2017.03.22.
Tápanyagforgalom endokrin szabályozása Összevont szeminárium 2017.03.17.
Elvárások - tápanyagok állandó szintje a vérben, elérhetősége a sejtek számára (tápanyagok: glükóz, aminosavak, szabad zsírsavak, bizonyos esetekben ketontestek) - felvétel biztosítása (éhség raktárakból jelzés, cél:raktárak feltöltése) - raktárak (egész szervezet számára: zsírszövet, máj, /vázizom csak éhezésben) legyenek feltöltve - két táplálékfelvétel között vagy hosszabb táplálékfelvételi szünet esetén a raktárból való mobilizálás - túllövések elkerülése
1
2017.03.22.
Elvárások A neuronok és vérsejtek nem rendelkeznek saját raktárral, ezért számukra különösen fontos a hozzáférhető tápanyagok állandó szinten tartása a vérben. A neuronok és a vvt-k elsősorban a glükózt tudják felhasználni, ezért kritikus a normoglykaemia fenntartása: 3,8-6,1mmol/l. (2,7 mmol/l vércukorszint
kognitív funkció zavara)
Szabályozás
endokrin/parakrin/neurogén
2
2017.03.22.
Táplálékfelvétel hormonális/neurogén szabályozása érzékszervek pl.: táplálék íze, illata. látványa táplálékfelvétel táplálék visszautasítása retina (fény/sötétség)
motoros rendszerek limbikus rendszer éhségjelzések
jólakottsági jezések
központ: hypothalmus (NPY, melanokortin, CRH)
agytörzsi magvak (pl. nucleus tractus solitarii)
vér ghrelin, glükóz, inzulin, leptin
Jóllakottság: táplálékfelvétel megszüntetése A jólakottság érzése még a tápanyagok felszívódás előtt kialakul (preabszorptív jóllakottsági érzet)
Jóllakottságot kiváltó tényezők: - gyomor teltsége (vagus mechanoreceptorai) - CCK (vagus afferenseinek ingerlése, vérbe jutva az agy kemoszenzitív neuronjait igerli, gyomorürülés lassulás?) - emlősbombezin (peptid, enteralis idegrendszer afferenseinek akt., area postrema ingerlése, étkezések után nő a koncentrációja)
- inzulin (NPY gén átírását gátolja) - glükóz (centrális, perifériás glükózszenzorok, közvetett: inzulinfelszabaduláson keresztül) - aminosavak??? - PYY (vékonybél termeli étkezés után, a nucleus arcuatusra hatva csökkenti az étvágyat)
3
2017.03.22.
Leptin
A leptin a zsírszövetből felszabaduló polypeptid. Koncentrációja a vérben nem változik étkezésről étkezésre, hanem a zsírszövet állapotának hosszú távú jelzője.
(Jóllakottság hormon) zsírszövet tömege megnőtt, energiaraktárak (zsírraktárak) telítettek
magas leptinszint a vérben
hypothalamusban NPY felszabadulását gátolja, melanokortin felszabadulását fokozza szimpatikus idegrendszer aktiválása??
anyagcsere fokozása
táplálékfelvétel gátlása csökkent leptinszint
Leptin-hiányos egér
éhség! leptinhiány vagy leptinreceptor hiány miatt obezitás alakul ki
Éhség: táplálékfelvétel érzékszervek pl.: táplálék íze, illata. látványa táplálékfelvétel retina (fény/sötétség)
motoros rendszerek limbikus rendszer érzelmek
éhségjelzések
központ: hypothalmus (NPY
)
agytörzsi magvak (pl. nucleus tractus solitarii)
ghrelin felszabadul vér inzulinszint csökken (glükóz csökken) leptinszint csökken (hosszú távú)
4
2017.03.22.
