DOKTORI (PH.D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
LÁZAS, NEUTROPÉNIÁS BETEGEK INFEKCIÓINAK JELLEMZOI MALIGNUS HEMATOLÓGIAI BETEGEKBEN dr. Rókusz László Magyar Honvédség Központi Honvédkórház
2. (9) sz. Ph.D. program Klinikai Orvostudományi Iskola
Programvezeto: Dr. Magyar Pál, MTA doktor Témavezeto: Dr. Rozgonyi Ferenc, MTA doktor Bíráló Bizottság tagjai: Elnök: Dr. Fekete Béla, MTA doktor Dr. Kálmánchey Rozália, egyetemi tanár Dr. Strausz János, MTA doktor Dr. Berencsi György, egyetemi tanár Hivatalos bírálók: Dr. Maródi László, MTA doktor Dr. Pálos Gábor, egyetemi adjunktus
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Budapest, 2005.
BEVEZETÉS Az onkohematológiai gyakorlatban a kemoterápiát követo lázas neutropenia gyakori szövodmény. Bodey és mtsai 1966-ban irányították eloször a figyelmet arra, hogy a neutropenia foka és idotartama szoros kapcsolatban van az acut leukaemia miatt kemoterápiában részesült betegben fellépo infekció súlyosságával. Súlyos neutropenia kialakulásakor, amikor a keringo neutrophil granulocyták száma 0,5 G/l alatti, vagy 1-0,5 G/l között van, de csökkeno tendenciát mutat, az infekciók gyakorisága és a következményes halálozás jelentosen növekszik. Malignus hematológiai kórképekben szenvedo betegek kemoterápiáját követoen a neutropéniás betegekben lázas állapot az esetek több mint 80%-ában jelentkezik. A lázas állapotok 2/3-áért valamilyen infekció felelos, és gyakran az infekció egyetlen tünete a láz. A lázas, neutropéniás betegek mintegy felében kimutatható, hogy okkult fertozés zajlik. Ha az abszolút neutrophilszám <0,1 G/l, a betegek egyötödében bacteriaemia alakul ki. A gombák is gyakran okoznak másodlagos fertozéseket azokban a neutropéniás betegekben, akik széles spektrumú antibiotikumokat kapnak elsodleges infekciók miatt. A neutropéniás betegek lázas állapotának nem infekciózus oka is lehet (pl.: vérkészítmény, gyógyszer, alapbetegség aktivitása), a láz kezdetekor az infekció lehetoségét azonban a klinikumban csak ritkán lehet kizárni. A kemoterápiát követo malignus hematológiai betegségben szenvedo, lázas, neutropéniás betegek lázas állapotát 3 fo csoportra szokás osztani: 1. Mikrobiológiailag igazolt infekció, melynek két további alcsoportját különböztetik meg: véráram fertozéssel járó, illetve a véráram fertozés nélküli alcsoport. 2. Klinikailag igazolt fertozés. 3. Ismeretlen eredetu lázas állapot (FUO). Napjainkban a kemoterápiát követo lázas neutropéniás betegek bacteriaemiájáért a Gram-pozitív kórokozók felelosek az esetek 2
nagyobbik részében. A Gram-pozitív kórokozók, elsosorban a koaguláz-negatív staphylococcusok és a viridans csoportba tartozó streptococcusok jelenleg a lázas, neutropéniás, daganatos betegek bacteriaemiájának akár kétharmadáért is felelosek lehetnek. Dokumentált infekció kapcsán a lázas, neutropéniás betegekben bacteriaemia csak 15-20%-ban fordul elo. A Gramnegatív kórokozókat gyakrabban lehet kimutatni a húgyutakból, a légutakból és a gyomor-bélhuzamból (enterocolitis vagy perirectalis infekció kapcsán). Anaerob kórokozókat ritkán találunk ebben a beteganyagban. Ami a gomba fertozéseket illeti, az Aspergilla fajok kóroki szerepére a neutropénia késoi szakában lehet számítani. A herpes családba tartozó vírusokat (Herpes simplex virus, Varicella- zoster virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, Human hepesvirus 6), valamint a közösségben szerzett légúti vírusokat (Orthomyxovirusok és Paramyxovirus) elsosorban a perifériás ossejt transzplantáción átesett betegekbol lehet kimutatni. Az empirikus antimikróbás kezelés mihamarabbi indítása rendkívüli fontosságú a betegek további sorsának alakulásában. A neutropéniás betegek infekciói megfelelo ellátás nélkül gyorsan progrediálhatnak és fatalis kimenet fenyegethet. Mivel a gyors diagnosztikai módszerek (festés, baktérium antigénkimutatás) vagy a fertozés jellege csak ritkán ad támpontot, az empirikus kezelés a leggyakrabban eloforduló és a legsúlyosabb kimenetu kórokozók (Staphylococcus aureus, viridans streptococcusok, pneumococcusok, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli) eradikálását célozza. A gomba fertozések többnyire felülfertozések, de néha a Candida fajok és más gombák súlyos, elsodleges fertozéseket is képesek okozni. Az antimikróbás készítmények választása során figyelembe kell venni a helyi epidemiológiai és rezisztencia viszonyokat, valamint a beteggel kapcsolatos speciális körülményeket (pl. gyógyszer allergia, vese- vagy májkárosodás, stb.).
