Dr. Földes Katalin
Veseátültetett betegek metabolikus változásai
Budapest, Semmelweis Egyetem, Doktori Iskola, 8. sz. Program, Folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának élet- és kórélettana
Programvezető: Témavezető:
Dr. Rosiwall László, egyetemi tanár Dr. de Châtel Rudolf, egyetemi tanár
Budapest, 2002. július 1. 8. sz. Program
Folyadék és elektrolitháztartás szabályozásának élet és kórélettana
TARTALOMJEGYZÉK 1 2 3 4
ÖSSZEFOGLALÁS ................................................................................................ 1 RÖVIDÍTÉSEK ....................................................................................................... 3 BEVEZETÉS ........................................................................................................... 4 IRODALMI HÁTTÉR............................................................................................. 6 4.1 Poszttranszplantációs glükózanyagcsere-zavar............................................... 6 4.1.1 A poszttranszplantációs diabetes mellitus definiciója és gyakorisága............ 6 4.1.2 A PTDM kialakulásának oki tényezői ............................................................ 8 4.2 Szérum lipid szintek változása vesetranszplantációban részesült betegekben ... 10 4.2.1 A transzplantációt követő dyslipidaemia gyakorisága és jellegzetességei ... 10 4.2.2 A vesetranszplantációt követő lipidanyagcsere-zavar okai .......................... 10 4.3
Szervátültetést követő hypertonia ................................................................. 13
4.3.1 .A szervátültetés után kialakuló hypertonia gyakorisága, okai ..................... 13 4.3.2 A diurnális vérnyomás ingadozás vizsgálatának jelentősége ....................... 14 4.4
Csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata
vesetranszplantáció után. Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?.......................................................................................................... 16 5 6
CÉLKITŰZÉSEK.................................................................................................. 20 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK .............................................................................. 21 6.1 A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavarban ................................................................................... 21 6.1.1 A veseátültetést követő glükózanyagcsere - zavar gyakorisága és típusa..... 22 6.1.2 A dyslipidaemia gyakorisága és a domináló lipideltérések vizsgálata vesetranszplantáció után ............................................................................... 24 6.1.3 A szérum lipid szintek változása vesetranszplantáción átesett cukorbetegeken fluvastatin kezelés hatására........................................................................... 24 6.2
A hypertonia gyakorisága vesetranszplantált betegeken .............................. 26
6.2.1 A vérnyomás napszaki ingadozásának vizsgálata vesetranszplantáció után 26 6.3 7
Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata............. 28
EREDMÉNYEK.................................................................................................... 30 7.1 A vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavar vizsgálata.............. 30 7.1.1 A
béta-sejt
működés
vizsgálata
vesetranszplantációt
követő
glükózanyagcserezavarban............................................................................ 30
7.1.2 A veseátültetést követő glükózanyagcsere-zavar gyakorisága és típusa ...... 34 7.2
Lipidszintek változása fluvastatin kezelés alatt ............................................ 42
7.3
24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás vesetranszplantá-cióban részesült
diabetes betegeken ................................................................................................. 50 7.4 8
Csontmetabolizmusra ható tényezők vizsgálata vesetranszplantáció után ... 58
MEGBESZÉLÉS ................................................................................................... 66 8.1 Poszttranszplantációs diabetes mellitus definíciója, típusa és gyakorisága .. 66 8.2
Fluvastatin kezelés hatása a vér lipidekre vesetranszplan-tációt követő
diabeteses dyslipidaemiás betegekben................................................................... 69 8.3
A vérnyomás diurnális ritmusának a megváltozása vesetranszplantáció után
diabeteses betegeken és az erre alkalmazott hatékony kezelés.............................. 71 8.4
Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata
vesetranszplantáció után. Milyen tényezők játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?.......................................................................................................... 74 9 10 11 12
KÖVETKEZTETÉSEK......................................................................................... 77 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ............................................................................... 79 TÉMÁVAL KAPCSOLATOS SAJÁT IRODALOM........................................... 80 IRODALOM.......................................................................................................... 87
1 A
sikeres
ÖSSZEFOGLALÁS
vesetranszplantációt
követő
megnövekedett
kardiovaszkuláris
morbiditás és mortalitás hátterében metabolikus eltérések vannak, melyek diabetes mellitushoz, dyslipidaemiához és hypertoniához vezetnek. Ezenkívül ismertté vált a szervátültetést követő csontmetabolizmus megváltozása is. Szérum C-peptid és szigetsejt
ellenes
antitest
vizsgálatokat
alkalmazva
kimutattuk,
hogy
a
poszttranszplantációs diabetes mellitus (PTDM) megtartott béta-sejt funkcióval járó, inzulinrezisztens típusú, a NIDDM-mel rokon, glükózanyagcsere-zavar, mely a korábban feltételezettnél sokkal gyakrabban fordul elő. Adataink azt bizonyítják, hogy a transzplantációt követő glükózanyagcsere-zavar kimutatásában az orális glükózterhelés vizsgálat továbbra is elengedhetetlen. A PTDM-mel együtt gyakorta fordul elő dyslipidaemia és hypertonia is. A dyslipidaemia kezelésében elsők között alkalmaztuk sikeresen a fluvastatin kezelést. Kimutattuk, hogy cyclosporinnal (CsA) együtt adott fluvastatin (20 mg/die) nem változtatta meg a szérum CsA szintjét, másrészt PTDM-es betegeken is CsA-val és fluvastatinnal végzett kombinált terápia biztonságosan adható és nem vezet myotoxikus tünetekhez. Huszonnégy órás vérnyomás monitorozást végezve elsőként állapítottuk meg, hogy PTDM betegekben megváltozik a diurnális ritmus, gyakoribb és nagyobb mérvű az abszolút éjszakai hypertonia, mint az esszenciális hypertoniában szenvedő betegeken, és ezt elhúzódó hatású Ca-csatorna blokkoló (isradipine) kezelés jótékonyan befolyásolja. Ismeretes a veseátültetést követő első évben a megnövekedett csontállományvesztés. Csontmetabolizmust tükröző marker vizsgálatokat alkalmazva kimutattuk, hogy ennek a hátterében a csontképzés és lebontás folyamatának a szétkapcsolódása áll, melynek a létrejöttében nagy dózisban alkalmazott immunszuppresszív terápia mellett, a még megmaradó hyperparathyreosisnak és csökkent dehidroepiandroszteron szulfát képződésnek is szerepe lehet.
1
SUMMARY In the background of increased cardiovascular morbidity and mortality following successful renal transplantation metabolic alterations have been revealed which lead to diabetes mellitus, dyslipidemia and hypertension. In addition after transplantation a change in bone metabolism was also detected. Applying serum C-peptide and islet-cell antibody (ICA) methods it was demonstrated that posttransplant diabetes mellitus (PTDM) is characterised by preserved beta-cell function and insulin resistance, similar to NIDDM. It was demonstrated that posttransplant disturbances in glucose metabolism are more frequent than have been previously suggested and to detect it an application of oral glucose tolerance test is further on indispensable. PTDM is frequently associated with dyslipidemia and hypertension. We were among the first authors who gave evidence that an improvement in lipid concentrations can be achieved by the administration of fluvastatin in dyslipidemic posttransplant diabetic patients. We demonstrated that long-term combined CsA and fluvastatin (20 mg/die) therapy can be safety given to posttransplant patients, it does not lead to myotoxic symptoms, on the other hand, the administration of fluvastatin during CsA therapy does not change it's serum level. Applying 24 hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) we demonstrated a change of the circadian rhytm of their blood pressure. Our data showed that reduced (or even inverse) diurnal indices occur with a high frequency in PTDM patients, the prevalance of absolute nocturnal hypertension was higher in these subjects than in patients with essential hypertension, and sustained-release calcium channel blocker, israpidine, significantly improved the daily blood pressure profile. It is well known that in the first year following renal transplantation a rapid bone loss can be detected. Our aim was to elucidate it's background. Applying markers reflecting bone metabolism our data refer to an imbalance in bone remodelling favoring net bone loss which is presumedly mainly due to the administration of immunosuppressive drugs given in high doses. In the development of rapid bone loss, however, the slowly resolving preexisting secondary hyperparathyreoidism and the decreased production of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) may also play a role.
2
2 ABPM = ALT = Apo-A1 = Apo-B = AST = BMC = BMD = BMI = Ca = chol = CPK = CsA = CSAP = DEXA = DEA = DHEAS = Dpd = Hb = HbA1c = HDL = HMG-CoA = ICA = IDDM = IGF-1 = Ionos Ca = Lp (a) = LDL = LH = LH RH = NIDDM = ODM = P= Pir = PTDM = PTH = se Ca = se P = SPA = Tg = VLDL = WHO =
RÖVIDÍTÉSEK
"ambulatory blood pressure monitoring" (ambuláns vérnyomásmérő monitorozás) alanin aminotranszferáze apolipoprotein-A1 apolipoprotein - B aszpartát aminotranszferáze csont ásványi anyag tartalom csontsűrűség "body mass index" kalcium koleszterin kreatinin foszfokináze cyclosporin A csont-specifikus alkalikus foszfatáze "dual photon X-ray absorptiometria " dehidroepiandroszteron dehidroepiandroszteron szulfát deoxipiridinolin keresztkötés (kollagén) hemoglobin hemoglobin A1c, glikált hemoglobin "high density lipoprotein" (magas denzitású lipoprotein) hidroxi-metil-glutaril-CoA szigetsejt ellenes antitest inzulindependens diabetes mellitus insulin-like growth factor-1 ionizált kalciumszint lipoprotein (a) "low density lipoprotein" (alacsony sűrűségű lipoprotein) luteinizáló hormon luteinizáló hormon releasing hormon nem-inzulindependens diabetes mellitus osteodensitometeria szérum foszforszintje piridinolin keresztkötés (kollagén) poszttranszplantációs diabetes mellitus parathormon szérum kalcium szérum foszfor "single photon absorptiometria" triglicerid "very low density lipoprotein" "World Health Organization"
3
3
BEVEZETÉS
A transzplantációban részesült betegek életkilátásait, illetve a beültetett graft túlélését
a
múltban
elsősorban
az
immunrejectio
korlátozta.
A
modern
immunszuppresszív szerek bevezetése, mindenekelőtt a cyclosporin széleskörű alkalmazása a 80-as évektől a rejectiok számának drámai csökkenéséhez vezetett: a nyolcvanas évek végére az 1 éven túl is működő vesegraftok aránya elérte a 80-90%-ot. Ennek ellenére a veseátültetés hosszú távú eredményei messze elmaradtak a benne rejlő potenciális lehetőségektől: 8-10 évvel a beültetés után a betegek jelentős hányada ma is meghal valamilyen kardiovaszkuláris szövődményben. (180, 133). Jelenleg az atheroscleroticus eredetű vaszkularis betegségek okozzák a szervtranszplantációban
részesült
betegek
normál
populációhoz
viszonyítottan
megnövekedett morbiditását és mortalitását (99). Kavanagh és mtsai (92) transzplantált betegeik 57%-ának, Lindholm és mtsai (99) 53%-ának halálozását kardiovaszkularis okra (myocardialis infarctus, cardiomyopathia, stroke, stb.) vezették vissza. Utóbbi munkacsoport adatai szerint az 55-64 év közötti vesetranszplantált nem-diabeteses betegek kardiovaszkularis okra visszavezethető halálozása 6,4-szer, míg a diabeteses transzplantáltaké 20,8-szor nagyobb, mint az össznépességé. Vesetanszplantáció után a graftok késői elvesztésének legfőbb oka ma az un. krónikus vaszkularis rejectio (117). Újabb megfigyelések szerint (32, 33, 63) egyes metabolikus eltérések korrelálnak a késői graft elégtelenséggel, és hozzájárulnak a vesetranszplantációt követő késői graftvesztéshez. Ismeretes,
hogy
a
metabolikus
eltérések,
mint
a
diabetes
mellitus,
hyperinsulinaemia, dyslipidaemia, továbbá a hypertonia, mind a kardiovaszkularis megbetegedések kockázati tényezőinek számítanak. Transzplantációt követően számos olyan metabolikus és keringési eltérés alakul ki, amely a kardiovaszkularis morbiditás és mortalitás szempontjából független kockázati tényezőként szerepelhet (50). Ezen kockázati tényezők pedig nagyrészt az alkalmazott, ugyanakkor nélkülözhetetlen immunszuppresszív kezelésre vezethetők vissza. Nem szabad elfeledkezni arról sem, hogy a transzplantált betegek jelentős részében osteopenia, osteoporosis alakul ki. Ez számos szubjektív panaszt, a csonttörések számának megszaporodását okozza, és végső soron a morbiditás és
4
mortalitás megnövekedéséhez vezethet. Ennek a kialakulásában az immunszuppresszív kezelésnek, másrészt metabolikus-hormonális eltéréseknek van szerepe. A transzplantációt követő hosszútávú prognózis javításának két lehetősége van: 1. Olyan immunszuppresszív szerek kifejlesztése és klinikai alkalmazása, melyek kiváló
immunszuppresszív
tulajdonsággal,
ugyanakkor
már
csökkent
mellékhatásokkal rendelkeznek. E tekintetben említést érdemel a tacrolimus, sirolimus, és mikofenolat mofetil. Noha ezen készítmények sem mentesek a cyclosporin és glükokortikoid kezelés káros következményeitől, mellékhatásuk kevesebb és kombinált alkalmazásuk kiválthatja a glükokortikoid és cyclosporin-A kezelést, vagy legalábbis csökkentheti az utóbbi szerek dózisát. 2.
A vesetranszplantációt követő prognózis javításának a másik lehetősége a már említett metabolikus, keringési és csontrendszeri eltéréseknek, azok létrejöttét elősegítő kockázati tényezőknek a korai felismerése, kiszűrése és már korai stádiumban elkezdett erőteljes kezelése. A Semmelweis Egyetem Transzplantációs és Sebészeti Klinikán, valamint az I.
sz. Belklinikán működő munkacsoportunk ezt az utóbbi célt tűzte ki maga elé. A disszertációban a köznyelvben elfogadott orvosi kifejezések magyar alakját, egyébként latinos helyesírást alkalmaztam.
5
4
IRODALMI HÁTTÉR
4.1 Poszttranszplantációs glükózanyagcsere-zavar 4.1.1 A
POSZTTRANSZPLANTÁCIÓS
DIABETES
MELLITUS
DEFINICIÓJA
ÉS
GYAKORISÁGA
A szervtranszplantáció szövődményeként kialakuló diabetesről Starzl (161) tett először említést. Később egyre több közlemény jelent meg a transzplantáció után manifesztálódó glükózanyagcsere-zavarról. Az egyes szerzők tanulmányaikban nagyon eltérő módon definiálták a poszttranszplantációs diabetes mellitust, nem
mindig
tekintetbe véve a WHO ajánlását, hanem a diabetes megállapításához gyakran "saját" kritériumokat alkalmaztak. Irodalmi adatok alapján tovább bonyolítja a PTDM gyakoriságának felmérését két alapvető diagnosztikus bizonytalanság: a) A
szerzők egy része már az immunszuppresszív terápia kezdetén, a magas
szteroid dózisok, ill. a szteroid lökéskezelések idején észlelt átmeneti vércukoremelkedést is diabetesnek diagnosztizálta. Mivel a korai poszttranszplantációs időszakban szinte minden esetben előfordul emelkedett vércukorérték, így érthető a 100%-ot elérő PTDM prevalencia. b) A közlemények többségében nem szerepel a posztprandiális vércukorszint mérése, mint diagnosztikus adat (!) Mivel az immunszuppresszív kezelés mellett elsősorban az étkezések utáni vércukorértékek emelkednek meg (saját megfigyeléseink szerint legkifejezettebben a késő délutáni-kora esti órákban), nyilvánvaló, hogy a kizárólag éhomi vércukorszintek alapján diagnosztizált PTDM gyakorisága erősen alábecsült. Így érthető a nagy eltérés a PTDM gyakoriságát illetően az irodalom adataiban: 2,5-24%. Ezt illusztrálja az 1. táblázatban bemutatott néhány adat, mely egyrészt arra hívja fel a figyelmet, hogy a különböző vizsgálatok szerint milyen nagy szórás mutatkozik a PTDM gyakoriságának megítélésében, másrészt arra is utal, hogy eltérés észlelhető a PTDM gyakoriságában attól függően, hogy az immunszuppressziót cyclosporin-A-val (továbbiakban CsA), vagy azathioprinnel végezték el. Nagy szükség lenne a PTDM pontos és egységes definiciójára, mivel a különböző tanulmányokban szereplő adatok csak így válnának összehasonlíthatóvá. 6
Szerző
PTDM definiciója
Gyakoriság
Roth és mtsai (1989; 146)
éhgyomri vércukor > 7.8 mmol/l
cyclosporin 18,6% azathioprin 9,1%
Sumrani és mtsai (1991; 165)
éhgyomri vércukor > 8.3 mmol/l
11,6%
Vesco és mtsai (1996; 174)
éhgyomri vércukor > 7.8 mmol/l csak inzulinra szoruló betegek
2,5%
Miles és mtsai (1998; 110)
éhgyomri vércukor > 8,3 mmol/l
11,8%
Hjelmaeth és mtsai (1997; 71)
orális glükózterhelés transzplantáció után 10 héttel és 1 évvel
10 hét: 24% (csökkent glükóztolerancia: 31%) 1 év: 19% (csökkent glükóztolerancia: 17%)
1. táblázat
Poszttranszplantációs diabetes mellitus difiníciója és gyakorisága
7
Éppen ezért az utóbbi időben több tekintélyes munkacsoport tett javaslatot egységes diagnosztikus kritériumok kialakítására (80, 81), mégis mind a mai napig nincs nemzetközi konszenzus arra nézve, hogy a transzplantáció után mennyi idővel, milyen dózisú immunszuppresszió mellett szabad kimondani (vagy kizárni) a diabetes fennállását, szükséges-e minden esetben orális glükózterhelés. Ugyancsak nem eldöntött, hogy minek tekintsük az olyan eseteket, amelyekben a transzplantáció idején, a nagy dózisú szteroid és CsA kezelés során a beteget átmenetileg inzulinnal kell kezelni, fenntartó immunszuppresszív terápia idején azonban az inzulin elhagyható, és a beteg vércukor értékei, beleértve az orális glükózterhelés alatti értékeket is, normálisak. Mindaddig, amíg egységes diagnosztikus kritériumok nem kerülnek elfogadásra, a PTDM gyakorisága csak becsülhető. Ez a pontatlanság azért is káros, mert a PTDM nem tekinthető ártalmatlan kórképnek és kockázati tényezőként szerepelhet a veseátültetést követő morbiditásban és mortalitásban (180, 99, 106). Hasonló ellentmondások mutatkoznak a PTDM esetek típusának a megítélésében is. Amíg a szerzők egy része a betegséget a 2-es típusú cukorbetegséggel hozza kapcsolatba (39), Basri és mtsai eseteik 41%-át tartották inzulin-dependens diabetesnek (14). Az utóbbihoz közelálló adatokat hazai szerzők is közöltek (16). Megjegyzendő, hogy az említett közlemények egyikében sem szerepelt a béta-sejt működés (szérum vagy vizelet C-peptid meghatározáson alapuló) ellenőrzése vagy a szigetsejt ellenes antitestek kimutathatóságának a vizsgálata. Így a típusbesorolás elsősorban az alkalmazott terápián alapult, ami gyakran szubjektív és félrevezethető lehet.
4.1.2
A PTDM KIALAKULÁSÁNAK OKI TÉNYEZŐI
A PTDM kialakulásában több tényezőnek is szerepe lehet (51). Közülük a legfontosabb valószínűleg az immunszuppresszív terápia (176). Mivel az 1970-es évek végéig az immunszuppresszív kezelés döntően szteroid + azathioprin kombinációt jelentett, a PTDM-et lényegében a szteroid diabetesszel azonosították. Az alkalmazott kortikoszteroidok a májban fokozzák a glikogén lebontást és a cukorleadást a vér felé, növelik a glikoneogenezist, az izomsejtekben gátolják a glükóz bejutását és metabolizmusát. E hatásukat részben a célsejtek membránján lévő inzulinreceptorok
8
számának, ill. affinitásának csökkentésével érik el, de van posztreceptor hatásuk is. Mára nyilvánvalóvá vált, hogy a kortikoszteroidok dózisfüggően, inzulin rezisztencia létrehozásával segítik elő a PTDM létrejöttét (81). A szteroid kezelés diabetogén hatása a transzplantált betegeken jól ismert, kulcsszerepet játszik a PTDM kialakulásában. Mindebből következik, hogy minden terápiás mód, amely lehetővé teszi a kortikoszteroidok dózisának a csökkentését, egyúttal csökkenti a PTDM kifejlődését is. Gunnarson és mtsai közölték először, hogy transzplantált betegeken a PTDM incidenciája
ugrásszerűen
megnőtt,
amikor
a
korábbi
azathioprin-szteroid
kombinációról CsA-szteroid kombinációra váltottak (61). Azóta a CsA szerepét a PTDM kialakulásában más szerzők is megerősítették. A CsA többféle úton fejti ki diabetológiai hatását: egyrészt növeli az inzulin rezisztenciát, másrészt - a citokróm P450 rendszerben interferálva a szteroid eliminációval - elnyújtja a szteroid vegyületek hatását (122, 123). Ugyanakkor toxikusan hat a pancreas (-sejtjeire, in vitro vizsgálatok szerint csökkenti az inzulin-mRNS expresszióját és az inzulin-DNS mennyiségét, ezáltal gátolva az inzulintermelést és szekréciót (6, 119). Ami az újabban alkalmazott tacrolimust illeti, szintén károsítja a pancreas ( sejtjeit és csökkenti az inzulin elválasztást (177, 95). A CsA és tacrolimus dózisának a csökkentésétől várható a PTDM gyakoriságának a csökkenése. A jövőben e téren valószínűleg jótékony lesz a sirolimus és mikofenolat mofetil alkalmazása, melyeknek kevésbé van diabetogén hatása (176, 163). Az immunszuppresszív szereken kívül egyéb tényezők is kockázatot jelenthetnek a PTDM kifejlődésére. Így a recipiens idősebb életkora (> 40 életév), kadaverből származó graft, egyes etnikumok (pl. afrikai eredetű amerikaiak), bizonyos HLA statuszok (HLA-B27, HLA-30 vagy HLA-Bw42), diabeteses családi anamnesis, az anamnesisben szereplő legalább egy rejectio, esetleg a transzplantációt megelőző betegség típusa (pl. idült veseelégtelenséghez vezető interstitialis nephritis), adipositas, mind kockázati tényezőként szerepelhet a PTDM létrejöttében (105, 141, 157, 71).
9
4.2
Szérum lipid szintek változása vesetranszplantációban részesült betegekben
4.2.1 A
TRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETŐ DYSLIPIDAEMIA GYAKORISÁGA ÉS
JELLEGZETESSÉGEI
A lipidháztartás zavara vese- és májtranszplantációban részesült betegeken gyakori, az esetek 40-60%-ában fordul elő (35). Jindal szerint (80) a transzplantáción átesett betegek 58%-a hyperlipidaemiás és ezen betegek 37%-án egyidejűleg áll fenn hyperlipidaemia és diabetes mellitus. A transzplantáció után kialakult dyslipidaemiára elsősorban a szérum koleszterin szintje, s ezen belül az LDL-koleszterin szint növekedése jellemző. Az esetek jelentős részében megemelkedik a szérum VLDL-koleszterin (very low density lipoprotein cholesterol) és a VLDL-triglicerid szintje is (154, 124, 68). A HDL-koleszterin szint változásáról szóló adatok már nem ennyire egyértelműek. Egyesek arról számoltak be, hogy a transzplantált betegekben atherosclerosist kivédő HDL-2 szubfrakció szint csökkent, míg mások a HDL3 szint csökkenését írták le (42, 86). A lipidháztartás ezen zavara a transzplantációt követő 3-6 hónapon belül válik kimutathatóvá, és ez az esetek egy részében a továbbiakban változatlanul fennmarad, míg másik részében javuló tendenciát mutat. Kimutatható még a szérum triglicerid, apoprotein-B és lipoprotein-(a) (Lp(a)( szintjének emelkedése, valamint az LDL oxidáció fokozódása is (2, 7, 30, 68, 69, 154, 175).