Ghrelin (éhség hormon) gyomor fundus sejtjeiből szabadul fel az étkezési idő közeledtével
hatásai: fokozza az éhségérzetet a NPY serkentésén keresztül gátolja a zsírfelhasználást gátolja a gyomorürülést fokozza a GH szekrécióját
Belső tápanyagforgalomban szerepet játszó hormonok pancreas: izulin, glukagon mellékvesekéreg: glükokortikoidok mellékvesevelő: katekolaminok pajzsmirigy: T3/T4 adenohypophysis: növekedési hormon
5
2017.03.22.
inzulin
Cél:
- felszívott tápanyagok raktározása - a felszívódás során túl magas glükózszint elkerülése a vérben (max. 9-10mmol/l) (a glükóz vesében szabadon filtrálódik, inzulin nélkül a felszívott tápanyag kiürülne)
Inzulinfelszabadulás ingere: cephalikus fázis: falat a szájüregben (x. agyideg) intestinalis fázis: inkretinek (GI hormonok pl. glucagon-like peptide) panceratikus fázis: a felszívódott (májon átjutott) glükóz; egyes aminosavak A szájon át érkezett glükóz mindig több inzulinfelszabadulást vált ki, ( i.v. adott glükózinfúzió) így a tápanyag hasznosulása is jobb. Lehetőség szerint minél előbb per os táplálás!!!!
Túllövés korlátozása: a felszívódást követően az inzulinfelszabadulás mértéke túl nagy
posztalimentáris hypoglikémia
Szomatosztatin szabadul fel és parakrin módon gátolja a további inzulinfelszabadulást.
Inzulin jelentősége Az időben előrehozott inzulinelválasztás teszi lehetővé, hogy a máj, az izomzat és zsírszövet „felkészülve” várja a felszívódott glükózt, valamint felfüggeszti a tápanyagok raktárakból való mobilizálását.
A felszívódott glükóz először a véna portaen keresztül a májba jut, ahol a nagy része glikogenezisre és lipogenezisre használódik fel, a maradék jut a szisztémás keringésbe.
6
2017.03.22.
Inzulin hatásainak összefoglalása •máj glikogéntartalmának megtartása, növelése •máj glükózleadásának korlátozása •ketogenezis gátlása a májban • vázizom és a zsírszövet glükózfelvételének fokozása ( GLUT 4) •izom glikogéntartalmának fokozása •izomszövet fehérjeállományának megtartása •zsírszövet trigliceridtartalmának megtartása, növelése csökkenti a vér glükóz és szabad zsírsavszintjét
Az inzulinhatás celluláris alapjai inzulin
foszfodiészteráz aktiválása
csökkenti a cAMP szintet,
így antagonizálja a katekolamionokat és a glukagont az egyes szövetekben
enzimek aktiválása (pl.: glikogén szintézis a májban)
enzimek génexpressziójának megváltoztatása (több óra, pl.: glukoneogenezis (csökkent), glikogénszintézis (fokoz) a májban)
7
2017.03.22.
Inzulin hatása a májban Keringés, szervek GLUT 2
Glükóz felszívódása
Máj
bél
GLUT2 Glükózleadás korlátozott (glükóz-6 -foszfatáz enzim exp. csökkentése) foszfodiászteráz
cAMP
glikogenolízis
glukoneogenezist(enzimek génexp. csökkentése)
triglicerid lipoproteinek
irreverzibilis
zsírsav
észterifikálódás
v.hepatica
v. portae
glükóz
glikogénszintézis lipogenezis
enzimakt. fokozása, génexpresszió
K+-ion Normális körlümények között a máj nem tart vissza trigliceridet. A glükóz zsírsav átalakulás irreverzibilis. Ez akkor lesz jelentős, amikor a máj telítődik glikogénnel és a bevitt szénhidrát zsírrá alakul. (túlzott szénhidrátfogyasztás elhízás)
Inzulin hatása a májban: ketogenezis szabad zsírsav + o2 = CO2+ H2O (szövetekben) vér
zsírsavkínálat Indirekt antiketogén hatás (a lipolízis csökkentése miatt)
MÁJ
ketontestek: ß-hidroxi-vajsav acetecetsav nem enzimatikus úton: aceton
vér
vajsav és az acetecetsav tovább oxidálódik a szövetekben kotlátozott!!!!
Direkt hatás: ketogenezis enzimeit gátolja!!!
8
2017.03.22.
