Malignus endokrin tumorok

Malignus endokrin tumorok Onkológiai speciális tanfolyam 2016. szeptember 19. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest

Pajzsmirigyrák

Neuroendokrin daganat Mellékvese(kéreg) karcinóma

A pajzsmirigyrák epidemiológiája Az emberi rákok < 1%-a 2015-ös USA adatok incidencia: 196 / 1 millió / év mortalitás:

6,1 / 1 millió / év

Nő/férfi arány: 2-4/1 Microcarcinoma gyakorisága boncoláskor: 5-36% Carcinoma/göb arány Magyarországon: 2:100

A pajzsmirigyrákok osztályozása Follicularis epitheliumból származó Jól differenciált papillaris carcinoma follicularis carcinoma Differenciálatlan (anaplasticus) C-sejt eredetű medullaris pajzsmirigyrák Egyéb lymphoma sarcoma metastasisok

Gyakoriság

70% 20%

10% 1-2%

A pajzsmirigydaganatok pathogenesisének genetikai tényezői

Nyaki képletek UH vizsgálata - transversalis sík

Pajzsmirigy UH - malignitást sugalló jelek echo-szegény göb mikro-kalcifikáció vastag, szabálytalan vagy hiányzó halo szabálytalan szél invazív növekedés jelei cervicalis lymphadenopathia Dopplerrel gyors intranodularis vérátáramlás

Pajzsmirigygöb UH morfológiája és a malignitás kockázata

Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

Pajzsmirigy aspirációs citológia eredménye - Bethesda osztályozás Malignitás becsült kockázata (%)

Diagnosztikus kategória Nem-diagnosztikus

1-4

Benignus

0-3

Nem meghatározott jelentőségű atypia/ follicularis laesio

5-15

Follicularis carcinoma vagy annak gyanúja

15-30

Malignitásra gyanús

60-75

Malignus

97-99 Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

Göbös pajzsmirigy malignitás kockázata az UH morfológia alapján UH malignitási kategória

UH jellemző

Malignitás kockázata (%)

FNAB-t indokló méret

Magas

echoszegénység, szabálytalan szél, mikrokalcifikáció, magasság> szélesség, "bimbózás", extrathyreoidalis terjedés

>70-90

> 1 cm

Közepes

echoszegény, de nincs mikrokalcifikáció

10-20

> 1 cm

Alacsony

iso-/hyperechogen, részlegesen cisztikus

5-10

>1,5 cm

Nagyon alacsony

szivacsos (spongiform) szerkezet

<3

> 2 cm vagy obszerváció

Benignus

egyszerű ciszta

<1

szükségtelen


A differenciált pajzsmirigyrákok molekuláris genetikai diagnosztikája - 2016 BRAF mutáció Bethesda AUS/FLUS mintákban: * alacsony szenzitivitás, magas specificitás Mutációs panelek: pl. BRAF, NRAS, HRAS, KRAS, RET/PTC1, RET/PTC3, PAX8/PPARc

* szenzitivitás: 63-80% A vizsgálat ára: 2000 - 4000 USD (USA-adat)

Papillaris pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet

tumor a nyakon egyébként tünetszegény

Növekedés

lassú, gyakran multifocalis kiindulású

Áttétképződés

lymphogen és haematogen tüdőben micronodularis (miliaris))

Prognózis

általában jó

Variáns rosszabb prognózis:

okkult mikroszkopos forma (<1 cm) magas sejtes és diffúz sclerotizáló

Jellegzetes stádium

I és II - 80% (IV: 1%)

Follicularis pajzsmirigyrák klinikai jellemzői Klinikai tünet

tumor a nyakon

egyébként tünetszegény Növekedés

lassú

Típusai

encapsulált vs. kifejezetten invazív

Áttétképződés

haematogen (tüdő, csont, agy) tüdőben gyakran macronodularis

Prognózis

a papillarisnál rosszabb

Variánsai

solid/trabecularis

rosszabb prognózis:

Jellegzetes stádium

Hürthle-sejtes, insularis

II stádium

A differenciált pajzsmirigyrák kezelési lehetőségei  Műtét  131I-izotóp-kezelés  T4 szuppressziós kezelés  Egyéb ablatív kezelés (cryo-/radiofrekvenciás/ ethanol abláció)  Külső besugárzás  Gyógyszeres kezelés (kináz-gátlók)