4.2.2
A VESETRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETŐ LIPIDANYAGCSERE-ZAVAR OKAI
A vesetranszplantációt követő hyperlipidaemia több tényezővel és kóros állapottal lehet összefüggésben, úgymint a beteg életkorával, cigarettázással, vesefunkcióval, hyperinsulinaemiával, hypertoniával és az immunszuppresszív kezeléssel (75). A
10
hypertonia kezelésére gyakorta adott diuretikumok és béta-receptor blokkolók ugyancsak emelhetik a lipid szinteket. A csaknem mindig kimutatható mikro-, ill makroalbuminuria szintén koleszterin és triglicerid emelkedéssel jár. Megfigyeléseink szerint a tartós immunszuppresszív terápia során gyakran fejlődik ki cukorbetegség, amely szintén lipideltéréseket okoz. Szoros korrelációt észleltek a transzplantációt megelőző és az azt követő lipid szintek között, mely genetikus predispozició lehetőségét veti fel. Mindezek alapján érthető, hogy transzplantált betegeken több munkacsoport is beszámolt a lipidanyagcsere zavaráról (20, 34, 36, 98). A hyperlipidaemia kiváltásában az immunszuppresszív kezelésnek kulcsszerpe van. Vesetranszplantált betegeken szoros összefüggést mutattak ki a kortikoszteroidok dózisa és a hyperlipidaemia között és a szteroid kezelés elhagyása vagy a dózisok csökkentése után a szérum koleszterin és LDL-koleszterin szintje alacsonyabbá vált (76). A kortikoszteroidok növelik a VLDL szintézisét a májban, továbbá inzulin rezisztenciát hoznak létre, mely kompenzáló hyperinsulinaemiával jár és mindezen eltérések hozzájárulnak a hyperlipidaemia létrejöttéhez. A CsA kezelés szintén hozzájárul a hyperlipidaemia létrejöttéhez. Ezt támasztja alá, hogy CsA monoterápiában részesült vesetranszplantált betegekben 1 évvel a veseátültetés után magasabb volt a szérum LDL-koleszterin, triglicerid és Lp(a)-szint, mint az azathioprin + prednisolon kezelésben részesülteken (68, 151). Megjegyzendő, hogy nem mindenki talált összefüggést a CsA vérszintje és a dyslipidaemia között (7, 11). A CsA azáltal hozhat létre változást a lipid és lipoprotein szintekben, hogy kötődik a LDL-receptorokhoz, így megváltoztathatja azok aktivitását, vagy gátolja az epesav szintézist. Egyik mechanizmust sem igazolták még teljes biztonsággal és egyéb lehetőségek is fennállnak (35) A CsA megváltoztatja a LDL oxidáció iránti érzékenységét is, és közvetlenül vagy közvetett módon növeli a plazma homocystein szintjét. A hyperhomocysteinaemia pedig összességében a kardiovaszkuláris betegségek egyik kockázati tényezője, s ez minden bizonnyal transzplantált betegekben is érvényesül (18). Kortikoszteroid és CsA interakció útján tovább romlik a lipid profil, szinergista hatásban ugyanis még jobban csökkentik az LDL receptor aktivitását, és csökkentik az LDL-receptor mRNS experesszióját is (121). Emiatt vesetranszplantált betegekben
11
prednizolon + CsA kezelés alatt kifejezettebb a hyperlipidaemia, mint a prednizolonazathioprin terápiában részesülteken (43). A tacrolimus-sal kezelt betegekben viszont jobb a lipid profil, mint a CsA terápában
részesülteken
(149,
83).
Ezzel
szemben
a
sirolimus-szal
kezelt
vesetranszplantált betegekben gyakoribb a magas koleszterin és triglicerid szint, mint a CsA kezelésben részesülteken (58). A CsA-val ellentétben azonban a sirolimus nem nephrotoxikus, nem hoz létre hypertoniát és poszttranszplantációs diabetest. Végezetül a mikofenolát mofetil nem hat a vér lipidekre és lipoproteinekre. Átállítva a vesetranszplantált betegeket a CsA + azathioprin terápiáról mikofenolát mofetil kezelésre vagy CsA + prednizolonról a CsA + mikofenolát mofetil terápára, jelentősen javul a szérum össz-koleszterin-szint és triglicerid szintje (163, 38). Mindez tehát azt bizonyítja, hogy tanszplantált betegekben az immunszuppresszív szerek jelentős hatással vannak a vér lipid profiljára. A szervtranszplantált betegek megnövekedett kardiovaszkularis morbiditásában és mortalitásában jelentős szerepe van a hyperlipidaemiának és ehhez még hozzá kell adnunk azt, hogy e betegek jelentős részének poszttranszplantációs diabetese és hypertoniája is van. Mindez indokolttá teszi a dyslipidaemia kezelését. E célra alkalmasnak látszanak a HMG-CoA reduktáze gátlók. A CsA kezelésben részesült vesetranszplantált
betegekben
azonban
az
egyidejű
lipidcsökkentő
terápia
alkalmazásában nehézséget okoz az, hogy a CsA csökkenti a HMG-CoA reduktáze gátlók eliminációját az epében. Ezen készítmények egymásra hatása következtében a HMG-CoA-reduktáze gátlók vér és szöveti szintje megemelkedik mely myotoxikus hatáshoz, rhabdomyolysishez vezethet. Ezen kóros interakciót CsA és lovastatin, ill pravastatin és simvastatin egyidejű adásakor ki is mutatták (140, 8). A fluvastatin farmakológiai profilja az előbb említett készítményektől azonban eltér, így rövidebb a félideje és gyakorlatilag nincsen a keringésben aktív metabolitja. Kimutatták, hogy a fluvastatin farmakokinetikáját az egyidejűleg adott CsA alig befolyásolja (56). Ennek köszönhető, hogy a CsA-val és fluvastatinnal végzett rövid ideig tartó, 8-14 hetes kezelés esetén nem észleltek myotoxikus hatást (56, 153). Kérdés azonban az, hogy e két készítmény biztonságosan adható-e hosszú távon. Erre a kérdésre igyekeztünk választ adni egy évig tartó egyidejű CsA-val és fluvastatinnal végzett vizsgálatainkkal.
12
4.3
Szervátültetést követő hypertonia
4.3.1 .A
SZERVÁTÜLTETÉS UTÁN KIALAKULÓ HYPERTONIA GYAKORISÁGA,
OKAI
A szervtranszplantációban részesült betegek többsége hypertoniás és egyes megfigyelések szerint megváltozott bennük a vérnyomás cirkadián ritmusa is (107, 139). Mindez összefüggésben állhat az e betegcsoportban megfigyelt és jól dokumentált kardiovaszkuláris halálozással (99, 44, 70). Az artériás hypertonia a szervtranszplantációk gyakori szövődménye (99). Létrejöttében jelentős szerep jut az alkalmazott immunszuppresszív terápiának. A kortikoszteroidok főként hypervolaemia létrehozásával játszhatnak szerepet a poszttranszplantációs hypertonia létrejöttében (171). Egyes megfigyelések szerint a transzplantációt követő hypertonia előfordulása jelentősen megnövekedett a cyclosporin kezelés bevezetése óta (167, 158). A CsA okozta hypertonia kifejlődésében több tényező is szerepet játszhat. Így elősegíti annak a létrejöttét a vese idült vaszkuláris és intersticiális elváltozásai, a vas afferens arterioláinak vazokonstrikciója és a következményes glomerularis filtráció és nátrium kiválasztás
károsodása,
a
lokális
renin-angiotenzin
rendszer
aktivitásának
a
megváltozása, a szimpatikus idegi aktivitás fokozódása (29, 109). Sajnos a tacrolimus, az újabban alkalmazott immunszuppresszív szer is előidézhet hypertoniát, bár ezirányú hatása kisebb, mint a CsA-é (66). Az ezzel kapcsolatos irodalmi adatok nem egységesek. Az egyik európai multicentrikus tanulmány szerint a CsA kezelésben részesülők 87,5%-a, addig a tacrolimus terápiát kapó betegeknek csak 59,5%-a szorult antihipertenzív kezelésre (142). Másik ugyancsak európai multicentrikus tanulmány ezt nem tudta megerősíteni (108). Valószínűleg mind a CsA, mind a tacrolimus nephrotoxicus, hypertensiót létrehozó hatása a karlcineurin gátlással van kapcsolatban. Az újabban alkalmazott sirolimus szerkezetileg ugyan hasonlít a tacrolimushoz és ugyanazon intracellularis proteinnel képez komplexet, mint a tacrolimus, ezzel szemben
13
nem gátolja a kalcineurint, így mellékhatásai a tacrolimustól eltérőek és még kevésbé van nephrotoxicus, hypertoniát létrehozó hatása (102). Az immunszuppresszív kezelésen kívül sok egyéb tényezőt is számításba kell venni a transzplantációt követő hypertonia kialakulásában. Szerepe van az alap vesebetegségnek, a recipiens transzplantációt megelőző hypertoniájának, a donor hypertensiójának, a megmaradt natív vese ellenőrzés nélküli renin szekréciójának, a graft diszfunkció következtében létrejött hypertoniának, kiujuló vagy újonnan képződő vesebetegségnek, késleltetett graft funkciónak, a szérum PTH, hugysav, urea és kreatinin szintnek, idős életkoruakból származó szervnek, nem megfelelő HLA kompatibilitásnak és végül rendszeres alkohol fogyasztásnak. Egyes adatok arra utalnak, hogy a hypertonia nemcsak a romló vesefunkció következménye (48, 25). Az egyik legfontosabb kockázati tényezőnek a transzplantációt megelőző hypertonia tekinthető (132, 22). Mindezek a poszttranszplantációs hypertonia kifejlődését előrejelző kockázati tényezőknek tekinthetők. A poszttranszplantációs hypertoniának negatív hatása van mind a graft, mind a beteg túlélésére (109). Ismeretes, hogy a funkciónáló grafttal rendelkező betegekben bekövetkező halál leggyakoribb oka kardiovaszkuláris megbetegedés (45, 179) és ennek létrejöttében vezető szerepet tölt be a hypertonia (1). Az elmondottak azt igazolják, hogy a transzplantációt követő hypertonia viszonylag gyakran fordul elő és súlyos kockázati tényezőnek tekinthető mind a graft, mind a beteg túlélését tekintve. Mindez arra int, hogy a létrejöttét előrejelző tényezőket számításba kell venni és magát a hypertoniát - kifejlődésének már korai szakaszában kezelni szükséges. A hypertonia létrejöttének a megelőzésében nagy szerepet játszhatnak a jövőben azon új immunszuppresszív szerek (sirolimus, mikofenolat mofetil),
melyeknek
nincs
nephrotoxicus,
hypertoniát
létrehozó
hatásuk
és
alkalmazásukkal csökkenteni lehet a kalcineurin inhibitorok dózisát.
4.3.2 A DIURNÁLIS VÉRNYOMÁS INGADOZÁS VIZSGÁLATÁNAK JELENTŐSÉGE
Az elsőként Rubler (148) által alkalmazott 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozást (ABPM) az utóbbi években hazánkban is egyre gyakraban alkalmazzák a
14
hypertonia diagnosztikájában (12, 9). A módszernek több előnye van az eseti vérnyomásméréssel szemben. A legfontosabb ezek közül - a stressz okozta ("fehérköpeny") vérnyomás-emelkedés kiszűrése mellett - a vérnyomás napszaki ingadozásának regisztrálása. Ismert tény, hogy fiziológiás körülmények között az éjszakai szisztolés / diasztolés vérnyomás mintegy 12 / 16%-kal alacsonyabb, mint a nappali. E fiziológiás csökkenés elmaradása többek között a bal kamra tömegének növekedéséhez, az ischaemiás történések számának az emelkedéséhez vezethet. Számos vizsgálatban találtak összefüggést a diurnális indexek csökkenése és a kardiovaszkuláris, ill. cerebrovaszkuláris történések gyakorisága között (137, 136, 173). Általában az ABPM során regisztrált vérnyomásadatok erősebben korreláltak a célszervkárosodás mértékével, mint az eseti vérnyomásértékek. A vérnyomás napszaki ingadozása bonyolult hormonális kölcsönhatás eredménye, fő szabályozója a hypothalamus. A hypothalamus-hypophysealis kapcsolat, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron-prosztaglandin-kallikrein rendszer hibás működése vezethet az artériás vérnyomás fizológiás ritmusának az elvesztéséhez (64). Az ABPM elterjedése óta egyre több betegségben vagy állapotban írták le a fiziológiás cirkadián ritmus megváltozását, s ezen belül elsősorban a fiziológiás éjszakai vérnyomás csökkenését vagy éppen elmaradását. Ez következhet be pl. elhízásban, parenchymás vesebetegségben, Cushing kórban, stb. Újabb megfigyelés szerint a szérum DHEAS-szintje és a diurnális indexek között korreláció mutatható ki (13). Diabetes mellitusban összefüggést találtak az albuminuria foka, az autonom neuropathia súlyossága és a diurnális indexek csökkenése között (159, 79, 103, 15, 160, 169). Tény, hogy az adatok többsége 1-es típusú cukorbetegekre vonatkozik és azok nem is mindig egybehangzóak (67). Mivel mind az albuminuria, mind a neuropathia összefügg a cukorbetegek magasabb kardiovaszkuláris mortalitásával, felvetődött, hogy ezen két utóbbi diabeteses szövődmény éppen az éjszakai vérnyomás emelésével fokozná a kardiovaszkulkáris mortalitást (40).
15
4.4 Csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata
vesetranszplantáció
után.
Milyen
tényezők
játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?
Idült veseelégtelenség során a betegek jelentős részében renalis osteodystrophia alakul ki. Ezen kórkép nem tekinthető egységes csontbetegségnek, melyet a csontátépülési ráta alapján gyors és lassú átépüléssel járó típusra oszthatunk (114, 126, 156). Hátterében szekunder hyperparathyreosis, hypogonadizmus, D-vitamin hiány, osteomalacia, adynamiás csontbetegség, alkalmazott terápiás eljárások és genetikus tényezők játszhatnak szerepet. A vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött kóros anyagcserefolyamatot, mely renális osteodystrophiához vezet. Mégis a veseátültetést követő időszakban először nagyobb mérvű, majd csökkenő tendenciájú csontvesztést észleltek (85, 74, 134, 28, 112, 59, 145). Megelőző vizsgálatok során fény derült ara, hogy vesetranszplantációt követően főként az első hat hónapban növekszik meg jelentősen a csontállomány vesztése és ez a későbbi időszakban csökkenő tendenciát mutat. Tekintetbe véve a WHO kritériumokat egyes adatok szerint transzplantációt követően felnőtt nőkön az osteopenia gyakorisága elérheti a 75%-ot, míg az osteoporosisé 33%-ot (134, 145). Hosszabb időszakokon át követve a vesetranszplantált betegeket a csont-törések száma megháromszorozódhat (59), gyakorisága diabetes mellitusban nem szenvedőkön 7-19%-ra, míg inzulinfüggő diabeteseseken 45%-ra tehető (120). Az, hogy a vesetranszplantáció kiküszöböli az idült veseelégtelenségben létrejött kóros anyagcserefolyamatot, ennek ellenére fokozódik a csontállomány vesztése, magyarázatra szorul. A szervtranszplantációt követő első évben bekövetkező nagymérvű csontállományvesztést ma elsősorban az immunszuppresszív kezelésre, főként a nagy dózisban adott glükokortikoid terápiára vezetjük vissza. A glükokortikoidok csontmetabolizmusra kifejtett hatása sokirányú (100, 131, 138, 143). Elsősorban közvetlen csonthatásuk érdemel említést. Adásukra csökken az osteoblast proliferáció és gátolják az osteoblastokban a protein szintézist (143). Nem egyértelműek a glükokortikoidoknak a csontreszorpcióra kifejtett hatására utaló vizsgálatok eredményei. Úgy tűnik, hogy az osteoclastok életciklusának különböző időpontjában a 16
glükokortikoidok különbözőképpen hatnak. Így a csontvelőben a precursor sejtekből elősegítik az osteoclast képződést (88), ugyanakkor fokozzák az érett osteoclastok apoptózisát (31). Nem elhanyagolhatóak az indirekt csonthatásai sem (49), melyek közül említést érdemel az, hogy csökkentik a bélből a Ca felszívódást, fokozzák a vizeletben a Ca ürítést; így negatív Ca egyensúlyt hoznak létre; elősegíthetik szekunder hyperparathyreosis létrejöttét (az erre utaló vizsgálatok eredményei nem egyértelműek), gátolják a hypophysisből a növekedési hormon és gonadotropin elválasztást, melynek a következménye az IGF-1, továbbá a nemi hormonok (ösztrogének és androgének) csökkent képződése, valamint a mellékvese eredetű ösztrogének és androgének csökkent elválasztása is (101). Nehezíti a kérdés megítélését az is, hogy a glükokortikoidokat együtt adják a cyclosporin-A-val (CsA). Márpedig ezen utóbbi szernek is vannak csonthatásai, sőt ezek nem is egyértelműek. Így a CsA-t patkányoknak adva fokozott csontátépüléssel járó osteoporosis kifejlődését észlelték (113, 152). Ugyanakkor fokozza a vese 1 (hidroxiláze aktivitását és növeli a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin koncentrációját (164), másrészt gonád diszfunkciót is létrehozhat (19). Más adatok szerint fokozza a csontképződést és ennek megfelelően megnöveli a szérum csont-specifikus alkalikus foszfatáze (CSAP) szintjét. A csontmetabolizmusra kifejtett ezen hatása ellentétes a glükokortikoidokéval. csonthatásainak
Az
tudható
immunszuppresszív be,
hogy
a
szerek
fent
vesetranszplantáció
leírt
sokirányú
után
elvégzett
csontmetabolizmust tükröző markereknek a vizsgálati eredményei nem egyértelműek. Így az esetek egy részében a csontképzést tükröző szérum CSAP szint csökkenését észlelték, mások viszont ennek a megemelkedését írták le (181). Hasonlóképpen ellentmondásosak a csontreszorpciót tükröző markerek vizsgálati eredményeiről szóló irodalmi adatok is. Ismeretes, hogy idült veseelégtelenségben szekunder hyperparathyreosis fejlődhet ki, melynek a hátterében alacsonyabb Ca-szintnek, foszfát retenciónak és csökkent 1,25 (OH)2-D vitamin képzésnek lehet szerepe (145, 135, 78). A parathyreoidea sejteken specifikus 1,25-(OH2) D3 receptorokat mutattak ki és vizsgálatok a PTH szabályozásában a 1,25 (OH)2-D3 vitaminnak közvetlen szerepet tulajdonítanak (21). Egyesek a vesetranszplantáció után alkalmazott nagy adag glükokortikoid kezelés következményeként is szekunder hyperparathyreosis kifejlődését
17
tételezték fel. Megelőző vizsgálatok nagyobb része azonban arról tanuskodik, hogy nagy adag glükokortikoid kezelés hatására a szérum PTH szint inkább csökken vagy változatlan marad (100, 131). Megelőzően összefüggést mutattak ki a szérum dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) szintje és a csontok ásványi anyag tartalma között (166), pozitív korrelációt figyeltek meg a DEA, valamint DHEAS és BMD között. Kimutatták, hogy az emberi osteoblastok a DEA-t átalakítják ösztronná, mely mind a tesztoszteron, mind az ösztradiol előanyaga és a DEA magára az osteoblastok androgén receptoraira hatva közvetlenül is stimulálja azok proliferációját (116, 91). Megelőzően szívtranszplantációt követően a szérum csökkent DHEAS szintjét mutatták ki (62). A csökkent DHEAS szint létrejöttében a nagy dózisban adott glükokortikoid kezelésnek is szerepe lehet (101), mely az ACTH szekréció szuppressziója, vagy az LHRH-ra adott csökkent LH reakció révén fejti ki említett hatását. Továbbá az utóbbi időben kiderítették, hogy a mellékvesék normális androgén képzéséhez ép T sejt funkció szükséges (182) és a CsA a T sejt funkció szuppressziója révén csökkentheti a mellékvesék androgén szekrécióját. A vesetranszplantációt követő fokozott csontállományvesztés létrejöttében egyéb - általam nem vizsgált tényezőknek is szerepe lehet. Ezek közül a következők érdemelnek említést: 1. Szervtranszplantációt követően kimutatták a szérum tesztoszteron szint csökkenését (62), márpedig ezen hormon elősegíti az osteoblastok proliferációját és differenciálódását. 2. Ismeretes, hogy idült veseelégtelenségben a vesefunkció romlásával csökken a plazma 1,25 (OH)2-D3 vitamin szintje és ez is hozzájárul a szekunder hyperparathyreosis kifejlődéséhez (145, 135) és a csontdenzitás csökkenéséhez. Szervátültetést követő plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szint változásról azonban ellentétesek a vélemények. Míg Julian és mtsai szerint (85) vesetranszplantáció után megnövekszik a plazma kalcitriol szintje, addig mások szívtranszplantáció után a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szint átmeneti csökkenését figyelték meg (62, 155). A vese és szívtranszplantációt követő eltérő plazma 1,25 (OH)2-D vitamin változás egyik oka az lehet, hogy vesetranszplantáció után javul az 1(-hidroxilaze aktivitás, míg szívtranszplantációt követően nagyobb dózisban adják a glükokortikoidokat és ennek hatására csökken a plazma 1,25 (OH)2-D vitamin szintje. Sőt azt is kimutatták, hogy
18
akiknek magasabb volt a plazma kalcitriol szintje, azoknak kisebb mértékben csökkent a combnyak csontdenzitása. 3. A csontvesztés mértékében genetikus tényezőknek is szerepe lehet. Kimutatták ugyanis a D-vitamin receptor genotípus hatását a vesetranszplantációt követő csontállományvesztés mértékére. Ezen vizsgálatok szerint a "kedvező" bb genotípusú betegek csigolyáinak csontdenzitása veseátültetés után jobban javult, mint a Bb és BB típusuaké (170). A vesetranszplantációt követő csontállomány-vesztés mértékének a létrejöttében tehát több tényező együttes részvételével számolhatunk, melyek közül a BMD változással, a csontfelépítést és lebontást tükröző markerekkel, a szekunder hyperparathyreosis és DHEAS szerepével óhajtottam foglalkozni.
19
5
CÉLKITŰZÉSEK
5.1.Tekintve a PTDM gyakoriságát és típusát illető ellentétes véleményeket, s mivel
munkacsoportunk
évek
óta
végzi
veseátültetésben
részesült
betegek
utógondozását, célul tűztem ki anyagunkban megvizsgálni, hogy milyen gyakori a glükózanyagcsere-zavar vesetranszplantált betegeken, ha a WHO kritérium rendszerét és standard per os glükózterhelést alkalmazunk a diagnózis felállításához? 5.2. Milyen típusú a PTDM (C-peptid és ICA vizsgálatok alapján) 5.3. Milyen gyakori a dyslipidaemia vesetranszplantált anyagunkban, melyek a jellegzetes lipideltérések? 5.4. Biztonsággal alkalmazható-e lipidcsökkentő gyógyszer a CsA-val (is) kezelt betegeken? Van-e (kedvezőtlen) hatása a kezelésnek az egyéb anyagcsere paraméterekre, milyen gyakoriak a mellékhatások? Adható-e biztonsággal valamelyik statin-készítmény a CsA-val kezelt betegeknek? 5.5. Milyen gyakori a hypertonia a vesetranszplantált betegeken? 5.6. Milyen a 24 órás vérnyomás-ingadozás vesetranszplantációban részesült cukorbetegeken, megváltozik-e az un. diurnális index. Milyen gyakori a csökkent vagy éppen megfordult (inverz) diurnális index (relativ vagy éjszakai hypertonia) és ez mutat-e összefüggést a betegek egyéb klinikai paramétereivel, az alkalmazott gyógyszerek dózisával és vérszintjével? 5.7. Vesetranszplantációt követő egy éves időszakban mennyiben változik meg a csontdenzitás. 5.8. Ezen időszakban miként változnak meg a csontfelépítést és lebontást tükröző markerek. 5.9. Az észlelt fokozott csontállományvesztés mutat-e összefüggést az alkalmazott immunszuppresszív készítmények dózisával. 5.10. A fokozott csontvesztés időszakában miként alakul a vesefunkció, a szérum Ca és P szint, valamint a parathormon (PTH) tartalom. 5.11. A transzplantációt követő periódusban, amikor a legnagyobb mérvű a csontvesztés,
a
kontroll
populációhoz
viszonyítva
milyen
a
szérum
dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) szintje. Mindezen tényezők feltárása azért válik indokolttá, mert ezek ismeretében olyan kezelést alkalmazhatunk, mellyel lehetővé válik a transzplantációt követő időszakban a fokozott csontvesztés kivédése.