Inzulin hatása a zsírszövetben vér
vér
ZSÍRSZÖVET
Lipoproteinek (főleg VLDL, chilomikron)
lipogenezis
GLUT 1 zsírsav
+
glükóz
glükóz
Szabad zsírsavak (Lipoprotein lipáz)
GLUT 4 triglicerid
inzulinfüggő!!!
lipolízis
inzulinfüggő!!!
inzulin
Lipoprotein-lipáz Kapilláris endothel
cAMP Hormonérzékeny lipáz
GLUT 4
Glicerin, FFA nincs glicerin-kináz a zsírsejtben, ezért glicerin elhagyja a sejtet
Csökken a FFA még a glükózszint csökkenése előtt
Inzulin hatása az izomszövetben VÁZIZOM
aminosav az inzulin fokozza az aminosavak belépését!
fehérjeszintézis
lehet a felszívódott mennyiség 80%-a
GLUT1
glikogén
az inzulin fokozza a izomfehérjék szintézisét is!
glükóz GLUT 4
inzulin
glikogenolízis cAMP
K+-ion
inzulinfüggő!! GLUT 4
inzulin hatására káliumionok lépnek be az izomsejtbe ( inzulinterápia mellett hypokalaemia veszélye)
Csökkent aminosavszint a vérben
csökkent glukoneogenezis a májban
9
2017.03.22.
Különbségek az inzulin hatásában a izom- és zsírszövet között az izomban a glükózfelvétel nagyobb hányada történik GLUT 1 transzporteren keresztül
inzulin kevésbé hat a GLUT4 transzporter kihelyeződésére az izomban, szemben a zsírszövettel
izomaktivitás inzulin nélkül is kihelyezheti a GLUT4 transzportert a membránba!!!
A diabeteses betegek fokozott fizikai aktivitása csökkentheti az inzulinszükségletet, normalizálhatja a vércukorszintet. Az inzulinadagot mindig a fizikai aktivitáshoz kell igazítani!!!
Diabetes mellitus diabetes mellitus = cukorbetegség Az elnevezés egy betegségcsoportot takar, amelynek számos variánsa van. 1-es típusú cukorbetegség: inzulinhiány a ß-sejtek pusztulása miatt (Diabetes tünetei akkor jelentkeznek, ha a beta sejtek 60%-a elpusztult)
A tünetek kialakulásáért az inzulinhiány mellett az inzulingátlás alól felszabadult glukagon túlprodukció is felelős. kezelés: inzulin pótlása 2-es típusú cukorbetegség (heterogén betegségcsoport): inzulinrezisztencia (elhízás inzulinrezisztencia) kezelés: inzulinszekréció fokozása, inzulinérzékenység növelése
10
2017.03.22.
1-es típusú Diabetes: inzulinhiány Vénás vérből Kapilláris vérből
Hyperglykaemia
A glükózt a vese szabadon filtrálja és 99%-a visszaszívódik a proximális tubulusban. Normális esetben naponta <130mg glükóz fordul elő a vizeletben, mely az alkalmazott metodikákkal (Fehling, Nylander, tesztcsík) nem detektálható.
>10mmol/l plazmakoncentráció esetén a glükóz nem tud teljes mértékben visszaszívódni a prox. tubulusban, ezért megejelnik detektálható mennyiségben a vizeleteben
vér ozmotikus koncentrációja nő
hypothalamus:szomjúság
glükozúria vizelet ozmotikus koncentrációja, sűrűsége nő
Nylander
tesztcsík
Fehling
a prox. tubulusban maradt glükóz gátolja a víz visszaszívódását, melyet a további tubulusszakaszok nem képesek kompenzálni:
sokat iszik a beteg: polydipsia
ozmotikus diurézis
kiszáradás/dehydráció urometer
keringési elégtelenség
gyakori, bő vizeletürítés: polyuria
hiperozmoláris coma
víz-, elektrolitvesztés
1-es típusú Diabetes: inzulinhiány inzulinhiány
ketontestek megjelenése a vizeletben: ketonuria
direkt, indirekt antiketogen hatás elmarad
ketonaemia
(Rothera, Legal próba) pH eltolódás metabolikus acidózis
tüdő, majd vese kompenzál hyperventilláció miatt folyadékveszteség
Kussmaul légzés
savas vizelet
11
2017.03.22.
