provázena pocením a změnami krevního
tlaku. Tato bolest může být experimentálně vyvolána vpravením hypertonického roztoku kuchyňské soli do periostu a vazů. Takto vyvolaná bolest způsobí reflexní kontrakci okolních příčně pruhovaných svalů. (Ganong, 1999) SVĚDĚNÍ
Poměrně slabé dráždění, zejména je-li způsobováno pohybujícím se
předmětem po kůži, vyvolává pocit lechtání a svědění. Bolest a svědění jsou si
v mnohém podobné. Podobně jako bolestivé body jsou i místa svědění v oblastech,
kde je mnoho volných nervových zakončení nemyelinizovaných vláken. Stejně jako 24
bolest je i svědění odstraněno přetětím spinothalamických drah. Přesto však mají
bolest a svědění odlišné rozložení: svědění se vyskytuje pouze na kůži, v očích
a v některých slizničních membránách, ale ne v hlubokých tkáních a útrobách, jak
tomu může být u bolesti. Navíc nízkofrekvenční stimulace bolestivých vláken vyvolává jenom bolest a ne svědění a podobně vysokofrekvenční stimulace bodů
svědění v kůži může výrazně zvýšit intenzitu svědění, aniž by vyvolávala bolest. Tato pozorování dokazují, že C vlákna systému zodpovědná za svědění jsou odlišná od C vláken zodpovědných za vedení bolesti (Ganong, 1999).
Svědění vede ke škrábání, povrchová bolest k únikovým pohybům. Bolest
vyvolaná škrábáním potlačuje svědění (Vencovský et al., 1980).
Svědění je možno vyvolat nejen opakovanou lokální mechanickou stimulací
kůže, ale také množstvím chemických látek; např. histamin, kininy,…(Ganong,
1999). Často dochází k vyrážce, svědění se však může vyskytovat i bez ní (Vencovský et al., 1980).
4.2 ÚTROBNÍ BOLEST Útrobní (viscerální) bolest lze dělit na pravou viscerální a na parietální
bolest (nepravou viscerální).
Parietální bolest vzniká v parietálním peritoneu, pleuře a perikardu. Tyto
serózní blány jsou inervovány nervovými vlákny, které sem pronikají z povrchu těla.
Parietální bolest má tedy charakter somatické povrchové (první a druhé) bolesti. Poranění parietálního peritonea je velmi bolestivé, kdežto viscerálního nikoliv.
Podobně jsou velmi citlivé meningy, ale tkáň mozku vůbec ne. Tak je tomu i u parenchymových orgánů (játra, slezina, plíce…)
Pravá viscerální bolest vzniká například při nadměrném protažení či
izometrické kontrakci (spazmy, koliky) břišních orgánů, při ischemii, přímém
lokálním působení některých chemických látek (například v žaludku nebo i v cévách), zánětlivách a nekrotických procesech. Pravá útrobní bolest je tupá,
25
svíravá nebo palčivá, špatně ohraničená. Často se promítá jako přenesená bolest do
tzv. Headových zón na povrchu kůže (Trojan et al., 1996).
V případě přenesené bolesti jde o to, že bolestivé podněty z vnitřních orgánů
mohou vést k lokalizaci bolestivých pocitů na povrchu těla, často na vzdáleném
místě od postiženého orgánu (například při dráždění centrální části bránice se bolest
přenáší na rameno). Přenesená bolest může mít vystřelující charakter (například do levé paže při infarktu myokardu) (Trávníček et al., 1977).
Přenesená bolest je vysvětlována teorií konvergence. Podle ní nervová vlákna
vedoucí viscerální bolest vytvářejí v míše synapse s některými z neuronů, ke kterým jdou bolestivé impulsy z kůže (Janoušek, 1990).
4.3 CENTRÁLNÍ BOLEST Centrální bolest vzniká při dráždění nocicepčních drah proximálně od
nociceptorů. Patří sem fantomová bolest vznikající někdy po amputaci končetiny. Ta
vzniká z dráždění centrálního pahýlu aferentního nervu.
Můžeme pozorovat také projikovanou bolest v inervační oblasti drážděného
nervu, například kořenové bolesti při iritaci zadních kořenů míchy.
Kruté centrální bolesti vzniknou při somatosenzorických lézích v talamu
(„talamická bolest“), ale i na spinální úrovni, při poškození jader v prodloužené míše, pontu, mezencefalu či parietální oblasti mozkové kůry (Trojan et al., 1996)
4.4 BOLEST AKUTNÍ Akutní bolest je symptomem, který naléhavě informuje organismus
o tkáňovém poškození a brání tak před jeho dalším poškozením (URL 2). Má
význam fyziologický a napomáhá reparaci organismu, hojení, úniku ze stresové situace. Akutní bolest, následující trauma nebo chirurgický výkon, vytváří informaci
pro mozek o přítomnosti bolestivé stimulace nebo tkáňového poškození. Tento signál
26
o akutní bolesti je užitečný a slouží též k adaptaci, varování jedince před nebezpečím, o nutnosti úniku či hledání pomoci.
Akutní bolest je tedy přímým následkem bolestivé události a je definována
jako symptom vzniklý na podkladě tkáňového poškození či nemoci. Nicméně
u mnoha pacientů bolest pokračuje dlouho po tom, co působila užitečně jako varovný signál (URL 1). Akutní bolest trvá zřídka déle než jeden měsíc (URL 2).
4.5 BOLEST CHRONICKÁ Chronická bolest je déletrvající stav, který v celé své šíři ztrácí účelný
fyziologický charakter (URL 1). Působí negativně na spánek, pracovní výkon,
sociální život a na běžné každodenní aktivity. Lidé trpící chronickou bolestí často uvádějí depresi, úzkost, podrážděnost, sexuální problémy a sníženou vitalitu
(Atkinson et al., 2003). Dochází k psychickým poruchám popisovaným jako
„bolestivé chování“, sociálním problémům, dominuje změna osobnosti i charakteru. Klasicky je popisováno trvání chronické bolesti v období 3-6 měsíců, tento časový údaj je však velmi individuální (URL 1). Klasifikace bolesti podle místa vzniku
BOLEST
somatická bolest
povrchová
pomalá
hluboká
útrobní bolest
pravá viscerální
rychlá
27
centrální bolest
(fantómová, talamická parietální
4.6 NĚKTERÉ ODCHYLKY V PERCEPCI BOLESTI Tyto odchylky se týkají jak stránky kvantitativní tak i kvalitativní. Hyperalgezie
Slovo „hyperalgezie“ se používá k označení stavu, při němž vyvolávají bolest
původně nebolestivé podněty nebo při němž nociceptivní podněty vyvolávají více
bolesti než normálně. Rozlišují se dva základní typy hyperalgezie (Vencovský et al., 1980).
Primární hyperalgezie je jevem, při němž je v okolí zánětlivé nebo poraněné oblasti
snížený práh bolesti, takže již nepatrné podněty způsobí bolest. Setkáváme se s ní
v oblasti zarudnutí, což je oblast vazodilatace v místě poranění (Ganong, 1999). S pokračujícím hojením hyperalgezie postupně mizí.
Sekundární hyperalgezie je rovněž spojena s poškozením tkáně, vyskytuje se však
v okolní neporušené tkáni a sahá často až do určité vzdálenosti od poškozeného místa. Práh pro bolest není snížen, avšak stejný nociceptivní podnět způsobuje silnější
bolest
v oblasti
(Vencovský et al., 1980)
sekundární
hyperalgezie
než
v normální
kůži
Hypoalgezie až anelgezie jsou opakem hyperalgezie (Janoušek, 1990) Parastézie
Jedná se zpravidla o nepříjemné pocity, jako jsou mravenčení, trnutí,
dřevěnění, pálení, pocity chladu, mrtvění atd. (Janda et Kraus, 1987)
Senzorické nervové dráhy jsou drážděny poškozením, vzniklým v periferním
nervstvu nebo v CNS. Spontánně vznikající impulsy jsou převáděny do mozku
a vjemy jsou lokalizovány v periferní oblasti, která není přímo stimulována bolestivým podnětem (Janoušek, 1990).
28
4.7 INTERINDIVIDUÁLNÍ ROZDÍLY VE VNÍMÁNÍ BOLESTI Vnímání bolesti je u každého člověka jiné a jinak se také projevuje u různých
kultur (Melzack, 1978). Stejný stimul může vyvolat u jednoho jedince bolest vedoucí
až ke ztrátě vědomí a u jiného jedince může stejný stimul vyvolat slabší odezvu nebo vést až k sexuálnímu vzrušení.
Tyto interindividuální rozdíly ve vnímání bolesti mají psychobiologický
základ. Ne pouze zkušenost či prostředí moduluje vnímání bolesti, stejně tak ho nemoduluje pouze genová výbava jedince. Psychobiologický základ vnímání bolesti
je tedy dán interakcí psychických faktorů (prostředí) a biologických faktorů, které se doplňují do takové míry, že je nelze úplně osamostňovat (Šerý, 2003).
Mezi psychické faktory patří osobnostní struktura jedince daná faktory
prostředí či kognitivními faktory (prožitky bolesti v rámci porodu, výchova, vliv
rodiny, stres, průběh nitroděložního vývoje, perinatálního a postnatálního období atd.).
Osobnostní struktura jedince může být ovlivněna psychickými poruchami,
jako jsou např. afektivní poruchy (deprese, mánie), návykové poruchy (závislost na
psychoaktivních látkách), neurotické poruchy (fóbické úzkostné poruchy), poruchy
sexuální preference (masochismus, sadismus, patologická sexuální agresivita). Všechny tyto psychické poruchy a mnohé další modulují vnímání bolesti (Šerý, 2003).
Biologické faktory vnímání bolesti jsou dány geneticky, zčásti prostředím
(např. genová exprese může být ovlivněna prostředím) a pohlavím. V současné době jsou známy mnohé geny, jejichž produkty se podílejí na nervovém přenosu a zpracování bolestivých stimulů. Tyto geny mohou být polymorfní, tzn. že každý jedinec nese specifickou skupinu polymorfizmů, jejichž interakce ovlivňuje vnímání
bolesti. Geneticky podmíněná je nejen funkce proteinů podílejících se na přenosu signálu (receptory, enzymy metabolismu neurotransmiterů, neuropeptidy), ale také funkce
proteinů
modulujících
bolest
29
(interleukiny,
neuropeptidy,
enzymy
metabolických drah kyseliny arachidonové atd.) či funkce proteinů zasahujících do vývoje CNS (neuropeptidy, interleukiny atd.) (Šerý,2003).
Na vnímání bolesti má také vliv dřívější zkušenost (Trávníček et al., 1977).
Na rozdíl od ostatních smyslů je tedy bolest ovlivněna i jinými faktory než jen bezprostředními.
Významným příkladem vnímání bolesti ovlivněné kulturou je obřad
zavěšování na hák, praktikovaný v některých částech Indie. Obřad se vyvinul
z prastarých zvyků, ve kterých byl vybrán člen sociální skupiny k tomu, aby
představoval sílu bohů. Úlohou tohoto vybraného muže je žehnat dětem a úrodě v určitém období roku v řadě sousedních vesnic. To, co je na tomto rituálu zajímavé,
je dvojice ocelových háků, které jsou připevněny k silným břevnům, umístěným na
speciální káře. Tyto háky jsou vetknuty pod kůži a svaly po obou stranách mužových zad. Tato kára je tažena od vesnice k vesnici a při těchto přesunech se muž obvykle drží lana. Při vyvrcholení slavnosti v každé vesnici se však volně houpe, přičemž visí
pouze na hácích vetknutých do jeho zad a žehná dětem a úrodě. Na muži nejsou vidět žádné známky bolesti, spíše se zdá být ve stavu jakési extáze. Když jsou později háky vytaženy, rány se bez jakékoli lékařské pomoci, až na posypání dřevěným
popelem, rychle hojí. O dva týdny později jsou rány sotva viditelné. Tento jev je
vysvětlován pomocí vrátkové teorie vnímání bolesti, kdy intenzita vnímání bolesti může být ovlivněna stavem mysli (Atkinson et al., 2003).
30
5. DIAGNOSTIKA A LÉČBA BOLESTI 5.1 DIAGNOSTIKA BOLESTI Diagnostikovat zážitek bolesti je možno jen při dobré spolupráci lékaře
s pacientem. Sociální komunikace v tomto případě hraje mimořádně důležitou roli.
Úkolem lékaře je přimět pacienta k tomu, aby mu sdělil vše, co má určitý vztah k bolesti.
Důležitou roli v diagnostice bolesti hraje anamnéza. Termínem anamnéza –
doslova “rozpomenutí se pacienta na předchorobí“ – se rozumí zjištění a ujasnění
toho, co bylo dříve nežli se objevila bolest. Cílem anamnézy je pokusit se co nejrealističtěji postavit diagnostické hypotézy (Křivohlavý, 1992). Při vyšetřování bolesti by mělo být zjištěno: •
Doba trvání bolesti
•
Lokalizace a její šíření
Událost, která doprovází její vznik
•
Charakter bolesti (škubavá, pálivá, vystřelující, bodavá, křečovitá, tlaková )
•
Faktory ovlivňující bolest (zhoršení, zmírnění)
•
Intenzita bolesti a její změny v určitém časovém období
•
Pravidelné hodnocení intenzity bolesti je jedním z předpokladů úspěšné léčby
(URL 2)
Lokalizace bolesti - sledování míst, kde to pacienta bolí
Bolesti, s nimiž se pacienti obracejí na lékaře, jsou ve velké míře
lokalizovány. Proto je třeba jejich lokalizaci věnovat v rámci vyšetření pacienta patřičnou pozornost. V praxi se postupuje třemi různými způsoby:
31
1. Dotazy typu: „Kde vás to bolí?“ a odpovědi na tyto dotazy v anamnestickém rozhovoru. Odpovědi pacienta jsou pak zaznamenávány slovně v protokolu o tomto rozhovoru.
