Neuroendokrin tumorok Onkológiai speciális tanfolyam 2015. november 9. Dr. Tóth Miklós Semmelweis Egyetem, ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Budapest
A neuroendocrin rendszer elemei hypophysis elülsô lebeny
pajzsmirigy C-sejtek mellékpajzsmirigyek bronchopulmonaris tractus thymus gastrointestinalis tractus
pancreas és epeutak mellékvesevelô és extraadrenalis chromaffin sejtek bôr Merkel-sejtek
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai I.
Növekedés, metastasis lassan növekedő, potentialisan malignus daganatok, malignitásuk biztonsággal csak az áttét(ek) meg-jelenése esetén mondható ki
Multiplex endocrin neoplasia 1: az esetek 10-30 %-ában az GEP-tumor MEN 1 szindróma részjelensége
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai II. Jellegzetes secretiós termékek Peptid-hormonok
VIP, glucagon, insulin, proinsulin, gastrin, GHRH, CRH, pancreas polypeptid, neurotensin, ACTH, POMC, somatostatin Monoaminok
histamin, serotonin, catecholaminok Egyéb bioactiv anyagok substance P, prostaglandinok, enkephalinok, endorphinok, bradykininek, tachykininek, stb.
A neuroendocrin rendszer daganatainak általános biológiai sajátosságai III. A hormon-secretio sajátosságai Epizodikusság: rohamszerű rosszullétek Időbeli változékonyság: a termelt hormon minősége a kórlefolyás során változhat Térbeli változékonyság: a termelt hormon minősége áttétenként is változhat
Paraneoplasticus szindróma jelenléte gyakori Általános immunhistochemiai markerek: neuron-specifikus enolase, synaptophysin, chromogranin A, Leu 7
3,911 vékonybél neuroendocrin tumor analízise (SEER regiszter)
Modlin, Am J Gastroenterol, 102:1464-73, 2007
Neuroendokrin daganatok incidenciája
U.S. SEER Program, 1974-2005
Multifokális pancreas NET, MEN1-szindrómás beteg
Proliferációs aktivitás - ENETS grading
NET betegek túlélése az ENETS grade függvényében
A primer neuroendokrin tumorok lokalizációja
Primer tumor
Gyakoriság (%)
vékonybél
32,4
trachea, bronchus, tüdő
32,1
rectum
11,4
colon
9,6
appendix
7,5
gyomor
3,7
pancreas
0,8
ovarium
0,7
In vivo nem azonosítható
~30%
A gastroentero-pancreatikus (GEP) tumorok gyakorisága Incidencia Hormonalisan inactiv
???
Carcinoid tumorok *klinikai jelentőséggel bírók
3-7/1 millió/év
*boncoláskor felismert
21/1 millió/év
Insulinoma
1-4/1 millió/év
Gastrinoma
1/1 millió/év
VIPoma
1/10 millió/év
Glucagonoma
1/20 millió/év
Somatostatinoma
1/40 millió/év
Véletlenül felfedezett carcinoidok és a malignus carcinoidok gyakorisága
boncoláskor a vékonybelekben: appendectomiás anyagban: proctoscopiás vizsgálatkor:
malignus carcinoidok:
1 /150 1 /300 1/2500
15/1 millió fô/év
A carcinoid szindróma leggyakoribb klinikai tünetei
A leggyakoribb klinikai tünetek
Gyakoriság (%)
kipirulás (flush)
80
hasmenés
76
hasi fájdalom
70
endocardialis fibrosis, vitium
50
bronchoconstrictio
10-20
pellagra
7
pepticus fekély
ritka
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája I. Tumormarkerek Legfontosabb szűrő-vizsgálat: vizelet 5-HIAA-ürítés Plasma és/vagy thrombocyta serotonin-tartalom Használható egyéb tumormarkerek: chromogranin A, pancreas polypeptid, HCG- és , neuropeptid K Stimulatiós tesztek pentagastrin, calcium-infusio, adrenalin
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája II. Az 5-hydroxy-indol-ecetsav (5-HIAA) meghatározás és értékelése
24 órás, savas közegben gyűjtött vizeletbõl Az 5-HIAA ürítés normális
felsõ határa: 10 mg/die szürke zóna: 10-20 mg/die
