Az endokrin szabályozás általános törvényszerűségei • a kémiai és idegi szabályozás alapelvei • hormonok szerkezete, szintézise, tárolása, szekréciója • hormonszintet meghatározó tényezők • hormonszekréció szabályozása • hormonhatás vizsgálati lehetőségei
1
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei • A homeosztázis problematikája – filogenetikai sorrend – kémiai szabályozás formái Célsejt
Autokrin
A
Hormon
A
Válasz
A
Hormon
B
Válasz
Parakrin
Célsejt
Endokrin
A
Hormon
Hormon
B
Válasz
Hormon
Hormon
B
Válasz
Neurokrin
A Axon
Véráram
2
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei • különbségek – specificitás – sebesség
• közös sajátságok – szekréciós képesség – membránpotenciál, depolarizáció – ugyanazon kémiai anyag hormon és transzmitter – hatáshoz receptorok kellenek
3
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei • kölcsönhatások – idegi afferens hormonális efferens (pl. prolaktin) – neurocrin hatások (pl. ADH) – integrált magatartási válaszreakciók
4
Endokrin szabályozás a kémiai és idegi szabályozás alapelvei • kölcsönhatások – idegi afferens hormonális efferens – neurocrin hatások – integrált magatartási válaszreakciók (pl. a hypoglikemia elleni védelem szerveződése)
5
Endokrin szabályozás szerkezet, szintézis, tárolás, szekréció • Három alapvető csoport – kismolekulájú struktúrák (katekolaminok, thyroid hormonok) – peptidek, fehérjék – szterán vázas vegyületek Csoport
Szintézis
Tárolás
Szekréció
Peptidek, fehérjék
ábra
szekréciós granulumok
exocytosis (Ca2+, cAMP) ábra
kis molekulák, katekolaminok
tyrosinból
thyroid hormonok
tyrosinból
steroid hormonok
koleszterinből
szekréciós granulumok follikulus
exocytosis enzimatikus hasítás
NINCS!
6
Endokrin szabályozás a hormonszintet meghatározó tényezők • szekréciós ráta – kötődés transzportfehérjékhez – csak a szabad forma hatásos biológiailag – rendszerint csak a plazmában lévő hormonmennyiség töredéke szabad – kötőfehérje mennyiségi változásai jelentős hatást gyakorolnak
• elimináció – metabolizálódás (máj) – ürülés (epe, vese, fehérjekötés jelentősége)
7
Endokrin szabályozás hormonszekréció szabályozása Hormon • Homeosztatikus jelleg miatt a zártláncú szabályozás dominál – negatív feed-back • hormonszint állandóságának biztosítása • valamely élettani paraméter állandóságának biztosítása
•
– pozitív feed-back – cirkadián, ultradián ritmusok nyílt hurkú szabályozás = külső hatások
Mirigy
-
+ Cél
Eredmény Termék Cél
+
+ Mirigy
Hormon
8
Endokrin szabályozás hormonhatás vizsgálati lehetőségei, kóros vonatkozásai
• ablációs állatkísérletek • szubsztitúció hatása állatkísérletekben, emberben • hypofunkciós kórképek hormonhiány, receptorhiány, downstream mechanizmusok sérülése
• hyperfunkciós kórképek
9
A hipotalamo-hipofizeális rendszer Az idegrendszer és az endokrin rendszer közötti fő kapcsolat (a másik a mellékvesevelő), ennek megfelelően az alapvető feladat: – integráció, a hormonális szabályozás valamint a szomatikus és vegetatív reguláció összehangolása, aminek célja a: • a belső környezet állandóságának fenntartása • precíz adaptáció a külső környezet változásaihoz
10
A hipofízis szerepe a hormonális szabályozásban • a hipotalamo-hipofizeális rendszer • a hipofízis hormonjai – hátulsó lebeny – középső lebeny – elülső lebeny
11
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a portális keringés RH – releasing hormon
Hipotalamusz
IH – inhibiting hormon
Nucleus ventromedialis Nucleus supraopticus
Nucleus dorsomedialis Nucleus infundibularis
RH (IH)
Chiasma opticum
Nucleus paraventricularis
ADH oxytocin
Corpus mamillare
A. hypophyseos superior
Axonális áramlás a neuroszekretoros sejtekben
Portális vénák RH (IH)
Hipofízis elülső lebenye
A. hypophyseos interior
Hipofízis hátulsó lebenye Hipofizeális vénák
12
A hipotalamo-hipofizeális rendszer neocortex
RAS (alvás/ébrenlét)
talamusz (fájdalom)
limbikus rendszer (emóciók, félelem, düh, szaglás)
látórendszer (látási ingerek)
HIPOTALAMIKUS KÖZPONTOK hőszabályozás (hőmérséklet)
energiaforgalom szabályozása (éhség, jóllakottság, testtömeg)
vízháztartás (vértérfogat, vízfelvétel - szomjúság, vízleadás - vizelet térfogata)
hátsó lebeny hormonok
vegetatív szabályozás (vérnyomás, szívfrekvencia, verejtékezés)
intermedier anyagcsere (stressz, növekedés, szaporodás, tejelválasztás)
elülső lebeny hormonok
13
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipotalamusz trophormonjai GnRH
CRH
Hipotalamusz TRH PRH PIH GHRH GHIH ?