20
6
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK
A vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere típusára és gyakoriságára vonatkozó vizsgálatokat két vizsgálati sorozatban végeztük el:
6.1 A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glükózanyagcsere-zavarban Harminc
betegen,
akiken
krónikus
veseelégtelenség
miatt
sikeres
vesetranszplantáció történt és a beültetést követően 3-36 hónappal diabetes alakult ki, vizsgáltuk a szérum és a vizelet C-peptid tartalmát. Kizárólag olyan betegeket soroltunk be a vizsgálatba, akiken stabilan megtartott graft-funkció és a WHO kritériumai szerint egyértelműen diabetes mellitus volt igazolható. Huszonegy betegen az ismételten 11,0 mmol/l feletti napközi vércukorszintek alapján állítottuk fel a diagnózist, kilenc betegen az időnként emelkedett éhomi cukorszint miatt 75 g glükózzal orális glükózterhelés történt és az eredmény bizonyította a cukorbetegség fennállását. A betegek mintegy egyharmadában manifesztálódott a betegség kifejezett tünetekkel (polyuria, polydipsia, fogyás, acnék megjelenése, viszketés, stb), a betegek nagyobb hányadán a rendszeresen végzett laboratóriumi ellenőrzések alkalmával derült fény a cukorbetegségre. Ugyancsak a betegeknek kb. egyharmadán észleltünk visszatérően acetont a vizeletben. Mind a 30 beteg folyamatosan immunszuppresszív terápiában részesült. 24 beteg szteroid készítményt (Medrol, Upjohn) és CsA-t (Sandimmun, Sandoz), 2 beteg szteroidot + azathioprint (Imuran, Glaxo Wellcome) kapott, 3 beteg szteroid + CsA + azathioprin hármas kezelésben, egy beteg pedig CsA-monoterápiában részesült. A cukorbetegség miatt 10 beteg csupán diétát tartott, 9 beteg szedett glibenclamid készítményt (Gilemal, Chinoin Budapest), 11 beteg pedig inzulint kapott. Utóbbiak közül 6 esetben alkalmaztunk un. intenzív konzervatív inzulin kezelést: négy beteg naponta háromszor "Actrapid HMge Penfill" és lefekvéskor "Insulatard Hmge Penfill" (Novo, Bagsvaerd, Dánia), két beteg pedig naponta háromszor "Humulin R patron" és lefekvéskor Humulin N Patron" (Ely, Lilly, Indianapolis, USA) terápiás
21
rezsimen volt. Az intenzív inzulinkezelés során alkalmazott négy inzulindózis százalékos eloszlását 50, intenzív inzulin kezelésben részesülő cukorbeteg adataival hasonlítottuk össze. Mind a 30 betegen meghatároztuk az éhomi vér, valamint 24 órás vizelet Cpeptid tartalmát, az eredményeket 24 kontroll (endokrin anyagcserebetegségtől mentes) beteg hasonló adataival vetettük össze. Azon a 9 betegen, akiken per os cukorterhelés is történt, az éhomi érték mellett elvégeztük a szérum C-peptid meghatározást a 30-60-120 perces mintákból is, ezen eredményeket 9 egészséges egyén cukorterhelés alatti értékeivel hasonlítottuk össze. Mivel a transzplantált betegeken "jól működő" graft funkció is minimálisan csökkent veseműködést jelenthet a kontrollhoz képest, az ebből adódó pontatlanság kiküszöbölése céljából az abszolút C-peptid értékeken kívül kiszámítottuk a vizelet Cpeptid / kreatinin hányadosokat is, és ezeket a kontroll csoport hasonló adataival vetettük össze. Ezenkívül az inzulinkezelést igénylő betegeken elvégeztük a cukorbetegség detektálásának idején a szigetsejt ellenes antitestek meghatározását is. 25 betegen megvizsgáltuk továbbá a vércukorszintek (az éhomi és a reggeli utáni 2 órás értékek átlaga) összefüggését az aktuális szteroid dózissal, a napi Sandimmun dózisával, valamint az azonos periódusokban mért cyclosporin vérszinttel. 6.1.1 A
VESEÁTÜLTETÉST
KÖVETŐ
GLÜKÓZANYAGCSERE
-
ZAVAR
GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSA
E vizsgálati sorozatba összesen 370 sikeres vesetanszplantációban részesült beteget vontunk be. A besorolás alapja az volt, hogy e betegek a veseátültetés óta mind munkacsoportunk rendszeres gondozása és ellenőrzése alatt álltak. A transzplantáció 210 évvel a vizsgálat előtt történt, minden beteg u.n. fenntartó immunszuppresszív kezelésben részesült, rejectio ill. ezzel járó szteroid lökéskezelés a vizsgálatot megelőző 3 hónapban nem fordult elő. A graft-funkció a vizsgálat idején minden esetben megtartott volt. A 370 beteg közül 85 betegben volt ismert a cukorbetegség. Közülük 13 beteg hosszú évek óta fennálló inzulin-dependens diabetesben (IDDM) szenvedett és a transzplantációt éppen a diabeteses nephropathia talaján kialakult veseelégtelenség tette
22
szükségessé. Továbbá 2 beteg nem-inzulindependens típusú volt, betegségük 1, ill. 5 évvel a transzplantáció előtt már ismert volt. A többi 70 beteg szénhidrát anyagcseréje (a dialízis kezelések alatt végzett rendszeres éhomi, ill. aktuális napközi vércukorszint mérések, valamint az időnkénti HbA1c-meghatározás szerint) a transzplantáció előtt normális volt, diabetesük 6-36 hónappal a veseátültetés után alakult ki (u.n. poszttranszplantációs diabetes mellitus, PTDM). A fennmaradó 285 u.n. "nem diabeteses" beteg (diabetesre utaló panasz nincs, reggeli éhomi vércukor normális) mindegyikén elvégeztük a standard orális cukorterhelést 75 g glükózzal (75 g oGT). Minden
PTDM
betegen
megvizsgáltuk
a
szigetsejt-ellenes
antitestek
kimutathatóságát, ezenkívül meghatároztuk az éhomi szérumból a C-peptid szintet. Az eredményeket 22 oGT szerint is nem-diabeteses transzplantált beteg, valamint 24, anyagcsere betegségtől mentes, normális testsúlyú kontroll személy éhomi szérum C-peptid átlagértékével vetettük össze. A laboratóriumi meghatározások standard módszerekkel, HITACHI 704 automata segítségével történtek meg. A C-peptid meghatározása radioimmuno-assayvel, Serono kit-tel történt (Serono Diagnostics, Chavounes de Bogis, Svájc). A vizeletmintákat a 24 órás gyűjtést követően 1-2 csepp nátronlúggal neutralizáltuk, az esetlegesen megjelenő opaleszcenciát centrifugálással eltávolítottuk, majd a mintákat a meghatározásig mélyhűtőben, -20oC-on tároltuk. Közvetlenül az assay kivitelezése előtt, a felolvasztást követően a vizeletmintákat az assay-hez használt foszfátpufferral 10x-esre higítottuk, mivel korábbi tapasztalataink alapján így a C-peptid értékek a mérhető tartományba, a standard görbe lineáris szakaszára esnek. Amennyiben a mért értékek ezen szakaszon kívül kerültek, a mérést megfelelő higítási korrekció után megismételtük (52, 53). A szigetsejtellenes antitestek kimutatását Dr. Pánczél Pál végezte korábbiakban részletesen leírt módszere alapján (130). A vizsgálat indirekt immunfluoreszcens módszerrel, fluoreszcein-izotiocianáttal (FITC) jelzett antihumán IgG alkalmazásával (Heintel KIT, Ausztria) történt. A PTDM és a kontroll csoportok eredményeit kétmintás t-próbával hasonlítottuk össze, a vércukorszintek és a gyógyszerdózisok közötti összefüggés statisztikai analízise lineáris regresszio számítással történt. A két transzplantált csoport C-peptid értékeit
23
Student-féle t-próbával, a transzplantált csoportok és a kontroll csoport értékeit (az eltérő standard deviációk miatt) Welch féle d-próbával hasonlítottuk össze.
6.1.2 A
DYSLIPIDAEMIA GYAKORISÁGA ÉS A DOMINÁLÓ LIPIDELTÉRÉSEK
VIZSGÁLATA VESETRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN
Összesen 370 gondozott betegen vizsgáltuk a lipidanyagcsere eltéréseit. Rutinszerűen meghatároztuk az éhomi szérumminták koleszterin és triglicerid szintjét. Ezenkívül 80 betegen meghatároztuk az Lp(a) szérum koncentrációját is. A hypercholesterinaemia
és
a
hypertriglyceridaemia
gyakoriságát
a
jelenleg
nemzetközileg elfogadott határértékeket meghaladó esetek alapján kalkuláltuk.
6.1.3 A
SZÉRUM
LIPID
SZINTEK
VÁLTOZÁSA
VESETRANSZPLANTÁCIÓN
ÁTESETT CUKORBETEGEKEN FLUVASTATIN KEZELÉS HATÁSÁRA.
Ismerve a CsA és a statin típusú gyógyszerek együttes adásának veszélyét és nehézségeit, egy kis betegcsoporton megvizsgáltuk, hogy 1 éven át adott fluvastatin okoz-e szubjektív panaszokat, hogyan befolyásolja a májenzimeket, vagy az egyéb laboratóriumi paramétereket, növeli-e a vér cyclosporin szintjét. A vizsgált betegeken (n=21) követtük az éhomi lipid szintek változását 8 hetes koleszterin-szegény diéta (napi koleszterin bevitel < 250 mg) s ezt követő 12 hónapos fluvastatin kezelés során. Csupán olyan betegeket vettünk be a vizsgálatba, akiknek koleszterin szintje 6,2 mmol/l felett, triglicerid szintje pedig 4,0 mmol/l alatt, a szérum kreatinin szint kisebb, mint 150 (mol/l volt. Mind a 21 betegen a transzplantációt követő 6-36 hónap során, a fenntartó immunszuppresszív kezelés idején fejlődött ki a cukorbetegség. Mind a 21 beteg fenntartó dózisú kombinált immunszuppresszív kezelésben részesült a vizsgálat idején (8-10 mg metilprednizolon, Medrol), reggeli egyszeri dózisban bevéve, valamint napi 2x100-175 mg cyclosporin (Sandimmun). A vizsgálat kezdetén , 12 órás étkezést követően vért vettünk a klinikai "rutinok" (részletes vérkép, vércukor, májenzimek, CPK, kreatinin, BUN, húgysav), valamint HbA1c és a szérum lipidek szintjének meghatározására. A szokásos rutin
24
lipidvizsgálatok mellett (össz-HDL- és LDL-koleszterin, triglicerid) meghatároztuk az Apo A-1, Apo B és az Lp(a) szintjét is. Ilyen részletes lipidvizsgálatra összesen 5 alkalommal, a vizsgálat kezdetén, a 8 hetes diétás periódus végén, valamint a fluvastatin kezelés 6-ik hetének, továbbá 3-ik és 12-ik hónapjának végén került sor. Meghatároztuk a 24 órás gyűjtött vizeletből a napi albumin ürítést is. A betegeket egyébként havonta ellenőriztük, ilyenkor csak a rutin lipidszintek, a májenzimek, a CPK és a vérkép vizsgálatára került sor. Ugyancsak havonta mértük a vér cyclosporin szintjét is. Minden kontroll során rákérdeztünk az esetleges izomfájdalomra, gyengeségre, általános állapotra, stb. Egy év után a fluvastatin kezelést befejeztük. A rutin laboratóriumi meghatározások Hitachi 704 automata analizátorral történtek, a HbA1c szintjét Boehringer kit-tel (Boehringer Mannheim), a 24 órás vizelet albumintartalmát immunturbidimetriás módszerrel határoztuk meg. A szérum koleszterin és triglicerid koncentrációját szintén Boehringer kit-tel, Hitachi 704 készüléken mértük, a HDL koleszterint foszforwolfrámsavas, az LDL-koleszterint polivinilszulfátos kicsapást követően az előbbiekhez hasonlóan, Boehringer kit-tel mértük. A lipoprotein (a) koncentrációját immunturbidimetriás módszerrel Dako teszttel,
az
apolipoprotein
A1
és
apolipoprotein-B
szintjét
szintén
immunturbidimetriásan, de Boehringer kit alkalmazásával határoztuk meg. Az egy éves vizsgálati periódus alatt a szérum lipidszintek változásának analízisekor
minden
következő
vérvétel
eredményeit
az
összes
előzővel
összehasonlítottuk (így az egy éves periódus végén nyert vizsgálati eredményeket összehasonlítottuk az első, második, harmadik és negyedikével is). A statisztikai analízis ANOVA módszer segítségével történt. Ezenkívül a diéta során történt vérvételek eredményeit (1+2 vizsgálat) a fluvastatin kezelés alatt nyert eredményekkel is (3+4+5 vizsgálat) összehasonlítottuk. Az eredmények páronkénti összehasonlítása "Tukey" statisztikai programmal történt. Az összes többi laboratóriumi paraméter esetében (ASAT, ALAT, CPK, HbA1c és a CsA szérum szintje) a kiindulási értékek összehasonlítása az egy éves kezelési periódus végén nyert eredményekkel Student féle t-próbával történt. Szignifikánsnak a p < 0,05 szintet tekintettük. Az ábrákon az átlagokat a standard deviációval (X(SD) tüntettük fel.
25
6.2 A hypertonia gyakorisága vesetranszplantált betegeken
A 370 betegen rutinszerűen, minden ellenőrzés alkalmával regisztráltuk az aktuális vérnyomást. A Magyar Hypertonia Társaság jelenlegi irányelvei alapján hypertoniának tekintettük a 130/85 Hgmm feletti értékeket (amennyiben a 24 órás fehérje ürítés 0 - 0,99 g között volt. Ezt meghaladó fehérjevesztés esetén a 125/75 Hgmm-es szintet vettük határértéknek). 6.2.1 A
VÉRNYOMÁS
NAPSZAKI
INGADOZÁSÁNAK
VIZSGÁLATA
VESETRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN
A vizsgálatokba 40 PTDM-ben szenvedő beteget vontunk be. A betegeken (28 férfi, 12 nő, életkor 23-59 év) 2-12 évvel a vizsgálat előtt sikeres veseátültetés történt. A diabetes a transzplantációt követően 6-36 hónappal alakult ki (egyetlen betegben sem volt ismert szénhidrátanyagcserezavar a veseátültetés előtt). A beültetett vesegraft minden betegben megfelelően működött a vizsgálat idején (szérum kreatinin < 150 (mol/l). A betegek folyamatosan fenntartó dózisú kombinált immunszuppresszív kezelésben részesültek: minden beteg szedett szteroidkészítményt (Medrol, Upjohn), s emellett 34 beteg még cyclosporin (Sandimmun, Neoral, Novartis); 6 beteg pedig azathioprin (Imuran, Glaxo Welcome) medikációban részesült. A betegek a Medrolt egy adagban reggel, a Sandimmun-Neoralt napi két egyenlő részre osztva reggel- és este. Imurant délben vették be. A cukorbetegség miatt 16 beteg csupán diétát tartott, 10 beteg szedett rendszeresen Gilemal tablettát és 14 kapott inzulint. Az utóbbiak közül 12 beteg un. intenzív terápiás rezsimen volt. A betegek döntő többsége igen jó szénhidrát egyensúlyban volt (HbA1c < 6,5%), mindössze két esetben mértünk 7% feletti értéket. A negyven beteg közül 36 volt hypertoniás és részesült kombinált antihipertenzív kezelésben. Többségük béta-blokkolót és Ca-csatorna blokkolót (Corinfar Retard, Nifedipin Retard) szedett, mintegy nyolc beteg kis adag ACE-gátló szereket (Renitec) is kapott. E korábbiakban beállított kezelésen a vizsgálat idején nem változtattunk. A 24 órás vérnyomás monitorozást "ABPM Meditech 02" portabilis vérnyomásmérő készülékkel végeztük. Nappal 20, éjszaka 30 perces időközönként
26
regisztráltuk az aktuális vérnyomást. Nappali periódusnak a 06.00-22.00, éjszakainak a 22.00-06.00 óra közötti intervallumot tekintettük. Minden beteg részletes naplót vezetett a 24 órás monitorozás ideje alatt, jelezve ebben az esetleges szokatlan "stressz" szituációt, a gyógyszerek bevételének, valamint a lefekvés-felkelés időpontját, stb. A kapott eredményeket a napló adataival összevetve értékeltük, szükség esetén a "nappaliéjszakai" periódusok idejét módosítottuk. Egy-egy betegen átlagosan 64 mérés történt, ezen eredményekből számítottuk ki a nappali és az éjszakai szisztolés és diasztolés vérnyomásátlagokat, valamint az un. diurnális indexet (a nappali és az éjjeli vérnyomásszint átlagának különbségét a nappali vérnyomásérték százalékában kifejezve). Azokat az eseteket, amelyekben a technikai hiba 10% felett volt, nem vontuk be az értékelésbe. A diurnális indexek esetleges megváltozásának a mértéke és a betegek klinikai jellemzői között korrelációt kerestünk. Összesen 24 paraméter (nem, életkor, BMI, transzplantációtól, ill. a diabetes kezdetétől eltelt idő, diabetes kezelése - a szteroid, cyclosporin, azathioprin napi dózisa, a cyclosporin vérszintje, béta blokkoló napi dózisa, össz-koleszterin, LDL és HDL-koleszterin, triglicerid, lipoprotein-(a), 24 órás albuminuria, HbA1c, éhomi vércukorszint, szérum kreatinin, a nappali és az éjszakai szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagértékei) összefüggését vizsgáltuk a diurnális indexek számszerű értékeivel. Ezenkívül 12 esetben volt lehetőségünk az autonóm neuropathia vizsgálatára: a szimpatikus, ill. paraszimpatikus idegrendszer működésének esetleges kórosságát standard kardiovaszkularis tesztekkel vizsgáltuk, az eltérés súlyosságát 1-4-ig terjedően pontoztuk (Kempler, 93). Korrelációt kerestünk ezen eltérések és a diurnális index megváltozása között. A transzplantáción átesett betegcsoport 24 órás vérnyomás monitorozással nyert eredményeit 197 normotenziós kontroll egyén és 419 enyhe vagy középsúlyos esszenciális hypertoniában szenvedő beteg hasonló módon nyert adataival vetettük össze. Megállapítottuk a kontroll és hypertoniás csoportra jellemző nappali és éjszakai átlagértéket, kiszámítottuk a diurnális indexeket és vizsgáltuk az esetleges inverz diurnális index előfordulási gyakoriságát a két csoportban is. A PTDM és az összehasonlítási csoportok jelentős számbeli különbségének (40 vs. 197, ill. 419) esetleges torzitó hatását kiküszöbölendő, a két összehasonlítási csoportból 40-40 olyan beteget szelektáltunk, akiknek egy-egy tagja, nem, életkor és
27
BMI szempontjából azonos volt a 40 transzplantáción átesett beteg valamelyikével. A diurnális indexeket ezen három, azonos létszámú csoport között variancia-analízissel és páronkénti analízissel is összehasonítottuk. Tíz PTDM betegen állt rendelkezésünkre a transzplantatio előtt, a dialízis terápia idején végzett ABPM vizsgálat eredménye. E 10 betegen összehasonlítottuk a transzplantáció előtti és utáni vérnyomásértékeket, valamint a diurnális indexeket. A három betegcsoport vérnyomás eredményei közötti összehasonlítást varianciaanalízissel, ANOVA módszerrel, a páronkénti összehasonlítást DUNCAN teszt-tel végeztük. Az inverz diurnális index előfordulási gyakoriságát a három csoportban chi2teszttel analizáltuk. A transzplantáción átesett betegeken az átültetés előtti és utáni eredményeket egymintás Student-t-teszttel hasonlítottuk össze. A diurnális indexek és a betegek egyéb jellemzői közötti esetleges kapcsolatot lineáris regressziós analízissel vizsgáltuk.
6.3 Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata
Vesetranszplantációban
különböző
okra
visszavezethető
idült
veseelégtelenségben szenvedő betegeket (férfi: 15, nő: 16) részesítettünk. Az első, kiindulási vizsgálatot (I) a veseátültetést követő 2-3-ik héten végeztük el, majd az ellenőrző vizsgálatok ezt követően 6 (II) és 12 hónap (III) múltán történtek meg. A vesetranszplantációt követő első két napon a betegek nagy dózisú metilprednizolon kezelésben részesültek (napi 500 mg Solu-Medrol, Pharmacia-Upjohn, infúzió), majd per os prednizolon terápiát adtunk (1-14 nap 30 mg, 15-56 nap 20 mg, 57-70 nap 15 mg, 71 naptól 10 mg Prednizolon). Veseátültetés utáni első napon a cyclosporin-A (Sandimmun-Neoral, Novartis; továbbiakban CsA) adagja 10 mg/ kg/die, az ezt követő héten 8 mg/kg/die, majd a második héten 6 mg/kg/die volt, ill. ezt követően a szintmérés alapján (a kívánt szint 150-300 ng/ml) a betegek kb. hasonló dózisban kaptak CsA-t. A transzplantációt követő második naptól kezdve a betegek napi 2x1,0 gram Cellcept (mikofenolát mofetil, Roche) kezelésben részesültek.
28
A lumbális csigolyák (L2-4) és a combnyak csontdenzitását (BMD, g/cm2) DEXA módszer (Norland, XR-26 típus), míg a radius alsó harmadolópont ásványi anyagtartalmát (BMC, g/cm) egyes foton abszorpcio vizsgálat (Gamma Művek, Budapest) segítségével határoztuk meg. Az in vivo vizsgálat intra-assay V.C-je a lumbális csigolyák esetében 1,37%, míg a femurnyak esetében 0,86% volt. A vizelet össz-piridinolin (Pir.) és deoxipiridinolin (Dpd) keresztkötés tartalmát HPLC módszer útján BIO-RAD kit segítségével határoztuk meg. Egyidejűleg megvizsgáltuk a vizelet kreatinin tartalmát és a vizsgálati eredményeket keresztkötés / kreatinin ráta alapján adtuk meg. A szérum intakt PTH szintjét immunradiometriás módszer (IRMA, BIO-RAD), míg a dehidroepiandroszteron szulfát (DHEAS) tartalmát DHEA-SO4, RIA kit (Izotóp Intézet, Budapest) segítségével határoztuk meg. A betegek DHEAS szintjét 20-20 kontrollként szolgáló nő és férfi szérum DHEAS tartalmával hasonlítottuk össze. A szérum csont-specifikus alkalikus foszfatáze (CSAP), ionoskalcium (Ca) és kreatinin vizsgálatok standard laboratóriumi eljárások útján történtek meg. A transzplantációt követő ismételt méréseket ANOVA módszerrel analizáltuk, az eredmények összehasonlítása Tukey módszerrel történt. A csoportok közti különbséget Student-féle kétmintás t-teszttel végeztük el. A táblázatokban az átlagok + SEM szerepelnek. Statisztikailag szignifikánsnak tekintettük a p < 0,05 értéket.
