Endokrin hypertoniák

Dr. med. habil. Bajnok László [email protected]

PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika „Hetényi Géza” Endokrinológiai és Anyagcsere Osztály

Endokrin hypertoniák

[email protected]

12 ajánlás (10 „erısen ajánlott” – I. osztályú, 2 „tanácsos” - IIA) Alapul szolgáló bizonyítékok: Nagyon gyenge: 4 Gyenge: 7 Közepes szintő: 1 Jó minıségő: 0

A GL szerint PA szőrés indokolt: 1. Hypertonia ≥2 fokozatú (>160/100) 2. Rezisztens hypertonia (három szer adekvát kombinációja ellenére is 140/90 feletti a vérnyomás) 3. Hypertonia + (akár diuretikum indukálta) hypokalaemia 4. Hypertonia + mellékvese térfoglaló folyamat 5. Pozitív családi anamnézis: (i) korai kezdető hypertonia (ii) 40 év alatti cerebrovaszkuláris történés (iii) PA

Van 2 000 0000 hypertoniás 1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt 20 000 szőrés/év

PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése Ambulanter aldoszteron / renin arány

A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer

Aldoszteron

Renin

ARR

↓

↑↑

↓ (≈ -30-40%)

Dihidropiridin CCB

→↓

↑

↓ (≈ -20%)

Aldosteron antag./egyéb diuretikum

→↑

↑↑

↓

Béta-blokkoló, centrális szer

↓

↓↓

↑ (≈ 60%)

Ösztrogén

↑

↑↑

↓

Nem steroid gyulladásgátló

↓

↓↓

↑

ACE-gátló/ARB

PA szőrés elıtt, a szakrendelésen: 1. Normokalaemia, étrend: ne túl sószegény! 2. Kimarad: Nagyon szükséges, ≥4 hétre: diuretikum (furosemid csak lépcsızetesen), ösztrogén, NSAID Lehetıleg: ≥ 2 hétre: ACEI, ARB, ?DHP CCB, ≥ 4 hétre (mivel lépcsızetesen): BB, I1 ag (- nidin; lépcsızetesen!), ≥ 6 hétre: ha I1 ag és BB együtt (elıbb BB!). 3. Helyettük: 120-240 mg Chinopamil (amlodipin), 1-8 mg doxazosin, Depressan 2-4 x1 4. Gyakori vérnyomásmérés (háziorvosi, hetenkénti legalább 1x-i kontroll), sze. konzultáció velünk

Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális* 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20as érték is elfogadható 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb *A vérvétel 5 másodperccel a leszorítás felengedése után kezdıdjék, a beteg elıtte és közben ne pumpáljon a markával, és lehetıleg ne Vacutainer csövet alkalmazzunk!

Fél órán belül lecentrifugálható és fagyasztható a minta aktív renin koncentráció mérésre?

igen Vérvételi csı szobahın

nem Vérvételi csı jég között

Mérésig tárolás -20 C-on, akár 7 hétig

Aldoszteron/renin (ARR) 1. Kálium legyen normális 2. Reggeli meghatározás, legalább két órával a felkelés után, 5-15 perc ülést követıen, határértéknek a 30 ng/dl:ng/ml/h-t, de a 20as érték is elfogadható* 3. Nevezı 0,2 (0,6?) ng/ml/óránál nem lehet kisebb * (i) járás után! (ii) ACEI, ARB, DHP CCB esetén 20 (iii) ha diuretikum semmiképp nem hagyható ki, negatív, ha: fekvı aldoszteron < 10 és ARR < 20!