3
A betegek parenterális kezelése során monoterápia, vagy aminoglikozidát, illetve glikopeptidet tartalmazó kombináció áll jelenleg a rendelkezésre. A monoterápia vagy a kombináció alapja valamelyik antipseudomonas hatású ß-laktám antibiotikum (ceftazidim vagy cefepim vagy piperacillin/tazobactam vagy imipenem/cilastatin vagy meropenem). Az aminiglikozidák közül az amikacint vagy a netilmicint alkalmazzák, míg a glikopeptidek esetében vancomycin vagy teicoplanin jön szóba. Ezen túl vannak bizonyos tapasztalatok ceftriaxon + aminoglikozid, fluorokinolon + ß-laktám és linezolid, illetve quinupristin/dalfopristin tartalmú kombinációk és újabb generációs fluorokinolonok alkalmazásával is. Utóbbiak esetében azonban még limitáltak a rendelkezésre álló adatok. Az újabb nemzetközi ajánlások szerint a haematopoetikus növekedési faktorok (G-CSF, GM-CSF) alkalmazásával rövidíteni lehet a neutropénia idotartamát, mélységét, ami kedvezoen befolyásolhatja az infekciók alakulását, illetve megelozését. CÉLKITUZÉSEK 1.
2.
3.
A kemoterápiát követo lázas, neutropéniás betegekben a lázas állapot okának tisztázása, illetve az infekciók spektrumának felmérése. A bacteriaemia elofordulási gyakoriságának felmérése kemoterápiát követo lázas, neutropéniás betegekben, a véráram fertozéseket kiváltó kórokozók megoszlásának vizsgálata, a kezelés szempontjából lényeges antibiotikumokkal szembeni rezisztencia viszony értékelése. A pneumonia gyakoriságának és a halálozásban játszott szerepének felmérése a két vizsgálati idoszakban (1995-1997 és 1998-2001).
4
4.
5. 6. 7.
8.
Az alkalmazott antimikróbás kezelés hatékonyságának vizsgálata kemoterápiát követo lázas, neutropéniás betegekben. A két vizsgálati periódus (1995-1997 és 1998-2001) infekcióval kapcsolatos letalitási okok megállapítása. Az alkalmazott antibiotikum prophylaxis hatékonyságának vizsgálata kemoterápiát követo neutropéniás betegekben. Az SHV-5 ESBL-termelo Klebsiella pneumoniae in vitro és in vivo érzékenységének vizsgálata ciprofloxacin és levofloxacin iránt, kísérletes állatmodellben. Klinikai tapasztalat szerzése chronikus disszeminált candidiasis fluconazol és GM-CSF kombinált kezelése során.
VIZSGÁLT SZEMÉLYEK ÉS MÓDSZEREK Munkahelyemen a Magyar Honvédség Központi Honvédkórház I. Belgyógyászati (Onkohematológiai) Osztályán 1995. január 01. és 1997. december 31-e (1. vizsgálati idoszak), illetve 1998. január 01. és 2001. december 31-e (2. vizsgálati idoszak) között a malignus hematológiai betegekben a kemoterápiát követoen fellépo lázas, neutropéniás idoszak infekciós eseményeit vizsgáltam. Vizsgált személyek A vizsgálatba azokat a malignus hematológiai megbetegedésben szenvedo betegeket vontam be, akik a kemoterápiát követo 21 napon belül lázasak lettek (24 óra alatt két ízben vagy többször, legalább 38o C axillarisan mért homérséklet), és az abszolút neutrophil granulocyták szá ma a lázas idoszakban 500/mm3 vagy ennél alacsonyabb volt. Az 1. vizsgálati idoszakban 25 beteg (9 no és 16 férfi beteg, átlagéletkoruk 47,3 év), míg a 2. vizsgálati periódusban 27 beteg (14 no és 13 férfi, átlagéletkoruk 62,2 év) vagyis összesen 52
5
beteg (23 no és 29 férfi, átlagéletkoruk 54,8 év) felelt meg a beválasztási feltételeknek. Vizsgálati módszerek Vizsgálati mintavétel A vizsgálatba bevont személyek esetében a következo protokollt alkalmaztuk: a beteg fizikális vizsgálatát követoen legalább két alkalommal perifériás vénából vérvétel történt tenyésztés céljából. Centrális kanül megléte esetén a sterilitás szabályainak megfeleloen minden esetben történt leoltás. Klinikai gyanújel esetében mintavétel történt egyéb mikrobiológiai vizsgálatra is. A vizsgálatba beválasztott betegekrol 12 órán belül mellkas röntgenfelvétel készült. A beválasztással