29
7 7.1 A
EREDMÉNYEK
vesetranszplantációt
követő
glükózanyagcsere-zavar
vizsgálata 7.1.1 A
BÉTA-SEJT MŰKÖDÉS VIZSGÁLATA VESETRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETŐ
GLÜKÓZANYAGCSEREZAVARBAN
A vizsgálatokat 24 kontroll és 30 diabeteses betegen végeztük el, akiken a diabetes a beültetést követően 3-36 hónappal alakult ki. A diabeteses betegek klinikai adatai a 2. táblázatban láthatóak. A 30 diabeteses és 24 kontroll személy szérum és vizelet C-peptid értékeit, valamint a napi vizelettel kiválasztott C-peptid / kreatinin hányadosokat a 3. táblázat mutatja. Mind a 30 betegen megtartott béta-sejt működést találtunk és a C-peptid átlagok mind a szérumban, mind a vizeletben szignifikánsan magasabbak voltak, mint a kontroll betegeké. Per os glükózterhelés történt (75 g) 9 betegen és 9 kontroll személyen. Az oGT alatt mért szerum C-peptid értéket a 1. ábrán tüntettem fel. A transzplantált betegek Cpeptid átlagértékei végig magasabbak voltak a kontrollnál, ezenkívül a két görbe lefutásának aránya is különbözött: míg a kontroll személyek C-peptid maximuma a 60. percban volt, és a 120. percre a görbe már az alapvonal felé tért vissza, addig a transzplantált betegek C-peptid értékei fokozatosan emelkedtek, a görbe legmagasabb pontja a 120. percben volt. Kilenc beteget kezeltünk inzulinnal. Mindnyájukon megvizsgáltuk a betegség felfedezésekor vett vérmintákból az ICA kimutathatóságát: a vizsgálatok mind a 9 esetben negatív eredményt adtak. Ezen betegcsoportban a szénhidrát-anyagcserét 6 esetben csak un. intenzív inzulinkezeléssel, napi négyszeri inzulinadással tudtuk rendezni. Érdekes, hogy a napi inzulinadagok mennyiségi eloszlása eltért az egyéb diabeteses betegeken megszokottól: amíg az utóbbi csoportban (n=50) reggel volt a legmagasabb az inzulinigény, a betegek délben lényegesen kevesebb inzulinra szorultak, az esti inzulinigény pedig a reggeli és a déli mennyiség közé esett, addig a
30
2. táblázat
Diabeteses betegek klinikai adatai
Esetszám
30
Férfi
26
Kor (átlag)
48,7 év
BMI (átlag)
24,95 kg/m2
Nő
4
Kor (átlag)
51,5 év
BMI (átlag)
24,95 kg/m2
Immunszuppresszív kezelés CsA + szteroid
24
Azath. + szteroid
2
Azath. + CsA + szteroid
3
CsA
1
Antidiabetikus kezelés Diéta
10
Diéta + Gilemal
9
Diéta + inzulin
11
Intenzív inzulin kezelés
6
Azath.: azathioprin; BMI: testtömeg (body mass) index; CsA: cyclosporin-A
31
Szérum C-peptid
Diabetes
Kontroll
n= 30
n=24
p
4.18 ±2.42
1.05±1.03
< 0,001
29,9±22,3
11,30±0,94
< 0,001
0,84±2,27
1,23±0,62
< 0,02
ng/ml Vizelet C-peptid nmol/24h Vizelet C-peptid /kreatinin nmol/24h µmol
3. táblázat
Szérum és vizelet C-peptid értékek (X±SD) a diabeteses és kontroll csoportokban
32
33
transzplantált betegeken a nap folyamán fokozatosan emelkedett az inzulinigény, maximumát a késő délutáni órákban érte el. A vércukorszintek és az aktuális gyógyszerdózisok összefüggését vizsgálva szignifikáns összefüggés mutatkozott az alkalmazott szteroid dózisok és az aktuálisan mért vércukorszintek között (r = 0,72, p < 0,01). Ugyanakkor a vérszintek és az alkalmazott CsA dózisok, ill. cyclosporin vérszintek közötti korreláció nem érte el a szignifikancia szintjét.
7.1.2 A
VESEÁTÜLTETÉST
KÖVETŐ
GLÜKÓZANYAGCSERE-ZAVAR
GYAKORISÁGA ÉS TÍPUSA
E vizsgálatokba összesen 370 sikeres vesetranszplantációban részesült beteget vontunk be, akiken a veseátültetés 2-10 évvel e jelen vizsgálati sorozat előtt történt és akik un. fenntartó immunszuppresszív kezelésben részesültek (a betegek részletes csoportosítását lásd a betegek és módszerek részben megadva). E fejezetrészben a csoportosítást röviden ismét megadom a jobb megérthetőség kedvéért. A 370 beteg közül 85-ben volt ismert a cukorbetegség. Közülük 15 esetben volt ismert a diabetes már a transzplantáció előtt, 70 esetben pedig a szénhidrátanyagcserezavar csak a veseátültetés után 6 -36 hónappal alakult ki (PTDM) (2. ábra). A fennmaradó 285 vesetranszplantált un. "nem-diabeteses" beteg (diabetesre utaló panasza nincs, reggeli éhomi vércukor normális) mindegyikén elvégeztük a standard orális cukorterhelést 75 g glükózzal (75 g oGT). Az eredményeket a WHO kritériumai szerint értékeltük ki (183). Ezenkívül az American Diabetes Association (ADA) újabb ajánlása alapján (5, 94) feltüntettük az "emelkedett" (6,1-7,0 mmol/l) éhomi vércukorszintű betegeket is ("károsodott éhomi vércukor" ="impaired fasting glucose", IFG). Egyúttal kiszámoltuk a terhelés adatai alapján kialakult 3 betegcsoportban (normális és csökkent glükóztolerancia, ill. manifeszt diabetes) az éhomi és a 2h órás vércukorszintek átlagát is. A 285 cukorterhelés eredményét a 3. ábrán és a 4. táblázatban tüntettem fel. A 285 un. "nem diabeteses" beteg közül mindössze 176 esetben (61,75%) bizonyult
34
normálisnak a cukorterhelés eredménye. További 80 betegnél (28,1%) a terhelés csökkent glükóztoleranciát igazolt, 29 betegnél (10,2%) pedig manifeszt cukorbetegség derült ki. A 370 sikeres vesetranszplantáción átesett betegből levonva azt a 15 esetet, akiknek már a veseátültetés előtt is ismert volt a diabetese, a fennmaradó 355 betegszámra kalkuláltuk a PTDM (a transzplantációt követően kialakult diab. mell.) gyakoriságát (5. táblázat). Ennek megfelelően a 285 betegre vonatkozó eredmények (lásd 4. táblázat; újabb 29 PTDM eset) és a 70 már ismert PTDM eset összege alapján a PTDM gyakorisága 27,88%-nak adódott. Ezenkívül 22,53%-ban IGT (csökkent glükóztolerancia) is kiderült. Amennyiben számításunkba bevontuk a veseátültetést már megelőzően is ismert 15 diab. mell. beteget, úgy a transzplantáción átesett betegcsoportunkban (n=370) az összes diabeteses beteg száma 114-nek (15+99; 5 tábl. szaggatott vonal alatt) adódott. Ezen eseteket a teljes betegszámra (n=370) kalkulálva az általunk vizsgált vesetranszplantáción átesett betegcsoportban a diabetes mellitus gyakorisága 30,8% volt. Ezen összefoglaló eredményeket az 5. táblázatban tüntettem fel. Megvizsgáltuk azt is, hogy a három csoportban milyen gyakorisággal fordul elő az "emelkedett" éhomi vércukorszint (impaired fasting glucose; IFG). A 176 normális glükóztoleranciájú beteg közül 2 esetben, a 80 csökkent glükóztoleranciájú betegcsoportban 13 esetben, a 29 manifeszt cukorbeteg között 9 esetben észleltünk 6,17,0 mmol/l közötti éhomi vércukor szintet (lásd a 4. táblázat zárójeles adatait). Az éhomi érték mindössze egyetlen esetben volt 7,0 mmol/l feletti (ez a manifeszt diabeteses csoportban fordult elő). Kiszámítottuk a három betegcsoport (normális, ill. csökkent glükóztolerancia, manifeszt diabetes) glükózterhelés alatt mért éhomi és a 2 órás vércukorszintjeinek átlagait, az eredményeket a 6. táblázat tartalmazza. Szigetsejt-ellenes antitestet (ICA) egyetlen PTDM-betegen sem tudtunk kimutatni. Az átlagos éhomi C-peptid szinteket a PTDM, a nem-diabeteses transzplantált és a kontroll csoportokban a 7. táblázat mutatja. A transzplantált betegek C-peptid átlaga szignifikánsan meghaladta a kontroll csoportét, ugyanakkor a transzplantált csoporton belül a diabeteses és a nem-diabeteses betegek között nem mutatkozott szignifikáns különbség.
35
Vesetranszplantált beteg (n=370)
„Nem-diabeteses beteg”
Manifeszt diabetes mellitus
(diabetesre utaló panasz nincs,
(n=85)
éhomi vércukorszint normális; n=285)
PTDM
Transzplantáció
(n=70)
előtt ismert diabetes (n=15)
oGT (n=285) 2. ábra
A veseátültetést követő glükózanyagcsere-zavar gyakoriságának és típusának vizsgálatára besorolt betegek diagramja
36
Vesetranszplantált u.n. „nem-diabeteses” betegek (n = 285) (diabetesre utaló panasz nincs, éhomi vércukorszint normális)
Orális glükózterhelés (75 g)
normális glükóztolerancia
csökkent
manifeszt diabetes
(n =176)
glükóztolerancia
(n = 29)
61,75%
(n=80) 28,1%
10,2%
3. ábra Vesetranszplantált u.n. „nem-diabeteses” betegek megoszlása 75 g oGT eredménye alapján
37
Normális glükóztolerancia (IFG
176 beteg 2 beteg
Csökkent glükóztolerancia
80 beteg
(IFG
13 beteg
Manifeszt diabetes
29 beteg
(IFG
4. táblázat
61,75%
9 beteg
) 28,1 % ) 10,2% )
Vesetranszplantált u.n. „nem-diabeteses” betegek (n = 285) megoszlása 75 g oGT eredménye alapján (a zárójelbe tett adatok az „emelkedett” éhomi vércukorszint előfordulási gyakoriságát jelzik az egyes csoportokon belül) IFG = „impaired fasting glucose”; „károsodott” éhomi glükóz
38
Normális glükóztolerancia
176 beteg
(47,6 %)
Csökkent glükóztolerancia
80 beteg
(21,6%)
29+70 = 99 beteg
(26,8%)
Poszttranszplantációs diab. mell.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Összes diabetes
5. táblázat
15+99 = 114 beteg
(30,8%)
A glükózanyagcsere-zavar gyakorisága a transzplantált betegcsoportban (n = 370)
39
Normális
IGT
PTDM
n = 176
n = 80
n = 29
Éhomi szint
4,69 ± 0,65
5,43±0,76
5,83±1,00
2 órás szint
5,71 ± 1,17
8,89 ± 0,82
12,68 ± 1,22
6. táblázat
A 75 g oGT során mért éhomi és 2 órás vércukor szintek (X±SD) a három betegcsoportban. IGT: csökkent glükóztolerancia („impaired glucose tolerance”)
40
Betegcsoport
PTDM
Nem-diabeteses
Kontroll
transzplantált
C-peptid
(n=97)
(n=22)
(n=24)
4,02±2,67
5,32±2,80
1,50±0,45
p
NS
< 0,001
p < 0,001 7. táblázat
Az éhomi C-peptid szintek (X±SD; ng/ml) a PTDM, a nem-diabeteses transzplantált és a kontroll csoportban
41
7.2
Lipidszintek változása fluvastatin kezelés alatt
A vizsgálatok 21 sikeres vesetranszplantáción átesett diabeteses betegen történtek meg. A vizsgálatba bevont betegek adatait a 8. táblázat mutatja be. Amint a táblázatból kitűnik, csupán 4 beteg dohányzott, csaknem mindegyik hypertoniás volt. Minden beteg kapott diuretikumot és 13 beteg Ca- csatorna blokkolót is. Négy-négy beteg részesült béta-blokkoló, ill. ACE-blokkoló kezelésben. Minden esetben kóros fehérjeürítést észleltünk: öt beteg fehérjeürítése volt a mikroalbuminuria tartományban (20-200 mg pro die); a többi 16 beteg 24 órás fehérjeürítése a makroalbuminuria tartományban mozgott. Az átlagos napi fehérjeürítés minimálisan meghaladta a 0,5 g-ot. A vizsgálat kezdetén történt laboratóriumi vizsgálatokra vérvétel (1), majd 8 hetes koleszterin szegény diéta következett, melynek a végén ismételt vérvétel történt (2). Ezt követően a betegek 12 hétig részesültek fluvastatin kezelésben (napi 20 mg). Ezen terápia 6-ik és 12-ik hetének a végén vizsgálatokra ismételten vért vettünk (3. és 4. vérvétel). Azonos betegeken a fluvastatin terápiát tovább folytattuk és egy éves kezelés után történt meg az 5-ik vérvétel. A 4, 5, és 6. ábrák
mutatják be az egy éves fluvastatin kezelés hatását a
vesetranszplantáción átesett diabeteses betegek szérum össz-koleszterin, LDL és HDLkoleszterin szintjére. A szignifikancia számítás részletes eredményei az ábrákon láthatóak. A 4. ábra adatai szerint a 8 hetes diéta nem okozott szignifikáns változást az össz-koleszterin szintben. Ezzel szemben a fluvastatin kezelés már az első hat hét alatt szignifikáns koleszterin szint csökkenést eredményezett, ami tovább fokozódott a 12 hetes fluvastatin kezelés végére. Ezt követően a szérum össz-koleszterin szint változatlan maradt az egy éves terápia végéig. Az LDL-koleszterin koncentráció változását a 5. ábra tünteti fel. Az összkoleszterin szinthez hasonlóan a diétás kezelés alatt itt sem következett be szignifikáns változás, a fluvastatin kezelés azonban már az első 6 héten szignifikáns LDL-szint csökkenést okozott és az alacsonyabb szint az egy éves vizsgálati periódus végéig fennmaradt. A 6. ábrán látható a fluvastatin kezelés eredménye a szérum HDL-koleszterin szintre. Míg a fluvastatin terápia már 6 hét után jelentősen megnövelte a HDL-
42
koleszterin szintet és ez az egy éves fluvastatin kezelés végéig fennmaradt, addig a diéta itt sem okozott változást a szérum HDL-koleszterin-szintben. A szérum triglicerid szint csak enyhe csökkenést mutatott a fluvastatin kezelés alatt (9. táblázat). Amikor azonban a diéta során mért két adat és a fluvastatin kezelés alatti három adat összegét hasonlítottuk össze, a különbség már szignifikánsnak adódott (p " 0,048). A lipoprotein (a) koncentrációja nem változott a kezelés során, azaz sem a diéta, sem az egy éves gyógyszeres kezelés nem vezetett a lipoprotein (a) szint csökkenésére. Ezzel szemben a fluvastatin kezelés során az apolipoprotein A1 szintje kis mértékben, de már szignifikánsan növekedett (p < 0,01), míg az apolipoprotein-B értéke kismértékben csökkent (p < 0,05) (9. táblázat). A fluvastatin az alkalmazott dózisban egyetlen esetben sem okozott panaszt és nem észleltünk emelkedést a transzaminázok szintjében sem. A CPK szint ugyan kissé növekedett, de ez klinikai szempontból nem bizonyult jelentősnek - még bőven benne maradt a normális értéktartományban (24-200 IE/L) és panaszt sem okozott (10. táblázat). Változatlan maradt a szérum kreatinin és CsA szint és a szénhidrátanyagcsere is (HbA1c kiinduláskor 6,57+1,46% és az egy év végén 6,38+1,62%, NS). A szérum CsA szintjének a változatlansága az egész vizsgálati periódus alatt arra utal, hogy a fluvastatin egyidejű adása nem befolyásolta a CsA clearance-ét a vérből. Így egyetlen esetben
sem
kényszerültünk
a
fluvastatin
kezelés
megszakítására,
vagy
a
lipidanyagcserét esetleg befolyásoló gyógyszerek (diuretikumok, béta-blokkolók, antidiabetikumok) dózisának a megváltoztatására az egy éves vizsgálati periódus során.
43
8. táblázat
Fluvastatin kezelésben részesülő vesetranszplantált diabeteses betegek (n =21) klinikai adatai (X±SD)
Kor
31-63 év
Nem férfi
13
nő
8 25,9±4,5 kg /m2
BMI Diabetes típusa IDDM
4
Poszttranszplant. diab.
17
HbA1c
6,7±1,62%
24 órás albuminuria
590±403 mg
Hypertonia
20
Dohányzás
4
Sandimmun vérszint
199±89 ng/ml
44
45
46
47
Fluvastatin
Egy éves fluvastatin
előtt
kezelés után
p
Össz-koleszterin
mmol/l
7,76±0,94
6,2±0,74
< 0,001
LDL-koleszterin
mmol/l
4,87±1,05
3,52±0,69
< 0,001
HDL-koleszterin
mmol/l
1,12±0,28
1,52±0,39
< 0,001
Triglicerid
mmol/l
2,85±0,85
2,64±0,86
≈ 0,05
Apolipoprotein-A1 mmol/l
1,52±0,28
1,83±0,29
< 0,01
Apolipoprotein-B mmol/l
1,37±0,20
1,20±0,36
< 0,05
9. táblázat
Egy évig tartó fluvastatin (20 mg/die) kezelés hatása a szérum össz-koleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, triglicerid, Apolipoporotein-A1 és Apolipoprotein-B szintre
48
HbA1c
Fluvastatin
Egy éves
kezelés előtt
fluvastatin kezelés után
6,57±1,46
6,38±1,62
p
N.S.
Hb
14,03±2,20
13,49±2,20
N.S.
Ht
43,1±6,3
41,65±6,5
N.S.
ASAT
27,9±21,7
22,8±10,9
N.S.
ALAT
29,4±14,6
29,3±14,0
N.S.
CPK
45,4±13,9
54,4±11,9
N.S.
CsA szint
199±89
206±28
N.S.
10. táblázat
Laboratóriumi vizsgálati eredmények változása egy éves fluvastatin kezelés alatt
49
7.3 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás vesetranszplantációban részesült diabetes betegeken Az 5. fejezetben ismertetett célok tisztázására első lépésként megvizsgáltuk a 24 órás vérnyomás ingadozást vesetranszplantációban részesült cukorbetegeken (PTDM). A PTDM betegcsoport (n =40) fontosabb klinikai jellemzői láthatóak a 11. táblázaton. A PTDM betegcsoport nappali vérnyomásának az átlaga 137,97+14,8/88,0+9,4 Hgmm, éjszakai átlaga 137,9+20,9/85,4+13,3 Hgmm volt. E betegek, valamint a 40 kontroll és 40 esszenciális hypertoniában szenvedő beteg diurnális indexeinek átlagait a 12. táblázatban tüntettem fel. Amint látható, az esszenciális hypertoniában szenvedő betegek indexei alacsonyabbak voltak a kontroll csoporténál, de még alacsonyabbak voltak a transzplantáción átesett diabetes mellitusos betegek diurnális indexei (p < 0,01). A páronkénti összehasonlítás szerint a PTDM betegek indexei mindkét másik csoporténál szignifikánsan alacsonyabbnak bizonyultak (p < 0,001). A megfordult diurnális index (abszolút éjszakai hypertonia, azaz amikor az index értéke negatív lett) előfordulási gyakorisága szisztolés és diasztolés értékekre egyaránt számolva 2/2% volt a kontroll, 14/8% az esszenciális hypertoniás és 43/37% a PTDM csoportban (p < 0,001) (13. táblázat). Összehasonlítottuk a cyclosporin + szteroid és az azathioprin + szteroid medikációban részesülő betegek indexeit is: az előbbi csoportban a szisztolés diurnális index -1,3+10,8%, az utóbbiban 8,0+6,4%, a diasztolés index 1,7+9,9% ill. 9,2+8,2% volt (14. táblázat). Bár a különbség szembetűnő, az azathioprinnel kezelt csoport kis száma miatt (n =6) statisztikai értékelés nem történt. A 10 PTDM beteg transzplantáció előtti és utáni vérnyomásszint-átlagait, valamint a megfelelő diurnális indexeket az 15. táblázatban tüntettem fel. Amint látható, mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomásértékek szignifikánsan csökkentek a veseátültetés után (p < 0,01-0,001). Ugyanakkor a diurnális indexek nem javultak (azaz nem emelkedtek) ezzel párhuzamosan, hanem inkább tovább csökkentek a transzplantáció után, bár a különbség éppen nem érte el a szignifikancia szintet (p = 0,06). A diurnális indexek csökkenése és a vizsgált klinikai paraméterek közötti esetleges kapcsolatot vizsgálva, sem az alkati adatok (nem, életkor, BMI), sem a
50
gyógyszerdózisok, sem pedig a laboratóriumi paraméterek nem mutattak szignifikáns korrelációt az indexekkel. Ugyanígy nem mutatkozott párhuzam az indexek csökkenése és a paraszimpatikus neuropathia súlyossága között. Húsz transzplantáción átesett betegen, akiken relatív vagy abszolút éjszakai hypertonia igazolódott, az addigi antihipertenzív kezelést este adott elhúzódó hatású israpidine készítménnyel (Lomir SRO 5 mg-os retard kapszula, Novartis) egészítettük ki. E betegcsoportban, mintegy 3-5 hetes kezelés után megismételtük a 24 órás vérnyomás
monitorozást. A kiegészítő kezelés az éjszakai vérnyomás szignifikáns
csökkenéséhez vezetett (16. táblázat).
Az első alkalommal a diurnális index -
2,6+9,3/0,65+7,9%, az isradipine kezelés után 7,6+10,2/10,6+10,3% volt (p < 0,001, mind a szisztolés, mind a diasztolés indexekre nézve).