A primer aldosteronismus szőrését befolyásoló szerek Gyógyszer

Aldoszteron

Renin

ARR

↓

↑↑

↓ (≈ -30-40%)

Dihidropiridin CCB

→↓

↑

↓ (≈ -20%)

Aldosteron antag./egyéb diuretikum

→↑

↑↑

↓

Béta-blokkoló, centrális szer

↓

↓↓

↑ (≈ 60%)

Ösztrogén

↑

↑↑

↓

Nem steroid gyulladásgátló

↓

↓↓

↑

ACE-gátló/ARB

Az aldoszteron szint megoszlása fekvéskor Medián + 2 SD = 10 ng/dl

Cut-off: 15 ng/dl

Esszenciális HT

PA

Az aldoszteron szint megoszlása fennjárás mellett Medián + 2 SD = 27 ng/dl

Esszenciális HT

PA

PA gyanúja Zavaró gyógyszerek elhagyása (diuretikum feltétlenül) /helyettesítése káliumszint rendezése Ambulanter aldoszteron / renin arány PA valószínőtlen

-

Emelkedett

-

Szuppressziós aldoszteron Emelkedett

Só infúziós teszt (reggel fekve kezdve 2 l salsol/4 h): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag: ≤160/100 aldoszteron <5 ng/dl: negatív; >10: pozitív

Captopril teszt (25-50 mg után 2 h-val): pozitív ARR esetén, ha vérnyomás átlag. : >160/100 pozitív: ≤30%-os aldoszteron csökkenés

Van 2 000 0000 hypertoniás 1 000 000 2-3. fokozatú és/vagy rezisztens 10%-át szőrnénk 5 év alatt 20 000 szőrés/év 6 000 szuppressziós teszt/év*

*Olivieri O, et al. Aldosterone to renin ratio in a primary care setting: the bussolengo study. JCEM 2004; 89: 4221-


-

Emelkedett

-

Szuppressziós aldoszteron Emelkedett

MR antagonista*

* Williams B, et al. Guidelines for management of hypertension: report of the fourth working party of the British Hypertension Society, 2004-BHS IV. J Hum Hypertens. 2004;18:139-85.


-

Emelkedett

-

Szuppressziós aldoszteron Emelkedett Mellékvese CT Mőtét kívánatos?

+

Mellékvese véna hormon mérés (/poszturális teszt) Lehetıleg minden mőtétinek látszó PA esetben (kivéve igazolt fél oldali [≥1 cm] mellékvese adenoma + 40 évnél fiatalabb kor és/vagy csökkenı poszturális aldoszteron). Reggel, immobizálatlan betegen, lehetıleg zavaró gyógyszertıl mentesen. MVV/VCI kortizol >110 - 200%. Ko. aldoszteron/kortizol ≥ 2x (ACTH nélkül).

1 hónap 2 hónap

ARR szőrés +

1 hónap 2 hónap

Szuppresziós teszt

+ 1 hónap

+ 1 hónap 2 hónap

CT Poszturális teszt

AVS

íté s

íté s

zí té s er ed m én yr e

el ık és

ak oz ás

vá r

ak oz ás

ak oz ás

vá r

vá r el ıj eg yz és

er ed m én yr e

el ık és z

er ed m én yr e

el ık és z

íté s el ık és z 1 hónap

Fekvı aldosteron kortizol


Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol


Fekvı aldosteron kortizol Fennjáró aldosteron renin kortizol Szuppressziós aldosteron

+ er ed m é sp nyr iro e v no ár la ak kt oz on á s


2 hónap




2 hónap


ARR szőrés captopril teszt Poszturális teszt



2 hónap


ARR szőrés captopril teszt Poszturális teszt

spironolakton / követés CT ?

AVS ??? mőtét

Adrenalectomia

Aldosteronoma

Primer aldosteronizmus

Rezisztens hypertonia

Komplikált hypertonia

Hypertonia

Rezisztens HT Compliance? O.K.

Mellékvese CT

pozitív

negatív

(± vese CT angiográfia)

spironolakton

endokrinológus adrenalectomia

Hyporeninaemiás hypoaldosteronismus 1.Amilorid próba (Liddle-kór kizárására). Ha negatív: 2. nıgyógy./urol (11b / 17a OH-áz def). Ha ez is negatív: 3. spironolakton; kifejezett válasz esetén mellékvese CT (DOC tu.).

Cushing szindróma diagnosztikája Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat (1.) Megerısítı vizsgálat = Szőrıvizsgálat 2.

