2016.03.21.
63. Az endokrin pancreas 64. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Dr. Kékesi Gabriella
Alapfogalmak • Transzporttápanyagok: glukóz, szabad zsírsavak, aminosavak, ketontestek, tejsav • Raktározás vs mobilizálás (hormonok, autonóm IR) • Glikogenezis: glukózból glikogén képzés (raktározás) • Glikogenolízis: glikogén raktár lebontása • Glukoneogenezis: glukóz szintézise hosszú éhezés során nem szénhidrát alapanyagokból (aminosavakból, glicerinből, laktátból)
• Lipogenezis: zsírsavképzés glukózból - irreverzibilis • Lipolízis: trigliceridek bomlása (lipoproteinekből) • Ketogenezis: ketontest képződés zsírok nem tökéletes égése során • Tápanyag raktárak: izomszövet (saját – kivéve éhezés), zsírszövet, máj
1
2016.03.21.
Tápanyagforgalom Megoldandó feladatok • •
•
Szakaszos táplálék felvétel ↔ folyamatos tápanyag felhasználás Egyenetlenség az energia felvételben és energia felhasználásban Szerv- és sejtspecifikus tápanyag felvétel, raktározás és metabolizmus
Alkalmazkodás • •
Transzporttápanyagok energiaforrásként való hasznosítása Energia raktárak felépítése / mozgósítása – Glikogén – máj, izom – Zsír - zsírszövet – struktúrfehérjék
•
De novo szintézis – Glukoneogenezis, zsírsav-ketontest, (glükóz-tejsav)
•
Szabályozás lehetősége – endokrin – hormonok: inzulin, glukagon, adrenalin, GH, kortizol, T3/T4 – Idegi • Vegetatív (SY, PSY) • Hypothalamus (éhség, jóllakottság kp.)
2
2016.03.21.
Izomszövet tápanyagforgalma • Glikogenezis • Glikogenolízis: glikogén – glukóz-6-foszfát – piroszőlősav – tejsav – vér – a) szívizomban oxidálódik ill. b) májban glukózzá alakul (glukoneogenezis) (Cori-kör) • Éhezés – poteolízis – aminosavak – glukoneogenezis (máj) – vér glukóz szintjének stabilizálása
Zsírszövet tápanyagforgalma • • •
Adipocyták: subcutan, visceralis, pericardialis, perirenalis Barna vs fehér zsírszövet – thermogenezis vs zsírraktár Trigliceridek – energiaraktár (folyamatos átépülés)
•
Hormonátalakítás, hormontermelés
– Szabad zsírsavak (lipoproteinekből), glukóz – Aromatáz – Ösztrogén; Leptin – zsírsavak oxidációja
•
Triglicerid szintézis vs lipolízis (hormonszenzitív lipáz – NA, A, glukagon)
3
2016.03.21.
Máj tápanyagforgalma • Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae – Bélből felszívott tápanyagok és a pancreas hormonok ide érnek el elsőként!!!
• • • • •
Glikogenezis vs glikogenolízis Glukoneogenezis Zsírsav – triglicerid – lipoprotein átlakulás Normálisan nem raktároz lipideket (vs adipocyták) Lipogenezis (ketogenezis)
Glukóz (szőlőcukor) • • •
a sejtek energia- és metabolitforrásként Bioszintézise szén-dioxidból és vízből (fotoszintézis) Élő szervezetben a glukóznak csak a D-enantiomerje (dextróz)
4
2016.03.21.
Normoglykaemia 4,5-6,2 mmol/l Glukóz transzport A/ Na+-glukóz kotranszport (luminális membrán) •GI-traktus •vese
B/ facilitált diffúzió (bazális membrán) • GLUT 1-6: facilitatív glukóztranszporterek • GLUT-1: idegszövet, vvt, zsírsejtek • GLUT-2: agyi kapilláris, β-sejt, bélhámsejt, májsejt • GLUT-3: májsejtek, placenta • GLUT-4: zsírsejtek, izom INZULIN-függő
5
2016.03.21.
Hasnyálmirigy hormontermelése retroperitoneum N. Vagus (PSY) N. Splanchnicus (SY) v. portae
Máj Vastagbél
• • • •
Gyomor Pancreas Vékonybél
α(A) sejt: Glukagon (15-20 %) β(B) sejt: Inzulin (életfontosságú) (50-80%); amylin δ(D) sejt: Szomatosztatin – pancreas endocrin működését csökkenti (3-10%) F sejt: Pancreaticus polipeptid (PP) – pancreas exocrin működését csökkenti (1%)
6
2016.03.21.