A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése Cél: teljes tumor-eltávolítás

thyreoidectomia intracapsularis (közel-totalis) maradék pm. szövet <2-3 gramm extracapsularis (totalis) nyirokcsomó disszekció lehet terápiás vagy profilaktikus pN1 ≠ cN1 centralis kompartment (tracheo-oesophagealis) egyéb: paravasalis, supraclavicularis, mediastinalis Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

A differenciált pajzsmirigyrák sebészi kezelése

Rendszerint teljes thyreoidectomia Lobectomia ajánlott: amennyiben műtét történik 1 cm-nél kisebb tumor esetén elfogadható: alacsony rizikójú, 1-4 cm tumorok esetén, ha cN0


A leggyakoribb pajzsmirigy műtétek

Profilaktikus nyirokcsomó disszekció mellett szóló érvek 1. A locoregionalis recidiva aránya alacsonyabb

2. A PTC stádium beosztása pontosabb 131I

kezelés indokolttá válhat

3. A metastasisok kezelésére a sebészi eltávolítás a leghatékonyabb 4. A paratrachealis és az erek mögötti nyirokcsomó metastasisok UH detektálása nehéz 5. Ismételt sebészi beavatkozás nagyobb szövődmény aránnyal jár a centralis kompartmentben

Profilaktikus nyirokcsomó disszekció ellen szóló érvek 1. A műtéti szövődmények gyakorisága 2. pN1 ≠ cN1

3. A mikrometasztázisok jódizotóppal kezelhetők

Profilaktikus centrális kompartment nyirokcsomó disszekció Komolyan mérlegelendő • T3 és T4 papilláris cc esetén • klinikailag kóros laterális nyirokcsomók esetén (cN1) Nem szükséges • T1 és T2 méretű, cN0 papilláris cc esetén • a legtöbb follicularis cc esetén


Nyaki kompartmentek

A pajzsmirigy műtétek szövődményei

halálozás:

0-0,6%

hypoparathyreosis:

0-3,6%

n. recurrens paresis:

0,8-10,6%

thyreotoxicus crisis:

0,3-7%

hypothyreosis:

4-40 %%

A pajzsmirigyrák TNM besorolása (AJCC 6.)

T1 T2 T3 T4

 2 cm

2 cm< tumorátmérő  4 cm 4 cm <, vagy minimális extrathyr. terjedés szomszédos szervek érintettek

N0/N1: regionális nyirokcsomó metasztázis M0/M1: távoli áttét

A pajzsmirigyrákok stádium-beosztása (AJCC 6) a TNM besorolás alapján Papillaris és follicularis carcinoma <45 év

>45 év

I-es stádium

bármely T és bármely N, M0

T1, N0, M0

II-es stádium

bármely T és bármely N, M1

T2, N0, M0

III-as stádium

T3, N0, M0 - T1, N1a, M0 – T2,

N1a, M0 - T3, N1a, M0 IVA stádium

T4a, N0, M0 - T4a, N1a, M0 T1, N1b, M0 - T2, N1b, M0 –

T3, N1b, N0 - T4a, N1b, M0 IVB stádium

T4b, bármely N, M0

IVC stádium

bármely T, bármely N, M1

Anaplasticus carcinoma

mindig 4. stádium

Jól differenciált pajzsmirigyrákok szövettani osztályozása Papillaris carcinoma tisztán papillaris follicularis variáns diffúz sclerotizáló columnaris sejtes Follicularis carcinoma minimálisan invazív kifejezetten invazív Hürthle-sejtes carcinoma insularis carcinoma

Prognosztikailag figyelembe veendő szövettani altípusok Kedvezőtlenebb prognózis magas/oszlopos sejtes PTC hobnail variant of PTC kiterjedten invazív FTC rosszul differenciált pajzsmirigyrák Kedvezőbb prognózis a PTC enkapszulált follikuláris variánsa invázió nélkül minimálisan invazív FTC


Szövettani vizsgálat során azonosítható familiáris szindrómák

Familiaris adenomatosus polyposis (FAP) cribriform-morularis PTC Cowden-szindróma (PTEN hamartoma) benignus és malignus emlő-, colon- és endometrium hamartomák