2. Dotazníková forma sdělení „kde to bolí“
Byla vypracována metoda zvaná BPPA - Body Parts Problem
Assessment – zjišťování těch částí těla, kde to pacienta bolí. U každého
slovního označení bolící části těla má pacient zaškrtnout jedno z čísel 0 až 5
podle toho, jak moc ho to v tom místě bolí. Tento dotazník vyplňuje pacient dříve nežli přijde do ordinace. Sdělení se přitom týká bolesti v minulém týdnu (Křivohlavý, 1992). 3. Mapa bolesti
Jedná se o metodiku M. S. Margolese nazvanou v originále The Pain
Chart – Mapa bolesti.
Ta je definována jako dvoudimenzionální (plošné) zobrazení lidské
postavy, kterého pacient užívá, aby druhému člověku sdělil řadu
subjektivních údajů o bolesti, kterou trpí viz příloha 1. Pacient přesně zakresluje do obrázku místa, kde cítí bolest. Při tom se používá následujícího systému barev:
červená – palčivá bolest (pálí to) modrá – bolest obecně (bolí to)
žlutá – tupá bolest nebo bodavá či řezavá bolest zelená – svíravá bolest (působící křeče) Intenzita bolesti - zjištění, jak moc to bolí
Existuje řada způsobů, jak měřit intenzitu bolesti:
1. srovnávací metoda - tourniquetové vyšetření intenzity bolesti 2. využití analogové stupnice intenzity bolesti 3. vyjadřování intenzity bolesti v “dolech“ 32
Srovnávací metoda – tourniquetové vyšetření intenzity bolesti
Autorem této metody je pravděpodobně D. Lewis (1983).
U pacienta se aplikuje gumová nafukovací manžeta jako při měření krevního tlaku.
Po nafouknutí manžety je pacient požádán, aby v pravidelném rytmu postupně svíral
a rozvíral pěst. Tyto pohyby mají za následek zprvu mírnou, v průběhu času však neustále se zvětšující a rostoucí bolest. Svou kvalitou se tato ischemická bolest blíží
bolesti při některých patologických stavech. Je možno pozorovat řadu projevů, svědčících o zvýšené aktivitě sympatiku – rozšiřuje se zornice, pacient se potí, dochází k tachykardii atd. (Křivohlavý, 1992)
a) cvičení výše uvedeného typu (svírání ruky v pěst) postupuje tak dlouho, až
pacient sdělí, že bolest tím způsobená se rovná co do intenzity té bolesti, která ho trápí.
b) V druhém případě se zjišťuje maximální tolerance ischemické bolesti (v sekundách výdrže, svírání ruky v pěst).
Změří-li se jak maximální výdrž, tak úroveň bolesti rovné té, kterou chceme změřit, uvádí se poté výsledek podle formule: P= kde
a *100 b
a …bolest ekvivalentní měřené bolesti
b …maximální tolerance bolesti
V podstatě jde o poměr intenzity klinické bolesti pacienta k jeho maximální toleranci bolesti (Křivohlavý, 1992).
Využití analogové stupnice intenzity bolesti = VAS
Pro hodnocení intenzity bolesti se nejčastěji používá vizuální analogová škála
– VAS – Visual Analogue Scale (URL 2). Jejím bezesporným kladem je její 33
jednoduchost, srozumitelnost, rychlost sdělení a dobrá komunikace pacienta s lékařem. Nevýhodou je její zaměření jen na jeden rozměr. Všímá si pouze intenzity
a ničeho jiného. Kladem této metody je vysoká míra shody při opakovaném měření (tzv. reliabilita).
Používá se jí jak pro zjištění momentálního stavu, tak pro sledování
dynamických změn v čase. Osvědčila se i při sledování změn pocitů bolesti
v průběhu několika dnů i při zjišťování doby, které je třeba od aplikace určitých analgetik po chvíli, kdy se to projeví u pacienta snížením bolesti (Křivohlavý, 1992).
VAS je 10 cm dlouhá vodorovná či svislá čára (nejlepší je však šikmá
stoupající v 45° úhlu zleva doprava). Na této čáře jsou slovně označeny oba extrémní body. 0 = žádná bolest, nulová bolest; 10 = největší možná bolest, tak se má vyjádřit
nejvyšší představitelná bolest vůbec viz obr. 9. Úkolem pacienta je na této čáře označit křížkem místo na stupnici, kde se podle jeho prožitku nachází ta bolest,
kterou prožívá. Vzdálenost tohoto křížkem označeného místa od začátku (nulového bodu) v centimetrech pak vyjadřuje číselně intenzitu zážitku dané bolesti pacienta.
Ukázalo se, že při opakovaných měřeních se dosahuje mimořádné reliability.
Korelace dvou po sobě následujících zjištění metodou VAS byla r = + 0,99. Obrázek 9: Vizuální analogová škála (URL 2)
Při měření úlevy bolesti metodou VAS se využívá podobná stupnice jako při
měření intenzity bolesti s tím rozdílem, že
− nulový bod je označen “žádná úleva bolesti“ a vyjadřuje pocit pacienta, že bolest je stále taková, jaká byla
− maximální bod, vyjadřující zážitek pacienta typu “bolest zcela přešla“ je označen právě tímto termínem.
34
Intenzitu bolesti měřenou metodou VAS není možné srovnávat u dvou a více
lidí. To, co jeden považuje za maximálně snesitelnou bolest, to může být pro jiného bolest snesitelná. Srovnatelné mohou být jen údaje téže osoby. Verbální metody diagnostikování intenzity bolesti
Verbální – slovní sdělení intenzity bolesti patří k samozřejmosti. Podobně
jako u metody VAS počítá se i u slovních způsobů sdělování intenzity bolesti s nulovým bodem – označením stavu, kdy to vůbec nebolí. Podobně i horní práh bolesti, tj. maximálně snesitelná bolest (krajní, mučivá či týrající bolest). Analogová stupnice ponechává prostor mezi těmito dvěma extrémy zcela volný. Verbální
způsob zjišťování intenzity bolesti se snaží tento prostor členit a to tak, že zde staví mezníky “stejně daleko od sebe“ po celé délce mezi dvěma extrémy. Příklad české škály: 0
žádná bolest
2
mírná bolest
1 3 4 5
nepatrná bolest střední bolest
strašná bolest
zcela nesnesitelná bolest Keele (1983) se pokusil slovně vyjádřit, co se rozumí základními stupni intenzity
bolesti:
nepatrná bolest – povědomí o tom, že mám nepříjemný pocit, který však nenarušuje
mou normální činnost v běžném životě,
mírná bolest – bolest, která odvádí mou pozornost od činností, které mám vykonávat v běžném životě a způsobuje to, že ty nejsou takové, jaké by měly být,
vážná bolest – jde o bolest, která k sobě poutá pozornost tak, že člověk není schopen se přitom věnovat ještě něčemu jinému. Vyžaduje při tom úlevu.
mučivá a týrající bolest – stává se, že tato bolest je tak silná, že znemožňuje přesnou lokalizaci těžiště bolesti,
35
zcela nesnesitelná bolest – pacient je bolestí zcela zachvácen, takže ztrácí schopnost
adaptivního chování (Křivohlavý, 1992)
Bylo zjištěno, že intenzita bolesti se mění také v průběhu dne. Tak například
u bolesti zubů je intenzita nejvyšší ráno, zatímco migréna dosahuje nejvyšší intenzity až v noci (Labrecque et al., 1995). Kvalita bolesti - jedná se o globální emocionální zážitek bolesti; příkladem může být bodavý
až křečovitý charakter viscerální bolesti, řezavé bolesti hlavy, kousavá bolest při artritidě, křečovitá a svíravá bolest při menstruaci atd.
Nejrozšířenějším a nejpoužívanějším dotazníkem kvality bolesti na celém
světě je tzv. MPQ (Mc Gill Pain Questionnaire) – dotazník globální kvality bolesti
(Křivohlavý, 1992).
Tento dotazník je rozdělen na tři základní části:
I. slova popisující senzorickou (smyslovou) kvalitu bolesti
II. slova popisující afektivní (výrazně emocionální) stránku bolesti
III. slova, která hodnotí zážitek bolesti jen z hlediska intenzity Senzorická kvalita bolesti
Tato třída je nejbohatší. Obsahuje následující skupiny:
1. přechodně časová charakteristika bolesti (bolest pulsující) 2. prostorová charakteristika (šlehající bolest, vystřelující) 3. bodová charakteristika (píchavá, šroubující)
4. řezavá charakteristika (řezavá, kousavá, zžírající)
5. stahující a svírající bolest (škrtící, působící stisk, sešněrování, sevření) 6. trakce a tlak (trhá, roztrhává) 7. teplo (pálivá, žhavá) 8. průzračnost (tupá)
9. skleslost (mdlá, bezvýrazná) 36
10. jiné smyslové aspekty – např. štípavá bolest V této skupině je zařazeno celkem 42 klíčových slov – přídavných jmen, vyznačujících kvalitu bolesti z hlediska intenzity (Křivohlavý, 1992). Afektivní stránka bolesti
Deskriptory afektivní charakteristiky bolesti jsou rozděleny do 5 skupin:
1. napětí (tenze)
2. projevy dominance autonomní nervové činnosti – dusivá bolest, bolest plnící pacienta odporem atd.
3. strach (děsivá bolest, bolest budící hrůzu) 4. trestající bolest (krutá, smrtící)
5. jiná afektivní charakteristika (oslepující, ničící)
Zde je celkem 14 klíčových slov zařazeno podle intenzity (Křivohlavý, 1992). Hodnotící dimenze bolesti
Jde o škálu slovních deskriptorů. Tato škála je ekvidistální, tj. má relativně
stejně velké odstupy mezi dvěma sousedními údaji. Podle ní je bolest: 1. znepokojující 2. trápící
3. zubožující 4. intenzivní
5. nesnesitelná
Ukázalo se, že tato pořadová stupnice je vhodná pro akutní případy bolesti, na
rozdíl od VAS, která je zase vhodnější pro chronické bolesti (Křivohlavý, 1992).
Dotazník je navíc doplněn dvěma obrázky postav (pohled zepředu a zezadu),
kde pacient vyznačí, kde ho to bolí.
Výsledky zjištění pomocí MPQ uvádějí následující hodnoty (indexy):
A. Index PRI – Pain Rating Index – index globální, celkové intenzity bolesti.
Tento index se vypočítá tak, že se u všech skupin vypočítá hodnota průměrné 37
intenzity. Každý údaj má totiž tabulkovou hodnotu intenzity – ať jde o údaj
senzorické, afektivní nebo hodnotící skupiny. U všech pacientem zaškrtnutých přídavných jmen se vezmou jejich údaje intenzity bolesti a vypočte se průměr. Ten se pak označí jako hodnota PRI.
B. Index N – Number of words chosen – počet přídavných jmen, které pacient v MPQ zaškrtl – v celkovém souboru všech deskriptorů MPQ.
C. Index PPI – Present Pain Intensity – momentální intenzita bolesti, ta se uvádí podle zaškrtnutého deskriptoru u hodnotící skupiny (Křivohlavý, 1992).
5.1.1 Diagnostika bolesti z nonverbálních projevů pacienta Bolest může být jednak sdělována pacientem slovně, na druhé straně ji lze
vyčíst z pacientova chování – např. z toho, že se pohybuje jinak, nežli je v dané situaci běžné, že se něčemu vyhýbá a nedělá to. Přehled mimoslovních deskriptorů bolesti:
Paralingvistické projevy bolesti – vzdechy, sykání, pláč, naříkání, vzdychání atd. Mimické projevy – pitvoření obličeje, grimasy atd.
Pohyby končetin – ustrnutí, ucuknutí, tření postižené oblasti rukou, útěk od zdroje
bolesti atd.
Posturologické nonverbální projevy bolesti – ustrnutí v určité poloze, střeh a obrana před zdrojem ohrožení atd.
Aktivita autonomního nervového systému – vrhnutí, navalování, zrudnutí kůže
v obličeji nebo na těle, těžké oddychování, lapání po dechu, prudké bušení srdce atd.
Obecně se ukazuje, že tyto nonverbální projevy bolesti jsou důležitým
sdělením, patří totiž mezi
nejaktuálnější projevy
bolesti. Pacient těmito
mimoslovními projevy reaguje na bolest rychleji nežli slovy (Křivohlavý, 1992).