Pseudo-Cushing sz. kizárása (2 napos, 2 mg/n DST) Biokémiai diagnózis Lokalizációs diagnózis ACTH

Alacsony (<10 pg/ml)

Nem alacsony

Mellékvese CT

Sella MR (CT)

15%

70%

Nagyon magas

Ectopiás ACTH (CRH) termelés? 15%

Cushing szindróma gyanúját keltik • Obesitas jellege: karcsú bokák, csuklók, holdvilág arc, gyermekkorban növekedés-lassulással • Bırtünetek: plethora, trophicus zavar (atrophia, lila striák, sérülékenység, sebgyógyulási zavar), oedema, acnék, mycosisok • Társbetegség: terápiarefrakter hypertonia, korai kezdető diabetes, osteoporosis, nephrolithiasis, proximális myopathia, szokatlan infekciók • Hypokalaemia, mérsékelt hypernatraemia, polyglobulia, leukocytosis, lympho,-eosinopenia, hypokalcaemia, alkalikus foszfatáz emelkedés

Endogén kortizolszekréció

Kortizolkoncentráció (µg/dl)

25

20

15

10

5

pihenés 0 14°°

18°°

22°°

02°°

06°°

10°°

14°°

18°°

idıpont (h)

A Cushing szindróma biokémiai diagnosztikájának javasolt módszerei

Kis dózisú dexamethason szuppressziós teszt (DST) ☻Éjszakai egy dózisú 1 mg ☺2 napos, 2 mg/n ☺2 napos, 2 mg/n + CRH

UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl) ≥ 2 alkalommal mérve!

Éjszakai kortizol ☻Álomban, vérbıl ☺ Ébren, vérbıl ☺ Ébren, nyálból (≥2 alkalommal mérve!)

Cushing szindróma szőrımódszerei Klinikai gyanú

Éjszakai egy dózisú 1 mg dexamethason szuppressziós teszt (DST)

UFC: vizelettel ürített szabad kortizol (győjtött vizeletbıl, ≥ 2 alkalommal mérve!)

Éjszakai nyál kortizol (≥2 alkalommal mérve!)

A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés)

Érzékenység

Fajlagosság

85-95% (140/50 nM)

80-95% (50/140 nM)

2 mg DST, 2 napig

80-96%

70-90%

2 mg DST, 2 napig + CRH

92-98%

60-80%

Éjszakai alvó, szérumból (Határérték)

90-100% (207/50 nM)

20-87% (50/207 nM)

Éjszakai éber, szérumból (Határérték)

90-96% (330/207 nM)

83-96% (207/330 nM)

92-100%

(60-) 93-100%

1 mg DST (Határérték)

Éjszakai éber, nyálból

Fajlagosság

Érzékenység

A szőrımódszerek pontossága Módszer (kortizol mérés)

Érzékenység

Fajlagosság

85-95% (140/50 nM)

80-95% (50/140 nM)

2 mg DST, 2 napig

80-96%

70-90%

2 mg DST, 2 napig + CRH

92-98%

60-80%

Éjszakai alvó, szérumból (Határérték)

90-100% (207/50 nM)

20-87% (50/207 nM)

Éjszakai éber, szérumból (Határérték)

90-96% (330/207 nM)

83-96% (207/330 nM)

92-100%

(60-80*) 93-100%

1 mg DST (Határérték)

Éjszakai éber, nyálból * Liu H, et al. 2005 Clin Endocrinol. 63:642–

Ha a Cushing szindróma valószínősége 5% és a szőrıvizsgálat fajlagossága 90%: •1000 szőrt betegbıl 50 valódi pozitív (100 érzékenység mellett), • de a 950 nem Cushingosból 10% (=95) is (ál)pozitív, • tehát az 50+95=145 pozitív vizsgálatból csak 50 (≈34%) valódi pozitív!

Vizsgálat elıtti valószínőség

Vizsgálat utáni valószínőség

Vizsgálat elıtti valószínőség

Vizsgálat utáni valószínőség

-

+

Posttest probability

Posttest probability Posttest probability

+

+ Pretest probability

-

+

Pretest probability

+

Pretest probability

-

+

+

+

Cushing szindróma szőrése: 1. alternatíva

Klinikai gyanú

Szőrıvizsgálat 1.




Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Negatív + erıs klinikai gyanú

Pozitív



Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Pozitív

Negatív


A ciklikus Cushing szindróma szőrése Klinikai gyanú Szőrıvizsgálat 1. Szőrıvizsgálat 2. Negatív

Szőrıvizsgálat 3.*

Erıs klinikai gyanú

* Kontroll késıbb (fél év m.)

A téves eredményő szőrıvizsgálatok okai Pseudo-Cushing kór – Terhesség – Rosszul beállított diabetes – Obesitas (extrém) – Pszichiátriai betegségek (depresszió, szorongás, kényszerbetegség, alkoholizmus) – Alzheimer-kór – Glükokortikoid rezisztencia Stressz: – Hospitalizáció, fájdalom, alvásmegvonás – Fogyás – Intenzív fizikai munka – Hypothalamikus amenorrhoea Gyógyszerek – Dexamethason katabolizmus gyorsítása (álpozitívitás): karbamazepin, pioglitazon, alkohol – Dexamethason katabolizmus lassítása (álnegatívitás ): fluoxetin, diltiazem – CBG emelése (magas szérum kortizol): ösztrogének – Vizelet szabad kortizollal interferál: fenofibrát (HPLC), karbamazepin

CYP 3A4 gátlás mértéke: fibrátok

+

kumarin, digoxin, amiodaron, propranolol (metoprolol)

+

verapamil, diltiazem

+

konazol antimikotikumok (pl.: itra-, keto-)

++

makrolid antibiotikumok (pl.: azithro-, erythromycin)

++

cipro-, norfloxacin, Robitussin

+

fluvoxamin (Fevarin), fluoxetin, sertalin

+

alprazolam, buspiron, midazolam, egyéb altatók

+

tamoxifen (anticonc., finasterid), sildenafil

+

[email protected]

Preferálandó 1. szőrómódszer:

Ne DST: Ciklikus Cushing, zavaró gyógyszer (antiepileptikum), alkoholizmus, terhesség

Pozitív szőrıvizsgálat(ok)

2 napos 2mg/n dexamethason szuppressziós teszt ± CRH*

Fajlagosság növelése a cél (pseudo-Cushing susp.)

- CRH

Érzékenység növelése a cél (valódi Cushing susp.)

+ CRH**

*CRH: 100 µg (1 µg/tskg) **negatív esetben emelkedés < 38nmol/l)

A Cushing kór diagnosztikájára nem kellıen igazolt vizsgálatok: ● Loperamid supressios teszt (negatív esetben 16 mg után 3,5 órával kortizol <140 nmol/l) ● Desmopressin teszt (negatív esetben 5-10 µg iv. után: +∆ ACTH <35% +∆ kortizol <20%)

A valószínősített ectopiás Cushing szindróma esetén alkalmazható módszerek: • Labor: CEA, katekolamin, kalcitonin (30%), intestinális peptid hormonok (gasztrin – 30%), 5-HIAA (10%) • Képalkotók: octreotid, majd MIBG SPECT/CT (vagy scan/SPECT és mellkasi/hasi CT/MR, bronchoszkópia), pajzsmirigy UH/citológia, PET/CT

Cushing-kór vs. ectopiás benignus Cushing sz.differenciál diagnosztikája Módszer ACTH emelkedés mértéke Szuppresszibilis kortizol a nagy dózisú dexamethason tesztben Sella MR Octreoscan ACTH emelkedés CRH-ra

Cushing-kór

Ectopiás Cushing

↑

↑↑

igen

nem

tumor

negatív

(negatív)

pozitív

igen

(nem)

Pheochromocytoma/paraganglioma labordiagnosztikája • (VMA) • Katekolaminok: A,NA és dopamin – Vizeletbıl: 24 órás, pH<3 – Plazmából

• Metanefrinek/nor~ : lehetıleg HPLC-vel; vizeletbıl: >11 µmol [2 mg]/nap; plazmából • Kromogranin-A: plazma Alapvizsgálat Roham utáni (Provokációs teszt, pl. glukagon)

Endokrin hypertoniák

Recommend Documents