párhuzamosan kémia laboratóriumi vizsgálatok készültek. Mikrobiológiai vizsgáló módszerek A hemokultúra, köpet, vizelet, kanül-branül vizsgálatok az érvényben lévo hazai mikrobiológiai módszertani útmutatók alapján, míg a biokémiai identifikálás hagyományos módszerekkel és automata identifikáló rendszerekkel történtek. A probléma baktériumok közül kiemelt figyelmet fordítottunk a S. aureus, a koaguláz- negatív staphylococcus, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, E. coli identifikálására. Az antibiotikum érzékenységi vizsgálatokat a standard korong diffúziós módszerrel végeztük. A minimális gátló koncentrációkat (MIC) E-teszt (AB Biodisk) segítségével határoztuk meg a gyártó cég ajánlásának megfeleloen. A MIC és a minimális baktericid koncentráció (MBC) meghatározása mikrodilúciós módszerrel 105 és 107 csíraszámnál (CFU/ml) a „National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) ajánlásainak megfe leloen történt. Az ESBL termelés kimutatását kettoskorong diffúziós vizsgálattal és E-teszttel végeztük. A gombák kimutatását hemokultúrából rutin palackokkal végeztük, speciális táptalajra történo leoltással, melyet a gombák antifungális szerek iránti érzékenységi meghatározása követett. 6
Szerológiai vizsgálatokat elsosorban az atípusos kórokozók (Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.) kimutatására végeztünk. Állatkísérlet Baktérium törzs eredete Nosocomialis fertozésen átesett, Intenzív Terápiás Osztályon ápolt újszülöttek hemokultúrájából izolált, SHV-5 típusú ESBLtermelo Klebsiella pneumoniae törzset használtunk. A törzset a szolnoki Hetényi Géza Megyei Kórház Mikrobiológiai Osztályán izolálták és vizsgálták hagyományos mikrobiológiai módszerekkel. A Semmelweis Egyetem Orvosi Mikrobiológiai Intézetében a molekuláris genetikai vizsgálatokat végezték el. (Lásd feljebb.) Gyógyszerek Ciprofloxacin (Bayer) és levofloxacin (Aventis Pharma) injekciós porokat a gyár eloírásának megfeleloen élettani sóoldattal hígítottuk fel. In vitro érzékenységi próbák A MIC értékeket az NCCLS útmutatója alapján határoztuk meg. A minimális baktericid koncentrációt (MBC) a következoképpen állapítottuk meg: a MIC meghatározáshoz használt antibiotikum sorozathígitást inokulálás után 24 óráig inkubáltuk, majd a zavarosodást követoen minden egyes tiszta csobol 10 µl-t tovább tenyésztettünk agar lemezre és a gyógyszernek azt a legkisebb koncentrációját határoztuk meg, melynél már telepképzés nem volt, vagyis az életképes kórokozók számát 99,9%-al csökkentette. A MIC és az MBC érékeit 105 és 107 colonia formáló egység (CFU)/ml inoculum méret mellett határoztuk meg. Ölési görbék Az ölési görbe meghatározása során a kezdeti bakteriális koncentráció 7.69 log10 CFU/ml volt. A megválasztott antibiotikum koncentráció közelített az in vivo mért átlagos szérum szintekéhez, ami a ciprofloxacin esetében 2 µg/ml, míg a 7
levofloxacin esetében 3 µg/ml volt. A csíraszámokat az antibiotikummal történo inkubációt követoen 3, 6, 12 és 24 óra elteltével határoztuk meg. Hígítási sorokat hoztunk létre, azon célból, hogy az ún. „carryover” hatást elkerüljük. A hígítási sorokból 0,1 ml-t agar lemezeken tovább tenyésztettük és 24 órán keresztül, 37o C-on inkubáltuk, a CFU meghatározása céljából. A legalacsonyabb mérheto adat 6x103 CFU/ml volt, azaz 30 colonia az agar lemezen, mivel a 20-szorosan higított minta 0,1 ml-ét tenyésztettük tovább. Állat modell A kísérlet során a farmakokinetikai vizsgálatok, a vér baktérium csíraszámának meghatározására és a túlélés megfigyelésére 30-35 grammos CD-1 hím egereket használtunk. Farmakokinetikai elemzés Csoportonként 30 egeret választottunk ki és 20 mg/kg ciprofloxacint vagy 50 mg/kg levofloxacint alkalmaztunk intraperitoneálisan. Öt-öt egérbol