Hormontermelő sejtek identifikálása a Langerhans-szigetekben immunhisztokémiai festéssel
Glukagon-ellenes antitest
Inzulin-ellenes antitest
Inzulin felfedezése 1889: Mering és Minkowski – Kutya hasnyálmirigy eltávolítása diabetes
1921: McLeod laboratórium – Mering kísérlet ismétlése – Hasnyálmirigy kivonat készítése és beinjektálása – Inzulin izolálás szarvasmarhából
1922: – Első inzulininjekció beadása egy 13 éves diabéteszes kómában fekvő fiú betegnek Frederick Banting és Charles Best 1923 – orvosi Nobel-díj
7
2016.03.21.
Pre-pro-inzulin Szignál szekvencia
Pro-inzulin
C-peptid
Zn-komplex
Inzulin A lánc 21 aminosav B lánc 30 aminosav
GLUT-2
glukóz
B-sejt +
glukóz
Proinzulin gén mRNS
glukóz-6-foszfát
proinzulin
piruvát
inzulin
Exocitózis
mitokondrium
+ ATP
-
K+
Ca++
8
2016.03.21.
1. Celluláris átrendeződés (min) tárolt transzport fehérjék kihelyezése a membránba (GLUT4)
2. Enzimek aktivitásának módosítása (min) foszforiláció/defoszforiláció (PDE – cAMP bontás)
3. Génexpresszió szabályozása (h) proglukagon gén átírásának visszaszorítása
9
2016.03.21.
Inzulin hatás célszervei
1. Izomszövet 2. Zsírszövet 3. Máj
1. Izomszövet • glukózfelvétel ↑ – Izomaktivitás során inzulin nélkül is nő a GLUT4 kihelyezés!!!
• glikogénszintézis ↑ • glikogenolízis ↓ • aminosav felvétel ↑ • izomproteinek szintézise ↑ • izomfehérje megtartó • kálium felvétel ↑ – Inzulin terápia - hypokalaemia
10
2016.03.21.
2. Zsírszövet • zsírraktár megtartása, növelése – trigliceridszint ↑ – lipolízis ↓ (hormonszenzitív lipáz ↓ a cAMP csökkenés révén) – endothelialis lipoprotein-lipáz aktivitás ↑ – ketontestek képzése ↓
• glukózfelvétel ↑ – akár 25x
3. Máj • glukóz kibocsátás ↓ – glikogénszintézis ↑ – glikogenolízis, glukoneogenezis ↓
• ketontestek szintetizáló enzimeinek aktivitása ↓ • glukózból zsírsav képzés (lipogenezis) ↑ A májsejtek glukóz trp. inzulin-független (GLUT2), de a glukóz anyagcsere nem!!! Inzulin-független glukóz trp.: agyi kapillárisok, idegsejtek nagy része, VVT, vékonybél, vese
11
2016.03.21.
Inzulin termelés szabályozása Vércukorszint ↑
aminosavak GI hormonok
+
(GIP, GLP-1, gasztrin)
α sejt Glukagon
Fehérje szintézis
+
Direkt Rásegítő Csillapító
PSY (n. vagus) SY (α2 receptoron)
+
β sejt
-
Inzulin
δ sejt Szomatosztatin
Vércukorszint ↓
Lipidszintézis
„Inkretin” • Hormonok • Vércukorszint csökkentő hatással bírnak – Fokozzák az inzulin étkezést követő felszabadulását a vércukorszint emelkedést megelőzően – A tápanyagok felszívását lassítják a gyomorürülés gátlásával és a táplálékfelvétel csökkentésével – Gátolják a glukagon felszabadulást
• glukagon-like peptide-1 (GLP-1); gastric inhibitory peptide (glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, GIP).
12
2016.03.21.
Inzulin hiány glukózfelvétel ↓ a szövetekben
zsír mobilizálás
glikogenolízis ↑ glukoneogenezis ↑ glikogenezis ↓ EC glukóz felesleg
IC glukóz hiány
glukozúria ketontest képzés
metabolikus acidózis
polyuria hyperventilláció
„Kussmaul légzés”
Hányinger, hányás
polydipsia dehidráció vértérfogat ↓
Keringési elégtelenség
Cukorbetegség I.
