O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Management van dyspneu bij patiënten met gevorderde kanker Management of dyspnea in advanced cancer patients Auteurs
P. Glorieux en M. Marion
Trefwoorden
dyspneu, kanker, opioïden, palliatieve zorg, symptomen
Key words
cancer, dyspnea, opioids, palliative care, symptoms
Samenvatting
Summary
Dyspneu is een veelvoorkomend, invaliderend symptoom van gevorderde stadia van kanker, dat veel leed berokkent onder patiënten en hun familie. Ademnood is een subjectieve ervaring en de gouden standaard voor de diagnose bestaat uit zelfreportage door de patiënt. De optimale zorg omvat een medicamenteuze behandeling en niet-medicamenteuze interventies. Ondanks het veelvuldig voorkomen van dyspneu, zijn er slechts enkele gecontroleerde studies naar de medicamenteuze behandeling ervan, en in al deze studies zijn slechts kleine aantallen patiënten opgenomen. Opioïden verlichten kortademigheid en zijn geïndiceerd als eerstelijnsbehandeling van dyspneu bij elke ziekte in een gevorderd stadium. Benzodiazepinen kunnen worden ingezet als adjuvante behandeling. Zuurstoftoediening is niet geïndiceerd, tenzij de patiënt rapporteert dat dit de klachten verbetert. Indien met symptomatische behandeling de dyspneu niet onder controle gebracht kan worden, is sedatie een effectieve en ethische optie.
Dyspnea is a common, disabling symptom of advanced cancer causing distress for patients and families. Breathlessness is a subjective experience and the gold standard of diagnosis is patient self-report. Optimal management involves pharmacological treatment and nonpharmacological interventions. Despite the common occurrence, there are few controlled studies of the pharmacological management of dyspnea, all of them including only small numbers of patients. Opioids relieve dyspnea and are indicated as first-line treatment in dyspnea of advanced disease of any cause. Benzodiazepines are helpful adjudant medications. Oxygen is not really indicated, unless patients report that it improves their dyspnea. In cases for which symptomatic treatment does not control dyspnea to the patient’s comfort, sedation is an effective, ethical option.
(Ned Tijdschr Oncol 2010;7:56-61) Dit artikel is eerder verschenen in het ‘Belgian Journal of Medical Oncology’ (BJMO 2009;Vol 3;3:101-5) en is vertaald met toestemming van Ariez Medical Publishing.
Inleiding Dyspneu komt veel voor bij kankerpatiënten in een gevorderd stadium van de ziekte met en zonder directe longbetrokkenheid. Het veroorzaakt aanzienlijk leed onder patiënten die het ervaren en hun naasten. Dyspneu wordt vaak gedefinieerd als een oncomfortabele ervaring of bewustzijn van de ademhaling.1-3 In 1998 stelde de American Thoracic
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Society consensus statement de volgende, ruimere definitie voor: “een subjectieve ervaring van moeilijkheden met ademen die bestaat uit kwalitatief afzonderlijke sensaties die in intensiteit variëren. De ervaringen komen voort uit interacties onder multipele fysiologische, psychologische, sociale en omgevingsfactoren, en kunnen secundaire fysiologische en gedragsresponsen induceren.”4
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
56
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Tabel 1. Oorzaken van dyspneu verdeeld in directe of indirect tumorgerelateerde effecten, en behandelingsgerelateerde factoren of factoren die niet gerelateerd zijn aan kanker. Direct gerelateerd aan kanker
Gerelateerd aan kankerbehandeling
- - - - - - - - - - - - -
- - - -
primaire/gemetastaseerde parenchymale longbetrokkenheid luchtwegobstructie (intrinsieke of extrinsieke tumor) lymfangitis carcinomatosa pleuraal carcinoom maligne pleura-effusie pericardiale effusie vena-cava-superiorsyndroom tumoraal micro-embolie nervus-phrenicusparalyse atelectase tracheaal-oesofageaal fistel thoraxwandinvasie (carcinome en cuirasse) pathologische thoraxwandfracuur
Indirect gerelateerd aan kanker
Niet gerelateerd aan kanker
- pneumonie - cachexie - anemie - elektrolytafwijkingen - pulmonaire embolie - paraneoplastische symdromen
- - - - - - - - - - - - -
Evenals pijn is dyspneu een subjectief symptoom waarbij de patiënt de enige is die weet of hij kortademig is of niet.5 Objectieve maten zoals ademfrequentie, zuurstofsaturatie en arteriële bloedgassen correleren vaak niet met de subjectieve ervaring van de patiënt.
