Proliferációs szignál gátló (PSI) szerek-- Sirolimus, Everolimus szerek alkalmazásával szerzett tapasztalataink a vese transzplantációt követően kialakult malignus tumorok kezelésében Toronyi Éva, Chmel Rita, Földes Katalin, Török Szilárd, Varga Marina, Máthé Zsolt, Sárváry Enikő, Végső Gyula, Langer Róbert Transzplantációs és Sebészeti Klinika Semmelweis Egyetem, Budapest
Bevezetés Az immunoszuppressziv therápia jelentős fejlődésének eredményeként az – acut rejekciók száma csökkent – transzplantált vese rövid távú túlélése jelentősen megnőtt
Az acut rejecti rejectiók ók aránya csökkent, a rövidtávú grafttúlélés növekedett Acute 100 rejection/ graft survival 80 (%)
60
Acute rejection 80%
Tacrolimus Azathioprine ATG
40
Sirolimus Everolimus
CsA
1-year GS 45%
20
90%
MMF
Daclizumab Basiliximab
Radiation prednisone 6-mercaptopurine
15%
0 1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
Year of transplant GS, graft survival; CsA, cyclosporin A; ATG, antithymocyte globulin; MMF, mycophenolate mofetil
2000
2005 3
A hosszútávú vese allograft túlélés 1,2 nem javult Year of transplant
Years to half-life
1995
8.0
1994
7.9
1993
7.9
1992
7.7
40
1991
8.0
30
1990
7.9
20
1989
7.9
1988
7.5
Graft 100 survival 90 (%) 80 70 60 50
10 0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
Time post-transplant (years)
Kaplan-Meier overall graft survival by year of transplant: first deceased donor transplants 1988–1995
4 1. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004; 4: 378–83; 2. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004; 4: 1289–95
Bevezetés
A graft pusztulás két legjelentősebb oka a – Chronicus allograft nephropathia – Működő grafttal történő halálozás
CAN / IFTA: a nonnon-specific descriptive entity defined by pathology
Interstitial fibrosis and tubular atrophy
GBM double contours
Arteriolar hyalinosis
Arteriolosclerosis CAN, chronic allograft nephropathy; IFTA, interstitial fibrosis and tubular atrophy; GBM, glomerular basement membrane
Fletcher JT et al. Pediatric Nephrol 2009;24:1465–71
Működő grafttal történő halálozás leggyakoribb okai: Cardiovaszkuláris szövődmények Malignus tumoroktumorok- a második halálok a vesetranszplantációt követően Infekciók
Sandrini:Cancer after kidney transplantation Giornale Italiano di Nefrologia, 21 Suppl. 26:S6726:S67-73, 2004 G.Wong, J.CHapman: Cancer after renal transplantation Transplantation Reviews 22 (2008) 141141-149
POSZ POS ZTTRANSPLANT TTRANSPLANTÁCIÓS ÁCIÓS MALIGNUS MALIGNUS DAGANATOK
MIÉRT JELENTŐS ? A recipiensek átlag életkora folyamatosan növekszik A beültetett szervek túlélési ideje folyamatosan növekszik Irodalmi adatok alapján ismert, hogy a vesetranszplantált betegek tumor incidenciája jelentősen magasabb, mint a nem transzplantált betegeké A transzplantációt 10 évvel követően 14% a rizikója a tumor kialakulásának 20 évvel a transzplantációt követően >40%, míg az azonos életkorú („age matched”) nem transzplantált populációban 6% Kahan et al. Transplantation 80(6), 2005.