Típusú IDDM = inzulin-dependens diabetes mellitus (fiatalkori) • B-sejek pusztulása autoimmun, genetikai okokból, vagy vírusfertőzés kövekeztében
II. Típusú NIDDM = nem-inzulin-dependens diabetes mellitus (90%) • B-sejtek glukózszenzora károsodik – elégtelen inzulin szekréció • metabolikus szindróma – elhízás: magas inzulin szint, inzulin érzékenység csökken • leptin hiány – hyperphagia – elhízás – inzulin rezisztencia
III. típusú?? – Alzheimer-kór agysejtek inzulinnal-szembeni értzéketlensége
Terhességi diabetes
13
2016.03.21.
1. Típusú diabetes mellitus
2. Típusú diabetes mellitus
Inzulinhiány
Inzulinrezisztencia
Életkor
Gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor
Felnőttkor
Testsúly
Normális
Normális v. elhízott
Gyors
Lassú
B-sejtek száma
Kevesebb mint 10%
Kezdetben normális majd csökken
Vérinzulin
Alacsony v. hiányzik
Betegség elején magas
Igen
Nem
Kifejezett
Nem jellemző
Inzulin szükséges
Orális antidiabetikum (esetleg inzulin)
Oka
Kialakulás
Autoantitestek Ketózisra való hajlam Terápia
• Normál vércukorszint: 4,5-6,2 mM • OGTT (Orális Glükóz-Tolerancia Teszt): •75 g cukor éhgyomorra • 1 órán belül érje el a max. koncentrációt, ami ne haladja meg a 10mM értéket • 2 óra alatt térjen vissza az eredeti szintre
14
2016.03.21.
Labordiagnosztika • • • •
•
HbA1c – glikohemoglobin Beta lánc N-terminálisa köti a glükózt – stabil) Hosszútávú vércukorszint kontroll 2011. április 1-jétől a HbA1c eredményközlés a laborleleten a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is megváltozott. Ennek kapcsán nem csupán a számszerű értékek különböznek a korábbitól (%), hanem a mértékegység is más lett (mmol/mol).
Normálérték: 4-6 %
HbA1c (%)
HbA1c (mmol/mol)
átlagos vércukorszint (mg/dl)
átlagos vércukorszint (mmol/l)
4,7
28
70
3,9
5,0
31
80
4,4
5,3
34
90
5,0
5,6
38
100
5,6
5,9
41
110
6,1
6,2
44
120
6,7
6,5
47
130
7,2
6,8
51
140
7,8
7,4
57
160
8,9
8,0
64
180
10
8,6
71
200
11,1
9,2
77
220
12,2
9,8
84
240
13,3
10,4
90
260
14,4
11,6
104
300
16,7
Inzulin túltermelés v. túladagolás • Hypoglycaemia • Éhségérzet • Akut glukózhiány az agyban – gyengeség, zavartság, agresszivitás, tudatzavar, coma, görcsök • SY túlaktivitás – sápadtság, verejtékezés, tachycardia
15
2016.03.21.
Glukagon – véd a hypoglycaemia ellen • Szintézis: pancreas A(α) sejtek; GI traktus L sejtek Alacsony vércukorszint
glukagon
Májsejt
Glukagon termelés szabályozása aminosavak (Arg)
Vércukorszint ↓
GI hormonok; GH (CCK)
+
+
+
-
β sejt Inzulin
-
α sejt
acetilkolin SY (β2 receptoron)
+ +
-
Glukagon
Vércukorszint ↑
δ sejt Szomatosztatin
Lipid mobilizáció
GH (stressz), glükokortikoidok (permisszív)
16
2016.03.21.
Glukagon hatásai • • • •
Célszerv: MÁJ glikogenolízis ↑ Glukóz-6-P szint emelkedik glukoneogenezis ↑ zsírmobilizálás (ketogenezis)
Glukóz kiáramlás a vérbe
A glukagon és az inzulin élettani antagonisták
• Arányfüggő hatás • Inzulin – PDE enzim aktiválása (cAMP↓) – PKA enzim gátlás Glukagon jelátvitelének befolyásolása
17
2016.03.21.