GnRH DA +
-
Gonadotrop hormonok LH FSH
CRH ADH +
POMC ACTH
DA Szomato- VIP TRH sztatin TRH DA + + -
TSH
prolaktin
SzomatoGHRH sztatin + -
Növekedési hormon GH (STH)
14
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipotalamusz trophormonjai • Adott RH vagy IH több trophormon felszabadulására is hathat • RH (IH) jellegzetes pulzáló aktivitás (n. suprachiasmaticus; szükséges a célsejtek válaszkészségének fenntartásához) • A hipotalamuszból eredő neuronok más agyterületen is végződhetnek, itt az RH (IH) neurotranszmitter • Hatásmechanizmus – TRH és GnRH IP3 – CRH, GRH és PRH (?) cAMP [Ca2+]i – GIH és PIH [Ca2+]i szint csökkentés (mechanizmus még nem tisztázott)
15
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a szabályozás • a negatív visszacsatolás a jellemző – hosszú, rövid és ultrarövid körök
• glandotrop sejtek esetén – a gátló hatást a perifériás hormon fejti ki
• szomatotrop sejtek esetén – van IH, így két feed-back kör is lehet; jelentős a nyílt hurkú szabályozás
16
A hipotalamo-hipofizeális rendszer a hipofízis hormonjainak áttekintése • Hátulsó lebeny (neuroszekréció) – ADH (vasopressin) - vesében a vízreabszorbció fokozása – Oxytocin - tejürítés, méhizomzat kontrakciója
• Középső lebeny – α- és β-MSH - melanocita, ? – γ-lipotropin - ?
• Elülső lebeny – TSH, ACTH, GH (STH), FSH, LH (ICSH), prolaktin, βlipotropin, γ-MSH
17
A hipofízis hormonjai a középső lebeny (jelentősége emberben vitatott) • MSH – alacsonyabb rendű gerincesekben kontrollálja a bőrszínt (neurohormonális reflex: melanofor és iridofor sejtek; kapcsolat más életfolyamatokkal) – madarakban és emlősökben csak melanociták (az MSH fokozhatja a melanin a bőr más sejtjeibe történő bejutását ezáltal okozva bőrszínváltozást; jelentőség ?) – tekintettel arra, hogy az ACTH-nak MSH aktivitása is van, az ACTH-val összefüggő kórképekben pigment változás
• lipotropin – korábban zsírmobilizáló hatás (jelenleg szerepe ?)
18
A hipofízis hormonjai az elülső lebeny (adenohipofízis) Thytroph (TSH)
• a szabályozás alapját a portális keringés és az általa szállított releasing és inhibiting hormonok képezik
Somatotroph (GH)
Gonadotroph (FSH, LH)
Corticotroph (ACTH)
• immunhisztokémiailag azonosítható sejttípusok (magok szerinti csoportosítás az átfedések miatt jelenleg még nem megoldott)
Mammotroph (PRL)
• az egyes trophormonok hatását a célmirigynél tárgyaljuk
19
A hipofízis hormonjai az elülső lebeny (adenohipofízis) • gonadotrop sejtek: FSH, LH – FSH (2 alegység; α és β) • nő: follikulus érés • férfi: spermatogenezis fokozása
– LH (2 alegység; α és β) • nő: ovuláció, sárgatest fenntartása • férfi: Leydig-sejtek hormonszekréciójának fokozása
• laktotrop sejt: prolaktin – tejelválasztás, anyai viselkedés (egyes fajokban sárgatest)
• tireotrop sejt: TSH (2 alegység) – pajzsmirigyhormon-szekréció fokozása
• kortikotrop sejt: ACTH, MSH, lipotropin (POMC) – ACTH • mellékvesekéreg hormonszekréció
– γ-MSH • ? mellékvese hormonérzékenység
– β-lipotropin • ?