Malignus tumor képződésben szerepet játszó rizikó faktorok: 1.convencionális: – Fokozott oncogen virus replikáció; – Idősebb kor – Kaukázusi – UV hatás – Előzetes carcinogen behatás – Dohányzás – Geográfiai elhelyezkedés – Genetikus predispositio
Malignus tumor képződésben szerepet játszó rizikó faktorok: 2. transzplantáció specifikus: – Növekvő recipiens életkor – Immunosuppressziv therápia időtartama, intenzitása és típusa – Praetranszplantációs dialysis ideje – Polycystás vesebetegség – Előző malignus megbetegedés – Chronicus vírus infekció
Posttranszplantációs de novo tumorok etiológiája Immunszupressziv szerek szerepének indirekt bizonyítékaként Számos klinikai riport számolt be arról, hogy az immunszuppresszio – Redukciója – Elhagyása a tumor regressziójához vezetett
Immunszuppressziv szerek szerepe I. Calcineurin inhibitorok: – Cyclosporin fokozza a TGFβ TGFβ expressióját; TGF β elősegíti a tumoros sejtinváziót és a metastasis képződést IL--6 upregulációját okozza IL okozza-- B sejt aktiváció, EBV transformált B sejt növekedés
– Tacrolimus is fokozza a TGF TGFβ β expressióját; mind in vivo, mind in vitro kísérletekben
Immunszuppressziv szerek szerepe II. Steroidokat illetően: annak ellenére,hogy az elmúlt 40 évben szinte minden immunszuppresszív kombinációnak része volt, nincs bizonyító adat se a – pro pro--oncogen – antianti-oncogen hatást illetően
Nem transzplantált betegekben fokozzák a bőrtumorok incidenciájátincidenciáját- propro-oncogen hatás
Immunszuppressziv szerek szerepe III. Antimetabolitok- Azathioprin AntimetabolitokPurin analóg, gátolja a purin synthesist, RNS metabolizmust és synthesist Pro--oncogen hatás egyértelműen nem Pro bizonyított csökkenti a DNS repair képességét (első sorban az UV hatásnak kitett bőr sejtekben) Penn tanulmánya a Cyclosporin bevezetése előtti időbőlidőből- a posttranszplantációs tumorok incidenciája fokozott az Azathioprinnel kezelt betegekben
Immunszuppressziv szerek szerepe IV. Antimetabolitok- Mycophenolate Mofetil AntimetabolitokAz inosin monophosphate dehydrogenase inhibitora, mely nélkülözhetetlen a T és B lymphocyták proliferációjához Egyes adatok szerint MMF kivédi az adhaesiós receptor dependens tumor progressziót
Immunszuppressziv szerek szerepe V. Indukciós szerek: – Lymphocyta depléciót okozó: fokozzák a malignus betegségek rizikóját (PTLD, bőr tumor) – AntiAnti-CD 25 monoclonalis antitestek: malignus betegségek rizikóját fokozó hatás nem mutatható ki
mTOR inhibitorok;Sirolimus, Everolimus RAPAMYCIN Immunosuppressor makrolid Blokkolja az mTOR (mammalian target of Rapamycin) funkciókat Antiproliferativ hatással rendelkezik Angiogenesist gátló hatás
Proliferációs szignál gátlók, (mTOR) inhibitorok hatásai Gátló hatást fejt ki a malignus sejtek növekedésére Megállítja a sejtciklust a G1 fázisban Csökkenti a vascular endothelial growth factor (VEGF(VEGF-A) és az IGFIGF-β expressióját Elősegítik a tumor sejtek apoptosisát Gátolják a metastatikus tumor növekedést Gátolják az angiogenesist Nem nephrotoxicus
Everolimus a 40 C atomon hozzáadott 2hydroxyethyl csoportban különbözik a Sirolimustól irolimustól Everolimus
HO
Sirolimus
O
O
O
N O
O
H
O
O OH O
O O
O
O
OH O
O
O
OH
N O O OH O
O O O
Pascual J et al. Transplant Rev 2006;20:1–18; Kirchner GI et al. Clin Pharmacokinet 2004;43:83–95; Augustine JJ et al. Drugs 2007;67:369–91
O
Malignus betegségek vesetranszplantációt követően Proliferációs szignált gátló szerek szignifikánsan csökkentették a posttransplantációs malignus betegség kialakulásának a rizikóját mind a bőr, mind a nemnem-bőr tumorok esetében (33.249 beteg adatai alapján) Kauffman et al:Transplantation 2005.Oct; 15;80(7): 883883-9
Immunszupressziós therápia malignus betegség esetén THERÁPIA CÉLJA: kettős – a transzplantált vese funkciójának megtartása – a tumoros propagáció gátlása