Fals pozitiv eredmény: dió, banán, ananász, paradicsom acetaminophen, fluorouracil, phenacetin, reserpin. egyéb, többnyire súlyos malabsorptióval járó állapot Fals negatív eredmény levodopa, aspirin, chlorpromazin, heparin, imipramin, isoniazid, MAO-bénítók, phenothiazin, stb
A carcinoid tumor/szindróma diagnosztikája III. Szövettani vizsgálat: jellegzetes szöveti szerkezet, ezüstözhetőség; chromogranin A, NSE és synapto-physin positivitas Radiológiai localisatio
octreotid-scintigraphia, CT, endoscopia és endoscopos UH, MRI, selectiv enterographia, MIBG-scintigraphia
Klinikai esetbemutatás
2014-03-11
A. N., 770913
Szomatosztatin receptor szcintigráfia
Flush - karcinoid szindróma
Chromogranin A: 793.4 ng/mL 5-HIAA 93.3 5-HIAA 120.5
0,7 - 8,2 mg/24h 0,7 - 8,2 mg/24h
2 hetes 3x200 ug octreotid kezelés után: 5-HIAA 21.1
0,7 - 8,2 mg/24h
A carcinoid tumorok therapiája Sebészi daganat-eltávolítás, debulking, máj-transplantatio, stb. Somatostatin analógok octreotid, lanreotid 3 x 150-500 μg/die a progressiv tumoros betegek 20 %-át stabilizálja - 1-3 évre Interferon 3-6 millió E/nap Kombinált cytostaticus kezelés streptozocin+5- fluorouracil/ cyclophosphamid/doxorubicin cyclophosphamid-doxorubicin Radiotherapia - 131jód-MIBG - somatostatin-receptor radioligand therapia Célzott therapia - everolimus, sunitinib
A carcinoid tumorok therapiájára adott klinikai válasz
biokémiai válasz (%)
tumor regressio (%)
somatostatin
60-70
30-70
interferon
40-60
10-20
citosztatikus kezelés
10-20
10-40
A carcinoid krízis
Súlyos, a fenyegetô keringés-összeomlás miatt életveszélyes állapot Kezelés:
octreotid, 100-500 μ g, iv. majd: octreotid inf., vagy napi 4-6 x sc. adva
Megelôzés:
2 napon át 3-4 x 200-250 μg octreotid, sc. beavatkozás elôtt 1-2 órával 200-250 μg octreotid
A karcinoid szívbetegség Csak karcinoid szindrómás betegeken Klinikai gyanújelek: precordialis zörej cardiothoracicus arány >0.5 Echocardiographia: tricuspidalis billentyűn insufficientia pulmonalis szájadékban stenosis Kezelés: Szívbillentyű-csere vagy valvuloplastica
Teendők véletlen sebészi leletként felfedezett carcinoid esetén (appendix, vékonybél)
Méret
Prognosis
Teendő
< 1 cm
jó
nincs
1-2 cm
??
observatio
> 2 cm
áttét várható részletes
kivizsgálás,
sz. e. kezelés
A carcinoid szindróma elkülönítő diagnosztikája
postmenopausalis syndroma pánik-betegség pajzsmirigy medullaris carcinoma autonom idegrendszeri epilepsia chronicus myeloid leukaemia mastocytosis phaeochromocytoma alcohol és chlorpropamid egyidejű fogyasztása
A secretoricus diarrhoea differenciáldiagnosztikája Infectiosus (cholera, E. coli toxin) Carcinoid syndroma Medullaris pajzsmirigyrák VIPoma Zollinger-Ellison synroma Secretoricus villosus rectum adenoma Titkolt laxativum abusus IgA-hiány, mastocytosis, basophil-sejtes leukaemia Idiopathiás
Az endocrin pancreas szigeteinek sejtes összetevői
A sejtek (20%) B sejtek (70%)
glucagon insulin
D sejtek (5%)
somatostatin és/vagy gastrin
F sejtek
pancreas polypeptid
A pancreas neuroendocrin tumorai osztályozásának szempontjai hormonális aktivitás daganat méret
metasztázis tumor differenciáltság MEN 1 jelenléte/hiánya
Az endocrin pancreas daganatai Primer tumor a pancreasban
Metasztázis gyakorisága
(%)
(%)
Gastrinoma
50-70
60
Insulinoma VIPoma Glucagonoma
99 85 100
10 50 60
Nem-funkcionáló Carcinoid
100 <5
60 100
Insulinoma tünetei Kettőslátás/homályos látás/verejtékezés/ szívdobogásérzés/gyengeség
85%
Zavartság/magatartás-változás
80%
Eszméletlenség/amnesia
53%
Grand mal görcsök
12%
Insulinoma diagnosztika
Hypoglykaemia, nem megfelelően alacsony insulin-szint Éhomi basalis körülmények között -glu meghatározás 3x