De gerapporteerde incidentie van dyspneu bij kankerpatiënten varieert van 21 tot 90%, afhankelijk van het stadium van de kanker, met een toegenomen prevalentie in de laatste weken voor overlijden.1,3 In een grote studie, die gebaseerd is op de waarnemingen van familieleden, had bijna 70% van de bij bewustzijn zijnde patiënten die overleden aan longkanker of
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
chronische obstructieve longziekte astma congestief hartfalen cardiale ischemie aritmie pulmonale vasculaire ziekte obesitas neuromusculaire aandoeningen aspiratie (psychische) angst pneumothorax interstitiële longziekte psychosociale/spirituele pijn
multiorgaanfalen met een maligne conditie, ernstige dyspneu 3 dagen voorafgaand aan het overlijden.6 Ademnood is ook een frequent voorkomend symptoom (82,1%) aan het einde van het leven van kinderen met kanker.7
Pathofysiologie
Incidentie
57
chirurgie (na lobectomie of pneumonectomie) radiatiepneumonitis chemotherapie-geïnduceerde longfibrose chemotherapie-geïnduceerde cardiomyopathie
De controle van de ademhaling integreert een verscheidenheid aan afferente activiteit, waaronder die van mechanoreceptoren in de ademhalingsspieren, verschillende sensorische receptoren in de longen en luchtwegen en chemoreceptoren in de arteria carotis externa vlak bij de bifurcatie (‘carotid-bodies’) en op het ventrale oppervlak van de medulla oblongata.8 Al deze signalen worden verwerkt in de pontine nucleus
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
in de hersenstam die het diafragma coördineert met intercostale en accessore spieren om het respiratoire ritme te genereren.9 De pathofysiologie van dyspneu blijft onbegrepen. Ondanks algemeen geloof lijkt hypoxie een kleinere rol in dyspneu te spelen dan hypercapnie.3 In de klinische praktijk is het belangrijk en interessant te weten dat het blazen van koele lucht op het gezicht de sensatie van ademnood vermindert, doordat receptoren in de nervus trigeminus, gelokaliseerd in de wang en nasofarynx, worden gestimuleerd.10 Dit verklaart waarom open ramen en luchtcirculatie zoals veroorzaakt door een ventilator, behulpzaam kunnen zijn.4 De oorzaken van dyspneu bij kankerpatiënten met gevorderde ziekte zijn meestal multifactorieel, en kunnen worden onderverdeeld in directe of indirecte effecten van de maligniteit, en behandelingsgerelateerde factoren of factoren die niet gerelateerd zijn aan de kanker (zie Tabel 1).3
Management van dyspneu in de palliatieve zorg Indien mogelijk moet een etiologische behandeling van dyspneu worden overwogen. Symptomatische behandelingen zijn alleen geïndiceerd wanneer specifieke benaderingen de klachten niet verlichten of niet doelmatig zijn. Het therapeutische doel van een symptomatische behandeling is het verminderen van het gevoel van inspanning dat ademhalen geeft bij de patiënt. Deze behandeling omvat zowel medicamenteuze als niet-farmacologische interventies.3 Het is belangrijk om uitleg te geven over de oorzaak van de dyspneu en het behandelplan aan de patiënt en zijn familie.5 Farmacologische interventies De meeste klinische ervaring met medicamenteuze interventies bij dyspneu is gebaseerd op het gebruik van opioïden, zuurstof, corticosteroïden en benzodiazepinen. Er zijn echter enkele, kleine, gecontroleerde studies naar het farmacologische management van ademnood.11,12 Opioïden Nog niet zo lang geleden werd het gebruik van opioïden in dyspneumanagement gevreesd door clinici uit angst om respiratoire depressie te veroorzaken.11 Bruera et al. waren in 1990 de eersten die de effectiviteit van opioïden in de behandeling van dyspneu bij kankerpatiënten onderzochten. In een placebo-
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