38
5.2 LÉČBA BOLESTI V praxi
je
bolest
nejčastěji
léčena
prostředky
farmakologickými,
fyzioterapeutickými a chirurgickými. Farmaka jsou upřednostňována, neboť působí rychle a pacienta minimálně přímo zatěžují. Na druhé straně tyto prostředky mívají
při dlouhodobé aplikaci značné nežádoucí vedlejší účinky - sekundární bolesti hlavy,
poškození jater, trávicího systému atd. Znamenají vždy reálné nebezpečí vytvoření lékové závislosti (Vymětal, 2003).
5.2.1 Farmakologické ovlivnění bolesti Léčiva, která selektivně tlumí bolest bez ovlivnění percepce jiných podnětů
(dotyk, chvění, teplo), se nazývají analgetika.
Vysokou analgetickou účinnost, schopnost tlumit somatickou a viscerální
bolest, schopnost inhibovat jak lokalizační složku bolesti, tak i tlumit emotivní náboj a psychickou složku bolesti, mají opioidní analgetika. Průvodním jevem jejich
silného analgetického působení bývá obvykle ovlivnění vědomí, útlum dechového centra, vznik euforie a možnost vzniku látkové (drogové) závislosti, která je důvodem, proč většina opioidních analgetik podléhá ustanovením o omamných
látkách. Základním představitelem této skupiny je morfin, dříve se proto těmto látkám říkalo také morfinová analgetika.
Druhý typ látek tlumících bolest představují neopioidní analgetika nazývaná
analgetika-antipyretika nebo látky podobné aspirinu. Tyto látky bývají zařazované do širší skupiny nesteroidních protizánětlivých látek, které tlumí především
zánětlivou bolest. Jejich účinek není tak silný jako u opioidních analgetik, neovlivňují viscerální bolest, ale kromě analgetického účinku obvykle snižují horečku a působí protizánětlivě.
K inhibici bolesti se používá řada dalších farmak. Mezi tato adjuvantní
léčiva tlumící bolest patří některá neuroleptika (antipsychotika), anxiolytika, ale
hlavně antidepresiva, která velni účinně potlačují negativní emoční složku bolesti.
39
Na různých místech dráhy bolesti (v závislosti na způsobu podání) lze vznik
a vedení bolestivého impulsu přerušit podáním periferních anestetik. V mozkové
kůře a v podkorových oblastech působí celková anestetika. Zvláštní skupinu
představují antimigranika, podávaná při záchvatových migrenózních bolestech
hlavy, a kalcitonin používaný při kostní bolesti. Širší použití u bolesti zánětlivé, nádorové a neuropatické mají kortikoidy (Lincová et al., 2002). ¨
Obrázek 10: Dráha vedení bolesti a místa působení opioidních analgetik, nesteroidních protizánětlivých látek (NSPZL) a některých adjuvantních léčiv tlumící bolest (neuroleptika, antidepresiva, lokální anestetika) (Lincová et al., 2002)
40
5.2.1.1 Opioidní analgetika Opioidní analgetika působí především v CNS, v oblastech, ve kterých dochází
k transmisi a modulaci bolestivých impulsů: v míše, thalamu, periakveduktální šedé
hmotě, hypothalamu, retikulární formaci, mozkové kůře (Lincová et al., 2002). Výzkumy posledních let prokázaly i působení v periferních tkáních na periferních nociceptorech (URL 1).
Endogenní opioidní peptidy i exogenně podaná opioidní analgetika se vážou
na specifické (opioidní) receptory, které se značí řeckými písmeny µ, κ, δ. Bývá
používáno i novější značení OP1 (δ), OP2 (κ) a OP3 (µ) (Lincová et al., 2002). Toto
značení však nebylo přijato kladně, proto se i nadále používá označení receptorů řeckými písmeny (Franěk, 2004).
Při aktivaci opioidních receptorů dochází k intracelulárnímu poklesu cAMP.
Opioidy také ovlivňují iontové kanály. Na presynaptických nervových zakončeních
inhibují vstup vápníku napěťově závislými kanály a na postsynaptickém neuronu vedou k otevření draslíkových kanálů. Zvýšená prostupnost pro draslík je spojena s hyperpolarizací neuronu a inhibicí nervového stimulu. Při aktivaci opioidních
receptorů dochází ke sníženému uvolňování neurotransmiterů (acetylcholinu, noradrenalinu, serotoninu, substance P, glutamátu) do synapse (důsledek inhibice vstupu vápníku) a inhibici synaptického přenosu (Lincová et al., 2002).
Dosud jsou známy tři typy endogenních opioidních peptidů, které byly
objeveny roku 1975: β-endorfin, enkefaliny a dynorfiny (Franěk, 2004). Každá
z těchto skupin je odvozena z odlišných prekurzorů, které se vyznačují i odlišnou lokalizací
v nervovém
systému.
Tyto
prekurzory
jsou
označovány
jako
pro-opiomelanokortin (POMC), pro-enkefalin (pro-enkefalin A) a pro-dynorfin (pro-enkefalin B) (Hynie, 1995). Enkefaliny, dynorfiny i β-endorfin obsahují
shodnou N-terminální sekvenci aminokyselin tyrosin – glycin – glycin – fenylalaninmethionin, která je pro aktivaci opioidních receptorů nezbytná. Jako dosud poslední
skupina endogenních opioidů byly objeveny endomorfiny, vysoce selektivní ligandy µ-opioidních receptorů (Franěk, 2004).
41
Endorfiny se vážou na receptory µ, κ a δ, dynorfiny mají vyšší afinitu
k receptorům κ než k µ nebo δ (Lincová et al., 2002). Enkefaliny preferují receptor δ (Franěk, 2004).
Kromě silného analgetického působení ovlivňují endogenní opioidy
psychické, vegetativní a endokrinní funkce (Lincová et al., 2002). Ovlivňují
stresovou reakci, některé aspekty chování, motoriku, učení a paměť (Franěk, 2004).
V jednom neuronu se obvykle vyskytuje více endogenních opioidů současně (Lincová et al., 2002).
Opioidní analgetika lze dělit na:
čistí opioidní agonisté; patří sem silní agonisté (mají silné analgetické účinky a vždy
na ně vzniká látková závislost) a slabší agonisté (mají slabší analgetický efekt) (Doležal et al., 2004)
parciální agonisté a smíšení agonisté-antagonisté
Důležitá je existence čistých antagonistů, schopných plně blokovat účinky opioidů
a zabránit vážným následkům při předávkování opioidními analgetiky (Lincová et al., 2002).
Základním představitelem silných agonistů je morfin, který je zároveň stále
nejpoužívanějším opioidem viz.obr.11 (URL 1). Morfin je hlavním přirozeným
alkaloidem přítomným v zaschlé šťávě z makovic (Papaver somniferum), v opiu. Tvoří kolem 10 % opia. V makovicích se nachází ještě asi 20 dalších alkaloidů, mezi
nimi například kodein, thebain a papaverin. Chemicky izolovat morfin se podařilo již
v roce 1803 (Lincová et al., 2002). Morfin je selektivní antagonista µ-opioidních
receptorů, váže se 10x silněji na µ-receptory než na ostatní opioidní receptory (Hynie, 1995). Používá se buď ve formě vodných roztoků, sirupů, tablet nebo čípků s rychlým uvolňováním a vstřebáváním, nebo ve formě tablet či suspenzí s řízeným
uvolňováním (Vorlíček et al., 1998). Při postupném uvolňování působí morfin dokonce až 24 hodin.
Dalšími silnými opioidy jsou například: Pethidin, ten má ve srovnání
s morfinem kratší dobu účinku (2 hodiny), avšak není vhodný při léčbě chronické bolesti, protože se v játrech metabolizuje na norpethidin, který při hromadění 42
způsobuje třes, svalové záškuby až křeče (Doležal et al., 2004). Metadon se používá
nejen jako silné analgetikum, ale především k léčbě abstinenčních příznaků a k substituční terapii při závislostech na opiátech, zvláště na heroinu. Mezi silné opioidy patří také bezitramid, piritramid, fentanyl (Hynie, 1995). Hlavním zástupcem slabých agonistů je
kodein (stimuluje µ-receptory),
který se v organismu asi z 10 % metabolizuje (demetyluje) na morfin. Jeho mírné
analgetické účinky se připisují právě vzniklému morfinu (Perlík, 2002). Kodein se
často používá v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou nebo paracetamolem
(Vorlíček et al., 1998). Mezi slabé agonisty patří i například dihydrokodein nebo
dextropropoxyfen (Lincová et al., 2002).
Analgetické účinky parciálních agonistů a smíšených agonistů-antagonistů
jsou nižší než u čistých opioidních agonistů a nelze je zvýšit stupňováním dávky. Je
i velmi malé riziko vzniku látkové závislosti. Jde o látky, které vyvolávají především
spinální analgezii zprostředkovanou κ-receptory, a na µ-receptorech je jejich aktivita
malá, nebo zcela chybí. Do této skupiny patří: buprenorfin, pentazocin, nalbufin,
butorfanol (Lincová et al., 2002).
Do skupiny čistých antagonistů opioidů patří naloxon a naltrexon, ti zcela
nahradily používání nalorfinu a levalorfanu mající ještě zachovanou slabou agonistickou složku účinku (Hynie, 1995). Naloxon i naltrexon antagonizují účinky
endogenních opioidů i opioidních analgetik na receptrorech µ, κ a δ. Používají se při
akutní intoxikaci opioidními analgetiky, při útlumu dýchání způsobeném opioidy (Lincová a kol., 2002), k odstranění dechové deprese (včetně dechové deprese u novorozenců, jejichž matky dostaly opioidy před porodem), k léčbě lékové
závislosti (Hynie, 1995). Uvažuje se o jejich použití při šoku a mozkových traumatech, kdy dochází k enormnímu uvolnění endogenních opioidů.
43
Obrázek 11: Přehled základních opioidních analgetik (Lincová et al., 2002)
morfin
kodein
naloxon
Opioidní analgetika působí lépe na těžké, stálé bolesti než na ostrou,
přerušovanou, krutou bolest (Lincová et al., 2002). Jejich analgetický účinek je selektivní, dochází ke snížení vnímání bolestivých impulsů bez ovlivnění jiných senzitivních podnětů, jako je chvění, dotyk atd. (Hynie, 1995) Analgezii provází
emoční zklidnění, odstranění napětí, strachu, pocit spokojenosti, dobrá nálada, která může vyústit až v euforii. Někdy se ovšem naopak může objevit dysforie. Průvodním
jevem analgetického působení bývá zklidnění (sedace). Se zvýšením dávky nastupuje
ospalost až oblouznění, ve velmi vysokých dávkách působí opiáty hypnoticky až
narkoticky. Euforie může vyvolat touhu po opakování tohoto příjemného zážitku a vést ke vzniku látkové závislosti. Ke vzniku euforie, psychické a somatické závislosti dochází častěji po podání selektivních µ-opioidních agonistů než při
chronickém podávání parciálních agonistů nebo smíšených agonistů-antagonistů (Lincová et al., 2002). U více než poloviny pacientů se na začátku léčby objevuje nevolnost a zvracení, u většiny nemocných však po čase vymizí (Vorlíček et al., 1998).
Většina opioidních analgetik různě intenzivně tlumí centrum pro kašel a má
již v terapeutických dávkách dobré antitusické účinky, které nekorelují s útlumem
dýchání ani s intenzitou analgetického působení. Kodein působí silně antitusicky již
v subanalgetických dávkách (Lincová et al., 2002). Se zvyšujícími se dávkami dochází i k útlumu dechového centra. Paralýza tohoto centra je nejčastější příčinou úmrtí po opioidních alkaloidech (Hynie, 1995).
Opioidní analgetika zvyšují tonus hladké svaloviny v trávicím ústrojí a snižují
jeho motilitu (Lincová et al., 2002). Zpomalením vyprazdňování žaludku 44
a zpomalením střevní pasáže se zvětšuje absorpce vody a zahušťuje se střevní obsah.
Z toho vyplývá zácpa, zvýšení tlaku ve žlučníku až možnost jeho ruptury (Hynie, 1995).
Opioidy snižují sekreci moči stimulací výdeje ADH (antidiuretický hormon),
zvyšují tonus ledvinových pánviček a ureteru a současně tlumí vnímání pocitu plného močového měchýře, což může vést k zadržování moči (Lincová et al., 2002).
Opioidní analgetika se mají podávat pouze tam, kde bolest nelze tlumit jinými
látkami, a pak se má začínat od opioidních analgetik s nižší účinností, a teprve při jejich nedostatečném účinku přecházet na silná opioidní analgetika (Hynie, 1995).
5.2.1.2 Nesteroidní protizánětlivé látky a neopioidní analgetika Pro své protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky patří nesteroidní
protizánětlivé látky (NSPZL) k nejpoužívanějším farmakům (Lincová et al., 2002). Potlačují a snižují vnímání bolesti především na periferní úrovni a částečně ovlivňují
i centrální nervový systém v oblasti thalamu a hypothalamu (URL 1). Intenzita
analgetického účinku NSPZL je nižší než u opioidních analgetik, na druhé straně však ani při chronické aplikaci nevedou ke vzniku látkové závislosti.
V minulosti anilinové deriváty, některé pyrazolidinové deriváty, kyselina
acetylsalicylová a další látky tvořily samostatnou skupinu: analgetika-antipyretika (neopioidní analgetika). Jejich účinky jsou podobné až shodné s působením NSPZL, rozdíly jsou spíše kvantitativního charakteru, a proto jsou dnes neopioidní analgetika
zařazována jako podskupina nesteroidních protizánětlivých látek (Lincová et al., 2002).