származó vérmintát - nyertünk szív punkció révén az antibiotikum adását követoen 15 és 30 perc, 1, 2, 3 és 4 óra elteltével. A szérum antibiotikum szintjét magas nyomású liquid chromatographia segítségével határoztuk meg. A farmakokinetikai értékeket nem-compartmentalis módszerrel számoltuk ki. A szérum csúcskoncentrációt (Cmax) közvetlenül a kísérleti adatokból nyertük. Az eliminációs mérték állandóját (K e1) a koncentráció értékeinek log10 lineáris regressiója alapján határoztuk meg. A féléletido (T1/2 ) értékét a következo hányados adta: 0,693/átlag Ke1. A gyógyszer szérumkoncentráció görbe és az idotengely által bezárt terület nagyságát a trapezoidális szabály alapján számoltuk ki (AUC). Az idotengelyen a 0 órát és a 4 órás tartamot vettük alapul, utóbbi az utolsó vérvétel idopontját jelenti (AUC0-4h ). A 4 órától a végtelenig tartó AUC-t (AUC 4h-8 ) a C4h /K e1 hányados alapján határoztuk meg, ahol a C4h a kezelés 4. órájában mért antibiotikum koncentrációt jelenti. A koncentrációido görbe alatti teljes területet zérótól a végtelenig (AUC 0-8 ) az AUC0-4h és az AUC 4h-8 összege alapján számítottuk ki. Az AUC 08
4-szeres értéke alapján állapítottuk meg a 24 óra alatti görbe alatti terület (AUC 0-24 ) nagyságát. A vér baktérium csíraszámának meghatározása A vér baktérium csíraszámának meghatározása során minden kezelt csoportba 15 fertozött egeret választottunk ki. A kontroll csoport 15 nem fertozött egér volt. Az antibiotikum kezelés 2 órával a fertozést követoen kezdodött és összesen 24 órán át tartott. Az ant ibiotikumokat intraperitoneálisan adtuk. Az alábbi antibiotikum protokollt alkalmaztuk: ciprofloxacin 20 mg/kg 6 óránként, míg a levofloxacin esetében 50 mg/kg 6 óránként. A vérmintát az állatok farokvénájából vettük a fertozést követo 8, 14 és 26 óra elteltével, akkor, amikor az antibiotikumok szérumszintjei messze a MIC értékek alatt voltak. A mintákból hígítási sorokat készítettünk és agar táptalajon, 37o C-on éjszakai inkubálást követoen a baktériumok telepszámát megszámoltuk és átlagos log10 CFU/ml-ben fejeztük ki. A bakteriális csíraszám meghatározásánál 300 CFU/ml-t tekintettük a kimutathatósági határnak. Túlélési elemzés Csoportonként 15 egeret használtunk a túlélési elemzés vizsgálata során azonos fertozési és antibiotikum terápiás feltételekkel, de két kontroll csoporttal: nem fertozött – nem kezelt, illetve fertozött – nem kezelt csoportokkal. Az utánkövetés 1 hétig tartott, azon céllal, hogy megállapítsuk az egerek túlélését. A végpont az egerek elhalálozása volt. A 24 órás túlélési valószínuséget használtuk fel a túlélés kumulatív valószínuségének és a Kaplan – Meier túlélési görbe meghatározásához. A p < 0.05 értéket tekintettük szignifikánsnak. Lázas neutropéniás betegek antimikróbás kezelési protokollja Az antibiotikum kezelés a két periódusban (1995-1997 és 19982001) antimikróbás kezelési protokollban leírtak szerint történtek. 8
9
Egyéb vizsgálati módszerek A mellkas röntgen, a magas felbontású computer tomographia (CT) felvételek, a broncho-alveolaris lavage (BAL) mintavétel a klinikai gyakorlatban általánosan elfogadott, muködési utasításokban rögzített módszertan szerint történtek a Magyar Honvédség Központi Honvédkórház Radiológiai Osztály, illetve az Intézet Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztály szakorvosai által. A statisztikai analízist (deskriptív statisztika, minták összehasonlítása) a Microsoft Excel XP táblázatkezelo program statisztikai moduljával végeztem el. A Student-féle kétmintás tpróbát alkalmazva, két csoport numerikus paramétereinek (pl.: életkor p< 0,05) vizsgálatában megállapítottam, hogy a két csoport különbözo populációból származik, ami további statisztikai analízis elvégzését nem tette lehetové.