51
11. táblázat
A PTDM betegcsoport (n = 40) fontosabb klinikai jellemzői (X±SD és szélső értékek)
férfi / nő
28 / 12
életkor (év)
48,5±11 (22-65)
BMI (kg/m2)
25,7±4,3 (19-38)
transzpl.-tól eltelt idő (hónap)
34,4±26 (24-144)
diabetes időtartama (hónap)
28,0±22 (2-90)
HbA1c (%)
5,9±0,89 (4.5-8,6)
szteroid napi adagja (mg)
8,65±2.1 (4-12)
cyclosporin-A napi adagja (mg)
303±66 (150-450)
cyclosporin vérszintje (ng/ml)
213±45 (130-290)
szérum kreatinin (µmol/l)
117±29 (80-150)
össz-koleszterin (mmol/l)
6.6±0.9 (5,4-11)
HDL-koleszterin (mmol/l)
1,4±0,4 (1,1-2,5)
LDL-koleszterin (mmol/l)
4,5±0,9 (2,0-5,6)
triglicerid (mmol/l)
2.4±0,8 (1,0-5,1)
lipoprotein (a) (mg/dl)
23,7±19 (2.5-72)
albuminuria (mg/24h)
202±255 (15-1200)
52
Betegcsoport
Szisztolés index
Diasztolés index
kontroll (n =40)
11,3±6,5
14,7±8,8**
esszenciális hypertonia (n=40)
8,6±9,2
12,6±9,8**
PTDM (n=40)
0,02±10,7
2,9±9,5**#
12. táblázat
Szisztolés és diasztolés diurnális indexek (%; X±SD) a kontroll, esszenciális hypertoniában szenvedő és a PTDM csoportokban
** p < 0,01
variancia analízissel
# p < 0,001 mind a kontroll, mind az esszenciális hypertoniás csoporttal szemben (páronkénti összehasonlítás)
53
Diagnózis
Szisztolés
Diasztolés
diurnális index
diurnális index
Kontroll
2%
2%
Esszenciális hypertonia
14%
8%
PTDM
13. táblázat
43%***
37%***
Megfordult diurnális index (abszolút nokturnális hypertonia, amikor az index értéke negatív lett) előfordulási gyakorisága kontroll, esszenciális hypertonia és PTDM csoportokban
***
p < 0,001 v.s. kontroll és esszencialis hypertonia
54
Kezelés
Cyclosporin
Szisztolés
Diasztolés
diurnális index
diurnális index
-1,3±10%
1,7±9,9%
8,0±6,4
9,2±8,2%
+ szteroid Azathioprin + szteroid
14. táblázat
Cyclosporin + szteroid (n = 34) és azathioprin + szteroid (n =6) fenntartó kezelésben részesülő betegek diurnális index értékei
55
Transzplantáció
Transzplantáció
előtt
után
Nappali szisztolés érték
155,6±17,6
137,9±11,2
0,001
Nappali diasztolés érték
98,9±6,9
89,4±5,6
0,01
Éjszakai szisztolés érték
150,0±21,3
140±21,1
0,01
Éjszakai diasztolés érték
98,1±13,7
88,3±13,8
0,001
Diurnális index
2,8±12,9/0,4±9,4
-2,3±13,3/0.14±12,5
= 0,06
15. táblázat
p <
Vérnyomás átlagértékek (Hgmm) és diurnális indexek (%) a PTDM betegeken (n=10) transzplantáció előtt és után (X±SD)
56
Diurnális index
Szisztolés diurnális
isradipine előtt
isradipine után
-2,6±9,3
7,6±10,2***
0,65±7,9
10,6±10,3***
index Diasztolés diurnális index
16. táblázat
Diurnális index változása PTDM betegeken (n=20) isradipine kezelés előtt és ezt követően
57
7.4 Csontmetabolizmusra
ható
tényezők
vizsgálata
vesetranszplantáció után
Végső lépésként a vesetranszplantációt követő csontdenzitás változást, a csontmetabolizmust tükröző markerek szérum szintjét, ill. vizelet tartalmát és a csontmetabolizmust befolyásoló néhány tényezőt igyekeztem megvizsgálni. Az 17. táblázatban a L2-4 csigolyák, femurnyak és radius alsó harmadolópont mérésadatai láthatóak g/cm2, ill g/cm értékben megadva. Mind nőkön, mind férfiakon fél évvel a transzplantációt követően a kiindulási értékhez viszonyítva mindegyik mérési pont helyén a BMD jelentős csökkenése volt megfigyelhető (p < 0,05). Ez a csontállományvesztés a következő hat hónapban lelassult és a 6-ik és 12-ik hónapos BMD értékek közötti különbség már nem bizonyult szignifikánsnak. Ugyanakkor a 12ik hónapos és kiindulási BMD közti különbség mindegyik csoportban jelentős volt (p < 0,05, ill. p < 0,01). A 7. ábrán a kiindulási értékhez viszonyított fél és egy éves százalékos BMD csökkenés átlaga látható. A transzplantációt követő első év végén az egyes csoportokban a százalékos csontállomány-vesztés 3,5 és 5,0% között ingadozott. Kérdés, hogy a csontdenzitás csökkenéssel egyidejűleg mennyiben változik meg a csontmetabolizmust tükröző néhány marker szérum szintje, ill. vizelet tartalma. A 18. táblázaton
vesetranszplantációt követően a csontfelépítésre utaló szérum CSAP,
valamint a csont lebontódást tükröző vizelet össz-Pir. és Dpd változások láthatóak. A kiinduláshoz viszonyítva a 6-ik hónapban a szérum CSAP szint jelentősen csökkent (p < 0,05); a 12-ik hónapos vizsgálati időszakra azonban lényegében visszatért a kiindulási értékre. A vizelet Pir. ürítés a normális értéktartomány felső határán volt, míg a Dpd ürítés kissé meghaladta a normális értéktartomány felső határát, ugyanakkor az egyes vizsgálati időszakok Pir. és Dpd ürítése között különbség nem volt kimutatható. Ismetes, hogy a vesetranszplantációt megelőző időszakban gyakori a szekunder hyperparathyreosis. Célszerűnek látszott megvizsgálni, hogy a veseátültetést követően miként változik meg a szérum PTH tartalma és ez mennyiben mutat összefüggést a csontdenzitás változással, a szérum ionos Ca és kreatinin szintjével. A 19. táblázatban ezen adatok láthatóak a három vizsgálati periódusban. Kiemelendő, hogy a szérum PTH szintje a transzplantációt követő 6-ik hónapban még jelentősen nem változott meg, a 12-
58
ik hónapban azonban már szignifikánsan csökkent a kiindulási értékez viszonyítva (63,4(6,4 vs. 93,8(15,1 pg/ml, p < 0,05), bár átlagos szérum szintje még ebben az időpontban is meghaladta a normális értéktartomány felső határát. A vizsgálati periódusban a szérum ionizált Ca és kreatinin tartalma jelentősen nem változott meg. Megelőző vizsgálatokban pozitiv korrelációt észleltek a szérum DHEAS szintje és a csontok ásványi anyag tartalma között (166), továbbá a szívtranszplantációt követően a fokozott csontállományvesztéssel egyidejűleg alacsony szérum DHEAS szintet mutattak ki (62). Hasonló eltérést lehetett vesetranszplantáció után is kimutatni. A 20. táblázaton ismertetett adatok arra utalnak, hogy a vesetranszplantációt követő 6-ik hónapban - amikor a csontvesztés mértéke a legnagyobb volt - a szérum DHEAS szintje jelentősen kisebb volt, mint az azonos nemű kontroll csoportban (0,74(0,17 vs. 3,33(0,38, ill. 1,83(0,28 vs. 4,27(0,51 (mol/l; p < 0,001).
59
Kiindulási értékek
6 hónap múlva
12 hónap múlva
Férfi
0,919±0,064
0,880±0,059*
0,875±0,056**
Nő
0,837±0,021
0,815±0,022*
0,808±0,018*
Férfi
0,779±0,024
0,745±0,022*
0,741±0,020*
Nő
0,749±0,029
0,723±0,027*
0,720±0,024*
Férfi
1,064±0,051
1,023±0,049*
1,021±0,046*
Nő
0,713±0,030
0,688±0,029*
0,678±0,029**
L2-4
Femurnyak
Radius
17. táblázat
A L2-4 csigolyák és a femurnyak csontdenzitásának (g/cm2)
60
valamint a radius alsó harmadolópontja ásványianyag-tartalmának (g/cm) változása vesetranszplantáció után (átlag ± SE) * p < 0,05; ** p < 0,01 versus kiindulási érték
61
62
Kiindulási érték
6 hónap múlva
12 hónap múlva
Szérum – CSAP (E/l) normál érték: 10-160
171,4 ± 21,6
128,0* ±14,6
159,3 ±20,1
Vizelet: Összpiridinolin/ kreatinin (pmol/µmol) normál érték: 40-100
84,59 ±6,60
81,49 ±8,52
95,95 ±8,40
20,68 ±2,04
21,94 ±2,80
20,53 ±1,92
Vizelet: össz-deoxipiridinolin /kreatinin (pmol/µmol) normál érték: 9-20
18. táblázat
A szérumban a csontspecifikus alkalikus foszfatáz értékének, ill. a vizelet piridinolin – és deoxipiridinolin – keresztkötés értékének a változása vesetranszplantáció után. Átlag ± SEM CSAP: csontspec. alkalikus foszfatáz; * p < 0,05 versus kiindulási érték
63
PTH (pg/ml)
Ionizált Ca (mmol/l) Kreatinin (µmol/l)
19. táblázat
Kiindulási érték
6 hónap múlva
12 hónap múlva
93,7
87,1
63,9*
± 15,1
±13,2
±6,4
1,22
1,215
1,84
±0,014
±0,016
±0,016
153,4
151,8
142,9
±7,5
±10,3
±8,2
A szérum PTH, ionizált kalcium- és kreatinin szintjének változása vesetranszplantáció után. Átlag ± SEM
* p < 0,05
versus kiindulási érték
64
Dehidroepiandroszteron szulfát (µmol/l)
6 hónappal a
kontroll
transzplantáció után
Nő
Férfi
0,744***
3,33
±0,17
±0,38
1,83***
4,27
± 0,28
±0,51
20. táblázat
A szérum DHEAS-szintje hat hónappal a vesetranszplantáció után. Átlag ± SEM
*** p < 0,001
versus kontroll
65
8
MEGBESZÉLÉS
8.1 Poszttranszplantációs diabetes mellitus definíciója, típusa és gyakorisága
A PTDM típusát illetően ellentétesek a vélemények: amíg a közlemények egy része a PTDM-et a nem inzulindependens (NIDDM) típussal hozza kapcsolatba, mások inzulindependensnek (IDDM) vélik (39, 14, 16). Hangsúlyoznom kell, hogy a megelőző közlemények közül egyetlen esetben sem történt szigetsejt-ellenes antitestek kimutathatóságának a vizsgálata (ICA, esetleg glutaminsav dekarboxilaze = GAD), és csak kivételesen történt meg a béta-sejt funkció követéses vizsgálata is. Így a típusbesorolás meglehetősen bizonytalan és szubjektív volt. Éppen ezen bizonytalanság miatt tűztük ki célul vesetranszplantációt követő diabetesben a béta-sejt működés és a szigetsejt ellenes antitestek vizsgálatát. A vizsgált betegek mindegyikében megtartott béta-sejt működést találtunk, és a szérum, ill. vizelet C-peptid értékek szignifikánsan meghaladták a kontroll csoport értékeit. Hasonlóan emelkedett értékeket találtunk akkor is, amikor a 24 órás C-peptid kiválasztást a vizelet kreatinin exkrécióra vonatkoztattuk. Antitest (ICA) pozitivitást, vagy csökkent - esetleg kimutathatatlanul alacsony C-peptid szintet egyetlen esetben sem találtunk. Eredményeink alapján a betegség megtartott, sőt szignifikánsan fokozott béta-sejt működéssel jár, mely jól összeegyeztethető a per os cukorterhelés során megfigyelt elhúzódó C-peptid görbével is. Mindez arra utal, hogy a PTDM "inzulinrezisztencia" típusú, NIDDM-mel rokon anyagcserezavar (51, 46, 54). Megjegyzendő azonban, hogy 9 betegünk inzulin kezelésre szorult, közülük 6 esetben a szénhidrát anyagcserét csak u.n. intenzív inzulin kezeléssel, napi négyszeri inzulin adással tudtuk rendezni. A diabetesre utaló kifejezett szubjektív tünetek (polyuria,
polydipsia,
viszketés),
aceton
megjelenése
a
vizeletben,
a
szénhidrátanyagcsere rendezéséhez inzulin kezelés szükségessége, mind az inzulindependens diabetes (IDDM) jellegzetességei, ugyanakkor az ICA vizsgálat negativitása
66
és mindegyik esetben C-peptid vizsgálattal a béta-sejt működés megtartása markáns példája ezen néhány PTDM esetben e kórkép kettőségének. Az inzulinnal kezelt PTDM-esetek jellegzetessége volt még a késő délutáni / kora esti vércukor emelkedés. Ez több esetben olyan mértékű volt, hogy napi kétszeri inzulinnal lehetetlen volt megakadályozni a vacsora utáni vércukor emelkedést, e miatt a betegeket intenzív inzulinrezsimre vettük: a betegek napjában háromszor, a főétkezések előtt gyors hatású, elalvás előtt pedig intermedier inzulint kaptak. Érdekes, hogy a gyors hatású inzulinok igényelt adagjának napközi eloszlása eltért a kontrollcsoport (több száz intenzív inzulinterápián lévő randomszerűen kiválasztott 50 cukorbeteg) inzulinadagjainak napközi eloszlásától. Míg ezen 50 diabeteses betegben reggel volt a legmagasabb az inzulinigény, a betegek délben ennél lényegesen kevesebb inzulinra szorultak, az esti inzulinigény pedig a reggeli és déli mennyiség közé esett, addig a transzplantált betegekben a nap folyamán fokozatosan emelkedett az inzulinigény, maximumát a késő délutáni órákban érte el. Úgy tűnik, hogy e PTDM-es betegeken a normálisnak tartott bioritmus (reggeli és késő délutáni inzulin rezisztencia, déli-kora délutáni inzulinérzékenység) megváltozott. Érdemes megemelíteni ezzel kapcsolatban, hogy e betegekben a vérnyomásingadozás fiziológiás diurnáló ritmusa is megszünt, az esetek egy részében fordítottá vált. Kérdés, hogy ezen jelenség létrejöttében mennyi tudható be a szteroid kezelésnek és mennyi tekinthető e betegség "lényegi" tulajdonságának (pl. autonom neuropathia vagy a "denervált" vesegraft következtében a szimpatikus-paraszimpatikus egyensúly megbomlásának, stb.) E megfigyelés igazolása további vizsgálatokat igényel. A vércukorszintek és az alkalmazott immunszuppresszív szerek közötti összefüggést vizsgálva szignifikáns korrelációt találtunk az alkalmazott szteroid napi dózisa és az aktuális vércukorszintek között. Ez arra utal, hogy a szteroid kezelésnek szerepe
van
PTDM-ben
a
NIDDM-mel
rokon,
inzulinrezisztencia
típusú
glükózanyagcsere-zavar kiváltásában. Experimentális körülmények között a CsA gátolta az inzulinszekréciót (4, 82) és szervátültetések után a CsA-t immunszuppresszív gyógyszerként alkalmazva többen a poszttranszplantációs diabetes megszaporodásáról számoltak be (165, 82, 17, 41). Ugyanakkor e szer éveken át önmagában adva nem okozott klinikai betegeken glükózanyagcsere-zavart
(146),
szteroiddal
67
együtt
viszont
növelte
az
inzulinrezisztenciát. Öst és mtsai (122, 123) szerint a CsA potenciálhatja a szteroidok diabetogén hatását. Mindezek alapján a poszttranszplantációs diabetes legalábbis részben a CsA kezelésnek tudható be. Vizsgálatainkban azonban a CsA-val kezelt betegekben is fokozott béta-sejt működést találtunk, azaz a CsA experimentális körülmények között észlelt inzulin szekréciót gátló hatása betegeinken nem érvényesült. Ugyanakkor a CsA-vérszintek, ill. napi gyógyszerdózisok és az aktuális vércukor szintek között sem tudtunk szignifikáns korrelációt igazolni. A PTDM prevalenciáját az egyes közlemények igen eltérően adják meg (165, 174, 110). Ennek oka elsősorban az, hogy a transzplantáló intézetek nem mindig vették figyelembe a WHO ajánlását, a diabetes megállapításához "saját" kritériumokat alkalmaztak, másrészt a típus besorolás részben az igényelt antidiabetikus terápia alapján történt. Magunk a WHO kritériumait alkalmaztuk (183). Ennek alapján a PTDM gyakorisága 27,88%-nak adódott, ami lényegesen nagyobb az irodalomban közölt adatoknál. Ezenkívül a betegek 22,53%-ában derült ki csökkent glükóztolerancia. Eredményeink alapján nyilvánvaló, hogy a glükózanyagcsere poszttranszplantációs zavara a korábban feltételezettnél sokkal gyakoribb, a transzplantált betegek közel felét érintő anyagcsere-eltérés. Az ADA ajánlása szerint is (5, 94) megvizsgáltuk azt, hogy betegeink között milyen arányban fordult elő "emelkedett" éhomi vércukorszint (IFG). Bizonyos fokig meglepő, hogy a kóros toleranciájú (IGT-, ill PTDM) betegek viszonylag kis hányadán (13/80, ill. 9/29) fordult csak elő emelkedett éhomi érték. Irodalmi adatok szerint nagyszámú oGT alapján számítva a 11,1 mmol-os 2 órás értéknek 6,4-6,7 mmol-os éhomi vércukor koncentráció felel meg. Eredményeink szerint poszttranszplantációs glükózanyagcsere-zavarra az ennél lényegesen alacsonyabb éhomi és magasabb 2 órás vércukorérték társulása jellemző. Más szóval: a PTDM még az egyéb diabetes típusoknál is kifejezettebben "posztprandialis" cukorbetegség. Vizsgálataink alapján a következők állapíthatók meg: 1. a PTDM megtartott béta-sejt funkcióval járó inzulinrezisztencia típusú, a NIDDM-mel rokon glükózanyagcsere-zavar, ugyanakkor 2. az esetek egy részében IDDM-mel is mutat közös vonásokat, 3. a betegség patogenezisében elsősorban a szteroid immunszuppressziós kezelés játszik szerepet, de a CsA adjuváns szerepe sem zárható ki.
68
4. a glükózanyagcsere poszttransplantációs zavara a korábban feltételezettnél sokkal gyakoribb. 5. eredményeink arra hívják fel a figyelmet, hogy az éhomi vércukorérték vizsgálata e betegségben még kevésbé kórjelző, mint a szénhidrátanyagcsere-zavar egyéb eseteiben, ezért a PTDM diagnosztikájában a "klasszikus" per os cukorterhelés továbbra is elengedhetetlennek tűnik. 6. adataim felhívják a figyelmet a szervátültetés utáni vércukor-monitorozás fontosságára, különösen a szteroid lökésterápia idején.
8.2 Fluvastatin kezelés hatása a vér lipidekre vesetranszplantációt követő diabeteses dyslipidaemiás betegekben
A szervtranszplantáción átesett tartós immunszupresszív kezelés alatt álló betegekben számos ok vezethet a lipidanyagcsere zavarához (75). E betegekben gyakorta fejlődik ki PTDM is, mely még tovább rontja a lipid eltéréseket. A dyslipidaemia pedig fokozott kardiovaszkuláris morbiditással és mortalitásal jár: a magasabb össz-koleszterin, LDL-koleszterin és alacsonyabb HDL-koleszterin fokozza a vaszkularis események gyakoriságát (42, 43, 34, 89). Emellett a lipoprotein (a)-ról is bizonyítást nyert, hogy emelkedett szintje önálló kardiovaszkuláris kockázati tényezőként szerepel (175, 65), és transzplantált betegekben emelkedett lipoprotein (a) szintről számoltak be (68, 175, 20). Mindezek alapján nem meglepő, hogy transzplantált betegek vaszkularis mortalitása többszörösen meghaladja a nem-transzplantált populációjét (43). Ezenkívül a dyslipidaemia a fokozott atherosclerosis révén a graft artériáiban is obliterativ folyamatokat indít el, s mindez u.n. krónikus vaszkularis rejectiohoz vezet (65, 128, 129). Mindezek alapján egyértelmű a dyslipidaemia korai, adekvát és erélyes kezelésének a szükségessége szervtranszplantáción átesett betegeken. A dyslipidaemiák kezelésének stratégiái az utóbbi években kikristályosodtak (125, 147): amennyiben a diéta nem vezet kellő eredményre, s különösen akkor, ha egyéb kardiovaszkularis kockázati tényező is fennál, úgy indokolt a gyógyszeres kiegészítés.
69
Az u.n. "statin" típusú koleszterin csökkentők a HMG-CoA reduktáz gátlásával csökkentik
a
koleszterin
szintézist,
annak
korai
fázisában.
E
vegyületek
vesetranszplantált betegekben is megfelelő effektusúnak bizonyultak és biztonságosan adhatók (23). Noha bizonyított a fluvastatin és CsA interakciója a cytochrom P450 rendszeren, úgy tűnik, hogy a két készítmény metabolizmusa eltérő enzim alegységek útján történik. Farmakokinetikus tanulmányok szerint a Sandimmun kevéssé prolongálja a fluvastatin metabolizmusát és eltűnési sebességét, mint a provastatinét vagy a simvastatinét (56). Ezért úgy tűnik, hogy a szervtranszplantált CsA-val kezelt betegekben a hyperlipidaemia kezelésére a fluvastatin tűnik a legalkalmasabb szernek. Valószínűleg a koleszterint csökkentő szereknek a fent említetten kívül van még egy jótékony hatása. Ismeretes ugyanis hogy az artéria falban keletkezett oxidált LDL sietteti az atherosclerosis képződést (10) és Crisol (26) szerint vesetranszplantált betegekben csökken az antioxidáns védő mechanizmus. Egyesek szerint a koleszterint csökkentő szerek fokozzák az LDL-receptor szintézist, ezáltal csökkentve az LDL érzékenységét az oxidációra. Lehetséges, hogy a koleszterint csökkentő szerek, köztük a fluvastatin is, antiaterogén hatását nemcsak a koleszterin szint csökkentésével, hanem az oxidált LDL-képződés gátlásával is létrehozza (77). Ezt azonban nem mindenki fogadja el (24) és további bizonyításra szorul. Vesetranszplantált
dyslipidaemiás
betegeinken
a
kezelést
először
koleszterinszegény diétával kezdtük el. Kissé meglepő, hogy a koleszterinszegény diéta nem okozott szignifikáns változást a lipid szintekben. Ennek a magyarázata bizonyos mértékig az lehet, hogy a diabeteses betegek már eredetileg is kalóriaszegény, kvantitatív szénhidráttartalmú diétán voltak, így a "koleszterinszegénység" alig jelentett változást a korábbi étrendhez képest. Megjegyzendő azonban, hogy Toustad és mtsai (168) sem találták hatásosnak a koleszterin-szegény diétát vesetranszplantáción átesett betegeken. Vesetranszplantáción átesett diabeteses, dyslipidaemiás betegeinknek fluvastatin terápiát adtunk. E kezelésre csökkent a betegek össz-koleszterin, LDL-koleszterin, triglicerid és apolipoprotein-B szintje, míg egyidejűleg kissé emelkedett a HDLkoleszterin és apolipoprotein-A1 koncentrációja. Jótékony hatásának a maximumát a kezelést követő 12-ik hétre elérte és ezt követően az egy évig tartó megfigyelési időszak alatt további változás már nem következett be (55, 47). Mindezek a kedvező változások
70
megfelelnek a legújabb ugyancsak vesetranszplantált betegeken nyert megfigyelésekkel (24, 57, 72, 3) és az egyéb betegcsoportokon tett észlelésekkel. Biztonsági okokból a legkisebb hatásos dózist (napi 20 mg) adtuk a betegeknek és a fluvastatin ezen adagja hosszú távon (egy év) sem változtatta meg a szérum CsA szintjét. A megfigyelési időszak alatt a májenzimek változatlanul maradtak és e kezelés nem befolyásolta a szénhidrát háztartást sem (a HbA1c változatlanul maradt). A szérum CPK szint ugyan kissé emelkedett, de szérum szintje még bőven a normális értéktartományon belül maradt és myositisre utaló panaszok egyetlen esetben sem jelentkeztek, még egy évig tartó CsA + fluvastatin kezelés után sem. Összegezve megállapíthatjuk, hogy a fluvastatin kezelés a vesetranszplantáción átesett diabeteses dyslipidaemiás betegek szérum lipid szintjének kóros eltéréseit jótékonyan befolyásolja és így remélhetőleg jelentős szerepet tölt majd be ezen betegcsoportban az arteriosclerosis kivédésében.