-insulin, C-peptid, proinsulin Arany standard: 72 órás éhezési teszt
A hypoglykaemia okai I. Hyperinsulinaemia szigetsejt adenoma, carcinoma, hyperplasia, nesidioblastosis Insulin ellenes auto-antitestek Kontrainsularis hormonok hiánya hypophysis hypofunctio—GH, ACTH mellékvesekéreg elégtelenség hypothyreosis (súlyos) Károsodott májfunkció hepatocellularis elégtelenség alkohol/éhezés, szepszis öröklött enzim-defektus Károsodott vesefunkció Szubsztrát-hiány Fanconi-szindróma (renalis vesztés) szoptatás, súlyos éhezés
A hypoglykaemia okai II. Extrem fizikai megterhelés Gyógyszer-indukált Mesenchymalis daganatok Mesothelioma Fibrosarcoma Rhabdomyosarcoma Leiomyosarcoma Hemangiopericytoma Carcinomák hepatocellularis, cholangiocellularis adrenocorticalis carcinoma hypernephroma, Wilms-tumor Hematologiai malignus betegségek leukaemia lymphoma myeloma multiplex
Gastrinoma klinikai tünetei Klinikai tünetek: Peptikus fekélybetegség Vizes hasmenés, malabsorptio Egyéb klinikai gyanújelek: Helicobacter pylori negativ vagy az eradicatio után is therapia-refracter fekélybetegség Gyomornyálkahárthya hypertrophia
Gastrinoma laboratóriumi diagnosztikája Laboratóriumi diagnosztika: BAO>15 mEq/óra Savcsökkentők elhagyása után gastrin-meghatározás *H2-receptor antagonisták: min 3 nap *protonpumpa-gátlók: min. 14 nap Határeset gastrin-szint esetén provokációs tesztek Intravenás secretin-teszt Étkezési teszt
Calcium-infusiós teszt
Glucagonoma Klinikai tünetek: erythema necrolyticum migrans
fogyás, glossitis, stomatitis chronicus anaemia, venás thrombosisok
depressio Laboratóriumi diagnosztika: magas serum glucagon-szint aminosavak alacsony pl. koncentrációja (alanin, glutamin) hypoproteinaemia, hypoalbuminaemia
Neuroendokrin daganatok staging vizsgálata NET G1-G2 SPECT/CT-SRS vagy PET/CT - 68Ga-SSA vagy MRI és SRS NEC G3 mellkasi-hasi kismedencei CT és esetenként SRS Csont-metasztázisok keresése hagyományos csontszcintigráfia nem megfelelő 68Ga-SSA igen
Pavel, Neuroendocrinology 2012;95:157–176
Az endocrin pancreas daganatainak kezelése
A hormon-túltermelés következményeinek kontrollálása
Daganatnövekedés kontrollálása
Az insulinoma therapiája
Resectio - 90%-ban sikeres Diazoxid Szomatosztatin analóg glucagon szintet csökkentheti Streptozocin + 5-fluorouracil
Glucagonoma therapia
Oralis antidiabetikum Insulin Antithrombotikus therapia Szomatosztatin analóg Daganatellenes terápia
Kemoterápia
Az endocrin pancreas daganatainak kezelése A daganatnövekedés kontrollálása Primer tumor eltávolítás Sebészi debulking A májáttétek kezelése sebészet alkoholos tumor-abláció embolizáció kemoembolizáció termoablácó radiofrekvenciás abláció
Gyógyszeres kezelés szomatosztatin analógok α-interferon kemotherápia Máj-transzplantáció Radioligand therápia 111In octreotid 90Yt octreotid 177Lu octreotid
Az interferon-kezelés mellékhatásai Influenza-szerű tünetek Fáradékonyság
80% 70%
Cytopenia
50%
Májenzim-emelkedés
30%
Autoimmun reakciók
15%
(SLE, thyroiditis, vasculitis, myositis)
Radiofrekvenciás tumor abláció (RFA)
Hőmérséklet: 50-60oC Altatás, 1 napos kórházi tartózkodás Transzkután, laparoscopia/laparotomia
1 (<35 mm) vagy többszöri behatolás (<45 mm) UH kontroll
A radiofrekvenciás abláció korlátai
Nem látható áttétek 45 mm-nél nagyobb áttétek 5-nél több áttét Nagy erekkel szomszédos áttétek
A szomatosztatin analógok alkalmazási területei Tumor-diagnosztika, lokalizáció Szomatosztatin analóg therapia octreotid Sandostatin Sandostatin LAR lanreotid Somatulin LA Somatulin Autogel vapreotid Szomatosztatin receptor radionuklid therápia
Köszönöm a figyelmet!