terápia A hyperglikémiát és annak következményeit inzulin adásával lehet csillapítani. Ha már súlyos dehydráció és pH-eltérés is fennáll, akkor az inzulin adása mellett még ezeket az eltéréseket is korrigálni kell: folyadék, bázis adása
Az inzulin adagolás módja általában: mivel peptid típusú hormon nem adható per os, mert a bélben lévő peptidázok lebontanák. subcutan
súlyos esetben, ha gyorsan kell korrigálni a beteg állapotát: intravénásan folyadékban
A 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg sokat eszik mégis fogy???? Az inzulin gátolja az éhségérzet kialakulásáért felelős NPY neurotranszmitter termelődését a hypothalamusban. Inzulinhiányban elmarad ez a hatás, NPY túlprodukció jön létre hyperphagia/polyphagia
éhségérzet,
Inzulinhiányban a polyphagiából adódó tápanyagtöbblet nem tud hasznosulni, a szövetek ( főként a zsír és a vázizom) nem tudják felvenni és beépíteni a raktárba. A sok felszívódott glükóz elvész a vesén keresztülellenére a beteg mégis fogy.
a tápanyagtöbblet
12
2017.03.22.
Inzulintöbblet: hypoglykaemia oka lehet: inzulin-túladagolás, ß-sejt-tumor hypoglykaemia tüneteinek megjelenése: 3mmol/l kezdetben: éhségérzet (perifériás, centrális glükózszenzorok, hypothalamus) kognitív funkciók zavara: 2,7 mmol/l gyengeségérzet, zavart szellemi funkciók, alkalmanként aggresszív viselkedés, tudatzavar
(összetéveszthető: túlzott alkoholfogyasztás, hypoxia, pszichiátriai betegségek!!!)
terápia: glükózoldat ß-sejt-tumor esetén: szomatosztatininfúzió
Inzulin-kontrainzulináris hormonok glukagon inzulin
GLÜKÓZ VÉRBEN
katekolaminok növekedési hormon glükokortikoidok (pajzsmirigyhormonok)
13
2017.03.22.
glukagon Hypoglykaemia elleni védekezés hormonja glukagon-felszabadulást kiváltja:
túllövés korlátozása:
plazma glükóz szint csökkenése
inzulin, szomatosztatin
aminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szimpatikus aktiváció (noradrenalin) növekedési hormon glükokortikoidok (permisszív hatás)
Glukagon hatásai celluláris mechanizmus: cAMP
proteinkináz A
enzimek foszforilációja
egyes enzimeket aktivál, másokat inaktivál
máj: (fiziológiás koncentrációban elsősorban a májra hat) - glikogenolízis fokozása (foszforiláz) - glukoneogenezis fokozása (aminosavak felvétele) - glükóz leadása ( glükóz-6-foszfát- foszfatáz ) - ketogenezis fokozása izom: fehérjelebontás fokozása ( aminosavak glükoneogenezisre használódnak fel a májban)
zsírszövet: trigliceridlebontás fokozása (hormonszenzitív lipáz )
14
2017.03.22.
inzulin-glukagon antagonizmus Az inzulinelválasztás mértéke és az inzulin/glukagon arány alakulása a felvett táplálék összetételétől, különösen annak szénhidrát és fehérjetartalmától függ. szénhidrát fehérje
fokozza az inzulinszekréciót, csökkenti a glukagon szekréciót
inkább glukagonelválasztás
Kizárólagos fehérjebevitel alig emeli meg az inzulinszintet, míg jelentősen fokozza a glukagonszekréciót. Ez biztosítja, hogy szénhidrátbevitel nélkül is van megfelelő mennyiségű cukor a vérben.