8.3 A
vérnyomás
diurnális
ritmusának
a
megváltozása
vesetranszplantáció után diabeteses betegeken és az erre alkalmazott hatékony kezelés
Az ABPM elterjedése óta egyre több betegségben vagy állapotban írták le a fiziológiás cirkadián ritmus megváltozását, s ezen belül elsősorban a fiziológiás éjszakai vérnyomásesés csökkenését vagy éppen elmaradását. Diabetes mellitusban összefüggést találtak az albuminuria foka, az autonom neuropathia súlyossága és a diurnális indexek csökkenése között (159, 79, 103, 15, 160, 169). Munkacsoportunk sikeres vesetranszplantációban részesült betegekben, un. poszttranszplantációs diabetesben (PTDM) vizsgálta a vérnyomás cirkadián ritmusát. Bár a nappali szisztolés és diasztolés átlagok a normális vagy ahhoz közeli tartományba estek - eseti vérnyomásméréssel a betegek "jól beállíottnak" tűnhettek volna (!) - a 24 órás monitorozás szerint az éjszakai átlagértékek csak minimálisan csökkentek a nappalihoz viszonyítva. Valójában a betegek jelentős hányadában abszolút éjszakai hypertoniát észleltünk, azaz a diurnális index negatív számnak adódott. Az indexek szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint 40, életkor, nem és BMI szempontjából páronként azonosított kontroll személy, ill. mint 40 hasonló módon kiválasztott
71
esszenciális hypertoniában szenvedő beteg diurnáis indexei. Az indexek csökkenésének mértéke egyúttal meghaladta az irodalomban egyéb betegségekben (krónikus vesebetegség, diabetes, stb) leírt hasonló eltéréseket is. Ezenkívül, a "negativ" indexű betegek részaránya is szignifikánsan magasabb volt a PTDM betegek között, mint a két összehasonlítási csoportban. Úgy tűnik tehát, hogy e betegcsoport valamilyen okból különösen hajlamos a - relatív vagy abszolút - éjszakai hypertoniára. A diurnális indexek csökkenése egyetlen általunk vizsgált klinikai paraméterrel sem mutatott szignifikáns korrelációt. Ez bizonyos fokig meglepő, hiszen más vizsgálatokban diabeteses betegeken az albuminuria, ill.
neuropathia összefüggést
mutatott az indexek csökkenésével (159, 79, 103, 15, 160, 169). Így fel kell tételeznünk, hogy a PTDM betegeken valamely egyéb befolyás érvényesülhetett, amely elnyomhatta az ismert tényezők hatását. Az a tény, hogy tíz, a veseátültetés
előtt
is
vizsgált
betegünkön
a
transzplantációt
követően
a
vérnyomásszintek csökkenését nem követte a diurnális indexek hasonló mértékű javulása, sőt azok még inkább tovább romlottak, szintén amellett szólhat, hogy a szervátültetés és annak velejáró tényezői lehetnek felelősek az éjszakai vérnyomás emelkedésért. Betegeinken a beültetett vesegraft működése megtartott volt, a szérum kreatinin értékek a normális tartományba estek vagy azt csak minimálisan haladták meg. Így "elégtelen" renalis működés, mint a diurnalis indexek csökkenésének az oka, elvethető. A
másik
lehetséges
oki
tényező
a
veseátültetéssel
egyidejűleg
elindított
immunszuppresszív kezelés. Ismert tény, hogy tartós kortizol-szint emelkedés a diurnális indexek csökkenését vonja maga után (ezzel kapcsolatban a Cushing kórra már utaltam). Mivel mind a 40 PTDM beteg kapott szteroid készítményt, e gyógyszer nagy valószínűséggel szerepelt a betegek éjszakai vérnyomás emelkedésében. Kérdés természetesen, hogy a reggel egy adagban bevett szteroid miért éjszaka fejti ki a hatását. A betegek többsége a szteroid mellett cyclosporin (Sandimmun-Neoral) kezelésben részesült. A két gyógyszer metabolizmusa a sejten belüli elimináció során a citokróm P450 rendszerben találkozik, s az interferencia révén a cyclosporin elnyújta a szteroidok hatását (124). Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a kombinált immunszuppresszív
kezelésben
részesülő
betegekben
megváltozik
a
szénhidrátanyagcsere bioritmusa és e betegekben a késő délutáni-kora esti órákban
72
szokatlan mértékű hyperglycaemia alakul ki. Hasonló mechanizmus alapján a reggel bevett szteroid-készítmény éjszakai hypertoniát okozhat. A fent leírt mechanizmus azonban nem az egyetlen mód, amely révén a cyclosporin növelheti a vérnyomást. E gyógyszer olyan cytoplasmatikus receptorokhoz kötődik ("immunofillinek"), amelyek nem csupán a T limfocitákban, hanem a vesében, az erek simaizomsejtjeiben és az idegrendszer sejtjeiben is megtalálhatóak, s e kötődés Ca2+ /kalmodulin függő foszfatáz, a kalcineurin hatásának gátlásához vezet (150). E mechanizmus révén a CsA a vesében vazokonstrikciót okoz, elsősorban az afferens arteriolák területén. Ennek következtében a vese perfúziója csökken, a szervezetben hypervolaemia alakul ki. Ez jól egyezik azzal a megfigyeléssel, hogy a CsA okozta magas vérnyomás un. "low-renin" mechanizmusú hypertonia. A CsA hatására ugyanakkor növekszik a szimpatikus tónus, ami - a hypervolaemia
mellett
-
szintén
hozzájárulhat
az
éjszakai
vérnyomásesés
elmaradásához. Így a CsA szerepe az éjszakai hypertonia kialakulásában valószínűnek látszik, annak ellenére, hogy a gyógyszer dózisa, ill. vérszintje nem korrelált a diurnális vérnyomáscsökkenés mértékével. Lehetséges, hogy a hatás nem szorosan dózisfüggő, vagy, hogy jelentős az individuális különbség a gyógyszer mellékhatásával szemben, és így a közel azonos adagokat kapó betegeken a dózis-hatás összefüggés nem volt igazolható. Az a tény, hogy hat azathioprinnel kezelt betegen, akik nem kaptak CsA-t lényegesen magasabb diurnális indexeket mértünk, mint a cyclosporinnal kezelteken, szintén e gyógyszer éjszakai hypertoniát okozó szerepe mellett szólhat. A kérdés eldöntésére az ABPM vizsgálatot nagyobb számú azathioprin + szteroiddal, ill.tacrolimusszal és sirolimusszal kezelt transzplantáción átesett beteganyagra szükséges kiterjeszteni. A fenti mechanismusú vérnyomásemelkedés helyes kezelésére vonatkozóan nincsenek egységesen elfogadott irányelvek. Tény, hogy az ACE-inhibitorok ebben az esetben nem ideálisak, mivel az amúgyis csökkent renalis perfúzió (ebben az esetben a graft vérátáramlása) mellett az intraglomerularis nyomás további csökkentésével emelhetik a szérum kreatinin-szintjét (ilyen mellékhatás többször megfigyelhető). Emiatt az elhúzódó hatású Ca-csatorna blokkoló készítménnyel, isradipine kapszulával
73
próbálkoztunk, a szert este egy adagban adtuk. A kezelés hatására a betegek éjszakai vérnyomása csökkent, a diurnális indexek szignifikánsan emelkedtek. Bár a kalciumantagonisták vesetranszplantációban észlelt előnyös hatásáról szórványos megfigyelések rendelkezésre állanak (118, 178), az elhúzódó hatású isradipine diurnális indexet kedvezően befolyásoló hatásáról nem ismerünk irodalmi adatokat. Nagyszámú
betegen
végzett
követéses
vizsgálatok
szerint
a
szervtranszplantációban részesülő betegek kardiovaszkularis halálozása 5-7 szerese a normális populációénak (45, 89, 90, 99). E megnövekedett mortalitásban a transzplantáció utáni hypertonia jelentős szerepet játszhat. Megfigyeléseink szerint a PTDM betegeken az éjszakai hypertonia kifejezettebb, mint bármely egyéb eddig vizsgált beteganyagon. Célszerű ezért a transzplantáción átesett betegeken a 24 órás vérnyomás - monitorozást rutinszerűen és ismételten elvégezni, s az antihipertenziv kezelést ennek figyelembe vételével végezni.
8.4 Csontdenzitás és csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata
vesetranszplantáció
után.
Milyen
tényezők
játszanak szerepet az osteoporosis létrejöttében?
Vizsgálataink szerint a vesetranszplantációt követő első 6 hónapban a csontdenzitás nőkön és férfiakon az összes mérési helyen egyaránt jelentősen kisebb lett. Az ezt követő fél évben a csontvesztés mértéke azonban jelentősen mérséklődött. Kérdés, hogy a vesetranszplantációt követő első évben bekövetkező nagymértékű csontállományvesztést miként jelzik a csontmetabolizmust tükröző markerek. A csontképződés markereként a szérum CSAP szintjét határoztuk meg. Vizsgálataim szerint fél évvel a transzplantációt követően a szérum CSAP szintje szignifikánsan csökkent, míg a 12-ik hónapra ismét normalizálódott. Ezen adatok a csontképzés átmeneti csökkenésének a lehetőségét vetik fel. Ugyanakkor a csontlebontódást tükröző Pir. és Dpd ürítése a vizeletben a normál értéktartomány felső határán volt, ill. ezt kissé meghaladta, az egyes vizsgálati periódusokban azonban ezek értéke szignifikánsan nem változott. Adataim azt a nézetet látszanak alátámasztani, hogy a vesetranszplantációt követő első évben a fokozott csontvesztés hátterében a csontképzés és lebontódás
74
folyamatának a szétkapcsolódása állhat. Ennek a bizonyítására azonban még további, ennél nagyobb számú betegen végzett prospektív vizsgálatra van szükség. A
szervátültetést
követő
első
évben
bekövetkező
nagymérvű
csontállományvesztést ma elsősorban az immunszuppresszív kezelésre, főleg a nagy dózisban adott glükokortikoid terápiára vezetik vissza. Ezt látszik alátámasztani az az észlelés is, hogy az első év során az immunszuppresszív szerek dózisának fokozatos csökkentésekor mérséklődik a csontállomány vesztése is. A fokozott csontállomány vesztésben egyéb tényezők is szerepet játszhatnak. Ismeretes, hogy vesetranszplantációt megelőzően az idült renális betegség velejárója a szekunder hyperparathyreosis. Vizsgálataim szerint a transzplantáció után fél évvel a veseátültetést közvetlenül követő időszakhoz viszonyítva a szérum PTH még alig változott, egy év múltán azonban már jelentősen csökkent és megközelítette a normális
értéktartomány
felső
határát.
Az
elmondottakat
tekintetbe
véve
vesetranszplantáció után fél évvel a még fennmaradó hyperparathyreosisnak is szerepe lehet a fokozott csontállomány-vesztés létrejöttében. Ennek szerepe azonban az ezt követő időszakban mindinkább csökken. Ismeretes a szérum DHEAS szintje és a csontok ásványi anyag tartalma közti összefüggés. Megelőzően szívtanszplantációt követően a szérum csökkent DHEAS szintjét mutatták ki (62) és erre utalnak a vesetranszplantációt követő vizsgálati eredményeim is. Adataim felvetik annak a lehetőségét, hogy a főként glükokortikoidok, valamint CsA kezelés következtében létrejött csökkent DHEAS szintnek is szerepe lehet a transzplantációt követő gyorsult csontvesztésben. Említést érdemel azonban jelen vizsgálati sorozat néhány hiányossága is. Így nem voltak ismertek a vesetranszplantációt közvetlenül megelőző BMD adatok és a vizsgálatokat az átültetést követő 2-3 héten, tehát már az immunszuppresszív terápia beindítása után kezdtük el. Ezen adatok ismeretében minden bizonnyal még nagyobb mérvű csontállományvesztést lehetne regisztrálni. Továbbá célszerű lett volna külön megadni a férfiak és nők Pir., ill. Dpd vizsgálati eredményeit. Erre azonban a viszonylag kicsi esetszám miatt nem volt lehetőség. Ezen kérdés tisztázására a jövőben nagyszámú prospektív vizsgálatra van szükség. Másodszor a DHEAS vizsgálatok akkor történtek, amikor a legnagyobb mérvű volt a csontállományvesztés (transzplantáció után 6 hónappal) és ezen értékeket a
75
kontroll csoporttal hasonlítottuk össze. Indokoltnak látszik a jövőben prospektív vizsgálatokat végezni annak a kimutatására, hogy a transzplantációt követően azonos betegeken miként változik meg a szérum DHEAS tartalma. Összegezve megállapíthatjuk, hogy vesetranszplantáció után az első félévben nagymérvű, majd csökkenő tendenciát mutató csontállományvesztés figyelhető meg. A csontmetabolizmust tükröző markerek arra utalnak, hogy a csontelváltozás hátterében a csontképzés és lebontódás folyamatának a szétkapcsolódása állhat. Ez elsősorban az első hónapokban alkalmazott nagy dózisú immunszuppresszív kezelésre vezethető vissza. A fokozott csontállományvesztés létrejöttében azonban számításba kell venni a még fennmaradó hyperparathyreosist és csökkent DHEAS képződést, melyhez még hozzávehetjük - az általam nem vizsgált - csökkent gonád működést, továbbá a D-vitamin háztartás zavarát és genetikus tényezőket. A transzplantációt követő fokozott csontvesztés elkerülésére a jövőben számításba jön újabb immunszuppresszív szerek kifejlesztése és alkalmazása (tacrolimus, sirolimus, mikofenolát mofetil), melyek lehetővé teszik veseátültetés után a glükokortikoidok dózisának a csökkentését (87, 60, 172, 73, 144, 84, 111) és így a megnövekedett csontállományvesztés mérséklését. Ezen immunszuppresszív készítmények kombinált alkalmazása igen hatékonynak és kevéssé toxikusnak tűnik, ugyanakkor a csontállományvesztést csökkentő hatásuk még bizonyításra szorul. Van azonban egy másik lehetőség a transzplantációt követő osteoporosis kivédésére. A nagymérvű csontállományvesztés főként az első hónapokban következik be és ez egyes esetekben a csont "turnover" felgyorsulásával járhat, melyre a csontmetabolizmust tükröző markerek is felhívhatják a figyelmet és ez későbbi osteoporosis kifejlődésének a lehetőségét megjósolhatja (27). Ésszerűbb lenne ezen esetekben a transzplantációt követő korai időszakban a fokozott csontállományvesztést megakadályozni, mint később a már létrejött osteoporosist kezelni. Erre újabb készítmények (pamidronat, alendronat) látszanak alkalmasnak, melyre már néhány kis esetszámú megfigyelés utal (115, 96, 97). E kérdés tisztázására a jövőben nagy beteganyagon prospektív vizsgálatok elvégzése szükséges.
76
9
KÖVETKEZTETÉSEK
Sikeres vesetranszplantáció után a betegek megnövekedett kardiovaszkularis morbiditása és mortalitása jelenti ma a legnagyobb problémát. Ennek létrejöttében jelentős szerepe van a poszttranszplantációs diabetes mellitusnak, dyslipidaemiának és hypertoniának, melyek önmagukban is a kardiovaszkularis történések jelentős kockázati tényezőinek számítanak, ezek azonban többnyire kombinálódnak és ez fokozott vaszkularis kockázatot jelent. Így például ismeretes, hogy a súlyos kardiovaszkularis történések több mint kétszer gyakrabban fordulnak elő a diabeteses és hypertonás egyénekben, mint azokban akiknek a kettő közül csak egy betegségük van (162). Ennek ismeretében
feladatomnak
tekintettem
elsősorban
azon
kockázati
tényezők
gyakoriságának, patogenezisének a vizsgálatát, valamint korai diagnosztikájának, ill. kezelésének az alkalmazását, melyek a sikeres transzplantációt követő években elsősorban a kardiovaszkularis morbiditás és mortalitás növekedéséhez vezetnek. Tekintetbe
kell
venni
a
szervtranszplantációt
követő
megváltozott
csontmetabolizmust is, mely gyakorta osteoporosishoz, a csonttörések számának növekedéséhez vezet. Az ekkor létrejött osteoporosis kombinálódhat PTDM-mel, és míg a diabetes nélküli poszttranszplantációs osteoporosisban a csonttörések száma 719%, az egyidejűleg osteoporosisos és diabeteses betegekben ez 45%-ra emelkedik (120). Mivel munkacsoportunk évek óta foglalkozik a vesetranszplantált betegek utógondozásával, a fenti szempontokat tekintetbe véve vizsgálatainkat az említett témakörökre terjesztettük ki és vizsgálataimmal a következő megállapításokat tettem: 1. Vizsgálataink azt tanusítják, hogy a poszttranszplantációs diabetes mellitus (PTDM) megtartott béta-sejt funkcióval járó inzulinrezisztencia típusú, az NIDDM-mel rokon glükózanyagcserezavar. 2. Vizsgálataink szerint a glükózanyagcsere-zavar a korábban feltételezettnél lényegesen gyakoribb , a transzplantált betegeknek több, mint felét érinti. 3. Adataink azt bizonyítják, hogy az éhomi vércukorérték vizsgálata a PTDM-ben még kevésbé kórjelző, mint a szénhidrátanyagcsere-zavar egyéb eseteiben, ezért a PTDM
diagnosztikájában
a
"klasszikus"
77
per
os
cukorterhelés
továbbra
is
elengedhetetlennek tűnik. Adataim felhívják a figyelmet a szervátültetés utáni vércukormonitorozás fontosságára, különösen a szteroid lökésterápia idején. 4. Néhány inzulin kezelésre szoruló PTDM-es betegen kimutattuk, hogy a nap folyamán inzulinigényük fokozatosan emelkedett. Úgy tűnik, hogy a PTDM-es betegekben a normálisnak tartott bioritmus megváltozott. 5. Vizsgálataim szerint a vesetranszplantációban részesült betegekben mind a hypercholesterinaemia, mind a hypertriglyceridaemia nagy gyakorisággal alakul ki. Viszonylag gyakori a szérum Lp(a) szintjének emelkedése is. 6. Elsők között mutattuk ki, hogy vesetranszplantált diabeteses és dyslipidaemiás betegek kóros lipid szintjére a fluvastatin jótékonyan hat és cyclosporinnal kezelt betegekben a hyperlipidaemia kezelésére a fluvastatin alkalmas szernek bizonyul. 7. Vesetranszplantáció után a hypertonia gyakoriságát 70%-nak találtuk. 8. A vesetranszplantált betegek jelentős hányadában 24 órás vérnyomásmonitorozás végzésével a diurnális ritmus megváltozását, abszolút éjszakai hypertoniát mutattunk ki, mely sokkal gyakoribb, mint esszenciális hypertoniában és a diurnális indexek csökkenésének a mértéke meghaladta az irodalomban egyéb betegségekben leírt hasonló eltéréseket. Összehasonlítva a transzplantáció előtt és az azt követő vérnyomásértékeket
megállapítottuk,
hogy
noha
a
betegek
vérnyomásértéke
transzplantáció után csökkent, azt nem követte a diurnális indexek javulása, sőt még inkább tovább romlottak. Ez amellett szól, hogy a szervátültetés, és annak velejáró tényezői lehetnek felelősek az éjszakai vérnyomásemelkedésért. 9. Csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata során kimutattuk, hogy a transzplantációt követő fokozott csontvesztés időszakában a csontelváltozás hátterében a csontképzés és lebontódás folyamatának a szétkapcsolódása állhat. 10. Adataink arra utalnak, hogy vesetranszplantációt követő első hónapokban a fokozott csontállományvesztés hátterében a nagy dózisú immunszuppresszív terápia mellett számításba kell venni a még megmaradó hyperparathyreosist és a csökkent DHEAS képződést.
78
10 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton szeretném kifejezni köszönetemet Dr. Rosiwall László professzor úrnak, Ph.D. programvezetőmnek azt a támogatást és inspirálást, amivel a disszertációm megírását lehetővé tette. Hálás köszönettel tartozom Dr. Gerő László professzor úrnak, aki munkámban a legmesszebbmenőkig
támogatott,
tudományos
érdeklődésemnek
teret
adott,
segítőkészsége, állandó bíztatása mindvégig elkísért. Köszönet illeti Dr. Perner Ferenc professzor urat, aki a Semmelweis Egyetem, Transzplantációs és Sebészeti Klinikán lehetőséget biztosított tudományos munkám elvégzéséhez, továbbá Dr. Alföldi Ferenc és Dr. Járay Jenő professzorokat, akik az évek során minden szakmai munkámban a legmesszebbmenőkig támogattak. Köszönöm Dr. de Châtel Rudolf professzor úrnak, hogy témavezetőmként elfogadott és az általa vezetett I. Belklinikán lehetőséget biztosított munkám egy részének az elvégzéséhez. Köszönettel tartozom Dr. Lakatos Péter, Dr. Horváth Csaba és Dr. Barna István egyetemi docenseknek a csontmetabolizmussal és diurnális vérnyomás ingadozással kapcsolatos vizsgálatokban nyújtott nagyon értékes segítségért. Ezúton mondok köszönetet a Transzplantációs és Sebészeti Klinikán működő kollégáimnak és dolgozóinak, akik munkám során segítőkészséggel voltak irántam. Külön köszönöm az I. Belklinika Izotóp és Osteodenzitometria osztályán dolgozó munkatársaknak a vizsgálatokban nyújtott nélkülözhetetlen segítséget. Végezetül, de nem utolsó sorban köszönet illeti családomat, akik biztos, meleg családi hátteret jelentenek számomra és akiknek a szeretete nélkülözhetetlen volt munkámhoz.
79
11 TÉMÁVAL KAPCSOLATOS SAJÁT IRODALOM
Földes K., Podder H., Spitzer N., Békeffy M., Andil A.,Széphalmi P., Pánczél P. Gerő L.: A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követően glukózanyagcsere zavarban. Magyar Belorv. Arch. 48, 3: 185-188. 1995. Gerő L., Földes K.: A poszttranszplantációs diabetes mellitusról. Diab. Hung. 3/4. 181-185. 1995. Gerő L., Földes K., Maklári E., Vargha P., Perner F.: A szérum lipid szintek változása vesetranszplantáció utáni tartós immunszuppresszív kezelésben részesülő cukorbetegeken fluvastatin kezelés hatására. Magyar Belorv. Arch. 1. 1996. 49, 99-102 4. Földes K., Máthé Zs., Remport Á., Maklári E., Vargha P., Gerő L., Perner F.: Fluvastatin kezelés egy éves követése vesetranszplantált diabetes mellitusban szenvedő betegeken Gyógyszereink Suppl. 1. S11-12. 1996. 5. Poddder H., Gerő L., Földes K., Szabó J., Lázár N., Járay J.: Treatment of metabolic disorders with fluvastatin after renal transplantation. Transplant. Proc. 29. 216-219. 1997. 6. Földes K., Makláry E., Vargha P., Jansen J., Járay J., Perner F., Gerő L.: Effect of diet and fluvastatin treatment on the serum lipid profile of kidney transplant, diabetic recipients, 1 year follow up. Transplant Int. 11. Suppl. 1. S65-68. 1998. 7. Gerő L., Barna J., Földes K., Makláry E., Jansen J., Járay J., Perner F., de Châtel R.: 24 órás ambuláns vérnyomás monitorozás vesetranszplantációban részesült diabeteszes betegeken. Hyp. Nephrol. 2(1), 24-29. 1988.
80
8. Barna J., Földes, K., Szathmári M., Gerő L., de Châtel R.: Decreased diurnal blood pressure variability and low dehydroepiandrosterone sulfate levels in patients with renal hypertension, and after kidney transplantation. Nephrol. DialTranspl. 14, 3031. 1999. 9. Barna J., Földes K., Gerő L., Keszei A., Szathmári M., de Châtel R.: Csökkent diurnális vérnyomásingadozás és alacsony serum DHEAS-szint renalis eredetű hypertoniában és vesetranszplantációt követően. Hyp. Nephrol. 3(5), 261-264, 1999. 10. Nemes B., Zalatnai A., Podder H., Járay J., Sótonyi P. jr., Schaff Zs., Földes K., Perner F.: Papillary microcarcinoma of the thyroid gland in renal transplant patients: Case reports and review of the literature. Pathol. Oncol. Res. 6, 1. 72-75. 2000. 11. Gerő L., Földes K., Jansen J., Remport Á., Vargha P., Pánczél P., Járay J., Perner F.: A veseátültetést követő glukózanyagcserezavar gyakorisága és típusa. Magyar Belorv. Arch. 52, 137-140, 1999. 12. Földes K., Lakatos P., Horváth Cs., Remport Á., Jansen J., Alföldy F., Gerő L.: A csontdenzitás és a csontmetabolizmust tükröző markerek vizsgálata vesetranszplantáció után. Ca és Csont. 4. köt. 70-76. 2001. ELŐADÁSOK 1. Földes K., Podder H., Sandil A., Széphalmi P., Békeffy M., Gerő L.: Investigation of B-cell function in posttransplant diabetes mellitus IV. Semmelweis Tudományos Fórum. Bp. 1995. 2. Gerő L., Földes K., Hemangshu P., Sandil A., Széphalmi P., Békeffy M., Spitzer N., Pánczél P. Clinical characteristics of kidney-transplant recipients with post-transplant diabetes mellitus.
81
31st Annaul Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Stockholm, 1995. 3. Podder H., Földes K., Szabó J., Járay J., Gerő L., Lázár N., Perner F.: Transzplantáción átesett betegek béta-sejt vizsgálata. (Poszter) Magyar nephrológiai Társaság Nagygyűlése. Bp. 1995. 4. Karsza A., Rusz A., Kovács G., Jansen J., Remport Á., Földes K., Alföldy F., Járay J., Perner F.: Vesetranszplantált betegek felső húgyúti obstrukciójának endoscopos diagnosztikája és terápiás lehetősége. Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyűlése. Bp., 1995. 5. Barna I., Földes K., Sandil A. oh., Vargha P., Jansen J., Remport Á., Gerő L.: 24 órás ambuláns vérnyomásmonitorozás immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken Magyar Diabetes Társaság Kongresszusa. Keszthely, 1996. 6. Földes K., Gerő L., Pánczél P., Sandil A. oh., Spitzer N., Békeffy M., Podder H., Járay J., Perner F.: Szénhidrátanyagcsere jellemzői un. poszttranszplantációs diabetesben. Magyar Diabetes Társaság Kongresszusa. Keszthely, 1996. 7. Gerő L., Földes K., Maklári E., Vargha P., Perner F.: Diéta és fluvastatin hatása a serum lipid szintekre tartós immunszuppresszív kezelésben részesülő cukorbetegeken. Magyar Diabetes Társaság Kongresszusa. Keszthely, 1996. 8. Gerő L., Barna I., Földes K., Máthé Zs., Jansen J., Remport Á., Járay J., Perner F.: 24-h blood pressure monitoring in kidney transplant recipients with posttransplant diabetes mellitus. 32th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes. Bécs, 1996. 9. Gerő L., Földes K., Remport Á., Hemangshu P., Máthé Zs., Jansen J., Borka P., Járay J.: Clinical characteristics of posttransplant diabetes mellitus of the kidney transplantation. (Poszter) European Dialysis and Transplantation Association. Amsterdam, 1996.