A papilláris pajzsmirigyrák prognózisának becslése MACIS pont-rendszer

metastasis, age, completeness of resection, invasion, size 3,1 (39 évnél fiatalabb) 0,8 x életkor (életkor>39 év) +0,3 x tumorátmérő (cm) +1 (inkomplett tumor resectio) +1 (lokális invazivitás) +3 (metasztázis)

Papillaris pajzsmirigyrákos betegek túlélése MACIS pont-rendszer

20 éves túlélés MACIS < 6 MACIS 6-6,99 MACIS 7-7,99 MACIS 8+

Surgery. 1993; 114:1050-1057

99% 89% 56% 24%

A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata

Kis, közepes, nagy kockázatú csoportok A kockázati csoportba sorolás szabja

meg a műtét utáni terápiás teendőket és az utánkövetés módját

ATA irányelvek

A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat I. Papillaris pajzsmirigyrák, az alábbi feltételekkel 1) nincs áttét

2) nincs makroszkópos tumor residuum 3) a tumor nem invazív és nincs érinvázió 4) a szövettani vizsgálat nem jelez agresszív tumortípust [ld. közepes kockázat] 5) ha a vizsgálatra sor kerül, a posztoperatív első teljes-test

131I

scan-

en a pajzsmirigyágyon kívül nincs felvétel 6) cN0 vagy < 5 pN1 nyirokcsomóban max 2 mm-es micrometastasis ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Kis kockázat II. Az alábbi, pajzsmirigyen belül elhelyezkedő daganatok Papillaris pajzsmirigyrák enkapszulált follicularis variánsa

Jól differenciált follicularis pajzsmirigyrák, tok-invázióval és/vagy legfeljebb 4 ponton érinvázióval Papillaris microcarcinoma még akkor is, ha többgócú és BRAF mutált

ATA 2015-ben módosított irányelv, Haugen, Thyroid, 2016

A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata Közepes kockázat 1) az első műtéti anyagban a környezet mikroszkópos invázióját

észlelték, vagy 2) nyaki nyirokcsomó áttétet találtak,vagy 3) a remnant-abláció során nyert teljes-test scan-en a pajzsmirigyágyon kívül is volt jódfelvétel vagy 4) a tumor hisztológia agresszív daganattípust jelez (magas/oszlopos sejtes, hobnail variant) és/vagy érinvázió mutatkozott 5) cN1 vagy > 5 pN1, 3 cm-nél kisebb nyirokcsomó 6) Többgócú papillaris microcarcinoma, ha extrathyroidalisan terjed

vagy BRAF+


A differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata

Nagy kockázat 1) makroszkópos tumor-inváziót észleltek, vagy 2) a tumor-reszekció csak részleges volt, vagy 3) távoli áttét van, vagy 4) posztoperatív szérum thyreoglobulin-szint áttétre utal

5) pN1 nyirokcsomó(k) > 3 cm 6) folliucularis carcinoma, kiterjedt érinvázióval (>4)


Differenciált pajzsmirigyrák kiújulásának kockázata, RAI nélkül • Alacsony kockázatú csoportban 1-2%-os rekurrencia 5-10 éven belül • Közepes kockázatú csoportban 8%-os rekurrencia


Radiojód abláció formái

131I

dózis ______________________________ Remnant abláció

30-100 mCi

0,8-3,7 GBq

Daganat kezelés

100-200 mCi

3,7-7,4 GBq

A remnant abláció célja

1. Pajzsmirigy abláció 2. Okkult mikroszkópos carcinoma destrukciója 3. A kezelés után lehetővé válik a -postablativ 131I scannelés -thyreoglobulin tumormarkerkénti használata

A nagydózisú jódizotóp kezelés mellékhatásai

• • • • • • •

csontvelő szuppresszió tüdő-fibrózis sialoadenitis, xerostomia caries-képződés könnyvezeték elzáródás infertilitás (férfiak) második malignus tumor Haugen, Thyroid, 26:1-, 2016