Szénhidrátot és fehérjét egyaránt tartalmazó táplálék esetén a hyperglykaemia közvetlenül és közvetve is egyaránt gátolja a felszívódott aminosavak glukagonelválasztó hatását. Így a belső tápanyagforgalmat egyedül az inzulin irányítja.
növekedési hormon - akutan beadva csökkentheti a cukorszintet a vérben (az első 1 órában), utána emeli ( ez valószínűleg az IGF-I inzulinszerű hatásának köszönhető) - elsősorban az éhezési és stresszállapotokban szerepel az anyagcsere szabályozásban - fokozza a glukagonszekréciót, ezzel segít növelni a vércukorszintet, ugyanakkor csökkenti a perifériás szövetek inzulinérzékenységét (diabetogén hatás) -zsírszövetben a lipolitikus hormonok szinergistája, ezzel növeli a vérplazma FFA szintjét - fehérjeappozíciót hoz létre, hatására megfelelő fehérjebevitel esetén a nitrogénmérleg pozitívvá válik
15
2017.03.22.
katekolaminok - Májban fokozzák a glikogenolízist és a glükoneogenezist (alpha1 és ß2 receptorok)
hyperglykaemia
- Zsírszövetben fokozódik a lipolízis (ß3 receptor), a vér FFA és glicerin koncentrációja nő
- Alpha 2 receptoron keresztül gátolja az inzulin felszabadulását (stressz)
glükokortikoidok direkt hatások: inzulin-antagonizmus - glükoneogenezis enzimeinek fokozása a májban - fokozott lipolízis több glicerin a gükoneogenezisnek - magas glükokortikoidszint csökkenti az aminosavak beépülését az izomzat fehérjéibe, fokozza az izomfehérjék bontását több aminosav a glükoneogenezisnek
Celluláris mechanizmusok: genomikus hatás: gátlás, aktiválás nem genomikus hatások indirekt hatások - bazális glükokortikoidszint biztosítja az enzimes hátteret a többi kontrainzulináris hormonnak
- glükokortikoidok felerősítik a cAMP hatását, így a katekolaminok, glukagon és a növekedési hormon hatóideje nő
- Csökkentik a zsírszövet és az izomszövet glükózfelvételét (transzporterek vissza az endoszómába) - csökkenti az adipocytákban az inzulinreceptor-szubsztrát ( IRS-1) szintjét inzulinanatgonizmus
permisszív hatás
16
2017.03.22.
Glükokortikoid-többlet Oka lehet: mellékvesekéreg-tumor, ACTH túltermelés (Cushing-kór), CRH túltermelés Krónikus glukokortikoidtöbblet hyperglykaemia pancreas inzulint választ el De: mivel inzulinrezisztenciát is okoz, a cukorszint magas a magas inzulinszint ellenére. Kóros glükokortikoidtöbbletben a lipolízis csak a végtagokra korlátozódik!!! De: zsírszövet lerakódás az arcon, nyakon, törzsön, centrális elhízás Valószínű, hogy az elhízás a hyperglykaemiával és az ennek hatására fokozódó inzulinszekrécióval függ össze. izomsorvadás
Glükortikoid-hiány A glükortikoidok alapszintű koncentrációja elégséges az éhezés során a szükséges enzimek optimális szinten tartásához.
Glükokortikoidhiányban a szervezet nem tűri az éhezést, enegriadeficit, hypoglikémia lép fel. A glükökortikoidok hiánya nem egyeztethető össze az élettel!!!!!
17
2017.03.22.
Stresszreakció: szükséges glükokortikoidtöbblet stressz orvosi értelemben: nagyobb sérülés, fertőzés szélsőséges hideg vagy meleg behatás vérzés nagyobb fizikai erőkifejtés jelentős lélektani fenyegetés műtéti beavatkozás
Selye János
1936 Selye János: általános adaptációs szindróma
Mellékvese-eltávolításon átesett állatok nem élik túl a stresszorok által kiváltott állapotot.
glükokortikoid =„stresszhormon” Cannon 1920-as évek: Fight or Flight
stresszreakció stresszor
1. szimpatikus idegrendszer általános aktivációja, fokozott katekolamin-felszabadulás (másodpercek)
mindezekkel párhuzamosan: glukagon, GH nő és rögtön fokozza a metabolizmust
2. CRH, ACTH szekréció fokozódik (másodpercek) 3. glükokortikoid-szekréció fokozódik (percek) 4. glükokortikoidok hatása érvényesül (órák múlva) hyperglykemia A glükortikoidok bazális szintje szükséges minden egyéb hormon hatásához: glukagon, GH, katekolaminok vaszkuláris hatásai, ANG II
18
2017.03.22.