82
10. Gerő L., Földes K., Maklári E., Máthé Zs., Vargha P., Járay J., Perner F.: Effect of diet and fluvastatin treatment on serum lipid profile of kidney transplant, diabetes recipiens. (Poszter) Európai Atherosclerosis Társaság Kongresszusa. Firenze, 1996. 11. Barna I., Kempler P., Gerő L., Földes K., Máthé Zs., Jansen J., Remport Á., Perner F., de Châtel R.: Diurnal rhytm of blood pressure in healthy men, in patients with diabetes mellitus and after kidney transplantation. (Poszter) 13th Danube Symposium on Nephrology. 1996. 12. Réti V., Jansen J., Remport Á., Gondos T., Földes K., Szabó J., Weszelits V., Perner F.: Immunszupprimált beteg pulmonológiai szövődményei. Pulmonológiai Nagygyűlés 1996. 13. H. Podder, L. Gerő, K. Földes, J. Szabó, N. Lázár, J. Járay: Treatment of metabolic disorders with fluvastatin after renal transplantation. (Poszter) VI. International Congress of the Transplantation Society. Barcelona, 1996. 14. Máthé Zs., Földes K., Remport Á., Jansen J., Járay J., Gerő L., Perner F.: Fluvastatin kezelés és egy éves követése vesetranszplantált diabetes mellitusban szenvedő betegeken. Magyar Nephrológus Nagygyűlés. Miskolc, 1996. (Poszter) 15. Földes K., Máthé Zs., Remport Á., Jansen J., Podder H., Barna I., Gerő L., Járay J., Perner F.: Huszonnégy órás ambuláns vérnyomás monitorozás immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken. (Poszter) Magyar Nephrológus Nagygyűlés. Miskolc, 1996. 16. Gerő L., Földes K., Barna J., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Reduced diurnal blood pressure indices in diabetic kidney transplant recipients. European Renal Association, European Dialysis and Transplant Association Annual Congress. Geneve, Switzerland, 1997. 17. Gerő L., Földes K., Makláry E., Vargha P., Jansen J., Remport Á., Járay J., Perner F.:
83
One year follow up of fluvastatin treatment in kidney transplant recipients with posttransplant diabetes. 8th Congress of the European Society for organ transplantation. Bp. Hungary, 1997. 18. Földes K.: Napszaki vérnyomásingadozás vesetranszplantált diabeteses betegeken - isradipin hatása a nokturnális hypertoniára. Magyar Diabetes Társaság 14. Kongr. Eger, 1998. 19. Földes, K., Gerő L., Jansen J., Remport Á., Sárváry E., Pánczél P., Sasvári I., Járay, J., Perner F.: Veseátültetést követő glukózanyagcserezavar gyakorisága és jellegzetességei. Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyűlése, 1999. 20. Földes K., Gerő L., Jansen J., Remport Á., Járay J., Sasvári I., Perner F.: A glukóz intolerancia gyakorisága és típusa vesetranszplantációban részesült betegeken. 5. Pécsi Diabeteses Nephropathiás Nap. Pécs, 1999. Nov. 21. Gerő L., Földes K., Jansen J., Remport Á., Sárváry E., Pánczél P., Sasvári I., Járay J., Perner F.: A veseátültetést követő glukózanyagcsere-zavarról: prevalencia típusa, klinikai jellegzetesség. Magyar Diabetes Társaság XV. Kongr. Tihany, 2000. ápr. 22. Gerő L., Földes K., Jansen J., Barja J., Makláry E., Remport Á., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Prevalence of hypertension, dyslipidaemia and glucose intolerance after renal transplantation. Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyűlése. 2000. 23. Földes K., Lakatos P., Horváth Cs., Gerő L., Máthé Zs., Jansen J., Remport Á., Sasvári I., Járay J., Perner F.: Accelerated bone loss after renal transplantation and its pathogenesis. Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyűlése. 2000.
84
24. Földes K.: Szervtranszplantáció és csontanyagcsere. Anyagcsere 2001. 25. Földes K., Rusz A., és mtsai.: "Post-challenge" diabetes előfordulása vesetranszplantált betegeken. Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyűlése, 2001. 26. Földes K., Rusz A., Lakatos P., Horváth Cs., Toronyi É., Remport Á., Jansen J., Sasvári I., Árkosy M., Perner F., Gerő L.: Accelerált csontveszteség pathogenesise vesetranszplantációt követően. Magyar Transzplantációs Társaság III. Kongr. Lillafüred, 2001. ABSTRACT 1. Gerő L., Földes K., Hemangshu, P., Sandil A., Széphalmi P.,Békeffy M., Spitzer N., Pánczél P.: Clinical characteristics of kidney-transplant recipients with posttransplant diabetes mellitus. Diabetologie 38. Supp. 1. Al-A285. 1995. 2. Gerő L., Barna I., Földes K., Jansen J., Remport Á., Járay J., Perner F.: 24-h blood pressure monitoring in kidney transplant recipients with posttransplant diabetes mellitus. Diabetologie 39. Suppl. 1. 1996. 3. Gerő L., Földes K., Remport Á., Hemangshu P., Jansen J., Borka P., Járay J.: Clinical characteristics of posttransplant diabetes mellitus of kidney transplantation. Nephrol. Dial. Transpl. 11, 6, Jun. 1996. 4. Nemes B., Hemangshu P., Földes K., Járay J., Lázár N., Perner F.: Thyroid cancer in renal allograft recipients follow up of 1330 transplantations in Hungary. Am. J. Kid. Dis. 29, 4. 30. 1997. 5. Gerő L., Földes K., Barna I., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Reduced diurnal blood pressure indices in diabetic kidney transplant recipients. Nephrol. Dial. Transpl. 12. 9. Sep. 1997.
85
6. Barna I., Váradi A., Kempler P., Gara Á., Földes K., Gerő L., Dunai A., Keszei A., de Châtel R.: Increased cardiovascular risks after kidney transplantation. Am. J. Kid. Dis. 31, 3, March, 1998. 7. Barna I., Földes K., Szathmári M., Gerő L., de Châtel R.: Napszaki
vérnyomás
ingadozás
csökkenés
dehydroepiandroszteron szulfat (DHEAS) szint
és
alacsony
szérum
renalis hypertoniában és
vesetranszplantációt követően. Magyar Belorv. Arch. Suppl. 3. 1998. 8. Sárváry E., Remport Á., Jansen J., Járay J., Tóth E., Sulyok B., Varga M., Földes K., Sasvári I., Lakatos M., Perner F.: Prediction of early liver damage caused by hepatitis C virus (HCV) of haemodyalisis and renal transplant patients. Nephrol. Dial. Transpl. 15, 9. 2000. 9. Gerő L., Földes K., Jansen J., Barna I., Makláry E., Remport Á., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Cardiovascularis
rizikófaktorok
előfordulása
és
jellegzetességei
vesetranszplantációban részesült betegekben. Magyar Belorv. Arch. 53, Suppl. 3. 80. 2000. 10. Gerő L., Földes K., Barna I., Remport Á., Makláry E., Járay J., Perner F., de Châtel R.: Prevalence of symptomes of the metabolic syndrome in kidney transplant recipients. Diabetes Res. Clin. Pr. 50, Suppl. 1. S257.2000. 11. Gerő L., Földes K., Jansen J., Rempoort Á., Sárváry E., Pánczél P., Sasvári I., Járay J., Perner F.: A veseátültetést követő glukózanyagcsere-zavarról: prevalencia, typus, klinikai jellegzetességek. Diabet. Hung. 8, Suppl. 1. 24. 2000.
86
12 IRODALOM
1. Aakhus, S., Dahl, K., Wideroe, T. F.:Cardiovascular morbidity and mortality in renal transplant recipients, Results from a 5 year follow up.Nephrol. Diab. Transplant. 1997, 12 A231 2. Aakhus, S., Dahl, K., Wideroe, T. E.: Hyperlipidemia in renal transplant patients. J. Int. Med. 1996, 239, 407-415 3. Akiyama, T., Ishii, T., Ishii, T., Imanishi, M., Nishioka, T., Matsuura, T., Kurita, T.: Efficacy
and
safety
of
treatment
with
a
low
dose
fluvastatin
in
hypercholesterolemic renal transplant recipients Transplant. Proc. 2001. 33, 21152118 4. Alejandro, R., Feldman, E. O., Bloom, A. D., Kenyon, N.: Effects of cyclosporine on insulin and C-peptid secretion in healthy beagles Diabetes, 1989, 38, 698-703 5. American Diabetes Association: Report of the Expert Commitee on the Diagnosis classification of Diabetes Mellitus. Diab. Care 1998, 21 (Suppl. 1), 5-19 6. Anderson, A., Borg, H., Hallberg, A., Hellerstrom, C., Sandler, S., Schnell, A.: Longterm effects of cyclosporine-A on cultured mouse pancreatic islets Diabetologia 1984, 27, 66-70 7. Apanay, D. C., Neylar, J. F., Regab, M. S., Sgoutas, D. S.: Cyclosporine increases the oxidizability of low-density lipoproteins in renal transplant recipients Transplantation 1994, 58 663-665 8. Arnadottir, M., Eriksson, L., Thysell, M., Karkas, J. D.: Plasma concentration profiles of simvastatin 3 hydroxy-3 methyl-glutasyl coenzyme A reductase inhibitory activity in kidney transplant recipients with and without cyclosporin. Nephron 1993, 65, 410-415 9. Alföldi, S., Kiss, J., Kismari-Lechner, L.: A napszaki automatikus vérnyomásmonitorozás diagnosztikai és terápiás jelentősége hypertoniában Orv. Hetil. 1989, 130, 877-880 10. Aviram, H.: Oxidized LDL interaction with macrophages in atherosclerosis and antiatherogenicity of antioxidants Eur. J. Clin. Biochem 1996, 34, 599-608 11. Ballantyne, C. M., Podet, E. J., Patsch, W. P. et al: Effects of cyclosporine therapy on plasma lipoprotein levels JAMA, 1989, 262, 53-57
87
12. Barna, I.: Klinikai hypertonia Springer Hung. Budapest, 1995 13. Barna, I., Váradi, A., Dunai, A., Gara, Á., Kempler, P., Fehér, T., Olajos, F., de Châtel, R.: Balkamra hypertrophia diurnális vérnyomásingadozás és a szérum dehidroepiandroszteron szulfát szint összefüggése normotoniás és hypertoniás egyénekben. Hypertonia és Nephrológia 1997, 1, 90-95 14. Basri, N., Aman, H., Adiku, N., Baragdlar, A., Bonatero, I., Nezamuddin, N.: Diabetes mellitus after renal transplantation. Transplant. Proc. 1992, 24, 17801781 15. Benhamou, P., Halini, S., de Gandemario, R., Borizel, R., Pitiol, M., Siche, J. P., Barchelot, L., Mallion, J. M.: Early disturbances of ambulatory blood pressure load in normotensive type 1 diabetic with microalbuminuria Diab. Care. 1992, 15, 1614-1619 16. Bobek, J., Radnai, J., Hidvégi, M., Remport, Á., Járay, J., Perner, F.: Glukózanyagcserezavar kialakulása a veseátültetés korai szakaszábanMagyar Bel. Arch. 1995, 48, 191-195 17. Bonleaux, J., McHugh L., Najarien, J. S., Fryd, D. S., Canafax, D. M.,Ascher, N., Sutherland, D. E., Payne, N., Simmons, R. L.: The impact of cyclosporine and combination of immunusuppression of the incidence of posttransplant diabetes in renal allograft recipients Transplantation 1987, 44, 376-381 18. Bostom, A. G.: Homocysteine: "expensive creatinine" or important modificable risk factor for aterosclerotic outcomes in renal transplant recipients? J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, 149-151 19. Bowman, A. R., Sass, D. A., Dissanayake, I. R., Liang, H., Yuan, Z., Jee, N. S., Epstein, S: The role of testosteron in cyclosporin induced osteoporosis J. Bone Miner.. Res. 1997, 12, 607-615 20. Brown, J. H., Anwar, N., Short, C. D.: Serum lipoperotein (a) in renal transplant recipients recieving cyclosporine monotherapy Nephrol. Diab. Transplant. 1993. 8. 863-867. 21. Brumbaugh, P. F., Hughes, H. R., Hausler, M. R.: Cytoplasmic and nuclear binding components for 1,25-dihydroxyvitamin D3 in chick parathyreoid cells. Proc. Natl. Acod. Sci. 1975; 72, 4871-4878
88
22. Budde, K., Waiser, J., Frische, L.:
Hypertension in patients after renal
transplantation Transplant. Proc. 1997, 29, 209-211 23. Castelao, A. M., Grino, J. M., Andres, E., Gilvernet, S., Seron, D., Castineras: HMG-CoA reductase inhibitors lovastatin and simvastatin in the treatment of hypercholesterolemia after renal transplantation Transplant Proc. 1993, 25, 10431046 24. Castelao, A. M., Gringo, J. M., Fiol, C., Castineiras, M. J., Hurtado, J., Gil-Vernet, S., Seron, D., Porta, J., Minarrget, Villaroya, A., Alsina, F: Fluvastatin and lowdensity lipoprotein oxidation in hypercholesterolemic renal transplant patients Kidney In. 1999, 56, Suppl. 71, S. 231-234 25. Cosio, F. G., Falkenhaim, H. E., Pesavento, T. E.: Relationship between arterial hypertension and renal allograft survival in African American patients. Am. J. Kidney. Dis. 1997, 29, 419-427. 26. Crisol, J. P., Vela, C., Maggi, M. F., Decomps, B., Monrad, G: Oxidative stress and lipid abnormalities in renal transplant recipients with or without chronic rejection. Transplantation 1998, 65, 1322-1328. 27. Cruz, D. N., Wysolmerski, J., Brickel, H. M., Gundberg, C. G., Simpson, Ch. A., Mitnick, M. A., Kliger, A. S., Lorber, M. J., Basadonna, G. P., Friedman, A. L., Insogna, K. L., Bia, M. J.: Parameters of high bone-turnover predict bone loss in renal transplant patients: a longitudinal study Transplantation 2001, 71, 83-88 28. Cueto-Mansano, A. M., Konel, Sh., Hutchinson, A. J., Crowley, V, France, M., W., Freemont, A. J., Adams, J. E., Mawer, B.: Bone loss in long-term renal transplantation: histopathology and densitometry analysis Kidney Intern. 1999, 55, 2021-2029 29. Curtis, J. J.: Post-transplant hypertension Transplant. Proc. 1998, 30, 2009-10 30. Dasgupta, K., Powel, D., Saldana, S., Doria, L.: Elevated lipid peroxidation products and depleted transferring levels in the plasma of kidney transplant recipients. Life Sci. 1990. 46, 67-71 31. Dempster, D. W., Moonga, B. S., Stein, L. S., Horbert, W. R., Antakly, T.: Glucocorticoids inhibit bone resorption by isolated rat osteoclasts by enhancing apoptosis J. Endocrinol. 1994. 154. 397-406
89
32. Dimény, E., Fellstrom, B.: Metabolic abnormalities in renal transplant recipients; Risk factors and predictors of chronic graft dysfunction
Nephrol. Diab.
Transplant. 1997, 12. 21-24. 33. Dimény E: Metabolic factors and outcome of organ transplantation. Scand. J. Urol. Nephrol. 1994. 159 1-74. 34. Dimény, E., Fellström, B., Larsson, E., Tufveson, G., Lithell, H: Chronic vascular rejection and hyperlipoproteinemia in renal transplant patients Clinic. Transplant. 1993. 7 482-490. 35. Donahoo, W. T., Kismicki, L. A., Eckel, R. H.: Drugs causing dyslipoproteinemia Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. 27. 677 36. Drucbe, T. B., Abdulmassih, Z., Lacour, B., Bader C., Chevalier, A., Kreis, H.: Atherosclerosis and lipid disorders after renal transplantation Kidney Int. 1991, 31, 24-28 37. Dasgupta, K., Powel, D., Saldana, S., Doria, L.: Elevated lipid peroxidation products and depleted transferring levels in the plasma of kidney transplant recipients. Life Sci. 1990. 46, 67-72 38. Ducloux, D., Fournier, V., Bresson-Vantrin, C. et al: Mycophenolate mofetil in renal
transplant
recipients
with
cyclosporine
asscoiated
nephrotoxicity
Transplantation 1998, 65. 1504-1508 39. Ekstrand, A.N., Eriksson, J. g., Grönhagen-Risha E., Athonen, P. J., Groop, L. C.: Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of posttransplantation diabetes in man. Transplantation 1992, 53, 563-569 40. Equiluz-Bruck, S., Schnack, C., Kopp, H. P., Schernthaner, G.: Nondipping of nocturnal blood pressure is related to urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus Amer. J. Hypertens 1996, 9, 1139-1143 41. Esmatjes E., Ricort, H. F., Ferrer, J. P., Oppenhaimer, F., Vilardell, Casamitjana, R.: Cyclosporine effect on insulin secretion in patients with kidney transplants. Transplantation 1991, 52, 563-569 42. Ettinger, N. A., Bender, N. L., Goldberg,A. P., Hazzard, N. R.: Lipoprotein lipid abnormalities in healthy renal transplant recipients, persistence of low HDL2 cholesterol. Nephron. 1997, 47 17-21
90
43. Fellström, B.: Impact and management of hyperlipidemia posttransplantation. Transplantation 2000. 70, Suppl. 11., 1151-57 44. First, M. R.: Renal allograft servival after 1 and 10 years: comparison between precyclosporin and cyclosporin data Nephrol. Diab. Transplant 1993, 9, 90-97 45. Foley, R. N., Parfrey, P. S., Sarnak, M. J.: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease Am. J. Kidney. Dis. 1998, 32, Suppl. (3), S. 112114 46. Földes, K., Hemangshu, P., Spitzer, N., Békeffy, M., Sandil, A., Széphalmi, P., Pánczél, P., Gerő L.: A béta-sejt működés vizsgálata vesetranszplantációt követő glukóz-anyagcsere-zavarban Magyar Belorv. Arch. 1995, 46, 3: 185-188 47. Földes K., Makláry, E., Vargha, P., Jansen, J., Járay, J., Perner F., Gerő, L.: Effect of diet and fluvastatin treatment on serum lipid profile of kidney transplant, diabetic patients; 1 year follow up. Transplant. Int. 1998 11. (Suppl. 1.) 65-68 48. Frei, U., Schindler, R., Weiters, D.: Pre-transplant hypertension: a major risk factor for chronic progressive renal allograft dysfunction? Nephrol. Diab. Transplant. 1998, 10, 1206 49. Gennary, C.: Glucocorticoid induced osteoporosis Clin. Endocrinol. 1994, 41, 273274 50. Gerő L.: Cardiovascularis rizikótényezők vesetranszplantáció után Magyar Bel. Arch. 2001, 54, 104-106 51. Gerő, L., Földes, K.: A posttransplantációs diabetes mellitusról. Diabetol. Hung. 1995; 3, 181-185 52. Gerő, L., Baranyi, É., Békefi, D., Korányi, L., Tamás, gy. Jr.: Investigation on serum C-peptide concentration of diabetic mothers and in the cord blood of their newborns Horm. Metab. Res. 1982. 14, 516-520 53. Gerő, L., Korányi, L., Tamás, Gy. Jr: Residual B-cell function in insulin dependent (type 1) and non-insulin dependent (type 2) diabetics. Relationship between 24 hour C-peptid excretion and the clinical features of diabetes. Diab. Metabol 1983. 9, 183-187 54. Gerő, L., Földes, K., Jansen, J., Remport, A., Vargha, P., Pánczél, P., Járay, J., Perner, F. A veseátültetést követő glukózanyagcserezavar gyakorisága és típusa Magyar Belorv. Arch. 1999, 52, 137-140
91
55. Gerő, L., Földes, K., Makláry, E., Vargha, P., Perner, F.: A szérum lipidszintek változása vesetranszplantáció után tartós immunszuppresszív kezelésben részesülő cukorbetegeken fluvastatin kezelés hatására Magyar Bel. Arch. 1996, 49, 99-102 56. Goldberg, R., Roth, D.: Evaluation of fluvastatin in the treatment of hypercholesterolemia in renal transplanted recipients taking cyclosporine Transplantation 1996, 62, 1559-1564 57. Gomez, G., Alvarez, M. L., Erasti, P.,Lavilla, F. J., Garcia, N., Ballester, B., Garcia, I., Purroy, A.:
Fluvastatin in the treatment of hypercholesterolemia in renal
transplantation Transplant Proc. 1999, 31, 2326-2327 58. Grot, H., G., Backman, L., Morales, J., M., et al: Sirolimus-based therapy in human renal transplantation: 1999, 67, 1036-1042 59. Grotz, N. H., Mundingter, F. A., Gugel B., Exner, V., Kirsite, G., Scholmeyer, P. J.: Bone fracture and osteodensitometry with dual energy X-ray absorptiometry in kidney transplant recipients Transplantation 1994, 58, 912-915 60. Groth, C. G., Beckman, L., Morales, J. M.: Sirolimus based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and different
toxicity compared with
cyclosporine Transplantation 1999; 67, 1036-1042 61. Gunnarson, R., Klintmalm, G., Lungren, G., Wilczek, H., Ostman, J., Groth, G.: Deterioration in glucose metabolism in pancreatic transplant recipients given cyclosporine Lancet 1983, 1, 571-572 62. Guo, C. Y., Johnson, A., Locke, T. J., Eastelk, R.: Mechanism of bone loss after cardiac transplantation Bone 1998, 22, 267-271 63. Hamar P.: Alloantigén függő és független tényezők szerepe a transzplantált vese krónikus kilökődésében. Doktori értekezés, Budapest 1988 64. Hansen K. N., Sorensen, K., Christensen, P. D., Pedersen, E. B., Christiansen, J. S., Mogenser, C. E.: Night blood pressure: relation to organ lesions in microalbuminuria type 1 diabetic patients Diabet. Med. 1995, 12, 42-45 65. Heesen, B. J., Wolffensbuttel, B. H. R., Leurs, P. B., Sels, J. J., Menheere, P. P., Jakcke-Beckers, S. E., Niewenhüisen, A. C.: Lipoprotein (a) levels in relation to diabetic complications in patients with non-insulin dependent diabetes. Eur. J. Clin. Invest. 1993, 23, 580-584
92
66. Henry, M. L.: Cyclosporine and tacrolimus: a comparison of efficacy and safety profiles Clin. Transplant. 1999, 13, 209-212 67. Hermans, M. P., Selvais, P. L., Ketelsiegens, J. M.: Heart rate and blood pressure variations are uneffected in early microalbuminuria type 1 diabetic subjects Diab. Care. 1994. 17, 626-627 68. Hillbrands, L. B., Demacker, P. N. M., Hoitsma, A. J., Stalenhoef, A. F. H., Koene, R. A. P.: The effects of cyclosporine and prednisone on serum lipid and (apo)lipoprotein levels in renal transplant recipients. J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 5, 2073-2078 69. Hillbrands, L. B., Demacker, P. N., Hoitsma, J.: Cyclosporine and serum lipids in renal transplant recipients. Lancet 1993, 341, 765-766 70. Hill, M. N., Grossmann, R. A., Feldman, H., Hurwitz, S., Dafoe, D. C.: Changes in causes of death after renal transplantation 1991, 17, 512-516. 71. Hjelmesaeth, J., Hartmann, A., Kofstad, J., Stenstrom, J.: Glucose intolerance after renal transplantation depends upon predisolone dose and recipient age. Transplantation 1997, 64, 979-983 72. Holdaas, M., Jardine, A. G., Wheeler, D. C., Breeke, J. B., Canlon, P., J., Fellstrom, B., Hammad, A., Holme, J., Isoniemi, H., Moore, R., Rowe, P., A., Sweny, P., Talbot, D. A., Nadstrom, J., Ostrant, O: Effect of fluvastatin in acute renal allograft rejection. Kidney Int. 2001, 60, 1990-1997. 73. Honde, J., Isening, P., Boucher, D., Noel, R., and Lachanche, J. F.: Mycophenolate mofetil, an alternative to cyclosporine for long-term immunusuppression in kidney transplantation? Transplantation 2000, 70, 1251-53 74. Horter, F. F., Casez, J. P., Steiger, U., Czerniak, A., Montandom, A., Jaeger, PH.: Changes in bone mass early after kidney transplantation J. Bone Min. Res. 1994, 9, 1-9 75. Hricik, D. E.: Posttransplant hyperlipidemia Am. J. Kidney Dis. 1994, 23, 766-770 76. Hricik, D. E., Bartucci, H. R., Mayer, F. T., Schulak, J. A.: The effects of steroid withdrawal on the lipoprotein profiles of cyclosporine treated kidney and kidneypancreas transplant recipients Transplantation 1992, 54, 868-871 77. Hussein, O., Schlezinger, S., Keidar, S., Rosenblat, H., Aviram, H.: Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after
93
fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL. Atherosclerosis. 1997, 128, 11-18 78. Indridason, O. S., Pieper, C. F., Quarles, L. D.: Predictors of short-term changes in serum intact parathyroid hormone levels in haemodyalisis patients: role of phosphorus, calcium and gender. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 38603866 79.