Malignus tumorok előfordulási gyakorisága Klinikánkon 104 vesetranszplantált betegen előforduló daganat esetében convertáltuk az immunszupresszív kezelést PSI alapú kombinációra 87 beteget Sirolimus 17 beteget Everolimus alapú immunszupresszióra váltottunk
Sirolimus alkalmazása tumoros vesetranszplantált betegekben Klinikánkon Anemnesztikus tumor: – Renal cell carcinoma (1 kétoldali) – Rectum adenocc. – Transitionalis hólyag tumor – Prostata adenocc. – Leukaemia – Melanoma malignum
-9 -3 -2 -1 -1 -1 -1
Transzplantációt megelőzően előfordult tumorok:
Kor tu.dgtu.dg-kor (év)
Átlag
41,77 ±16,588
Kor txtxkor (év)
Tumor dgdg-től a txtx-ig eltelt idő (hó)
TxTx-től eltelt idő (hó)
49,77 ±15,538
96,55 ±57,626 (8 év)
29,88 ±22,92 (2,5 év)
Transzplantációt megelőzően előfordult tumoros betegek vesefunkciója jelenleg: 300
250
serum creatinin (µmol/l)
200
150
100
50
0 1
2
3
4
5 praetx tum oros betegek
6
7
8
9
Sirolimus alkalmazása tumoros vesetranszplantált betegekben Klinikánkon Posttranszplantációs tumor: 78 – prae és posttranszplantációs tumor: 4 Cervix-- bőr Cervix Vese-- pancreas Vese Vese-- metastasis Vese Cervix -gége – Kettős tumor: 4 Basocell + vese Vese + nyelvgyök Melanoma + PTLD Sublingulais + hypophyrnx
Transzplantáció után előforduló tumorok: Vese Tüdő Emlő PTLD Prostata Melanoma mal. Kaposi Planocell. Basocell Hólyag Pancreas
14 8 8 7 5 4 4 4 3 3 3
Rectum 2 Colon 2 Gége 2 Cervix 1 Analis 1 Gyomor 1 Máj--adenocc. Máj 1 Pajzsmirigy 1 Seminoma 1 Retroperitonealis 1 Multiplex met. 1
Transzplantáció után megjelenő tumorok: Kor txtx-kor (év)
Átlag
51,8 ±10
A txtx-től a tumor Kor dgdg-ig tu.diagnózisa kor eltelt idő (év) (hó)
56,2 ±9,92
58,8 ±47 (ca.6 év)
TuTu-tól eltelt idő (hó)
33,039 ±29,461 (ca.3 év)
Vesetumoros betegek (14) serum kreatinin változása: (1 HD, 2 exit) convrsio előtt
conversio után
700
serumcreatinin (µmol/l) µmol/l)
600
500
400
300
200
100
0 1
2
3
4
5
6
7
8
vesetumoros betegek
9
10
11
12
13
14
Emlőtumorok(8)túlélése: A txtx-től a tumor dgdg-ig eltelt idő: 46,25 ±57,9 (ca 4 év)
Tumordiagnózistól eltelt idő: 50,125 ±13 13,,66 (> (>4 4 év)
tumor megjelenése óta eltelt idő 70 60 50 40
tumor megjelenése óta eltelt idő
30 20 10 0 1
2
3
4
5
6
7
8
2 beteg exitált 66 illetve 22 hónappal a tu.diagnózis óta
Emlő tumorok serum kreatinin változása s e r u m k r e a tin in ((µ m o l/l)
Serum kreatinin változása 300 250 200
kreatinin conversio előtt
150 100 50 0
kreatinin conversio után
1
2
3
4
5
betegek
6
7
8
Tüdőtumorok (8/6 exit): Tumor diagnózistól az exitusig eltelt idő:14,333 idő: ±12,81 (1 év 2 hó!!!)
serum kreatinin változás
serum kreatinin (µmol/l)
2 beteg él – 25 hó – 13 hó tumor diagnózisa után
250 200 150
conversio előtt
100
conversio után
50 0 1
2 betegek
Meghalt tumoros betegek (34): Tüdő Emlő Prostata Melanoma PTLD Pancreas Bőr Vese Hólyag
6 2 3 3 3 1 2 2 2
Kaposi Retroperitonealis Máj Hypopharynx Rectum Seminoma Colon Cervix Tumor diagnózistól az exitusig eltelt idő :24,82± :24,82±27,14 hó (2 év)
2 1 1 1 2 1 1 1
Eredmények I. 53 beteg él – 9 anamnesztikus tumor – 44 de novo tumor
3 beteg visszakerült dialysisre 50 betegünknek jó a vesefunkciója 34 beteg exitált Halál oka: – 60 %%-ban tumoros propagáció – 40% 40%--ban cardiovascularis ok, tüdőembolia, pneumonia, tbc, ileus
Everolimus alkalmazása elfogadott kezelési mód a metastaticus világossejtes veserák kezelésében: RECORD study Probability (%)
Everolimus (n=272) Placebo (n=138)
100 80
Log-rank p<0.001
60
Hazard ratio = 0.30 95% CI: 0.22, 0.40
40
Progression-free survival Everolimus: median 4.0 months Placebo: median 1.9 months
20 0 0
2
4
6 Months
8
10
12
Everolimus megkétszerezte a progresszió mentes túlélés idejét 40 CI, confidence interval
Motzer R et al. Lancet 2008;372:449–56
Everolimus therápia eredményei I. 17 tumoros vesetranszplantált beteget convertáltunk Everolimus therápiára Tumorok megoszlása előfordulási gyakoriság szerint: saját vese emlő rectum bronchus Non--Hodgkin Non Máj Sublingualis Myeloproliferativ Melanoma Bőr tumor