gecontroleerde cross-overstudie toonden zij aan dat opioïden de klachten van dyspneu verminderden zonder aanwijzingen voor respiratoire depressie en zonder dat de ademfrequentie of de zuurstofsaturatie veranderden.13 Het mechanisme waarmee opioïden dyspneuklachten verlichten, is nog niet geheel opgehelderd. Het lijkt erop dat opioïden een multi-targeteffect hebben doordat ze de psychologische angst en de gevoeligheid voor hypercapnie verminderen en de hartfunctie verbeteren (vermindering van de ‘preload’).14 Het gebruik van opioïden in het dyspneumanagement is bestudeerd in een systematische review van 18 dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies naar de effectiviteit van opioïden in de behandeling van dyspneu als gevolg van elke ziekte. Hieruit bleek dat orale en parenterale toediening van opioïden een statistisch significant positief effect heeft op de sensatie van ademnood.15 De resultaten lieten echter ook zien dat vernevelde opioïden niet beter waren dan een vernevelde fysiologische zoutoplossing.15 De dosis van opioïden moet individueel en getitreerd toegediend worden totdat de dosis is bereikt waarbij de patiënt zich goed voelt of, in het geval van patiënten die niet kunnen spreken of in de war zijn, tot de rusteloosheid, agitatie of ogenschijnlijke ademnood onder controle zijn.14-16 Het is belangrijk onderscheid te maken tussen patiënten die niet regelmatig opioïden gebruiken (opioïd-naïeve patiënten) en patiënten die dit wel doen tegen de pijn of dyspneu.5 Bij patiënten die reeds opioïden gebruiken, kan de baselinedosis worden verhoogd met 25 tot 50%, afhankelijk van de ernst van de dyspneu.16 Bij pijnbehandeling geldt dat bijwerkingen van opioïden zoals constipatie en misselijkheid, voorkomen worden door profylactische anti-emetica en stimulerende laxantia.14 Zuurstof Zuurstof wordt vaak voorgeschreven voor palliatie van ademnood, maar het gebruik ervan blijft controversieel.11 Resultaten van gerandomiseerde, gecontroleerde studies laten zien dat zowel zuurstof als lucht dyspneu bij kankerpatiënten kan verminderen.17 Het lijkt erop dat niet de correctie van hypoxie, maar juist de luchtstroom hierbij belangrijk is.9,18 Er zal ongetwijfeld een bepaalde subgroep van patiënten voordeel hebben van zuurstof- (of lucht-) inhalatie, maar er zijn slechts enkele data beschikbaar die clinici in staat stellen te voorspellen welke subgroep dit is.17,18
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
58
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
gezet. In deze setting biedt midazolam niet alleen een korte halfwaardetijd zonder actieve metabolieten, maar ook een uitstekende biologische beschikbaarheid.19 Bovendien heeft midazolam een groter sedatief effect dan andere benzodiazepinen.
1 plaats van injecteren (subcutaan): midazolam (Dormicum®) <70 kg: 5 mg >70 kg: 20 mg BZD (-) BZD (+) 1 andere plaats van injecteren (subcutaan): morfine: 10-50 mg maximaal (50% van de dosis in 4 uur) scopolamine: 0,5-0,75 mg in dezelfde injectiespuit
Figuur 1. Voorbeeld van een crisisinterventieprotocol bij acute ernstige dyspneu. BZD=benzodiazepine.
Corticosteroïden Corticosteroïden zijn geïndiceerd in het geval van broncho-obstructie, vena-cava-superiorsyndroom of lymfangitis carcinomatosa. Er zijn echter geen gecontroleerde studies die dit onderbouwen.12 Met deze medicatie moet voorzichtig worden omgegaan, aangezien steroïden myopathie kunnen veroorzaken die erg verzwakkend is en waarbij ook de ademhalingsspieren aangedaan kunnen zijn.4 Wanneer de oorzaak van de ademnood onbekend is, kan een korte toediening van dexamethason (8-12 mg/dag) worden overwogen. Als er na 4 dagen echter geen verbetering optreedt, dient deze behandeling gestaakt te worden.11 Benzodiazepinen Dyspneu kan psychologische angst tot gevolg hebben, en deze angst kan de dyspneu verergeren.3 Anxiolytica worden frequent voorgeschreven aan patiënten met dyspneu. Het bewijs voor de effectiviteit van benzodiazepinen is niet geleverd door het gebrek aan meta-analyses en gerandomiseerde, gecontroleerde studies naar het gebruik van benzodiazepinen bij dyspneu bij kankerpatiënten. Benzodiazepinen alleen moeten derhalve niet beschouwd worden als eerstelijnsbehandeling van dyspneu.9,12 Behandeling van psychologische angst heeft een plaats in een subgroep van patiënten bij wie het een prominent deel is van het lijden.3 In acute situaties kunnen kortwerkende benzodiazepinen worden in-