Jermendy,
Gy.,
Ferenczi,
J.,
Hernandez,
E.,
Nádas,
J.:
Cirkadián
vérnyomásváltozások vizgálata tünetmentes, autonóm neuropathiában szenvedő nem inzulindependens cukorbetegekben Magyar Belorv. Arch. 1995, 48, 197-201 80. Jindal, R. H.: Posttransplant diabetes mellitus: a review Transplantation 1994, 58, 1289-1298 81. Jindal, R. M., Hjelmesaeth, J.: Impact and management of posttransplant diabetes mellitus Transplantation 2000, 70/11 Suppl. SS 58-61. 82. Jogiawa, T., Takahashi, K., Teraoka, S., Toma, H., Agishi, T., Ota, K.: Deterioration in glucose metabolism in cyclosporin treated kidney transplant recipients and rats. Transplant. Proc. 1986, 18, 1548-1551 83. Johnson, C., Ahsan, N., Gonwa, T., A. et al: Randomized trial of tacrolimus in combination with azathioprine or mycophenolate mofetil versus cyclosporine with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation Transplantation 2000, 69, 834-841 84. Johnson, Ch., Ahsan, N., Gonwa, T., Halloran, P., Stegall, M., Hardy, M., Metzger, R. et al:
Randomized trial of tacrolimus (Prograf) in combination with
azathioprine or mycophenolate mofetil versus cyclosporine (Neoral) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation Transplantation 2000, 69, 834-41 85. Julian, B. A., Laskow, D. A., Dubovszky, J., Dubovszky, E. V., Curtis, J. J., Quarles, L. d.: Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation N. Engl. J. Med. 1991, 325, 544-550 86. Jung, K., Scheifler, A., Blank, N. et al.: Changed composition of high-density lipoprotein
subclasses
HDL2
and
Transplantation 1988 46, 405-409
94
HDL3
after
renal
transplantation
87. Kahan, B. O., Podbielski, J., Napoli, K. L., Katz, S. M., Meier-Kriesche, H. U., Von Buren, C. T.: Immunosuppressive effects and safety of sirolimus / cyclosporine combination regimen for renal transplantation Transplantation, 1998, 66, 10401046 88. Kaji, H., Sugimoto, T., Kanatani, M., Nishiyama, K., Chihara, K.: Dexamethasone stimulates osteoclast-like cell formation by directly acting on hemopoietic cells and enhances osteoclast-like cell formation stimulated by parathyreoid hormone and prostaglandin F-2 J. Bone Min. Res. 1997, 12, 734-771 89. Kasiske, B. L.: Risk factors for accelerated atherosclerosis in renal transplant recipients. Am. J. Med. 1988, 84, 985-989 90. Kasiske, B. L., Guijarro, C., Wiederkehr, M. R., Ma. Z. J.: Cardiovascular disease after renal transplantation J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7, 158-165 91. Kasperk, C. H., Walkly, G. K., Hierl, T., Ziegler, R.: Gonadal and adrenal androgenes are potent regulators of human bone-cell metabolism in vitro J. Bone Min. Res. 1997, 12, 464-474 92. Kavanagh, D., Morris, S., Northbridge, D. E. B., Rodger, R SC., Jardine, A. G: Electrocardiogram and outcome following renal transplantation Nephron 1999, 81, 109-115. 93. Kempler P., (Szerk): Neuropathiák Springer Budapest, 1996 94. Kerényi, Zs., Tamás, Gy.: Az amerikai diabetes társaság új javaslatai a diabetes mellitus klasszifikációjára és diagnózisára: ellene és mellette szóló érvek Diabetol. Hung. 1998. 6, 93-100 95. Khoury, N., Kriaa, F., Hiesse, C., Van Ey, F., Durbach, A., Ammor, M., Hofi, A. et al:
Posttransplant diabetes mellitus in kidney transplant recipients under
tacrolimus immunosuppression Transplant. Proc. 2000, 32, 2763-2764 96. Kovac, D., Lindic, J., Kandus, A., Bren, A. F.: Prevention of bone loss in kidney graft recipients Transplant. Proc. 2001, 33, 1144-1145 97. Kovac, D., Lindic, J., Kandus, A., Bren, A. F.: Prevention of bone loss with alendronate in kidney transplant recipients Transplantation 2000, 70, 1542-43 98. Kuster, G. M., Drexel, H., Bleisch, J. A., Rentsch, K., Pei, P., Binswanger, U., Amann, F. W.: Relation of cyclosporine blood levels to adverse effects on lipoproteins Transplantation 1994, 57, 1479-1483
95
99. Lindholm, A., Albrechtsen, D., Frödin, L., Tufveson, G., Persson, W. H., Lendgren G.: Ischaemic heart disease-major cause of death and graft loss after renal transplantation in Scandinavia. Transplantation. 1995. 60, 451-457 100. Lippuner, K., Casez, J. P., Horber, F. F., Jaeger, Ph.: Effects of Deflazacort versus Prednisone on bone mass, body composition, lipid profile: J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 3795-3802 101. Lukert, B. P.: Glucocorticoid induced osteoporosis In: Markus, R., Feldman, D., Kesey, F. eds. Osteoporosis. New York Academic Press: 1996, p: 801-820 102. Mac Donald, A. S.: Impact of immunosuppressive therapy on hypertension Transplantation 2000, 70 (11), SS 70-76 103. Madácsy, L., Yasar, A., Tulassay, T., Körner, A., Kelemen, J., Hobor, M., Miltényi, M.:
Association of relative nocturnal hypertension and autonomic
neuropathy in insulin-dependent diabetic children Acta Biomed. Ateneo Parmanse 1995, 66, 111-118 104. Malyszko, J., S., Malyszko, J., Mysliwiec, M: Serum lipids and hemostasis in kidney allograft recipients treated with fluvastatin for 3 months. Transplant. Proc. 2000, 32, 1344-1346 105. Marchetti, P.: Strategies for risk reduction and management of psttransplant diabetes mellitus Transplant. Proc. 2000, 33, Suppl. 5. A., 85-185 106. Markell, M.: Clinical impact of posttransplant diabetes mellitus Transplantation Proc. 2000. 33 Suppl. 5A., 195-225 107. Marx, A. M., Gardner, S. F., Ketel, B. L.: Diurnal blood pressure in kidneypancreas transplant recipients. Amer. J. Hypertension, 1996, 9, 823-827 108. Mayer, A. D., Dmitreuszki, F., Squifflet, J. P.: Multicenter randomized trial comparing tacrolimus and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: a report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation 1997, 64, 436-442 109. Midtvedt, K., Neumayer, H. H.:
Management strategies for posttransplant
hypertension Transplantation 2000, 70, Suppl. 11. SS 64-69. 110. Miles, A., H. V., Sumrani, W. B., Horowitz, R. et al: transplantation.
As
deliterious
as
non-transplant
Transplantation 1998, 65, 380-384
96
Diabetes after renal associated
diabetes?
111. Miller, J., Mendez, R., Pirsch, J. Ol., Jensik, S. C.: Safety and efficacy of tacrolimus in combination with mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplant recipients. Transplantation 2000, 69, 875-80 112. Moreno, A., Torregrosa, J. V., Pons, F., Campistol, J. M., Osaba, M., Oppenheimer, F.: Bone mineral density after renal transplantation: long-term follow up. Transplant. proc. 1999, 31, 2322-2323 113. Movsowitz, C., Epstein, S., Fallon, H.: Cyclosporine-A in vivo produces severe osteopenia in the rat Endocrinology, 1998, 123, 2571-2577 114. Mucsi, L., Hercz, G.: Adynamiás csontbetegség: a renalis osteodystrophia egyre gyakoribb formája Ca és Csont 1999, 2, 5-13. 115. Nam, J. H., Moon, J., Chung, S., Kim, J., Song, J., Kim, R., Lee, C., Huk, K. Lim. K: Pamidronate and calcitriol trial for the prevention of early bone loss after renal transplantation Transplantation Proc. 2000, 32, 1876 116. Nawata, H., Tanaka, S., Takayanagi, R., Sakay, Y., Janase, T., Ikuyama, S., Haji, H.: Aromatase in bone cell- association with osteoporosis in postmenopausal women J. Steroid Biochem Mol. Biol. 1995, 52, 165-174 117. Nemes, B., Lázár, N.: Krónikus rejectio mint a vese allograftok késői elvesztésének egyik lehetséges útja. Klinikopatológiai tanulmány. Magyar Sebészet 1995 48, 397-411 118. Neumayer, H. H., Kunzendorf, U., Schreiber, M.: Protective effects of calcium antagonists in human renal transplantation Kidney Int. 1992, 36 87-93 119. Nilesen, J. H., Mondrup-Pulsen, T., Neurup, J.: Direct effects of cyclosporine-A on human pancreatic beta cells. Diabetes 1986, 35, 1049-1052 120. Nisbeth, U., Lindh, E., Ljunghall, S., Backmann, V., Fellström, B.: Fracture frequency after kidney transplantation Transplantation Proc. 1994, 26 1764 121. Nowacka-Ciecura, E., Soluch, L., Ciecura, T., Lewendowska, D., Durlik, M., Schaibani B., Serafinowicz, A., Schmidt, J., Rowinski, N., Lao, M: Effect of glucocorticoid-free immunosuppressive protocol on serum lipids in renal transplant patients. Transplant Proc. 2000, 32, 1339-1343 122. Öst, L.: Effect of cyclosporin on prednisolon metabolism. Lancet. 1984,1, 451 (letter)
97
123. Öst, L., Tyden, G., Fehrman, J.: Impaired glucose tolerance in cyclosporine prednisolon treated renal graft recipients. Transplantation 1988, 46, 370-372 124. Ong, C. S., Polloc,, C. A., Caterson, R. J., Mahony, J. F., Wangh, D. A., Ibels, L. S.: Hyperlipidemia in renal transplant recipients: natural history and response to treatment. Medicine (Baltimore) 1994, 73, 215-220 125. Pados, Gy.: A hyperlipoproteinaemiák korszerű diétája. Orv. Hetil. 1993, 134, 787-796 126. Parfitt, M., Drezner, M. K., Glorieux, F. H., Kanis, J. A., Malluche, H., Meunier, P. J., Oh, S. M., Recker, R. R.: Bone histometry: Standardization of nomenclature, symbols and units. J. Bon. Min. Res. 1997, 2, 595-610 127. Paul, L. C.: Chronic vascular rejection Transplant. Proc. 1993, 25, 2024-2025 128. Paul, L. C., Fellström, B.: Chronic vascular rejection of the heart and kidney- have rational treatment options emerged? Transplantaiton 1992, 53, 1169-1179 129. Paul, L. C., Hayryr, P., Foegh, M. L., Fellström, B.: Chronic rejection and graft arteriosclerosis: 4 years after the Alexis Carrel proposal on diagnostic criteria. Transplant. Proc. 1997, 29 2628-2630 130. Pánczél, P.: Az I. típusú diabetes mellitus és rheumatoid arthritis családi halmozódása és immunogen-etikai háttere. Kandidátusi disszertáció. Budapest, 1988 131. Pearce, G., Tabensky, A., Delmas, P. D., Baker, H. W. G., Seeman, E.: Corticosteroid induced bone loss in man J. Clin. Endocrinol. Metabl., 1988.83, 801-806. 132. Perez Fontan, M., Rodriguez-Carmona, A., Garcia-Falcon, T., Fernandez Rivera, C., Valdes, F.: Early immunologic and nonimmunologic predictors of arterial hypertension after renal transplantation Am. J. Kidney. Dis. 1999, 33, 21-28 133. Perner, F., Járay, J., Alföldi, F. és mtsai:
The results of 1009 kidney
transplantations performed in Hungary Surg. Today. 1996. 26, 561-567 134. Pichette, V., Bonnardeaux, A., Prudhomme, L., Gague, M., Cardinal, J., Quimet, D.: Long term bone loss in kidney transplant recipients: a cross sectional and longitudinal study. Amer. J. Kidney Disease 1996. 28, 105-114 135. Pitts, Th. O., Piraino, B. H., Mitro, R., Chen, T. C., Segre, G. V., Greenberg, A., Puschett J. B.: Hyperparathyreoidism and 1,25-dihydroxyvitamin D deficiency in
98
mild, moderate and severe renal failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988, 67, 867-881 136. Pond, M. N., Dallyn, P., Kingswood, J. C., Sharpstone, P.: Clinic and 24 hour blood pressure in dyalisis patients compared with measures of an organ hypertensive damage. Eur. J. Int. Med. 1995, 6, 37-41. 137. Purcell, H. J., Gibbs, J. S., Coats, A. J.: Ambulatory blood pressure and circadian variation of cardiovascular disease: clinical and research applications. Int. J. Cardiol. 1992, 36, 135-149 138. Prummel, M. F., Wiersinga, N. M., Lips, P., Sanders, G. T. B., Sauerwein, H. P.: The course of biochemical parameters of bone turnover during treatment with corticosteroids J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 72, 382-386 139. Reaves, R. A., Shapiro, A. P., Thompson, H. E., Johnson, A. M.: Loss of nocturnal decline in blood pressure after cardiac transplantation. Circulation 1986, 73, 401408. 140. Regazzi, M. B., Iacona, I., Campona, C. et al.: Altered disposition of pravastatin following concomitant drug therapy with cyclosporine A in transplant recipients. Transplant. Proc. 1993, 25, 2732-2735. 141. Reisaeter, A. V. Hartmann, A.: Risk factors and incidence of posttransplant diabetes mellitus. Transplant. Proc. 2000, 32, 2609-2610. 142. Reichart, B., Meiser, B. M., Vigano, H.: European multicenter tacrolimus heart pilot study: one year results-European Tacrolimus Multicenter Heart Study Group. J. Heart Lung Transplant. 1998, 17, 775-780 143. Reid, J. R.: Glucocorticoid effects on bone. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 1860-1862 144. Remport, Á., Sasvári, J., Toronyi, É., Borka, P., Lázár, N., Járay, J., Perner, F.,: Mycophenolate
mofetil-cyclosporine
immuno-suppression
of
kidney
transplantation recipients with two different corticosteroid doses. Transplantation Proc. 2001, 33, 302-03 145. Rix, A., Andreassen, H., Eshildsen, P., Langdahl, B., Olgaard, K.: Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. Kidney Internat. 1999, 56, 1084-1093
99
146. Roth, D., Milgrom, M., Esquenazi, V., Faller, L., Burke, G., Miller, J.: Posttransplant hyperglykemia, increased incidence of diabetes mellitus in cyclosporine treated renal allograft recipients. Transplantation 1989, 47, 278-281 147. Romics, L., Szollár, L., Zajkás, G.: Az atherosclerosissal összefüggő zsíranyagcserezavarok kezelése Orv. Hetilap, 1993, 134, 227-238 148. Rubler, S., Albenovoli, T., Greenblatt, H. A., Dixon, J. F., Cislik, C. J.: Ambulatory blood pressure monitoring in diabetic males: a method for detecting blood pressure elevations undisclosed by conventional methods. Clin. Cardiol. 1982, 5, 447-454 149. Satterthwaite, R., Aswod, S., Sunga, V. et al:
Incidence of new-onset
hypercholesterolemia in renal transplant patients treated with FK-506 or cyclosporine Transplantation 1998, 65, 446-449 150. Sándor, M., Lyson, T., Thomas, G. D., Victor, R G.: Sympathetic neural mechanisms of cyclosporine induced hypertension. Amer. J. Hypertens. 1996, 9, 121-138 151. Schorn, T. F., Kliem, V., Bojanovski, M.:
Impact of long-term
immunosuppression with cyclosporine-A on serum lipids in stable renal transplant recipients. Transplant. Int. 1991, 4, 92-96. 152. Schlosberg, M., Movsowitz, C., Epstein, S.:
The effect of cyclosporine-A
administration and its withdrawal on bone mineral metabolism in the rat Endocrinology 1989, 124, 179-184 153. Schrama, J. C., Mene, R. J., de Jonge, N., Joles, J. A., van Rijn, H. J., Bár, D. R., Nervess, T., van Tol, A., Koomans, H.: Efficacy and muscle safety of fluvastatin in cyclosporine treated cardiac and renal transplant recipients. Transplantation, 1998, 66, 1175-1181 154. Segoloni, G. P., Triolo, G., Cassader, M. et al.:
Dyslipidemia in renal
transplantation: a 3 year follow up. Transplant Proc. 1993, 25, 2178-79 155. Shane, E., Rivas, M., McMahon, D. J., Staron, R. B., Silverberg, S. F., Seibel, M. J., Mancini, D., Michler, R. E., Aaronson, H. K., Adesso, V., Lo, S. H.: Bone loss and turnover after cardiac transplantation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 1497-1506
100
156. Sherrard, D. J., Hercz, G., Pei, Y., Maloney, N., Manuel, A., Saiphao, C., Fanton, S. S., Segre, G. V.: The spectrum of bone disease in endstage renal failure- An evolving disorder Kidney Int. 1993, 43, 436-442 157. Silva, F., Querios, J., Vargas, G., Henriques, A., Sarmento, A., Guimaraes, S.: Risk factors for posttransplant diabetes mellitus and impact of this complication after renal transplantation. Transplant. Proc. 2000, 32, 2609-2610 158. Sorof, J. M., Sullivan, E. K., Tejani, A., Portman, R. J.: Antihypertensive medication and renal allograft failure: A North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study Report J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, 1324-1330 159. Spallone, V., Bernardi, L., Ricordi, L., Solda, P., Maiello, M. R., Calciati, A., Gambardella, S., Fration, P., Menzinger, G.: Relationship between the circadian rhytm of blood pressure and sympatho-vagal balance in diabetic autonomic neuropathy Diabetes 1993, 42, 1775-1752. 160. Spallone, V., Gambardella, S., Haiello, M. L., Barini, A., Frontini, S., Menzinger, G.: Relationship between autonomic neuropathy, 24h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diab. Care 1994 17, 578-581 161. Starzl, E.: Experience in renal transplantation. Sanders, Philadelphia 1964 162. Stamler, J., Vaccaro, D., Neaton, J. D., Wentworth, D.: Diabetes, other risk factors and 12-yr. cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993, 16 434-444 163. Stegall, M. D., Wachs, H. E., Everson, G.: Prednisone withdrawal 14 days after liver transplantation with mycophenolate. A prospective trial of cyclosporine and tacrolimus. Transplantation, 1997, 64, 1755-60. 164. Stein, B., Halloran, B. P., Reinhardt, T.: Cyclosporine-A increases synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the rat mouse Endocrinology, 1991, 128, 13691373 165. Sumrani, N. B., Deloney, V., Ding, Z.:
Diabetes mellitus after renal
transplantation in the cyclosporine era-an analysis of risk factors. Transplantation 1991, 51, 343-347 166. Szathmári, M., Szűcs, J., Fehér, T., Holló, I.: Dehydroepiandrosteron-sulfate and bone mineral density Osteoporosis Int. 1994, 4, 84-88.
101
167. Textor, S. C., Canzanello, V. J., Taler, S. J.: Cyclosporine-induced hypertension after transplantation Mayo Clin. Proc. 1994, 69, 1182-1190 168. Tonstad, S., Holdaas, H., Gorbitz, C., Ose, L.: Is dietary intervention effective in posttransplant hyperlipidemia? Nephrol. Dial. Transplant. 1995 10, 82-88 169. Toth, L., Vörös, P., Lengyel, Z., Liptai, Cs., Kammerer, L.: A vérnyomás diurnális ritmusának vizsgálata végstádiumú diabeteses nephropathiában, 24 órás ABPM módszerrel Magy. Bel. Arch. 1999, 52, 323-327 170. Torres, A., Machado, M., Concepcion, M., Martin, N., Hernandez, V. D., Rodriguez, A. P., Rodriguez, A., Gonzales-Posada, E., Hernandez, A., Salido, F.: Influence of vitamin D receptor genotype on bone mass after renal transplantation Kidney Int. 1996, 50, 1726-1733 171. Zeier, M., Mandelbaum, A., Ritz, E.: Hypertension in the renal transplant patient Nephron, 1998, 80, 257-268 172. Vanrenterghem, J., Lebranchu, J., Hene, R., Oppenheimer, F., Ekberg, H.: Double blind comparison of two corticosteroid regimens plus mycophenolate mofetil and cyclosporine for prevention of acute renal allograft rejection. Transplantation 2000, 70, 1352-1359 173. Verdeccia, P., Schillari, G. H., Guerrieri, M.: Circadian blood pressure changes and left ventricle hypertrophy in essential hypertension Circulation 1990, 81, 528535 174. Vesco, L., Busson, M., Bedrossian, J. et al.:
Diabetes mellitus after renal
transplantation Transplantation 1996, 61, 1475-1481 175. Webb, A. T., Peaveley, D. A., O'Donnel, H., O'Connor, B., Seed, H., Brown, E.: Does cyclosporin increase lipoprotein (a) concentration in renal transplant recipients? Lancet 1993, 341, 268-271 176. Weir, M.: Impact of immunosuppressive regimens on posttransplant diabetes mellitus. Transplant. Proc. 2001, 33, Supp. 5A, 235-265 177. Weir, M., Fink, J. C.: Risk of posttransplant diabetes mellitus with current immunosuppressive medications. Am. J. Kidney Dis. 1999, 34, 1-7 178. Weir, M. L.: Clinical benefits of calcium antagonists in renal transplant recipients. In: Epskin M. ed. Calcium antagonists in clinical medicine Hanley (Belfus, Philadelphia), 1992, 391-412
102
179. West, M., Sutherland, D. E., Matas, A., J.: Kidney transplant recipients who die with functioning grafts: serum creatinine level and cause of death Transplantation 1996, 62, 1029-1030 180. Wheeler, D., Steiger, J.: Evolution and etiology of cardiovascular diseases in renal transplant recipients. Transplantation 2000, 70, (11), SS41-45 181. Wilmink, J. M., Bras, J., Surachno, S. V., Heyst, J. C., Horst, J. M.: Bone repair in cyclosporin treated renal patients. Transplant. Proc. 1989, 21, 1492-1494 182. Wolkersdörfer, G. W., Lohman, T., Marx, C. H., Schröder, S., Pfeiffer, R., Stahl, H. D., Sherbaum, W. A., Chrousos, G. P., Borstein, S. R.: Lymphocytes stimulate dehydroepiandrosterone production through direct cellular contact with adrenal zona reticularis cells: a novel mechanism of immune-endocrine interaction. J. Clin. Endocrin. Metab. 1999, 84, 4222-4227 183. World Health Organization Study Group on diabets mellitus. Technical Report Series no 727, WHO Geneva, 1995.
103