NSPZL mají schopnost inhibovat cyklooxygenázu, enzym zahajující syntézu
prostanoidů, které se účastní regulace řady fyziologických procesů a podílejí se na rozvoji
bolesti,
horečky
a
zánětu.
Cyklooxygenáza
má
dvojí
aktivitu:
cyklooxygenázová aktivita je zodpovědná za přeměnu kyseliny arachidonové na endoperoxid PGG2 (tuto aktivitu enzymu inhibují všechny NSPZL), následně svou
peroxidázovou aktivitou katalyzuje cyklooxygenáza přeměnu mediátoru nocicepce a zánětu PGG2 (prostaglandin G2) na PGH2 (prostaglandin H2) , a zde již většina 45
NSPZL nepůsobí. Také neovlivňují enzymy, které vedou k přeměně PGH2 na prostaglandiny, prostacyklin a tromboxany. I když samotné prostanoidy nemají algogenní účinky, jsou nezbytné pro vznik zánětlivé bolesti. Zvyšují na periferii
citlivost polymodálních nociceptorů vůči působení bradykininu, histaminu a dalších
mediátorů bolesti. Inhibicí tvorby prostaglandinů v zánětlivé tkáni se vysvětluje schopnost NSPZL potlačit bolest (Lincová et al., 2002).
V roce 1990 byla prokázána existence dvou izoforem cyklooxygenázy. COX-
1 je konstituční izoforma, která vede ke vzniku prostanoidů zajišťujících
fyziologické a homeostatické funkce. Indukovatelná forma COX-2 je syntetizovaná působením zánětlivých faktorů v místě zánětu a je zodpovědná za tvorbu
prostanoidů, které mají lokální protizánětlivý účinek. Většina klasických NSPZL ovlivňuje neselektivně obě izoformy cyklooxygenázy a v důsledku inhibice COX-1
vyvolává řadu nežádoucích účinků (Lincová et al., 2002). V důsledku těchto poznatků se nyní vyvíjí látky, které selektivně inhibují formu COX-2 a mají při
zachovaném protizánětlivém působení výrazně oslabené nežádoucí účinky. Základními představiteli selektivních COX-2 inhibitorů jsou koxiby (celekoxib, rofekoxib a parekoxib) – tlumí bolest s podobně vysokou pravděpodobností jako
neselektivní inhibitory, avšak na rozdíl od nich mají podstatně nižší gastrointestinální toxicitu (Doležal et al., 2004).
Mezi nesteroidní protizánětlivé látky patří:
Kyselina acetylsalicylová a další deriváty kyseliny salicylové (salicyláty) Kyselina acetylsalicylová (ASA, synonymum aspirin) je nejdéle a nejčastěji
používaným analgetikem. ASA je vhodná k tlumení mírných a středně silných bolestí, které nejsou tak kruté a naléhavé, aby se musela podat opioidní analgetika. Netlumí viscerální bolest, ale u zánětlivé bolesti může být účinnější než opioidní
analgetika. Antipyretický účinek nastupuje asi za 30 minut po perorálním podání
a přetrvává přibližně 3 až 4 hodiny (Lincová et al., 2002). Mezi vedlejší účinky patří
inhibice funkce trombocytů, vliv na jaterní a ledvinové funkce, gastrointestinální obtíže (Vorlíček et al., 1998).
46
Dalšími deriváty kyseliny salicylové jsou: cholinsalicylát, lysinsalicylát,
diflunisal (Lincová et al., 2002).
Paracetamol a další anilininové deriváty V současné době jedinými používanými anilininovými deriváty jsou
paracetamol a jeho biologický prekurzor propacetamol (Lincová et al., 2002).
Paracetamol působí analgeticky a antipyreticky, ale jen minimálně protizánětlivě
(Vorlíček et al., 1998). Oproti ASA má mnohem lepší gastrointestinální snášenlivost a neovlivňuje krevní srážlivost (Lincová et al., 2002). Závažné je však riziko
hepatotoxicity, které závisí na dávce podaného paracetamolu. Je dostupný v tabletách, šumivých tabletách, čípcích (Vorlíček et al., 1998). Lze jej použít i v průběhu těhotenství (Doležal et al., 2004).
Pyrazolidinové deriváty V minulosti patřily pyrazolidiny k velmi oblíbeným látkám pro výrazný
protizánětlivý, analgetický, antipyretický a urikosurický účinek (zvyšují vylučování
kyseliny močové inhibicí jejich zpětné resorpce v tubulech). Po jejich podání však
častěji než po jiných NSPZL dochází ke vzniku gastroduodenálních vředů s krvácením nebo dokonce perforací. Pro značnou toxicitu pyrazolidinů se od jejich použití upouští. Patří sem: klofezon, kebuzon, ten má dobrý urikosurický a
protizánětlivý účinek, ale slabší účinek analgetický; často se používá lokálně,
v masťové formě při kloubních a svalových bolestech. Propyfenazon a dipyron jsou silná analgetika-antipyretika.
Výskyt závažných nežádoucích účinků se s prodlužováním doby podávání
pyrazolidinových derivátů zvyšuje, a proto se doporučuje podávat je pouze krátkodobě (Lincová et al., 2002).
47
Deriváty kyseliny propionové Pro látky této skupiny je charakteristický dobrý analgetický a antipyretický
účinek a relativně slabší účinek protizánětlivý. Jejich předností jsou zejména malé
nežádoucí účinky. Hlavním představitelem této skupiny je ibuprofen, ten by se neměl používat současně s kyselinou acetylsalicylovou, při současném používání se
snižuje celkový protizánětlivý účinek. K dalším látkám patří: flurbiprofen,
ketoprofen, kyselina tiaprofenová (Vorlíček et al., 1998).
Deriváty kyseliny octové Do této skupiny se řadí látky: indometacin, tropesin, sulindak.
Nejužívanější látkou této skupiny je diklofenak se středně silným protizánětlivým,
dobrým analgetickým a mírným antipyretickým účinkem a dobrou tolerancí ze strany trávicího ústrojí (Lincová et al., 2002). 5.2.1.3 Antirevmatika Nejčastěji používanými léky u revmatoidní artritidy jsou nesteroidní
protizánětlivé látky, kortikoidy, které mají silné protizánětlivé účinky. Kortikoidy se podávají jak lokálně tak i celkově. Je snaha systémově podávat pouze malé dávky
kortikoidů a pokud možno po omezenou dobu nutnou k překlenutí nejaktivnější fáze
nemoci. Dlouhodobé podávání je spojené se závažnými nežádoucími účinky, proto se kortikoidy používají až při neúčinnosti předcházející terapie. Třetí skupinu léků
užívaných při revmatoidní artritidě tvoří tzv. chorobu modifikující léčiva. Mezi
nejúčinnější látky této skupiny patří soli zlata se sírou, které však mají i nejvíce
nežádoucích účinků: kožní a slizniční změny, poruchy krvetvorby, poškození ledvin
a jater. Z přípravků zlata se používá nejčastěji auranofin, méně často aurothiomalát sodný, který je o něco účinnější, ale zároveň toxičtější. Dalšími podávanými látkami
jsou: penicilamin, hydroxychlorochin a chlorochin, sulfasalazin, metotrexát atd. (Lincová et al., 2002)
48
5.2.2 Psychoterapie bolesti Terapie psychologickými prostředky, tedy prostřednictvím komunikace, se
nazývá psychoterapií. Jedná se o přímé ovlivňování bolesti co do četnosti jejího
výskytu a intenzity pomocí vztahu mezi pacientem a lékařem, a řady
psychoterapeutických postupů a technik. Předtím je však nutné bolest zevrubně diagnostikovat a na základě diagnostiky je zvolen vhodný postup (Vymětal, 2003). Mezi psychologické metody snižování bolesti patří např:
Placebo efekt
Placebo = přípravek, který neobsahuje žádný účinný lék nebo lék, který by
měl terapeutický vztah k pacientovým obtížím. Je podáván, aby u pacienta vzbudil přesvědčení, že se mu podává to, co ho vyléčí.
Příkladem využití placebo efektu je způsob odstraňování bradavic. Bradavice
se natřely inertní látkou výrazné barvy a pacientovi se řeklo, že bradavice zmizí,
jakmile tato barva vybledne. I když šlo o látku farmaceuticky zcela neúčinnou, přece jen očekávání pacienta vyvolalo své: ovlivnilo fyziologické dění v jeho kůži (Křivohlavý, 1992).
Hypnóza
Hypnóza je uměle navozený stav, v němž mysl člověka reaguje na externí
podněty (Křivohlavý, 1992).
Dříve, před objevením éteru a chloroformu, byla hypnóza jedním
z nejúčinnějších a nejpoužívanějších anestetik (Vymětal, 2003). K dosažení stavu hypnózy existuje mnoho metod. Například je hypnotizovaný jedinec požádán, aby
všechny své myšlenky soustředil na konkrétní bod, zatímco bude postupně relaxovat (Atkinson et al., 2003). V průběhu hypnózy by neměly být používány direktivní
příkazy – sugerování naprostého bezbolestného stavu. Naopak by se mělo postupovat nedirektivně po malých krocích (Křivohlavý, 1992).
49
Relaxace
Slovo relaxace vzniklo z latinského slova “relaxare“, což znamená odpoutat
se, oddálit se, věnovat něčemu menší pozornost, snížit napětí atd (Křivohlavý, 1992).
Z relaxačních metod se nejvíce používá Jacobsonův trénink a autogenní
trénink, dále pak dechová cvičení (Vymětal, 2003). Všechny tyto metody vedou k odvrácení pozornosti od bolestivých pocitů na jiné, příjemné pocity (Atkinson et al., 2003).
Biologická zpětná vazba (BIO-FEED-BACK)
Při biologické zpětné vazbě dostává jedinec informace o určité proměnné
svého fyziologického stavu a potom se pokouší tento stav změnit (Atkinson et al., 2003). Pomocí přístrojů se pacient sám naučí částečně regulovat svůj vegetativní
nervový systém a funkce s ním související (Vymětal, 2003). Pacient se může pokusit
vůlí měnit teplotu kůže, svalové napětí, případně elektrickou vodivost kůže. Může měnit krevní zásobení např. ruky, tep, tlak atd. (Křivohlavý, 1992).
Sugesce
Termín sugesce vyjadřuje navození určitých myšlenek, představ, postojů,
přesvědčení atd. nebo dání
impulsů k určité činnosti. Pro sugesci je specifické
nekritické přijetí toho, co je sdělováno v tzv. hetero-sugesci. Existuje i auto-sugesce, kde člověk sám sebe přesvědčuje o tom, že věci se mají tak a ne jinak. I toho se
v tlumení bolesti využívá. S tím souvisí i termín sugestibilita, což je schopnost nekriticky přijímat příkazy, pokyny a podněty od druhých lidí. Ta je nejen interindividuálně odlišná, ale i ovlivnitelná řadou momentů (způsob komunikace, vliv hypnózy, věk, prostředí) (Křivohlavý, 1992).
Kognitivně-behaviorální postupy
Jsou založeny na předpokladu, že u duševně zdravých lidí ovlivňují myšlení
a postoje podstatným způsobem jejich prožívání a chování. Cílem těchto postupů je
především odstranit u těchto pacientů pocit bezmoci a vytvořit důvěru ve vlastní kompetenci, tedy posílit sebevědomí. Děje se tak psychologickým rozborem situace a postupným nácvikem ve více krocích. Nejdříve se odstraňuje zpravidla falešná 50
představa nemocného o zdroji bolesti, neboť bývá základem silného strachu. Dále se co nejpřesněji zjišťuje, co bolest předchází, vyvolává, zesiluje a udržuje, a hledá se
strategie k jejímu zvládání a změně. Intenzivní kognitivně-behaviorální terapie trvá obvykle více měsíců a bývá do ní zapojena i pacientova rodina (Vymětal, 2003).
5.2.3 Akupunktura Akupunktura je léčebná metoda vyvinutá v Číně, při které jsou na přesně
určených místech vpichovány do kůže jehly (Atkinson et al., 2003). Tyto místa se nazývají aktivními body akupunktury (Soukup, 1993). V Číně je akupunktura používaná jako tradiční léčba už více než 5200 let (Zijlstra et al., 2003).
Obdobou akupunktury je akupresura, která používá místo jehel pouze tlaku.
Obě metody využívají pro zákrok týchž aktivních bodů. Akupresurně tlačit na aktivní body
lze
celou
řadou
propisovačkou…(Růžička, 1990).
způsobů,
např.
prstem,
nehtem,
sirkou,
Akupunkturní body jsou podle vztahu k ovlivňovaným orgánům seskupeny
určitým způsobem do linií = drah viz obr. 12. Základních drah je dvanáct a jsou na
těle uspořádány párově – zrcadlově k podélné ose těla. Kromě základních drah existují i dvě dráhy nepárové. Jedna z nich leží na přední a druhá na zadní straně trupu ve střední čáře a v podélné ose těla. Všechny tyto dráhy jsou pomyslnými spojnicemi bodů (Soukup, 1993).