59
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
Niet-farmacologische interventies In aanvulling op de medicamenteuze behandeling zijn er enkele strategieën voor het verminderen van de dyspneu zoals een optimale houding (de patiënt kan baat hebben bij een zittende houding in bed of op een stoel), activiteiten inplannen, de ruimte koel houden en een ventilator zachtjes draaiend op de patiënt richten.5 Een recent literatuuroverzicht van gerandomiseerde en gecontroleerde klinische studies naar het effect van niet-farmacologische en nietinvasieve interventies op het verminderen van ademnood in gevorderde stadia van ziekte, toonde aan dat ademtraining, neuro-elektrische spierstimulatie en thoraxwandvibratie effectieve interventies zijn voor het verlichten van ademnood.20
Acute ernstige dyspneu De diagnose ‘acute ernstige dyspneu’ die optreedt gedurende de laatste uren voor overlijden, vereist een crisisinterventie. Geruststellen en het hebben van een plan van aanpak bij acute dyspneu kan de angst voor overlijden verminderen (zie Figuur 1).5 Respiratoire benauwdheid moet adequaat aangepakt worden met parenteraal toegediende opioïden en sederende middelen, zodat de patiënt comfortabel kan ademen en betrekkelijk gekalmeerd is.5,9 Sedatie is een effectieve, ethische optie voor de optimale behandeling van ernstige dyspneu, en dient te worden besproken met de patiënt, zijn familie en zorgverleners.3
Doodsreutel Doodsreutel is een frequent symptoom van dyspneu dat voorkomt in de laatste uren voor overlijden. Vaak is het erg verontrustend voor familieleden en zorgverleners.21 Een biodynamische analyse toonde aan dat een verkeerde inname van vloeistof leidt tot een relatief grote overmaat aan vloeistof in het lichaam; dit kan doodsreutel induceren of verergeren. Het is daarom aan te bevelen voorzichtig te zijn met orale of intraveneuze toediening van vloeistoffen om toename van het lijden van de patiënt in zijn laatste levensfase te voorkomen.22 Scopolamine kan worden ingezet om bronchiale secreties te verminderen en heeft bovendien een sedatief effect.21
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. Dyspneu is een veelvoorkomend symptoom bij kanker in een gevorderd stadium, dat veel angst en stress bij patiënten en familieleden veroorzaakt en daarom actief behandeld moet worden. 2. Opioïden verlichten de klachten van dyspneu en zijn geïndiceerd als eerstelijnsbehandeling van dyspneu met welke oorzaak dan ook. 3. Zuurstoftoediening is niet altijd noodzakelijk en alleen geïndiceerd als de patiënt zich er beter door voelt. 4. Wees niet onvoorbereid bij voorspelbare problemen in het geval van acute ernstige dyspneu (geschreven respiratoire-distress-protocol). 5. Doodsreutel: anticipeer en vermijd hyperhydratatie. 6. Besteed tijd aan communicatie met de patiënt en zijn familie.
Conclusie Dyspneu is een veelvoorkomend symptoom bij kanker in een gevorderd stadium, dat veel angst en stress bij patiënten en familieleden veroorzaakt en daarom actief behandeld moet worden. Uitleg geven over de oorzaak van de dyspneu en het behandelplan aan zowel de patiënt als zijn familie is belangrijk. Ondanks dat dyspneu vaak voorkomt, zijn er slechts enkele kleine gecontroleerde studies naar de farmacologische behandeling van ademnood. Opioïden verlichten de klachten van dyspneu en zijn geïndiceerd als eerstelijnsbehandeling van dyspneu. Zuurstoftoediening is alleen geïndiceerd indien patiënten aangeven dat zij zich daar beter door voelen. Benzodiazepinen kunnen ook worden ingezet, maar alleen in combinatie met andere middelen. Het koel houden van de ruimte waarin de patiënt verblijft en het plaatsen van een ventilator in de richting van het gezicht van de patiënt zijn effectieve nietmedicamenteuze interventies. Verder onderzoek en extra gecontroleerde studies zijn noodzakelijk om de huidige beperkte, beschikbare kennis uit te breiden.