EREDMÉNYEK ÉS MEGÁLLAPÍTÁSOK Betegeink között a két vizsgálati periódusban a lázas idoszakban a mikrobiológiailag igazolt infekciók aránya közel 51%-os (67 eset) volt. Ezen belül a bacteriaemia 35,6%-ban (47 eset), míg a lokalizált infekciók 9,1%-ban (12 eset) voltak felelosek a fertozésekért. Ezek az arányok lényegesen meghaladják a nemzetközi irodalomban közölteket. Ez elsosorban a centrális kanülök okozta infekciók, a pneumoniák gyakoribb elofordulásával magyarázható, valamint a beteg ellátásával kapcsolatos protokollok feszes betartásának és betartatásának, valamint a klinikai mikrobiológiai laboratóriummal való jó és szoros együttmuködésnek tulajdonítható. A klinikailag igazolt fertozések aránya 21,2% (28 eset) volt, ami megegyezik a nemzetközi irodalmi adatokéval. A mikrobiológiailag és klinikailag igazolt infekciók kapcsán összesen 7 esetben (7,4%) észleltünk iv. katéter okozta infekciót, ami kissé magasabb arányú a nemzetközi irodalomban közétett 5,3%-hoz képest. A 10
nem diagnosztizált lázas állapot (FUO) gyakorisága 28% (37 eset), ami lényegesen alacsonyabb a 43, 41 és 38%-os közölt adatokhoz képest. Beteganyagunkat elemezve megállapítható, hogy az összes mikrobiológiailag igazolt fertozésbol (67 epizód) 47 bacteriaemiával és 2 fungaemiával járó eseményt észleltünk. A véráram fertozésével is járó infekciók kórokozói közül Grampozitív 33 epizód (70,2%), míg Gram- negatív 14 epizód (29,8%) volt. A koaguláz- negatív staphylococcusok (KNS) 66,6%-ában (24 epizódból 16-ban) igazoltunk oxacillin rezisztenciát, ugyanakkor glikopeptidek iránt minden KNS törzs érzékenynek bizonyult. Az elso vizsgálati periódusban (1995-1997) a Gram-pozitív bacteriaemia aránya meghaladta a Gram- negatívokét (56% versus 40%), de a különbség nem jelentos. A nemzetközi irodalmi adatokkal megegyezoen beteganyagunkban dominálnak a koaguláz-negatív staphylococcusok. Ezen opportunista kórokozók közül a Staphylococcus epidermidis minden esetben methicillin rezisztensnek bizonyult, s a 7 törzsbol 3 csak vancomycinre, illetve teicoplaninra volt érzékeny. A nem S. epidermidis törzsek methicillin érzékenyek voltak. Ezek az adatok aláhúzzák a vancomycin (teicoplanin) empirikus adásának fontosságát. Az esetek 22,5%-ában (16 alk alommal) az empirikus antibiotikum terápiát vancomycinnel és valamilyen széles spektrumú, antipseudomonas hatással is rendelkezo antibiotikummal indítottuk. Erre foleg iv. kanül infekció, cellulitis, súlyos mucositis esetében került sor. A második vizsgálati idoszakban (1998-2001) a Gram-pozitív bacteriaemia jelentos növekedését észleltük. A 61 lázas, neutropéniás epizód során 23 hemokultúra pozitivitás (37,7%) mellett 18 Gram-pozitív bacteriaemiát (78,2%) regisztráltunk, ami 22%-os növekedést jelent a korábban vizsgált periódushoz képest, miközben csökkent a kanül infekciók (5 versus 2 eset) és a mucositisek (4 versus 3) aránya. Ez a tendencia nagy mértékben hasonlít az EORTC XI. vizsgálatára, amikor a Gram-pozitív 11
bacteriaemia gyakorisága 69%-os volt. A Gram-pozitív kórokozók, elsosorban a koaguláz-negatív staphylococcusok és a viridans csoportba tartozó streptococcusok jelenleg a lázas, neutropéniás, daganatos betegek bacteriaemiás epizódjainak akár kétharmadáért is felelosek lehetnek. A 18 Gram-pozitív bacteriaemiás epizód (1 polimikróbás beteg) közül 1 volt halálos kimenetelu (E. faecalis okozta sepsis), míg a 13 koaguláz- negatív staphylococcus okozta bacteriaemia benignusnak bizonyult. A nemzetközi gyakorlatnak megfeleloen, amennyiben nincs kanül infekcióra, cellulitisre, súlyos mucositisre utaló klinikai jel, továbbra is tartózkodunk a glikopeptidek empirikus adásától, bár kétségkívül a kórházban való tartózkodás hossza növekszik. Figyelembe kell venni, hogy a glikopeptidek túlzott használata maga után vonja a glikopeptid rezisztens kórokozók felbukkanásának kockázatát. A Gram- negatív kórokozók közül saját anyagunkban is a Pseudomonas aeruginosa dominált. A két vizsgálati periódusban összesen 14 bacteriaemiás eset közül 5-ben észleltünk P. aeruginosa véráram fertozést, melybol 2 eset bizonyult fatálisnak. Az általunk leggyakrabban alkalmazott antipseudomonas típusú ß- laktám antibiotikumok közül a carbapenemekkel (imipenem/cilastatin vagy meropenem) szemben egy ízben bizonyult rezisztensnek a kitenyészett P. aeruginosa törzs, míg a ceftazidimre érzékeny volt. A második vizsgálati periódusban csupán 5 esetben alkalmaztunk antipseudomonas hatású ß-laktám (ceftazidim) + aminoglikozid (minden esetben amikacin) antibiotikum kombinációt, mély neutropénia idején kialakult lázas állapot kapcsán. Ebben a betegcsoportban 1 esetben észleltünk halálos kimenetelt. Vizsgálataink során a 132 kemoterápiát követo lázas neutropénia során összesen 26 esetben észleltünk pneumoniát, ami a klinikai manifesztációk 19,7%-a volt. Ez az arány kissé nagyobb, mint a nemzetközi irodalomban közölt 13%. Adataink felhívják a figyelmet arra, hogy a pneumonia az egyik vezeto halálok a lázas, neutropéniás betegekben, hiszen a 2. vizsgálati periódusban a 15 12