Přehled 14ti akupunkturních drah:
- párové: dráha plic, dráha tlustého střeva, dráha žaludku, dráha sleziny a slinivky,
dráha srdce, dráha tenkého střeva, dráha močového měchýře, dráha ledvin, dráha oběhu, dráha tří ohňů, dráha žlučníku, dráha jater
- nepárové: dráha přední střední, dráha zadní střední
51
Obrázek 12: Přehled akupunkturních drah (Soukup, 1993)
Jehla je do kůže zaváděna rotačním pohybem a měla by u postiženého
vyvolat charakteristický pocit, který se popisuje nejrůznějšími způsoby, nejčastěji
jako teplo, brnění, trnutí, tlak, tah, mírná bolest, mravenčení (Soukup, 1993). Účinnost akupunktury bývá vysvětlována tak, že jehly stimulují nervová vlákna, která vedou k uzavření vrátek pro bolest (Atkinson et al., 2003).
Akupunktura bývá používaná při léčbě infekce, zánětlivých nemocí jako je
revmatická artritida, také při léčbě migrény, bolesti, kardiovaskulárních nemocí a spoustě dalších nemocí (Zijlstra et al., 2003).
52
6. GENETIKA BOLESTI V dnešní době jsou příčiny mnoha chorob úspěšně zkoumány na molekulární
úrovni, nejinak je tomu i u zkoumání příčin bolesti. Molekulárně biologický výzkum bolesti pokulhává za výzkumem molekulární podstaty psychických poruch. Hlavní
příčinu problémů ve výzkumu bolesti nutno hledat ve skutečnosti, že bolest má
významnou emoční složku. Nástroje, které by byly použitelné pro měření bolesti a její srovnávání mezi jednotlivými osobami, jsou nedokonalé. Dalším velkým
problémem je etika výzkumu. Prakticky neexistuje možnost vyvolat experimentální
bolest u souboru osob přesně definovaného z hlediska věku, pohlaví, medikace, zkušeností s bolestí. Přesto však i bolest začíná být studována na úrovni genů (Šerý et al., 2004).
Vývoj molekulární biologie v posledních letech umožnil klonování,
mapování, sekvencování genů, ovlivňování genové exprese na zvířecích modelech
prostřednictvím technik “knock out“, “oligo antisense“ nebo virových vektorů (Mogil et al., 2000). Začínají se objevovat také asociační studie zkoumající vliv tzv. kandidátních genů na vnímání
bolesti, které využívají metody řetězové
polymerázové reakce (PCR). Tyto metody umožňují zkoumat na molekulární úrovni,
které z cca 40000 genů lidského genomu se podílejí na zprostředkování bolesti, které z nich jsou polymorfní a které polymorfizmy jsou zodpovědné za interindividuální rozdíly ve vnímání bolesti (Šerý et al., 2005).
Ve studii na dvojčatech byla prokázána rodinná agregace znaků bolesti.
S výjimkou kongenitální insenzitivity bolesti s anhidrózou (CIPA) a migrény
prozatím nebyly nalezeny mutace, které by sami osobě (monogenně) ovlivnily
vnímání bolesti. Variace v senzitivitě bolesti nebo senzitivitě na analgetika nebude
zapříčiněna jedním genem. Je zřejmé, že tyto komplexní znaky budou polygenního
charakteru a budou zapříčiněny interakcí většího množství genů. Ke studiu takových
polygenních znaků srovnatelných například s nějakou psychickou poruchou (schizofrenie, deprese) lze v dnešní době úspěšně použít tzv. asociační studie.
Principem asociační studie je sestavení dvou a více souborů zkoumaných
osob, které jsou po diagnostické stránce shodné. Pro každou zkoumanou skupinu
osob jsou zvlášť vypočítány genotypové a alelické frekvence, které jsou pak 53
statisticky srovnávány. Testuje se nulová hypotéza, že srovnávané soubory se neliší.
Pokud je hladina pravděpodobnosti menší než 0,05, hovoří se o signifikantním rozdílu (Šerý, 2003).
6.1 KANDIDÁTNÍ GENY Mezi již zmíněné kandidátní geny, které se podílejí na vnímání bolesti, lze
řadit veškeré geny,
které se prostřednictvím proteinů účastní synaptického přenosu
nebo modulace tohoto přenosu na dráze primární neuron → CNS. Dále sem lze řadit geny, jejichž proteinové produkty se podílejí na zpracování informace o bolestivém
stimulu v CNS a na vývoji nervové soustavy. Patří sem i geny, jejichž produkty se
podílejí na modulaci odpovědi primárního senzitivního neuronu na bolest (mediátory
zánětu). Spadá sem široká škála neurotransmiterů, neuromodulátorů, růstových faktorů, receptorů, iontových kanálů, mediátorů zánětu, enzymů a vnitrobuněčných přenašečů.
Mezi nejdiskutovanější kandidátní geny ovlivňující vnímání bolesti patří
endogenní opioidy a jejich receptory, interleukin 6, orphanový receptor, BDNF, chemokiny a jejich receptory. Další kandidátní geny vnímání bolesti je možno nalézt
v dráhách přenosu nebo mezi modulátory přenosu bolestivých stimulů. Patří sem NMDA receptor, neuropeptid FF, adenosinový receptor A1, muskarinové
acetylcholinové receptory, cholecystokinin a jeho receptory, kanabioidní receptory, melatonin a jeho receptory, VIP (vazoaktivní intestinální peptid) atd. (Šerý, 2003)
6.1.1 Endogenní opioidy a jejich receptory Skutečnost, že výtažek z Máku setého (Papaver somniferum) – opium – lze
použít k úspěšné léčbě bolestivých stavů, je známa již déle než 4000 let. Roku 1803 izoloval Sertürner z tohoto výtažku alkaloid morfin, který byl později potvrzen jako látka s mimořádným analgetickým potenciálem. Velmi rychle byly objeveny i další účinky morfinu. Vedle analgezie a útlumu střevní motility působí morfin tlumivě i na 54
respirační cyklus a při jeho užívání se rozvíjí tolerance a závislost. Ještě v 19. století
se proto objevila snaha o syntézu derivátu morfinu bez nežádoucích účinků. Tuto snahu nelze označit ze zrovna úspěšnou, protože jejím hlavním výsledkem byla syntéza heroinu.
Přítomnost specifických vazebných míst (receptorů) pro opioidy v CNS byla
potvrzena v roce 1973. Poté, co se prokázalo, že syntetický opioid nalorfin antagonizuje účinek morfinu, ale sám o sobě působí též jako analgetikum, se objevila
teorie o existenci více než jednoho typu opioidního receptoru. Dále však zůstávalo otázkou, co je endogenním ligandem pro tyto receptory. Tato otázka byla zodpovězena roku 1975. Jednak byly identifikovány dva podobné pentapeptidy
(Met-enkefalin a Leu-enkefalin) se silným analgetickým účinkem a jednak byl objeven 31aminokyselinový β-endorfin (Franěk, 2004).
Byly izolivány tři skupiny endogenních opioidních peptidů: o enkefaliny
− jsou to pentapeptidy, které jsou syntetizovány z pro-enkefalinu
− patří sem Met-enkefalin (methionin-enkefalin), Leu-enkefalin (leucinenkefalin)
o β-endorfin
− jedná se o polypeptid, jehož prekurzorem je pro-opiomelanokortin (POMC) (Lincová et al., 2002)
− kromě β-endorfinu je z POMC syntetizován i adrenokortikotropní hormon (ACTH); jak β-endorfin, tak i ACTH jsou vylučovány do krve
jako reakce na stres (Kandel et al., 2000)
o dynorfiny
− jsou to oligopeptidy, které vznikají z bílkoviny pro-dynorfinu (Lincová et al., 2002)
Všechny tři zmíněné skupiny endogenních opioidů mají jednu společnou
vlastnost. Obsahují totiž shodnou N-terminální sekvenci aminokyselin: tyrosin –
glycin – glycin – fenylalanin – methionin (leucin). Tato sekvence je nezbytná pro
55
aktivaci opioidních receptorů (Franěk, 2004). Přehled stavby opioidních peptidů udává tabulka 2.
Tabulka 2: Selektivní opioidní peptidy (Kandel et al., 2000) Název
aminokyselinová sekvence
Leu-enkefalin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
β-endorfin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-
Met-enkefalin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Val-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Gly-Gln-OH
Dynorfin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-
α-Neoendorfin
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
OH
Dosud poslední objevená skupina endogenních opioidů se nazývá
endomorfiny (Mogil et al., 2000). Jedná se o vysoce selektivní ligandy µ-opioidních
receptorů (Franěk, 2004).
Úloha endogenních opioidů není zatím plně objasněna. Endogenní opioidy
v organismu
plní
funkci
hormonů
(zejména
endorfiny),
neurotransmiterů
a neuromodulátorů v místě synapse (enkefaliny) (Lincová et al., 2002). Vlastnosti opioidních peptidů jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3: Vlastnosti dosud známých endogenních opioidů (Franěk, 2004) Peptid
Prekurzor
Počet
Preferovaný
β-endorfin
POMC
kolem 30
µ, δ, κ
Enkefaliny Dynorfiny
Endomorfiny
Pro-enkefalin Pro-dynorfin
?
aminokyselin
5
8 – 17
4
receptor
δ κ µ
Endogenní opioidní peptidy se vážou na specifické opioidní receptory
(Lincová et al., 2002). V současné době je známa existence tří typů opioidních receptorů µ, δ a κ. V roce 1996 vydala International Union of Pharmacology 56
(IUPHAR) návrh na novou nomenklaturu opioidních receptorů. Podle ní se
δ-opioidní receptor (DOR) nazývá OP1, κ-opioidní receptor (KOR) OP2 a µ-opioidní
receptor (MOR) OP3. Tato terminologie však nebyla vědeckou komunitou přijata,
a proto se i nadále běžně používá označení receptorů řeckými písmeny (Franěk,
2004). Podle farmakologických vlastností se dále opioidní receptory dělí na
jednotlivé podtypy. U receptoru µ se rozlišují dva podtypy µ1 a µ2, stejně tak
receptor δ je dělen na δ1 a δ2. Opioidní receptor κ se dělí na podtypy tři: κ1, κ2 a κ3.
Všechny tyto podtypy modulují percepci bolesti, s výjimkou receptoru κ2, který
zatím nebyl adekvátně prozkoumán. Receptory µ1, κ3 a δ2 modulují bolest na
supraspinální úrovni, zatímco receptory µ2, κ1 a δ1 na úrovni spinální (Pasternak, 1993).
V poslední době bývá popisován také ε-opioidní receptor, avšak jeho řazení
do samostatné kategorie je kontroverzní, protože vychází pouze z farmakologických studií a jeho existence dosud nebyla molekulárně biologickými studiemi ověřena. Pokud skutečně existuje, je ε-opioidní receptor citlivý k β-endorfinu a podílí se na modulaci descendentního antinocicepčního systému.
Byly provedeny různé pokusy se zvířaty - například molekulárně
biologickými metodami je možno získat zvíře, u něhož není exprimován jeden
z opioidních receptorů (knokaut MOR, DOR nebo KOR). Všechny tyto knokautované myši jsou schopné života a rozmnožování, nevykazují žádný zřetelný anatomický deficit. Vzájemným křížením lze získat myši, u nichž chybí dva
receptory, knokauty MOR/DOR, MOR/KOR, KOR/DOR, a dokonce i myši, které neexprimují žádné opioidní receptory – knokaut MOR/DOR/KOR (Franěk, 2004).
Delecí genu opioidního receptoru µ vznikají homozygotní knokautované
myši, které úplně ztratily schopnost odpovědi na morfin. I přesto však tyto zvířata projevují téměř normální úroveň citlivosti na bolestivé stimuly a jsou schopny
odpovědět na analgetika jiných než µ opioidních receptorů. Podobně, pokud je
inaktivován gen pro κ opioidní receptor, µ a δ opioidní agonisti si uchovají
schopnost způsobit analgezii u takto mutantních myší. Pokud jsou knokautovány geny pro β-endorfin nebo pro enkefaliny, mutantní myši vykazují pouze malou
změnu v procesu bolesti (Mogil et al., 2000). Všechny endogenní opioidy mají 57
analgetický efekt, nicméně většina studií se soustřeďuje na µ receptory, protože jejich agonisty jsou v přírodě se vyskytující látky jako morfin nebo kodein,
syntetické látky jako fentanyl nebo metadon a mnohé metabolity kodeinu (Šerý, 2003). .
6.1.1.1 µ-opioidní receptor (MOR) µ-opioidní receptor je základním místem působení několika endogenních
opioidních peptidů, včetně β-endorfinu, Met-enkefalinu a nedávno objevených
endomorfinů. Tento receptor je také hlavním cílem pro klinicky důležité opioidní
analgetické zástupce včetně morfinu, metadonu, fentanylu a příbuzných léků (Pasternak, 1993). Kromě toho je µ-opioidní receptor hlavním místem působení
heroinu (Bond et al., 1998).
Bond et al. (1998) zkoumali polymorfismus genu pro µ-opioidní receptor.