4 2 2 1 1 2 1 1 2 1
Eredmények II. Átlag életkor a tumor felfedezésekor: 59,58± 59,58 ±10,59 év Legfiatalabb beteg: 33 éves; 95 hónappal (7,9 év) a transzplantáció után Legidősebb beteg: 79 éves 119 hónappal (9,9 év) a transzplantáció után 8 nő, 9 ffi Előzetes IS: – 11 Cyclosporin – 6 Prograf
Eredmények III. Transzplantációtól a tumor diagnózisáig eltelt idő: 87 87,,7 ±54 54,,86 hó (7 (7,3 év) Legrövidebb idő: 2 hó(saját vese hypernephroma) – hozott tumor – 40 hó ( 3,33 év) – 41 hó ( 3,41 év) – 48 hó ( 4 év)
Leghosszabb idő: – 245 hó ( 20 20,,4 év) –cc. Basocell. – 153 hó ((12 12,,75 év)év)- NonNon-Hodgkin – 125 hó ((10 10,,4 év) év)-- emlő
Eredmények IV. 13 beteg él stabil graftfunkcióval Átlag túlélési idő a tumor diagnózisát követően: 14,88 ±8,3 hónap 2 beteg került vissza HDHD-re – a tumor a transzplantált vesében fordult elő – conversiókor serum krea: 284 µmol/l volt (10 hó)
3 beteg exitált Halál oka: – Mind a három esetben tumoros propagáció: Máj adenocarcinoma -20 hó túlélés Melanoma malignummalignum- 5 hó túlélés Rectum tumortumor- 22 hó túlélés
Eredmények V. Serum kreatinin a conversio után: – – – –
Változatlan (< (<100 100µ µmol/l) mol/l)-- 8 beteg Változatlan ( 192192-284 µmol/l) mol/l)-- 5 beteg Emelkedett-- 1 beteg ( tumor a graftban) Emelkedett Csökkent-- 3 beteg Csökkent 133-101 133209--165 209 126--88 126
(24%) (28%) (30%)
250
28%
200 Serum 150 kreatinin (µmol/l) 100 50 0
24%
30%
Konklúzió I. A vesetranszplantált betegek tumor rizikója magasabb, mint az átlag populációé A tumor rizikó fokozásában az immunoszuppresziónak jelentős szerepe van
Konklúzió II. Saját beteganyagunk analysise alapján a Sirolimus és az Everolimus konverzió is biztonságos volt, acut rejectio nem fordult elő A Mycophenolate mofetillel illetve steroiddal való kombináció jól tolerálhatónak bizonyult Therapiánk mellett tumor recidiva nem alakult ki
Konklúzió III. A rövid utánkövetési idő miatt további multicentrikus, hosszú távú vizsgálat szükséges a malignus betegségben szenvedő vesetranszplantáltak proliferációs szignál gátló bázis immunszuppressziójának hatásvizsgálatára A betegek ellátását – Multidisciplinaris együttműködés – Effektivebb szűrés – Immunszuppressziv kezelés modifikációja által javíthatjuk
Konklúzió IV. Az eddigi kutatási és klinikai adatok továbbá saját kedvező tapasztalataink alapján javasoljuk a proliferációs szignál gátló szerekkel történő immunszuppressziót malignus tumorban szenvedő vesetranszplantált betegekben
Köszönöm szépen a figyelmet
PSI immunosuppressive mode of action Antigen-presenting cell
MHC
Antigen
TCR T-cell
CNI IL2R
Calcineurin TF
PSI
IL2
Transcription
PSIs stop cellcellcycle progression atT-cell G1 mTOR
IL-2 Replication
IL-2R
T-cell Cell activation G0 G1
DNA replication G1 S
PSI, proliferation signal inhibitor; MHC, major histocompatability complex; TCR, T-cell antigen receptor; CNI, calcineurin inhibitor; Augustine JJ et al. Drugs 2007;67:369–91; IL2R, interleukin-2 receptor; TF, transcription factor; mTOR, mammalian target of rapamycin Nashan B. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1845–57
51
Inhibition of endothelial and cancer cell proliferation proliferation by PSI Growth factors
VEGF
Nutrients Amino acids
VEGFR PTEN
Integrins
P13K ATK/PKB
P13K
ILK
ATK/PKB
TSC1/2
Energy
FRAP
FRAP EVE/SIR
EVE/SIR
4E-BP1 elF-4E
P70 S6k
FKBP-12
Everolimus / sirolimus
FKBP-12
S6
Protein production
Reduced gene transcription
Reduced cell growth
Reduced VEGF production Reduced proliferation
Cancer cell
PSI, proliferation signal inhibitor; FKBP-12, FK binding protein 12; VEGF, vascular endothelial growth factor; VEGFR, VEGF receptor
Reduced cell growth and proliferation
Endothelial cell
Andres V et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 3):iii14–iii17
52