Szomatosztatin • Szintézise: pancreas δ sejtek, IR, GI • Hatása: parakrin – glukagon szekréció ↓ – inzulin szekréció ↓
• Termelését szabályozza: – hyperglycaemia, aminosavak, idegi hatás, CCK
• Csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitudóját
Amylin • • • • • •
Peptid – B-sejt Gyomorürülés lassítása Teltségérzet Csökkenti a posztprandiális vércukorszintet Emésztőenzimek szekrécióját csökkenti Glukagon szekréció gátlása
•
Inzulinszükséglet csökkentése
•
II. típusú diabetes – amilin plakk – B-sejt apoptózis ~ beta-amyloid Alzheimer kór
18
2016.03.21.
PP – pancreas polipeptid • Szintézise: PP sejtek • 1% • Hatása: – Pancreas exocrin működésének ↓ (CCK antagonista) – Gyomornedv termelés serkentése
• Termelését fokozza: fehérje bevitel, éhezés, fizikai aktivitás, akut hypoglycaemia, vagus ingerlés, gasztrin, szekretin, CCK • Termelését csökkenti: szomatosztatin
Hormon
Eredet
Anyagcsere hatás
Vércukorszint
INZULIN
pancreas β sejtek
1) Sejtek glukózfelvételét növeli; 2) glikogenezis, lipogenezis; 3) protein szintézis; 4) proteolízis gátlása, lipolízis gátlása
↓
SZOMATOSZTATIN
pancreas δ sejtek
1) glukagon felszabadulás gátlása (lokális hatás); 2) inzulin, gasztrin, szekretin felszabadulás gátlása
↓
GLUKAGON
pancreas α sejtek
1) glikogenolízis; 2) glukoneogenezis
↑
ADRENALIN
MVV
1) glikogenolízis; 2) lipolízis
KORTIZOL
MVK
1) glukoneogenezis; 2) inzulin antagonista; 3) lipolízis enzimatikus hátterének biztosítása
ACTH
adenohypophysis
1) Kortizol felszabadítás; 2) lipolízis
↑ ↑ ↑
NÖVEKEDÉSI HORMON
adenohypophysis
Inzulin antagonista
↑
pajzsmirigy
1) glikogenolízis; 2) glukóz felszívás fokozása a bélből; 3) inzulinérzékenység csökkentése; 4) adrenalin hatás erősítése; 5) glukoneogenezis
↑
TIROXIN
19
2016.03.21.
INZULIN anyagcsere hatásai • Vércukorszint ↓ – Szövetek glukózfelvétele ↑ (zsír, izom) – Glikogénszintézis ↑(Izom, máj) – Glikogenolízis ↓ (izom, máj)
• Anabolikus hatás a fehérje anyagcserében – Aminosav felvétel ↑ izomban – Protein szintézis (izom)
• Lipid anyagcsere – Zsírraktárak megtartása, növelése (zsírszövet) – Lipogenezis ↑ (máj)
GLUKAGON anyagcsere hatásai • Vércukorszint ↑ - véd a hypoglykaemia ellen – Glikogenolízis és glukoneogenezis ↑ (MÁJ)
• Zsírmobilizálás – ketogenezis
20
2016.03.21.
KORTIZOL anyagcsere hatásai • Anabolikus hatás a májban – Glikogenolízis ↑ – Glukoneogenezis ↑
• Katabolikus hatás az izom- és zsírszövetben – Lipolízis, proteolízis, inzulin érzékenység csökkentése
• Permisszív hatás – Glukagon szekréció ↑ – Adrenerg hatások erősítése – receptorszám és érzékenység ↑
NÖVEKEDÉSI HORMON anyagcsere hatásai alkalmazkodás a stresszhez és az éhezéshez
• Vércukorszint ↑ – Glukagon szekréció fokozása – Perifériás szövetek inzulinérzékenységét ↓
• Anabolikus – Fehérjeszintézis ↑
• Permisszív hatás – Lipolitikus hormonok hatását fokozza – FFA↑
21
2016.03.21.