Sekvencovali DNA u 152 jedinců. Z nich 113 (74,3%) bylo bývalých uživatelů heroinu, kteří se podrobili metadonové substituční léčbě a zbývajících 39
studovaných (25,7%) nikdy nemělo problémy s drogovou ani alkoholovou závislostí. Bylo identifikováno pět jednoduchých nukleotidových polymorfizmů v kódující
oblasti genu pro µ-opioidní receptor. Převládajícím polymorfizmem je nukleotidová
substituce na pozici 118 (A118G), způsobující aminokyselinovou změnu. Tento polymorfizmus vykázalo přibližně 10% studovaného souboru jedinců. Odlišný
receptor vyplývající z polymorfizmu A118G nevykázal odlišnou vazebnou afinitu pro většinu opioidních peptidů a alkaloidů, které byly testovány. Nicméně varianta receptoru A118G váže β-endorfin, endogenní opioid aktivující µ receptory, přibližně třikrát hůř než obvyklá alelová forma receptoru. Mimoto β-endorfin je přibližně
třikrát účinnější u varianty A118G receptoru než u běžné alelické formy. Tyto výsledky ukazují, že polymorfizmus genu µ-opioidního receptoru může změnit
vazbu a signální transdukci u výsledného receptoru (Bond et al., 1998).
58
6.1.1.2 κ-opioidní receptor (KOR) Poprvé byly tyto receptory demonstrovány v mozečku morčete. Na rozdíl od
jiných tkání, které obsahují různé třídy receptorů, v mozečku morčete lze nalézt
převážně κ receptory. Nicméně největší rozvoj přinesl až objev vysoce selektivních
κ ligandů, které byly pojmenovány jako U50,488H a U69,593. Místa citlivá k U50,488H byla klasifikována jako κ1 receptory. Nedávné práce navrhovaly
existenci dvou takovýchto míst citlivých k U50,488H: κ1a a κ2b. Avšak i když obě
tato místa silně vážou U50,488H, jejich citlivost k jiným peptidům je rozdílná.
Dynorfin B a α-neoendorfin by měly konkrétně rozlišovat tyto podtypy.
Farmakologický význam těchto podtypů ještě nebyl stanoven (Pasternak, 1993).
Byly provedeny mnohé studie zabývající se analgetickou schopností κ1
receptoru. Při těchto studiích bylo použito jak selektivních ligandů U50,488H a U69,593, tak byl použit i selektivní antagonista nor-BNI. Výsledky ukazují, že
analgezii způsobenou U50,488H lze odstranit selektivním antagonistou κ receptoru
nor-BNI, avšak nelze ji odstranit selektivními antagonisty µ a δ receptorů.
Zukin et al. jako první prezentoval receptor, který byl necitlivý k působení
U50,488H a pojmenoval ho jako κ2 (Pasternak, 1993).
Dalším z řady κ receptorů je κ3 receptor, který je stejně jako κ2 necitlivý
k působení U50,488H. Byl identifikován pomocí opiátového derivátu NalBzoH
(naloxon benzoylhydrazone). Vysoká hustota κ3 receptorů je v mozku, kde jich je až dvakrát více než receptorů µ nebo δ. Jeho distribuce je velmi podobná jako distribuce
receptoru µ, ale existují nějaké rozdíly. Například byla dokázána velmi nízká hustota κ3 receptoru v oblasti periakveduktální šedé hmoty, kde se velmi hojně vyskytuje
receptor µ. Studie rovněž ukazují, že spousta zástupců považovaných za selektivní µ ligandy se váží i na receptory κ3.
κ3 receptory způsobující analgezii jsou necitlivé k µ atangonistovi β-FNA
(β-Funaltrexamine), δ anatgonistovi a κ1 antagonistovi nor-BNI (norbinaltorphimin).
Obecně uznávanými endogenními ligandy κ-opioidních receptorů jsou
dynorfiny (Pasternak,1993).
59
Farmakologické studie prokázaly význam KOR receptoru při přenosu
mechanického, chemického i termického bolestivého podnětu, a to zejména na spinální úrovni. V limbickém systému KOR moduluje chování a lokomoci, avšak opačným způsobem než MOR a DOR. Zatímco δ a µ agonisté lokomoci zvyšují a působí celkově aktivačně, κ agonisté mají zřetelné sedativní účinky (Franěk, 2004).
Knokautovaná zvířata vykazují zajímavé změny ve vnímání jednotlivých
bolestivých modalit. Při srovnání s wild typy nebyl prokázán žádný rozdíl ve formalínovém testu (akutní bolest po injekci formalínu do přední končetiny) a tail
pressure testu (bolestivá mechanická stimulace). U bolestivého termického čití už nejsou výsledky tak jednoznačné. Zdá se, že KOR hraje důležitou roli v termické
nocicepci na spinální úrovni. V hot plate testu (termická stimulace končetin) i
v imerzním testu (termická stimulace ocasu v 50°C teplé vodě) byla navíc naznačena kooperace mezi MOR a KOR. Nejvýrazněji se ale absence KOR projevila při
writhing testu. Jde o chemickou bolest indukovanou i.p. injekcí kyseliny octové. Zde má KOR roli zcela klíčovou, aditivní absence dalších receptorů výslednou nocicepci téměř neovlivní (Franěk, 2004).
Martin et al. (2003) ukázali, že u KOR knokautů je signifikantně vyjádřen
sexuální dimorfismus ve vnímání bolesti. Aktivace KOR má silnější antinocicepční
účinky u samic než u samců. Ovšem předchozí farmakologické studie se v tomto bodě rozcházejí (Franěk, 2004).
6.1.1.3 δ-opioidní receptor (DOR) Brzy po objevení enkefalinů byly popsány nové receptory preferující právě
enkefaliny - δ receptory. Bylo zjištěno, že δ receptory působí na spinální úrovni,
zatímco jejich působení na úrovni supraspinální je poněkud sporné (Pasternak, 1993). Farmakologicky se popisují dva podtypy DOR: δ1 a δ2, které se liší ve vazbě
specifických agonistů a antagonistů (Franěk, 2004). Agonistou receptoru δ1 je DPDPE a agonistou δ2 receptoru je deltorfin II (Pasternak, 1993). Oba dva podtypy jsou zřejmě kódovány stejným genem.
60
Chybění DOR se na percepci termické bolesti projevuje jen velmi málo.
Totéž platí i pro chemickou bolest. Jiná je ovšem situace v citlivosti k bolestivým mechanickým podnětům. Martin et al. (2003) popsali její zvýšení u samic v tail pressure testu. Zajímavé jsou výsledky získané s DOR knokauty ve formalínovém
testu. U samců nebyly žádné rozdíly ve vnímání bolesti nalezeny, zatímco u samic je
u knokautů signifikantně zvýšená citlivost k bolesti ve druhé (zánětlivé) fázi testu. Tato změna nebyla pozorována ani u KOR ani u MOR knokautů a lze tedy předpokládat, že ze všech opioidních receptorů se na percepci zánětlivé bolesti podílí u samic nejvíce DOR (Franěk, 2004) .
Při analgetickém použití specifických δ agonistů se na rozdíl od MOR
nerozvíjí závislosti.
Již v roce 1999 existovaly knokautované kmeny pro všechny tři opioidní
receptory. Všechny kmeny s chybějícími opioidními receptory byly testovány na různé druhy bolesti ve snaze určit, který z receptorů je pro daný typ klíčový.
Výsledky však nejsou jednoznačné, mnohokráte byla naznačena kooperace dvou
receptorů a často kromě typu bolesti záleží i na způsobu aktivace nociceptorů. U knokautů všech receptorů byl popsán sexuální dimorfismus ve vnímání bolesti.
Zjednodušeně lze shrnout, že pro percepci termické bolesti jsou nejdůležitější
MOR (hlavně u samců), pro percepci zánětlivé bolesti DOR (hlavně u samic) a pro percepci akutní chemické bolesti KOR. U mechanické bolesti je asi u obou pohlaví nejdůležitější MOR (Franěk, 2004).
6.1.2 Orphanový receptor Při klonování opioidních receptorů byl objeven čtvrtý, vysoce homologní gen
kódující receptor nazvaný ORL (opioid receptor-like). ORL se však do skupiny
opioidních receptorů navzdory vzájemné homologii neřadí, neboť všechny známé endogenní opioidy váže s nízkou afinitou (Franěk, 2004). Jeho specifickým
endogenním ligandem je heptadekapeptid nazvaný orphanin FQ nebo nociceptin
(OFQ/N1-17), který se podobá dynorfinu (Šerý et al., 2004). Objev orphanového 61
receptoru byl proveden roku 1994, jeho endogenní ligand byl identifikován o rok později (Bertorelli et al., 2000).
Orphanin FQ postrádá N-terminální tyrosin potřebný pro aktivaci µ, κ nebo δ
opioidních receptorů a váže se pouze na orphanový (nociceptinový) receptor. Úloha
orphaninu FQ v percepci bolesti je dvojaká. Intracerebroventrikulární injekce
orphaninu FQ vyvolává hyperalgezii a snižuje analgetický efekt opioidů, zatímco po itratékální aplikaci působí analgeticky (Šerý et al., 2004).
Studie ukázaly, že orphanový receptor je schopen reagovat na dynorfin
v koncentracích, které aktivují δ a µ receptory. Zhang et al. (1998) zjistili, že klasický antagonista naloxon neblokuje účinek dynorfinu vázaného na orphanový
receptor (Mogil et al., 2000). Byly objeveny i agonisté a antagonisté orphanového receptoru. Agonistou je Ro646198, mezi antagonisty patří N/OFQ1-13-NH2 a J113397
viz obr. 13.
Obrázek 13: Agonisté a antagonisté orphanového receptoru (Bertorelli et al., 2000)
62
Nociceptin/orphanin FQ má vliv na kardiovaskulární systém. Bylo zjištěno,
že u myší způsobuje nízký tlak a bradykardii. Antagonista naloxon nemá na toto působení žádný vliv, ale je možné ovlivnit působení N/OFQ pomocí N/OFQ1-13-NH2.
Orphanin FQ reguluje některé autonomní funkce, včetně inhibice močového reflexu u krys. Orphanin FQ se ukazuje být účinným anxiolitikem a antidepresivem (Bertorelli et al., 2000).
Bertorelli et al. (2000) zkoumal knokautované myši, kterým chyběl gen pro
orphanový receptor nebo gen pro orphanin FQ. Myši, které neměly gen pro orphanin
FQ byly více vnímavé ke stresu, úzkosti a příbuzným stavům chování, stejně tak jako k prahu bolesti ve srovnání s jejich standardními typy. Naopak myši, u nichž byl
inaktivován gen pro orphanový receptor nevykazovaly změnu v prahu bolesti po stimulu jak akutním tak chronickém. Bylo ukázáno, že neexistují žádné rozdíly
v průběhu neuropatické bolesti mezi knokautovanými zvířaty, kterým chyběl gen pro orphanový receptor a mezi wild typy (Bertorelli et al., 2000). Orphanin FQ má úlohu v regulaci percepce bolesti (potlačení bolesti), ale také chování (Šerý, 2003). 2004).
Orphanový receptor bývá podle nové nomenklatury nazýván OP4 (Franěk,
6.1.3 Interleukin 6 (IL-6) Je známo, že cytokiny ovlivňují neurální funkce a to nejen modulací přenosu
signálu na neuronech, ale také modulací vývoje CNS (Šerý et al., 2004). Až
v nedávné době bylo připuštěno, že cytokiny jsou mediátory jak v imunitním, tak i v nervovém systému (Bianchi et al., 1999).
Interleukin-6 (IL-6) je multifunkční cytokin, který se v mnoha aspektech
účastní na regulaci imunitní odpovědi a zánětu. Kromě jeho nezbytné role ve fungování imunitního systému je IL-6 přítomen i v nervovém systému, kde je
uplatněna celá škála jeho účinků (Bianchi et al., 1999). Společně s interleukinem-1 (IL-1) a tumor nekrotizujícím faktorem-α (TNF-α) je IL-6 jedním z nejdůležitějších pro-zánětlivých cytokinů. Tyto látky jsou klíčovými regulátory zánětu a obranným
mechanismem proti infekci (Xu et al., 1997). IL-6 je produkován téměř všemi 63
imunitními buňkami včetně lymfocytů, endoteliálních buněk, fibrocytů, keratinocytů, astrocytů atd. a krevními buňkami jako jsou makrofágy, monocyty nebo T-lymfocyty. Interleukin-6 je mediátorem odpovědi akutního zánětu, stimuluje
proteiny akutní fáze, podporuje diferenciaci B-lymfocytů a aktivuje je ke tvorbě protilátek. IL-6 podporuje přežívání neuronů a krevních buněk (Obreja et al., 2002).
Zvýšené hladina IL-6 byla nalezena u pacientů s neurodegenerativní nemocí,
jakou je například Alzheimerova choroba.
Co se týká knokautovaných myší, kterým chybí IL-6, byly provedeny mnohé
studie. Bianchi et al. (1999) sledoval, že nedostatek IL-6 nemá žadný významný vliv na odpověď organismu na termální stimul. Nicméně absence IL-6 ovlivnila bolestivý
práh myší, kterým byl podáván morfin. Analgetický efekt morfinu byl nižší u knokautovaných myší, než u myší kontrolních.