Szuppresszív T4 terápia • Alacsony kockázati csoport esetén TSH célérték – Ha a nem stimulált Tg < 0,2 ng/ml: 0,5-2 mU/L – Ha a nem stimulált Tg > 0,2 ng/ml: 0,1-0,5 mU/L • Közepes kockázati csoport esetén TSH célérték – 0,1-0,5 mU/L • Magas kockázati csoport esetén TSH célérték – < 0,1 mU/L 5 évig (0,5 mU/L felmehet)


A differenciált pajzsmirigyrákok recidivájának korai felismerése Tapintás Nyaki UH – magas rizikójú betegekben Szérum thyreoglobulin meghatározás T4 on / T4 off (kívánatos TSH>30 mIU/l) rhTSH adása után 3 nappal Teljes test 131I scintigraphia (2-5 mCi =74-185 MBq) Post 131I therapiás kezelés utáni teljes test scan (100 mCi =3700 MBq) Válogatott esetekben: CT, MRI, 18FDG PET

A differenciált pajzsmirigyrák recidivája kimutatására szolgáló módszerek szenzitivitása Pacini

Frasoldati

Torlontano

Tg/TSH

85 (rhTSH)

57 (T4off)

82 (T4off)

131I

21

45

34

Nyaki ultrahang

70

94

100

Tg/TSH + ultrahang

96

99.5

100

TBS

Eur J Endocrinol. 2006;154:787-803.

Szérum thyreoglobulin meghatározás

T4 szupressziós kezelés alatt (T4 on) T4 szupressziós kezelés felfüggesztésekor (T4 off) kívánatos TSH > 30 mIU/l rhTSH adása után 3 nappal

Thyreoglobulin ellenes antitest vizsgálata szükséges

18FDG

PET scan indikációja differenciált pajzsmirigyrák gondozása során

Magas/emelkedő szérum Tg

és Teljes test szcintigráfia negatív

Jód-refrakter differenciált pajzsmirigyrák Kritériumok 1. A daganat nem vesz fel 131I-ot 2. Egyes áttétek nem veszik fel a 131I-ot 3. Megfelelő 131I halmozás ellenére a daganat növekszik Kezelés 1. Kináz-gátlók (sorafenib, lenvatinib) - hatásuk a teljes túlélésre nem tisztázott 2. Egyéb ablatív eljárások 3. Biszfoszfonátok, denosumab

Differenciált pajzsmirigyrák külső besugárzása

Indikáció

csak 45 év felettiekben, ha a sebészi eltávolítás inkomplett és 131I-ot

a tumor nem veszi fel

Neuroendokrin daganatok

A neuroendocrin rendszer elemei hypophysis elülsô lebeny

pajzsmirigy C-sejtek mellékpajzsmirigyek bronchopulmonaris tractus thymus gastrointestinalis tractus

pancreas és epeutak mellékvesevelô és extraadrenalis chromaffin sejtek bôr Merkel-sejtek

Neuroendokrin daganatok incidenciája

U.S. SEER Program, 1974-2005

Proliferációs aktivitás - ENETS grading

NET betegek túlélése az ENETS grade függvényében

A neuroendokrin tumorok lokalizációja

Primer tumor

Gyakoriság (%)

vékonybél

32,4

trachea, bronchus, tüdő

32,1

rectum

11,4

colon

9,6

appendix

7,5

gyomor

3,7

pancreas

0,8

ovarium

0,7

In vivo nem azonosítható

~30%

Véletlenül felfedezett carcinoidok és a malignus carcinoidok gyakorisága

boncoláskor a vékonybelekben: appendectomiás anyagban: proctoscopiás vizsgálatkor:

malignus carcinoidok:

1 /150 1 /300 1/2500

15/1 millió fô/év

A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei

A leggyakoribb klinikai tünetek

Gyakoriság (%)

kipirulás (flush)

80

hasmenés

76

hasi fájdalom

70

endocardialis fibrosis, vitium

50

bronchoconstrictio

10-20

pellagra

7

pepticus fekély

ritka

A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája I. Tumormarkerek Legfontosabb szűrő-vizsgálat: vizelet 5-HIAA-ürítés Plasma és/vagy thrombocyta serotonin-tartalom Használható egyéb tumormarkerek: chromogranin A, pancreas polypeptid, HCG- és , neuropeptid K Stimulatiós tesztek pentagastrin, calcium-infusio, adrenalin