PAJZSMIRIGY HORMONOK (T3/T4) anyagcsere hatásai • Kalorigén hatás – alap-energiaforgalom – Sejtek iontranszport folyamatainak felgyorsítása – NA/K pumpa → fokozott oxidáció, mitokondriumok száma és aktivitása ↑
• Vércukorszint ↑ – Glükóz felszívás ↑ GI-ből – Glukoneogenezis ↑ – Inzulinérzékenység ↓
• Lipid anyagcsere – vérplazma triglicerid és koleszterin ↓ – Koleszterinszintézis és bontás ↑, LDL receptorok száma↑ – Lipolízis a zsírszövetben ↑ – Triglicerid szintézis a májban ↑
• Permisszív hatás – Növekedési hormon és szomatomedinek szekréciója↑ – Adrenerg hatások fokozása
ADRENALIN anyagcsere hatásai • Vércukorszint ↑ – Glikogenolízis májban és izomban – Cori-kör: izom – glikogenolízis – tejsav – máj – cukor – vér
• Lipolízis ↑ – Hormonszenzitív lipáz ↑
22
2016.03.21.
Vércukorszint fenntartása • Bevitt szénhidrát felszívása • Glukoneogenezis • Glikogenolízis a májban (éjjel)
Tápanyag raktározás és mobilizálás posztprandiális szabályozása •
Inzulin elválasztás fokozódása – PSY aktiváció a felszívódást megelőzően – Vér glukóz és aminosav szintjének emelkedése a felszívódássa – Inkretin hatások
•
Máj, izom és zsírszövet felkészítése a raktározásra, tápanyag mobilizálás leállítása
• • •
Szénhidrát fogyasztás: inzulin↑↑ +glukagon↓ Fehérje fogyasztás: inzulin↑+glukagon↑↑ Szénhidrát+fehérje fogyasztás: inzulin ↑, glukagon nem változik, mert a hyperglykaemia gátolja az aminosavak glukagon-elválasztást fokozó hatását
•
Posztalimentáris hypoglykaemia
23
2016.03.21.
Éhezés • Glukóz-dependens sejtek: neuronok, VVT • Tápanyagraktárral rendelkező sejtek (zsír, máj, izom) • Éhezés maximális időtartama: – Meddig tudja biztosítani a glukoneogenezist – Mekkora a trigkicerid tartalék, mely a vérkeringés, légzés és kiválasztás működését fedezi
• Endokrin kontroll: – Inzulin/glukagon arány – GH – Glükokortikoid háttér (permisszív hatás – lipolízis, glukoneogenezis, glukagon elválasztás)
1.
Posztabszorptív (éhgyomri állapot) szakasz – – – –
2.
Éhezés szakaszai
NORMOGLYKAEMIA Inzulin↓; glukagon↑ Máj: glukoneogenezis (tejsav, trigliceridek), glikogenolízis Zsírsejtek. lipolízis↑ - FFA (váz- és szívizom használja fel)
24-72 óra RÖVID távú éhezés – HYPOGLYKAEMIA – inzulin ↓; glukagon és GH ↑↑ – Glukoneogenezis (laktát, aminosavak az izom proteolízisből, glicerin) – urea a vizeletben↑ – Lipolízis – FFA az energiaforrás!!! Kivéve agy és VVT – Ketogenezis (vázizom és szív használja fel)
3.
72 órán túl (zsírraktártól függően hetekig) HOSSZÚ távú éhezés – Szervezet összenergiaigénya ↓↓ (20%); okai: – Inaktivitás, pajzsmirigy működés ↓, leptin ↓
– Inzulin ↓ ↓ ↓; GH↑↑ ↑ – Lipolízis, ketogenezis ↑↑ (idegsejtek is felhasználják – glukóz igény ↓ glukoneogenezis ↓ ) – proteolízis ↑↑↑ - szöveti destrukció (légzőizmok)
24
2016.03.21.
Glikémiás index (GI) egyes élelmiszerek 1000kJ-nyi mennyiségének vércukoremelő képessége a szőlőcukorhoz képest (%)
GI
Élelmiszer
nagyon magas
90-100%
magas
70-90%
közepes alacsony
szőlőcukor, malátacukor, méz, cukros üdítőitalok, gabona-, kukorica-, rizspehely (répa- vagy nád)cukor, fehérlisztből készült pékáruk és főtt tészták, szőlő, tejberizs
50-70%
kukorica, főtt rizs, banán, cukrozatlan gyümölcslé
30-50%
tej, joghurt, kefir, a legtöbb hazai gyümölcs, durumbúzából készült spagetti és makaróni
30% alatt
bab, lencse, dió, mogyoró, retek, paprika, paradicsom, fruktóz
„Jojó-effektus”
25