Ukázalo se, že u knokautovaných myší klesl počet opioidních receptorů ve
středním mozku, ale ne v hypothalamu. Snížila se hustota µ receptorů, zatímco počet
δ receptorů zůstal nezměněn. Tyto výsledku ukazují, že IL-6 je nezbytný pro správný
vývoj neurálních mechanizmů využívajících endogenní i exogenní opioidy (Bianchi
et al., 1999). IL-6 lokálně přispívá ke zvýšení percepce bolesti v zánětlivé tkáni (Šerý et al., 2004).
6.1.4 Kanabinoidní receptor Rostlina Cannabis sativa (Konopí seté) je zdrojem více než 60 aromatických
uhlovodíkových směsí nazývaných kanabinoidy. Jak kanabinoidy, tak i jejich receptory se podílejí na modulaci bolesti.
Molekulárním klonováním byly objeveny dva kanabinoidní receptory: CB1,
CB2. V roce 1990 byl objeven receptor CB1, který se nachází hlavně v mozku a na
periférii, zatímco receptor CB2, který byl objeven v roce 1993, se vyskytuje v buňkách imunitního systému (Mogil et al., 2000).
Po objevení receptoru CB1 byly prováděny studie na myších, kde byla
dokázána existence agonisty pro kanabinoidní receptor – endokanabinoid. CB1 receptor,
CB2
receptor
a
endokanabinoidy 64
společně
představují
tzv.
„endokanabinoidní
sytém“.
Jedním
z nejznámějších
kanabinoidů
je
tetrahydrokanabinol (THC), který je odpovědný za většinu psychotropních vlastností konopí. Dalším významným kanabinoidem je nabilone, syntetická obdoba THC.
Mezi endokanabinoidy patří například arachidonoylethanolamid (anandamid) nebo 2-arachidonoyl glycerin, jež jsou považovány za neurotransmitery. V léčbě
neuropatické bolesti se ukázal být efektivním dexanabinol, který chrání nervovou
tkáň před poškozením.
Byly objeveny i antagonisté kanabinoidních receptorů. Pro receptor CB1 je
nejdůležitějším antagonistou SR141716A a pro receptor CB2 je to SR144528. Jejich aplikací vznikají účinky, které jsou protikladné k účinku agonistů kanabinoidních receptorů.
Kanabinoidy mohou vyvolat i negativní účinky. Mezi ně patří zhoršení
paměti, obtíže v soustředění a myšlení, redukce v psychomotorické koordinaci,
zpomalení zárodečného vývoje atd. Negativní účinky jsou spojovány s dysforií, úzkostí, panickými reakcemi a psychózou (Pertwee, 1999).
V roce 1999 byly prezentovány dvě na sobě nezávislé studie, které se
zabývaly knokautovanými zvířaty, kterým chyběl gen pro CB1. Ledent et al. (1999) zjistil, že homozygotní mutantní myši nevykazují žádné změny v citlivosti k bolesti,
v analgezii způsobené morfinem, ani v toleranci na dlouhodobě podávaný morfin.
Zimmer et al. (1999) ukázal, že práh bolestivosti u knokautovaných myší zůstal nezměněn v tail flick testu, zatímco při hot plate a formalinovém testu vzniká následkem chybění genu pro CB1 hypoalgezie (Mogil et al., 2000).
6.1.5 VIP (Vazoaktivní Intestinální Polypeptid); PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase - Activating Peptide
VIP je 28 aminokyselinový polypeptid, který byl poprvé izolován z tkáně
tenkého střeva. PACAP byl poprvé objeven v ovčím hypothalamu. PACAP se vyskytuje ve dvou variantách: jako 38 aminokyselinový peptid PACAP-38 a jako PACAP-27, který je složen z 27 aminokyselin. Obě tyto varianty sdílejí 68% aminokyselin shodných s VIP (Dickinson et Fleetwood-Walker, 1999). 65
Jak VIP tak PACAP jsou přítomny v CNS, kde vykonávají široké spektrum
biologických funkcí. Mezi takové patří například neuroprotektivní, sekreční, neurotrofická, mitotická funkce stejně jako vliv na růst a přežití buněk ve vyvíjejícím
se nervovém systému. Jejich rozšíření v CNS vedlo k názoru, že tyto peptidy mohou sloužit jako transmitery a tím hrát důležitou roli v modulaci somatosenzorických procesů.
Kromě CNS se VIP a PACAP nachází ve vysokých koncentracích také
v míše v povrchové vrstvě dorzálního rohu v zónách I a II, které hrají důležitou roli v transmisi nociceptivní informace (Dickinson et Fleetwood-Walker, 1999).
Existují tři typy receptorů, které vážou tyto peptidy. Jedná se o PACAP
receptor, který se vyznačuje vyšší afinitou k oběma variantám PACAP než k VIP. Další dva receptory bývají označovány jako VIP1 a VIP2, ty jsou charakterizovány
stejnou afinitou jak k VIP tak i k PACAP.
Značné zvýšení hladiny VIP během prvních dvou týdnů po poškození tkáně,
nebo v neuropatických stavech naznačuje, že tento peptid by mohl být zprostředkovatelem senzorické transmise v neuropatických stavech.
Dickinson et al. (1999) zkoumal vztah VIP a jeho možného působení jako
mediátoru na změnu transmise v neuropatických stavech. Zjistil, že je velmi pravděpodobné, že VIP prodlužuje bolestivé stavy.
Farmakologické studie zabývající se funkcemi těchto peptidů, právě tak jako
vývoj mutantních myší, kterým chybí gen pro VIP a PACAP, jsou pravděpodobně rozhodující v našem porozumění bolestivým stavům, které následují po poškození
nervů a také ve vývoji nových strategií pro léčbu chronických bolestivých stavů (Dickinson et Fleetwood-Walker, 1999).
6.1.6 Receptor TrkB BDNF (brain derived neurotrophic factor) je důležitým neurotransmiterovým
modulátorem a předpokládá se, že by mohl být uvažován jako samotný neurotransmiter, protože splňuje mnohá kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery (Šerý et al., 2004).
66
Receptorem pro BDNF je receptor TrkB (tyrosinkinázový receptor pro
BDNF). BDNF je syntetizován v tělech primárních senzorických aferentních
neuronů (pre-synaptické neurony) obsahující TrkA (tyrosine kinase receptor for NGF) receptory (Pezet et al., 2002). BDNF byl objeven v lamina I a II v zadních rozích míšních. V lamina I a II končí C vlákna obsahující substanci P. Tyto neurony využívají jako neurotransmiter glutamát. V rámci C vláken BDNF zesiluje
synaptické přenosy. Nervový růstový faktor (NGF), který je indukován v místě zánětu, zvyšuje expresi BDNF v senzorických neuronech (s receptorem TrkA). Potlačením vlivu BDNF na neurotransmise na spinální úrovni by bylo možné pozitivním způsobem ovlivnit vnímání bolesti (Šerý et al., 2004).
6.1.7 Receptor TrkA TrkA (tyrosine kinase receptor for NGF) je receptorem pro nervový růstový
faktor (NGF). NGF hraje významnou úlohu při vývoji nervového systému a při udržování jeho funkce (Šerý et al., 2004). Přirozené mutace TrkA u lidí tvoří základ ztráty citlivosti k bolesti u pacientů s kongenitální insenzitivitou bolesti. Proto bylo
provedeny četné studie zabývající se tímto problémem. V současné době je receptor TrkA nazýván také jako Ntrk1 (Mogil et al., 2000).
Svensson et al. (2003) vyzkoušel vliv intramuskulární injekce NGF do
žvýkacího svalu člověka. Výsledkem tohoto zásahu byla signifikantně zvýšená bolestivost tohoto svalu po dobu dalších sedmi dní od podání injekce, a to ve srovnání s aplikací fyziologického roztoku (Šerý et al., 2004).
Kongenitální insenzitivita bolesti s anhidrózou (Congenital insensitivity to
pain with anhidrosis – CIPA) je autozomálně-recesivní choroba charakterizovaná rekurentními epizodami horeček nejasného původu, anhidrózou (neschopností se potit), absencí reakce na bolestivé stimuly, sebepoškozujícím chováním a mentální
retardací (Indo et al., 1996). CIPA bývá také označovaná jako heraditary sensory and autonomic neuropathy type (IV – HSAN-IV) (Šerý, 2003).
Případ CIPA byl poprvé oznámen v Japonsku, později se objevil i v dalších
zemích (Miura et al., 2000). Avšak až do roku 1996 nebyl znám původ této choroby. 67
Byly prováděny studie na myších, kterým chyběl gen pro TrkA. Výsledky
ukázaly, že knokautované myši vykazují fenotypické rysy CIPA včetně ztráty schopnosti reagovat na bolestivé podněty, i když anhidróza u těchto myší nebyla patrná. Proto je TrkA považován za kandidátní gen CIPA.
Indo et al. (1996) zkoumal analogický lidský gen TrkA. Analyzoval mRNA a
DNA kódující TrkA u tří nepříbuzných pacientů trpících CIPA, kteří měli rodiče
v příbuzenském vztahu. Zjistil, že mutace v genu pro TrkA způsobuje CIPA. NGF-
TrkA systém má rozhodující roli ve vývoji a funkci nociceptivní informace, stejně tak jako v organizaci termoregulace.
Studie za použití elektronového mikroskopu prokázaly u pacientů s CIPA
absolutní absenci myelinizovaných i nemyelinizovaných vláken, stejně tak potní
žlázy nejsou inervovány. Při vývoji nervové soustavy v průběhu ontogenetického
vývoje je přežívání neuronů sympatických ganglií a nociceptivních senzorických
neuronů závislé na NGF. V případě mutace v TrkA, je přerušen přenos přes tento receptor a neurony podléhají apoptóze. Výsledkem je chybějící aferentní dráha pro bolestivé stimuly.
NGF nepřispívá pouze k přežívání senzorických aferentů v průběhu vývoje,
ale v dospělosti se účastní zánětlivých procesů, kde lokálně zvyšuje expresi neuropeptidů v nociceptorech (Šerý, 2003).
6.1.8 Gen pro familiární hemiplegickou migrénu Migréna je častou formou bolesti. Jedná se o opakující se pulzující bolest
hlavy, středně těžké až těžké intenzity, zhoršující se zátěží, často provázenou vegetativní symptomatologií (nauzea, průjem), světloplachostí. Záchvat vzniká
spontánně, z plného zdraví. Mohou existovat provokační momenty jako stres, relaxace, alkohol. V rámci migrény se mohou vyskytovat ložiskové příznaky: zrakové, senzitivní, motorické (hemiparéza), řečové (afázie). Pokud ložiskové příznaky předcházejí záchvat, hovoří se o auře (Tyrlíková, 1999).
Familiární hemiplegická migréna (Familiar hemiplegic migraine – FHM) je
autozomálně dominantní dědičný subtyp migrény s aurou. Gen pro FHM byl v roce 68
1993 lokalizován na devatenáctém chromozomu v oblasti 19p13 (Šerý, 2003). Ophoff et al. (1996) zjistil specifické mutace genu označeného jako CACNA1. Jedná
se o velký gen, který se skládá ze 47 exonů. Byly zjištěny čtyři odlišné mutace uvnitř
tohoto genu spojené s klinickou diagnózou FHM. Tím vznikají určité podtypy FHM způsobené mutacemi genu CACNA1. CACNA1 kóduje P/Q typ vápníkového kanálu.
P/Q typ vápníkového kanálu ovlivňuje uvolňování serotoninu, ovlivňuje hladinu hořčíku atd., což souvisí s patofyziologií migrény (Šerý, 2003).
S výjimkou CIPA a FHM prozatím nebyly nalezeny mutace, které by samy o
sobě (monogeně) ovlivňovaly vnímání bolesti.
69
7. BUDOUCNOST LÉČBY BOLESTI Z POHLEDU MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE
V budoucnu lze očekávat velké úspěchy v léčbě chronické bolesti založené na
bázi genové terapie.
Genová terapie má v rukou dvě základní metody – buď vnášení upravených
virů nebo vnášení tzv. „oligonukleotidů antisense“. Upravené viry jsou takové viry, které jsou jednak schopny specificky nalézt cílovou tkáň pomocí specifity jejich
povrchových receptorů a zároveň jsou upraveny tak, aby se nebyly schopny v cílové
tkáni množit. V genomu těchto virů se nalézá specifický uměle vnesený gen, který se
nalézá v takové oblasti virového genomu, ve které bude po vnesení do hostitelského
organismu probíhat exprese. Takto vnesený gen bude v cílové tkáni produkovat specifický protein, kterého tak v cílové tkáni bude větší koncentrace než za fyziologických podmínek. Tato vyšší koncentrace specifického proteinu pak lokálně
změní fyziologické funkce. Dále lze pomocí virů vnášet do buněk části genů
v „antisense“ orientaci. Tyto části genů v „antisense“ orientaci pak budou inhibovat expresi těch genů, vůči kterým je antisense komplementární (Šerý et al., 2004).