tüdogyulladás miatt kezelt beteg közül 4 exitált. Figyelemre méltó továbbá az is, hogy a 4 halálos kimenetu pneumonia közül az egyikben igazolt pulmonalis aspergillosis, míg a másik esetben a C. glabrata közrejátszhatott a szepszis és a pneumonia kialakulásában, ami bakteriális fertozés mellett (P. aeruginosa) további súlyosbító tényezoként szerepelhetett. Elsodleges fontosságú tehát a hagyományos (mellkasröntgen, orrmelléküreg felvétel) és a modern radiológiai vizsgálatok (CT, MRI) és ha lehetséges a BAL, esetleg transbrochialis tüdobiopszia, továbbá a mikrobiológiai vizsgálatok mihamarabbi elvégzése. Vizsgálataink alapján megállapítható, hogy a bacteriaemiás betegek empirikus antibiotikum terápiára adott válaszkészsége a lázas, neutropénia során, a két vizsgálati periódusban 70,2%-os volt; vagyis 33 esetben hatékony volt a kezelés, 14 esetben terápiás módosításra volt szükség. Az összes lázas, neutropéniás epizód kezdo, empirikus antibiotikum terápia hatásossága 62,1% volt. Saját gyakorlatunkban empirikus imipenem/cilastatin kezelést folytattunk a leggyakrabban; 32 esetben alkalmaztuk sikeresen, 57,0%-os hatékonysággal, míg vancomycinnel (n=16) kiegészítve a kezelést ez az arány 87,5% volt (14 esetben a kombinált empirikus kezelésben részesülok láztalanodtak, 2 esetben kellett amphotericin- B kezelést alkalmazni ebben a csoportban). Az empirikus antibiotikum terápia során vancomycint elsoként 23 alkalommal használtunk, szigorúan a megadott protokoll szerint, minden esetben valamilyen széles spektrumú antibiotikummal kiegészítve. Összesen 9 esetben alkalmaztunk amphotericin B-t, ennek ellenére 2 beteget invazív gomba infekció következtében elveszítettünk. A lázas, neutropénia alatti 8,4%-os halálozás a nemzetközi adatoknak megfelelo (6-8%), míg a 4,2%-os, bacteriaemiával kapcsolatos letalitás rendkívül alacsony.
13
A második vizsgálati periódusban a lázas neutropéniával kapcsolatos 14,7%-os letalitás magasabb volt a korábbi idoszakhoz képest. A bacteriaemiával kapcsolatos letalitás 17,4%-os volt, szemben a 4,2%-os korábbi periódussal. Az általunk végzett klinikai vizsgálatok elso periódusában az esetek 49%-ában, a második szakaszában ugyanakkor csak 23%ában alkalmaztunk lázas, neutropéniás epizódot megelozoen, a neutropénia során prophylaxist - elsosorban - ciprofloxacin formájában. Az elso periódusban 12 esetben (34,2%), míg a második szakaszban 6 esetben (42,8%) észleltünk antibiotikum prophylaxis mellett kialakult bacteriaemiát, melyek közül a koaguláz-negatív staphylococcusok domináltak. Jellemzo, hogy ezen koaguláz-negatív staphylococcusok fele rezisztensnek bizonyult ciprofloxacinnal szemben. Az antibiotikum prophylaxis hatékonysága inkább csak a kórokozói spektrum megváltozásában nyilvánult meg (Gram-pozitív kórokozók dominanciája), de az infekciók összarányát - a nemzetközi irodalmi adatokat is figyelembe véve - nem csökkentette. Az irodalomból jól ismert áttöréses, fluoroquinolon rezisztens E. coli okozta bacteriaemiát nem észleltünk egyik vizsgálati periódusban sem. A rezisztencia viszonyokra gyakorolt kedvezotlen hatás miatt a legtöbb szakmai útmutató az antimikróbás prophylaxis ellen foglal állást, ezért újabban (2002tol) ezen beteganyagban nem alkalmazzuk. Nagyobb jelentoséget tulajdonítunk az egyágyas izolációnak és a fokozott infekció kontroll tevékenységnek. Fluconazol prophylaxist többszörös colonisatio észlelésekor kezdünk. Rutinszeru antifungalis és antivirális prophylaxist nem javasolunk. Figyelembe véve a Gram- negatív kórokozók lázas, neutropéniás beteganyagban betöltött klinikai jelentoségét, a ß-laktám antibiotikumok alkalmazásának gyakoriságát és az ESBL-termelo törzsek eloretörését a korábbiakban leírt állatkísérletet végeztük el.