Referenties 1. Reuben DB, Mor V. Dyspnea in terminally ill cancer patients. Chest 1986;89:234-6. 2. Dudgeon D. Managing dyspnea and cough. Hematol Oncol Clin North Am 2002;16:557-77. 3. Thomas JR, Von Gunten CF. Clinical management of
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
dyspnoea. Lancet Oncol 2002;3:223-8. 4. American Thoracic Society. Dyspnea. Mechanisms, assessment and management: a consensus statement of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:321-40. 5. Gallagher R. An approach to dyspnea in advanced cancer. Can Fam Physician 2003;49:1611-6. 6. Lynn J, Teno JM, Phillips RS, Wu AW, Desbiens N, Harrold J, et al. Perceptions by family members of the dying experience of older and seriously ill patients. SUPPORT Investigators. Ann Intern Med 1997;126:97-106. 7. Hongo T, Watanabe C, Okada S, Inoue N, Yajima S, Fujii Y, et al. Analysis of the circumstances at the end of life in children with cancer: symptoms, suffering and acceptance. Pediatr Int 2003;45:60-4. 8. Manning HL, Schwartzstein RM. Pathophysiology of dyspnea. N Engl J Med 1995;333:1547-53. 9. Booth S, Moosavi SH, Higginson IJ. The etiology and management of intractable breathlessness in patients with advanced cancer: a systematic review of pharmacological therapy. Nat Clin Pract Oncol 2008;5:90-100. 10. Schwartzstein RM, Lahive K, Pope A, Weinberger SE, Weiss JW. Cold facial stimulation reduces breathlessness induced in normal subjects. Am Rev Respir Dis 1987;136:58-61. 11. Brown DJ. Palliation of breathlessness. Clin Med 2006; 6:133-6. 12. Viola R, Kiteley C, Lloyd NS, Mackay JA, Wilson J, Wong RK; Supportive Care Guidelines Group of the Cancer Care Ontario Program in Evidence-Based Care. The management of dyspnea in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer 2008;16:329-37. 13. Bruera E, Macmillan K, Pither J, MacDonald RN. Effects of
O N C O L O G I E
VOL. 7 NR. 2 - 2010
60
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
morphine on the dyspnea of terminal cancer patients. J Pain Symptom Manag 1990;5:341-4. 14. LeGrand SB, Khawam EA, Walsh D, Rivera NI. What’s new in therapeutics? Opioids, respiratory function, and dyspnea. Am J Hosp Palliat Care 2003;20:57-61. 15. Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE. A systematic review of the use of opioids in the management of dyspnoea. Thorax 2002;57:939-44. 16. Allard P, Lamontagne C, Bernard P, Tremblay C. How effective are supplementary doses of opioids for dyspnea in terminally ill cancer patients? A randomized continuous sequential clinical trial. J Pain Symptom Manage 1999;17: 256-65. 17. Booth S, Anderson H, Swannick M, Wade R, Kite S, Johnson M. The use of oxygen in the palliation of breathlessness. A report of the expert working group of the scientific committee of the association of palliative medicine. Respir Med 2003;98:66-77. 18. Gallagher R, Roberts D. A systematic review of oxygen and airflow on relief of dyspnea at rest in patients with advanced disease of any cause. Journal of Pain and Palliative Care Pharmacotherapy 2004;18:3-15. 19. Pecking M, Montestruc F, Marquet P, Wodey E, Homery MC, Dostert P. Absolute bioavailability of midazolam after subcutaneous administration to healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2002;54:357-62. 20. Bausewein C, Booth S, Gysels M, Higginson I. Nonpharmacological interventions for breathlessness in advanced stages of malignant and non-malignant diseases. Cochrane
61
V O L . 7 N R . 2 - 2 0 1 0
Database Syst Rev 2008;(2):CD005623. 21. Wildiers H, Demeulenaere P, Clement P, Menten J. Treatment of death rattle in dying patients. Belg J Med Oncol 2008;2:275-9. 22. Vinay P, Daneault S, Belleau L, Dallaire M, Gagnon L. [Rales in the terminally ill: A biodynamic analysis.] Médecine palliative 2008;7:9-17.
Correspondentieadres Dhr. dr. P. Glorieux Cliniques du Sud Luxembourg Department of Hemato-oncology Rue des Déportés 137 B-6700 Arlon België Tel.: 0032 63 23 13 86 E-mailadres:
[email protected] Dhr. dr. M. Marion Palliative Care Unit Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