Druhou základní metodou genové terapie je možnost využití uměle
připravených „oligonukleotidů antisense“. „Oligonukleotidy antisense“ jsou ve skutečnosti krátké úseky nukleových kyselin, které jsou komplementární k mRNA
nebo DNA genu, jehož funkci chceme zablokovat. Na specifické místo se lokálně nanese roztok uměle syntetizovaných „oligonukleotidů antisense“, které jsou stabilní
díky modifikaci různými chemickými skupinami (metylfosfonáty, fosfotriestery, atd.). Tyto oligonukleotidy bez problémů pronikají do buněk a v cytoplazmě se
specificky komplementárně vážou na mRNA za tvorby duplexu nebo na DNA za tvorby triplexu. Tím zablokují v prvním případě translaci, ve druhém případě transkripci daného genu lokálně v dané tkáni (Šerý et al., 2004).
K dalším metodám genové terapie patří i využití tzv. elektroporace –
zavádění celých genů v rámci plazmidu přímo do buněk za využití pulzů elektrického proudu (Šerý et al., 2004).
70
Bolest lze pomocí genové terapie ovlivnit na úrovni primárních senzorických
neuronů, spinální míchy i mozku.
Hlavním virovým vektorem pro genovou terapii cílenou na primární
senzorické neurony je v současné době herpetický virus HSV-1 (Herpes simplex
virus 1). Tento virus nese obalenou dvoušroubovicovou DNA, která se při napadení buňky nestává součástí hostitelského genomu. Přirozeným cílem tohoto viru jsou
primární senzorické neurony. Mezi nejdůležitější kandidátní geny, které jsou vnášeny
tímto způsobem do hostitelských buněk s cílem potlačit bolest, patří geny pro biologicky aktivní antinociceptivní peptidy (Šerý et al., 2004).
Genové ovlivnění ovlivnění spinální míchy zkoumal Xu et al. (2003), který
použil rekombinantní adenovirus pro vnesení genu pro µ-opioidní receptor do
zadních míšních kořenů potkana. Výsledkem bylo zesílení antinociceptivního efektu podávaného morfinu ve srovnání s neinfikovanými potkany. Podal
Kang et al. (1998) ukázal velmi důležitou roli amygdaly při modulaci bolesti. potkanům
rekombinantní
herpetický
virus
obsahující
cDNA
pro
preproenkephalin bilaterálně do amygdaly potkana. Čtyři dny po aplikaci rekombinantního viru byl pozorován prokazatelný efekt na potlačení vnímání bolestivých stimulů vyvolaných formalínovým testem.
71
8. ZÁVĚR Vývoj molekulární biologie v posledních letech umožnil klonování,
mapování, sekvencování genů, ovlivňování genové exprese. Díky rozvoji těchto technik byly zjištěny mnohé mechanismy odpovědné za modulaci bolesti. Byly
nalezeny geny, jejichž produkty se podílejí na přenosu nebo zpracování bolestivých
informací. Díky mnohým studiím dnes víme, že zablokováním nebo naopak posílením exprese těchto genů můžeme ovlivnit vnímání bolesti.
Pro výzkum podstaty bolesti je v poslední době velmi důležitý rozvoj metod
genové terapie, jako jsou metody vnášení upravených virů nebo vnášení tzv. „oligonukleotidů antisense“. Tyto metody nám mohou v blízké době pomoci při
léčbě jak akutní tak i chronické bolesti. Pomocí genové terapie bude možno cíleně
aplikovat umělé viry do CNS a korigovat tak některé typu centrální bolesti. Lokálním
zablokováním specifických genů preoperačně například pomocí „oligo antisense“ bude možné tlumit bolest po dobu několika dní. Tyto poznatky již byly v několika
pracích vyzkoušeny na potkanech, u kterých opravdu došlo k potlačení bolestivých stimulů. Výsledky těchto prací naznačují budoucí možné použití oligonukleotidů antisense v terapii bolesti.
Pomocí asociačních studií bude možné určit specifické genotypy, které
ovlivňují vnímání bolesti. Molekulární diagnostika by pak v budoucnu měla být
schopna nejen určit míru dispozic ke zvýšené citlivosti vnímání bolesti, ale také pomoci lékařům při cílené terapii nejen akutní, ale i chronické bolesti.
72
9. SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK ACTH
adrenokortikotropní hormon
ADH
antidiuretický hormon
Arg
arginin
Ala
ASA Asn
alanin
kyselina acetylsalicylová asparagin
BDNF
brain derived neurotrophic factor
CNS
centrální nervová soustava
COX-2
cyklooxygenáza-2
CIPA
COX-1 C2
DOR
FHM
kongenitální insenzitivita bolesti s anhidrózou
cyklooxygenáza-1
druhý cervikální obratel δ-opioidní receptor
familiární hemiplegická migréna
GABA
kyselina gama-amino máselná
Glu
glutamová kyselina
His
histidin
Gln Gly Ile
IL-1 IL-6
glutamin glycin
izoleucin
interleukin 1 interleukin 6
IUPHAR
International Union of Pharmacology
Leu
leucin
Met
metionin
KOR
Lys
MOR MPQ
κ-opioidní receptor
lyzin
µ-opioidní receptor
dotazník kvality bolesti 73
NalBzoH
naloxon benzoylhydrazone
NMDA
N-methyl-D-aspartate
NSPZL
nesteroidní protizánětlivé látky
OP2
κ-opioidní receptor
NGF
nor-BNI OP1
OP3
OP4
nervový růstový faktor norbinaltorphimin
δ-opioidní receptor
µ-opioidní receptor
orphanový receptor
PACAP
pituitary adenylate cyclase – activating peptide
PGG2
prostaglandin G2
PCR
PGH2 Phe
metoda řetězové polymerázové reakce prostaglandin H2
fenalalanin
POMC
pro-opiomelanokortin
Pro
prolin
PRI Ser
index celkové intenzity bolesti serin
THC
tetrahydrokanabinol
TNF-α
tumor nekrotizující faktor
Thr
threonin
TrkA
tyrosine kinase receptor for NGF
Trp
tryptofan
TrkB Tyr Val
tyrosinkinázový receptor pro BDNF tyrozin
valin
VAS
vizuální analogová škála
β-FNA
β-Funaltrexamine
VIP
vazoaktivní intestinální peptid; 28-aminokyselinový polypeptid
74
10. PŘÍLOHY Příloha č.1: Mapa bolesti (Křivohlavý, 1992)
75
11. POUŽITÁ LITERATURA Albe-Fessard D. Bolest – mechanismy a základy léčení. Grada Publishing, Praha 1998
Atkinson RL, Atkinson RC, Smith EE, Bem DJ, Nolen-Hoeksema S. Psychologie. Portál, Praha 2003
Bertorelli R, Calò G, Ongini E, Regoli D. Nociceptin/ orphanin FQ and its receptor: a potential target for drug discovery. Elsevier Science 2000; 21:233-238
Bianchi M, Maggi R, Pimpinelli F, Rubino T, Parolaro D, Poli V, Ciliberto G, Panerai AE, Sacerdote P. Presence of reduced opioid response in interleukin-6 knock out mice. European Journal of Neuroscience 1999; 11:1501-1507
Bond CH, LaForge KS, Tian M, Melia D, Zhang S, Borg L, Gong J, Schluger J, Strong JA, Leal SM, Tischfield JA, Kreek MJ, Yu L. Single- nucleotide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters β-endorphin binding and
activity: Possible implication for opiate addiction. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998; 95:9608-9613
Dickinson T, Fleetwood-Walker S. VIP and PACAP: very important in pain? Elsevier Science 1999; 20:324-331
Doležal T, Hakl M, Kozák J, Kršiak M, Lejčko J, Skála B, Sláma O, Ševčík P,
Vorlíček J. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Bolest, TIGIS Praha, 2004; supplementum 1:9-18
Dubový P. Struktura a dráhy nervové soustavy člověka. MU, Brno 1998 Franěk M. Percepce bolesti u myší s knokautovanými opioidními receptory. Bolest, TIGIS Praha, 2004; 1:8-12
76
Ganong WF. Přehled lékařské fyziologie. H a H, Praha 1999 Hynie S. Psychofarmakologie v praxi. Galén, Praha 1995 Indo Y, Tsurata M, Hayashida Y, Karim MA, Ohta K, Kawano T, Mitsubuchi H, Tonoki H, Awaya Y, Matsuda I. Mutations in the TRKA/NGF receptor gene in
patients with congenital insensitivy to pain with anhidrosis. Nature genetics. 1996; 13:485-488
Janda V, Kraus J. Neurologie pro rehabilitační pracovníky. Avicenum, Praha 1987 Janoušek V. Patologická fyziologie pro stomatology. Avicenum, Praha 1990 Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of neural science, 4/e. McGraw – Hill Companies Inc, 2000
Kang W, Wilson MA, Bender MA, Glorioso JC, Wilson SP. Herpes virus-mediated preproenkephalin gene transfer to the amygdala is antinociceptive. Brain Res 1998;792:133-135
Koukolík F. Lidský mozek. Portál, Praha 2002 Křivohlavý J. Bolest – její diagnostika a psychoterapie. Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, Brno 1992
Labrecque G, Vanier MC. Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics. Pharmac. Ther. 1995; 68(1):129-149
Lincová D, Farghali H. et al. Základní a aplikovaná farmakologie. Galén, Praha 2002 Melzack R. Záhada bolesti. Avicenum, Praha 1978 77
Miura Y, Mardy S, Away Y, Nihei K, Endo F, Matsuda I, Indo Y. Mutation and
polymorphism analysis of the TRKA (NTRK1) gene encoding a high-affinity receptor for nerve growth factor in congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) families. Hum Genet 2000; 106:116-124
Mogil JS, Yu L, Basbaum AI, Pain genes?: Natural variation and transgenic mutants. Annu. Rev. Neurosci. 2000; 23:777-811
Obreja O, Schmelz M, Poole S, Kress M. Interleukin-6 in combination with its soluble IL-6 receptor sensitises rat skin nociceptors to heat in vivo. Pain 2002; 96: 57-62
Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, Eijk R, Ordner PJ, Hoffman SM,
Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Involvement of Ca2+ channel gene
in familiae hemiplegic migraine and migraine with and without aura. Headache 1997; 37:479-485
Pasternak GW. Pharmacological mechanisms of opioid analgesics. Clinical Neuropharmacology 1993; 16:1-18
Perlík F. Analgetické kombinace kyseliny acetylsalicylové s kodeinem a kofeinem. Bolest, TIGIS Praha, 2002; 3:152-155
Pertwee RG. Cannabis and cannabinoids: pharmacology and rationale for clinical use. Biomedical Sciences 1996; 6(suppl 3):12-15
Pezet S, Malcangio M, McMahon SB. BDNF: a neuromodulator in nociceptive pathways? Brain Research Reviews 2002; 40:240-249
Rokyta R. Percepce bolesti na míšní úrovni. Bolest, TIGIS Praha, 2000; 1:10-13
78
Růžička R. Akupunktura v teorii a praxi. Nakladatelství dopravy a spojů, Praha 1990 Rosypal S. Úvod do molekulární biologie. Díl první, třetí vydání.NAKLADATEL
Brno 1999
Soukup J. Akupunktura – akupresura. Victoria Publishing, Praha 1993 Šerý O. Genetika bolesti. Sborník vyžádaných přednášek kongresu, Česká společnost anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny ČLS J.E.P, Praha 2003:88-90
Šerý O, Hrazdilová O, Pitelová R, Ševčík P. DNA polymorfizmus genu pro monoaminooxidázu B ovlivňuje vnímání bolesti. Česká a slovenská psychiatrie, Praha, Česká lékařská společnost J.E.Purkyně, 2005; 4:194-198
Šerý O, Hrazdilová O, Ševčík P. Může být vnímání bolesti ovlivněno geneticky? Bolest, TIGIS Praha, 2004; 3:128-132
Trávníček T. et al. Speciální patologická fysiologie. Avicenum, Praha 1977 Trojan S. et al. Lékařská fyziologie. Grada Publishing. Praha 1996 Tyrlíková I. Neurologie pro sestry. Institut pro další vzdělávání pracovníků ve zdravotnictví, Brno 1999
Vácha M, Bičík V, Petrásek R, Šimek V. Srovnávací fyziologie živočichů. MU, Brno 2002
Vencovský E, Vinař O. Klinická psychofarmakologie. Avicenum, Praha 1980 Vorlíček J, Adam Z. a kolektiv. Paliativní medicína. Grada Publishing, Praha 1998 Vymětal J. Lékařská psychologie. Portál, Praha 2003 79
Wright S. Klinická fysiologie. Avicenum, Praha 1970 Zijlstra FJ, Berg-de Lange I, Huygen F, Klein J. Anti-inflammatory actions of acupuncture. Taylor & Francis healthsciences 2003; 12(2):59-69
Xu XJ, Hao JX, Andell-Jonsson S, Poli V, Bartfai T, Wiesenfeld-Hallin Z.
Nociceptive responses in interleukin-6-deficient mice to peripheral inflammation and peripheral nerve section. Cytokine 1997; 9(12):1028-1033
Xu Y, Gu Y, Xu GY, Wu P, Li GW, Huang LY. Adeno-associated viral transfer of opioid receptor gene to primary sensory neurons: a strategy to increase opioid antinociception. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:6204-6209
80
INTERNETOVÉ ZDROJE URL 1: http://www.postgradmed.cz/PM_detail.asp?id=20238, Kozák J, 2001 URL 2: http://www.algos.cz/pro_odborníky/fyziologie_bolesti.html
81