14
Kísérletünkben azt vizsgáltuk, hogy az ESBL-termelo Klebsiella pneumoniae törzs ellen milyen aktivitással bír a ciprofloxacin és az újabb generációs fluoroquinolon, a levofloxacin. Vizsgálataink szerint a ciprofloxacinnal és levofloxacinnal kezelt csoportban a túlélés szignifikánsan gyakoribb volt, mint a kezeletlen kontrollcsoportban. A vér baktérium csíraszámát 7,33 log10 CFU/ml-ról a ciprofloxacin 4,07 log10 CFU/ml-re csökkentette, a levofloxacin pedig 3,60 log10 CFU/ml-re 8 óra elteltével, míg a kezeletlen csoportban a vér csíraszáma 8,32 log10 CFU/ml- re emelkedett. A ciprofloxacinnal és a levofloxacinnal kezelt csoportok között sem a túlélésben, sem a vérben lévo baktérium csíraszám alakulásában szignifikáns különbség nem volt észlelheto. Eredményeinkbol arra következtetünk, hogy hatékonyságuk alapján mind a ciprofloxacin, mind a levofloxacin az ESBLtermelo K. pneumoniae okozta fertozések terápiás alternatívái lehetnek. Az utóbbi évtizedekben az onkohematológiai betegekkel foglalkozó szakembereknek, valamint a consiliumokat adó kollégáknak, így az infektológusoknak, mikrobiológusoknak, radiológusoknak is új tendenciával kell szembesülni; jelentosen megnott azoknak a rosszindulatú betegségben szenvedok száma, akikben invazív gomba fertozés alakul ki. Saját betegünk sem javult klinikailag a több, mint 1 g amphotericin B adása ellenére, sot feltehetoen toxikus mellékhatásként ismét agranulocytosis jelentkezett, ezért fluconazol kezelésre tértünk át. Hazánkban elsoként - sikerrel alkalmaztuk a kombinált, nagy dózisú fluconazolt GM-CSF-el, chronikus disszeminált candidiasisban szenvedo beteg esetében, aki malignus onkohematológiai betegség (AML) miatt állott citosztatikus kezelés alatt. A kezelést utolsó lehetoségként indítottuk el, és büszkeséggel tölt el mindnyájunkat a terápiás eredmény!
15
KÖVETKEZTETÉSEK 1. A kemoterápiát követo lázas, neutropéniás epizódok (132 eset) hátterében mikrobiológiai módszerekkel 67 esetben sikerült fertozést igazolni (50,8%), valamint további 28 esetben (21,2%) az infekciót a klinikai adatok alapján állapítottuk meg. A maradék 37 esetben az alapbetegség progressziója, gyógyszer mellékhatás, illetve nem- infekciós okok voltak feltételezhetoek. 2. Az összes, mikrobiológailag igazolt fertozésbol (67 eset) 47 bacteriaemiával és 2 fungaemiával járó eseményt észleltünk. A bakteriális véráram fertozésével is járó infekciók kórokozóiból Gram-pozitív 33 (70,2%), Gram- negatív 14 (29,8%) volt. A koaguláz- negatív staphylococcusok 66,6%ában (24-bol 16) igazoltunk oxacillin rezisztenciát, ugyanakkor glikopeptid rezisztenciát nem észleltünk. Egy esetben regisztráltunk imipenem/cilastatin rezisztenciát P. aeruginosa esetében. Az antibiotikum protokollban szereplo készítmények esetében a Gram- negatív kórokozók iránt ható antibiotikumok esetében rezisztenciát, illetve ESBL-termelo törzset nem találtunk. 3. Vizsgálataink során a 132 kemoterápiát követo lázas neutropénia során összesen 26 esetben észleltünk pneumoniát, ami a klinikai manifesztációk 19,7%-a volt és 5 esetben közvetlen halálokként is szerepelt. 4. Az összes lázas, neutropéniás epizód kezdo, empirikus antibiotikum terápia hatásossága 62,1% volt. Az elso módosítást követoen a terápiás válasz 85,6%-os volt. (Az elso módosítás antipseudomonas hatású ß-laktám antibiotikum + glikopeptid kombinációból állott.) 5. A két vizsgálati periódusban (1995-1997 és 1998-2001) a lázas idoszakok alatt 15 beteget vesztettünk el, infekciók következtében összesen 7 beteg hunyt el (ebbol 5 alkalommal a halálok pneumonia volt). Az elso vizsgálati idoszakban a lázas neutropénia alatt a letalitás 8,4%-os, míg a második 16
periódusban 14,7%-os volt. A 2. periódus magasabb halálozási arányát a magasabb életkor (47 év versus 62 év) és a mély neutropénia gyakoribb volta (24 eset versus 30 eset) magyarázhatja. 6. Az antibiotikum prophylaxis hatékonysága inkább csak a kórokozói spektrum megváltozásában nyilvánult meg (Grampozitív kórokozók dominanciája), de az infekciók összarányát nem csökkentette. 7. Kísérletes állatmodellben végzett vizsgálataink szerint a ciprofloxacin és a levofloxacin kiváló in vitro és in vivo aktivitással rendelkeznek és ígéretesnek látszanak az SHV – 5 ESBL-termelo Enterobacteriaceae családba tartozó kórokozók által kiváltott súlyos fertozések kezelésében. 8. Hazánkban eloször, míg a nemzetközi irodalomban az elsok között számoltunk be esetközlés formájában a GM-CSF és fluconazol kombinált, sikeres alkalmazásáról, lázas neutropéniát követo chronikus disszeminált candidiasisban. Az eredmények hasznosítása a klinikai gyakorlat számára 1. Az infekciók, különösen a pneumonia fontos szerepet játszanak a kemoterápiát követo lázas, neutropéniás betegek halálozásában. 2. Az infekció prognosztikai tényezoi között igen jelentos az életkornak, az alapbetegség súlyosságának, a neutropénia mélységének és idotartamának a szerepe. Ezen tényezok limitálják a kemoterápia lehetoségeit. 3. A kórokozók érzékenységének nyomon követése, valamint a rezisztencia mechanizmusok megállapítása lázas, neutropéniás betegekben alapvetoen fontos az empirikus és célzott antimikróbás kezelés megválasztása szempontjából. 4. A társtudományokban és a kísérleti orvostudományban elért eredményeket terápiás erofeszítéseinkben is javasolt alkalmazni.