stresszreakció szimpatikus idegrendszer aktivációja
Hypothalamus (CRH) AVP AVP fokozza az ACTH felszabadulását
Hypophysis (ACTH)
Stresszreakcióban a magnocelluláris sejtek fokozott AVP termelése érzéketlenné teszi a tengelyt a negatív feedbackre, ezért magas glükökortikoid szintet érünk el!!!!
negatív feedback
mellékvese kéreg (katekolaminok)
Alpha 2 receptor
(glükokortikoidok)
velő
+ glükokortikoidok által kiváltott inzulin-rezisztencia!!!
Pancreas: izulin-felszabadulás
AVP: arginin-vazopresszin (=ADH)
Pajzsmirigyhormonok T4/T3
Adott szintre állítja be a szervezet alap-energiaforgalmát (BMR) euthyreoid ember metabolizmusa: normális = 100% pajzsmirigyhormon-hiányban: 60% pajzsmirigyhormon-többletben: 180%
KALORIGÉN HATÁS = pajzsmirigyhormonok hatására a szervezet oxigénfogyasztása nő, az alap-energiaforgalom magasabb. Ez a hőtermelés fokozódásával jár, a testhőmérséklet emelkedik, hőleadást fokozó mechanizmusok aktiválódnak. METABOLIKUS HATÁSOK: A pajzsmirigyhormonok stimulálják a Na+/K+- ATP-áz szintézisét és működését a membránban (kivéve agy, gonádok és a lép), mely biztosítja az alacsony intracelluláris nátrium és magas káliumszintet. Nyugalomban ezen pumpa működése az energiaigény nagy részéért felelős, így az oxigénfogyasztás kb. 20-40%-a és a hőtermelés nagy része ennek tudható be hyperthyreosis!!! A pajzsmirigyhormonok egyéb metabolikus hatásai a különböző makronutriensek metabolizmusában szereplő enzimek változtatásán keresztül érvényesül (génexpresszió, enzimaktiválás). Segítik a glükózfelszívódást a bélből (ez valószínűleg független a kalorigén hatástól). Potenciálják más hormonok hatását (katekolaminok, glukagon, GH) a glukoneogenezisben, lipolízisben és a proteolízisben. Proteinek: serkentik a szintézist és a degradációt is, de összességében inkább katabolikus hatásuk van.
19
2017.03.22.
Pajzsmirigyhormonok többlete/hiánya Túlműködés: fokozott energiaforgalom: 180% (oxigénfogyasztás alapján) fokozott táplálékfelvétel sokat eszik mégis fogy!!! (gyors metabolikus ráta) fokozott hőtermelés: gyorsult bőrkeringés, verejtékezés rosszul tűri a meleget
Alulműködés: alap-energiaforgalom csökken: 60% (oxigénfogyasztás alapján) keveset eszik mégis hízik!!! hypercholesterinaemia!!! (a pajzsmirigyhormonok fokozzák az LDL receptorok számát a májban , így a koleszterin kivonását a keringésből) csökkent hőtermelés: bőr vérkeringése lassú, bőrerek vazokonstrikciója rosszul tűri a hideget
hűvös bőr
Pajzsmirigyhormonok hatásai anyagcsere folyamat adrenalinra bekövetkező hyperglykaemia gukoneogenezis inzulinérzékenység fehérjeszintézis koleszterinszintézis koleszterinlebontás vérplazma koleszterinszintje lipolízis a zsírszövetben FFA oxidációja trigliceridszintézis a májban vérplazma trigliceridszintje lipoproteinlipáz az érfalban zsírraktárak triglceridtartalma
T4/T3 hatások fokoz fokoz csökkent szelektíven fokoz fokoz fokoz csökkent fokoz fokoz fokoz csökkent fokoz csökkent
20