Tryptophan metabolizmus

A szomatosztatin-receptor scintigraphia

123I-Tyr3-octreotid 111In-octreotid

(OctreoScan)

99mTc-depreotide 68Ga-DOTATOC

(NeoTect/NeoSpect)

A carcinoid tumorok therapiája Sebészi daganat-eltávolítás, debulking, máj-transplantatio, stb. Somatostatin analógok octreotid, lanreotid 3 x 150-500 μg/die a progressiv tumoros betegek 20 %-át stabilizálja - 1-3 évre Interferon 3-6 millió E/nap Kombinált cytostaticus kezelés streptozocin+5- fluorouracil/ cyclophosphamid/doxorubicin cyclophosphamid-doxorubicin Radiotherapia - 131jód-MIBG - somatostatin-receptor radioligand therapia Célzott therapia - everolimus, sunitinib

NETTER-1 vizsgálat A Study Comparing Treatment With 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate to Octreotide LAR in Patients With Inoperable, Progressive, Somatostatin Receptor Positive Midgut Carcinoid Tumours (NETTER-1)

Becsült betegszám Kezdő dátum Befejezés becsült dátuma Betegbeválogatás tervezett befejezése

280 2012 szeptember 2019 december 2015 június

www.adacap.com/netter-1/

A pancreas neuroendocrin tumorai osztályozásának szempontjai hormonális aktivitás daganat méret

metasztázis tumor differenciáltság MEN 1 jelenléte/hiánya

Az endocrin pancreas daganatai Primer tumor a pancreasban

Metasztázis gyakorisága

(%)

(%)

Gastrinoma

50-70

60

Insulinoma VIPoma Glucagonoma

99 85 100

10 50 60

Nem-funkcionáló Carcinoid

100 <5

60 100

Glucagonoma Klinikai tünetek: erythema necrolyticum migrans

fogyás, glossitis, stomatitis chronicus anaemia, venás thrombosisok

depressio Laboratóriumi diagnosztika: magas serum glucagon-szint aminosavak alacsony pl. koncentrációja (alanin, glutamin) hypoproteinaemia, hypoalbuminaemia

Az endocrin pancreas daganatainak kezelése

A hormon-túltermelés következményeinek kontrollálása

Daganatnövekedés kontrollálása

Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A daganatnövekedés kontrollálása Primer tumor eltávolítás Sebészi debulking A májáttétek kezelése sebészet alkoholos tumor-abláció embolizáció kemoembolizáció termoablácó radiofrekvenciás abláció

Gyógyszeres kezelés szomatosztatin analógok α-interferon kemotherápia Máj-transzplantáció Radioligand therápia 111In octreotid 90Yt octreotid 177Lu octreotid

Előrehaladott neuroendokrin daganatok elsővonalbeli gyógyszeres kezelésének speciális szempontjai Gyógyszer/ kezelés

Tumor grade

Primer tumor helye

SSTR státusz

Octreotid

G1

középbél

+

kis tumortömeg

Lanreotid

G1/G2 (<10%)

középbél, pancreas

+

kis és nagy tumortömeg

Interferon-alfa-2b

G1/G2

középbél

SSTR negatív

Streptozocin + 5-fluorouracil

G1/G2

pancreas

rövid távon progresszíó; nagy tumortömeg, tünetes beteg

G2

pancreas

rövid távon progresszió, nagy tumortömeg, tünetes beteg, STZ ellenjavallt v. nem elérhető

Everolimus

G1/G2

tüdő pancreas középbél

atípusos karcinoid v. SSTR negatív, insulinoma v. kemotherápia ellenjavallt, SSTR negatív

Sunitinib

G1/G2

pancreas

kemotherápia ellenjavallt

PRRT

G1/G2

középbél

G3

bármi

Temozolomid + capecitabin

Cisplatin/ etopozid

+

Különleges szempont

előrehaladott betegség, extrahepatikus áttétek rosszul differenciált NEC

Pavel, Neuroendocrinology, 103: 172-185, 2016

Köszönöm a figyelmet!

Malignus endokrin tumorok

Recommend Documents