17
Köszönetnyilvánítás Hálás köszönetemet fejezem ki mindazoknak, akik szakmai és tudományos munkámat mindenkor segítették: Dr. Baktay György, Dr. Barcs István, Prof. Dr. Furész József, Dr. Hetei Péter, Dr. Liptay László, Prof. Dr. Magyar Pál, Dr. Makara Mihály, Dr. Molnár Lajos, Dr. Nagy László, Dr. Pintér Zoltán, Prof. Dr. Rozgonyi Ferenc, Dr. Sidó Zoltán, Dr. Svéd László, Dr. Szabó Dóra, Dr. Szentandrássy Júlia, Dr. Ternák Gábor. Az értekezés témájával kapcsolatos publikációk 1. A neutropeniás beteg fertozéseinek megelozése és kezelése. Az Infektológiai Szakmai Kollégium és a Transzfuziológiai és Hematológiai Szakmai Kollégium közös szakmai protokollja. 2003. A protokoll összeállításában részt vettek: Ludwig E., Masszi T., Prinz Gy., Rókusz L., Sinkó J., Sréter L., Tímár L. 2. Rókusz L., Liptay L.: Infections of febrile neutropenic patients in malignant hematological diseases. (II. study period) Mil. Med. 2004. (megjelenés alatt; Kéziratszám: 04022) 3. Rókusz L., Szalka A.: Csökkent védekezoképességu betegek pulmonalis infekciói. In: Alsó légúti infekciók felnottkorban. Szerk.: Strausz J., Szalka A. Mediszter, Budapest, 2004. 133156. 4. Rókusz L., Liptay L., Kádár K..: Successful Treatment of Chronic Disseminated Candidiasis. Scand. J. of Infect. Dis. 20001. Vol.33. 784-786. 5. Rókusz L., Liptay L. Infections of Febrile Neutropenic Patients in Malignant Hematologic Diseases. Mil. Med. 2003; 168,5: 355-9. 6. Rókusz L., MH KHK Onkológiai Munkacsoport: Lázas, neutropéniás betegek infekciói malignus hematológiai megbetegedésekben. Infektológia és Klinikai Mikrobiológia. 18
1999; VI. 36-40. 7. Szabó D., Máthé A, Lengyel J., Anderlik P., Rókusz L., Rozgonyi F.: In Vitro and In Vivo Activities of Ciprofloxacin and Levofloxacin against an SHV-5 Extended-Spectrum ßLactamase-Producing Klebsiella pneumoniae Strain. Cur. Med. Chem. 2002; 9: 437-442. 8. Rókusz L. : Invazív gombafertozések. Kórház. 1999. VII. 12. 9-12. Az értekezés tárgykörébol elhangzott idézheto eloadások 1.
Rókusz L.: Neutropéniás betegek infekciói malignus haematológiai megbetegedésekben (saját beteganyag elemzése). Magyar Infektológiai Társaság Vándorgyülés. 1998. Szeged. 2. Rókusz L., Vachaja J., Kádár K., Kiss M., Kolozsvári F., Liptay L.: Az antimikróbás terápia alkalmazásának korszeru szemlélete az onkohaematologiai neutropeniás, lázas beteganyagban. MH Orvosi Tudományos Tanácsa dományos Konferenciája 1999. 01.28. Budapest 3. Rókusz L. : Invazív gombás fertozések. MH Központi Honvédkórház, Centenáriumi Ünnepi Tudományos Ülés. 1999.06.15. Budapest 4. Rókusz L.: Infections of febrile neutropenic patients in malignant hematologic diseases. (15’) XXXIII. International Congress on Military Medicine (ICMM) 2000.06.26. Helsinki. (Üléselnök is.)
19