• szomatotrop sejt: GH – növekedés fokozása
20
A növekedési hormon általános jellemzők • a kémiai szerkezet (191 • sejtszintű hatásaminosavból álló fehérje) mechanizmus – fajspecificitás – szubsztitúciós terápia nehézségei – keresztaktivitások • hCS növekedési hatásai • a GH tejelválasztást fokozó képessége
– GH/PRL receptor család • dimerizáció • tirozinkináz aktivitás (a receptornak magának nincs) • G-protein útvonal (cAMP, PKC)
21
A növekedési hormon szekréciójának szabályozása • serkenti
központi idegrendszer
– – – – – – –
mély alvás (SWS) pajzsmirigyhormonok HIPOTALAMUSZ kortizol (alacsony konc.) ? csökkent vércukorszint somatostatin GHRH csökkent FFA éhezés HIPOFÍZIS fokozott aminosav-szint (arginin) növekedési hormon – fizikai munka somatomedin – neurotranszmitterek (5- somatomedin (IGF-I) (IGF-I) HT) MÁJ, EGYÉB SZERVEK
22
A növekedési hormon szekréciójának szabályozása központi idegrendszer • gátlás HIPOTALAMUSZ
– fokozott vércukorszint – fokozott szabadzsírsav-szint – kortizol (magas koncentráció) – elhízás – somatostatin
? somatostatin
GHRH
HIPOFÍZIS növekedési hormon somatomedin (IGF-I)
somatomedin (IGF-I)
MÁJ, EGYÉB SZERVEK
23
A növekedési hormon közvetlen anyagcsere hatások •
zsírszövet – csökkent glukóz felvétel (diabetogén) – fokozott lipolízis (emelkedett plazma FFA szint, ketogenezis) – energiamobilizálás
•
máj (cAMP független módon) – – – –
fokozott RNS szintézis fokozott fehérjeszintézis fokozott glukoneogenezis fokozott szomatomedin termelés (más szövetekben is, parakrin hatások)
•
vázizomzat (részben közvetett) – csökkent glukóz felvétel (diabetogén) – fokozott aminosav felvétel – fokozott fehérjeszintézis – testtömeg növekedése
24
A növekedési hormon döntően közvetett hatások (szomatomedinek) • szomatomedin termelődés (májban és más szervekben; endokrin mellett parakrin és autokrin hatások) – IGF-I, IGF-II, relaxin (inzulinszerű hatások, kötődés plazmafehérjékhez) – IGF-I receptor (tirozoin kináz, autofoszforiláció)
• vázrendszeri hatások – – – –
fokozott DNS és RNS szintézis fokozott aminosav felvétel fokozott fehérjeszintézis fokozott kollagén és kondroitin szintézis; szulfátbeépülés – fokozott sejtnagyság és sejtszám – vázrendszer lineáris növekedése
• vázrendszeren kívüli hatások – fokozott DNS és RNS szintézis – fokozott fehérjeszintézis • pozitív N, P és K egyensúly • plazma urea-nitrogén csökken • plazma aminosavkoncentráció csökken • bélben kalcium felszívódás nő
– fokozott sejtnagyság és sejtszám – zsigerek növekedése
25
A növekedési hormon a növekedés szabályozása • növekedés meghatározása – fehérjetartalom, méret és hossznövekedés (komplex jelenség)
• növekedést befolyásoló tényezők – genetikus – külső • táplálék összetétele (kalória és minőség) • betegségek
– növekedési periódusok – hormonális tényezők
26
A növekedési hormon a növekedés szabályozása (hormonális tényezők) – növekedési hormon – pajzsmirigyhormonok • korai gyermekkor • energetikai alap • permisszív hatás (csontnövekedésre, GH szekrécióra -GHRH szintézis növelése révén)
– glükokortikoidok • gátlás
– androgének és ösztrogének • pubertásban fokoz • utána lezár
– inzulin • közvetett – szénhidrát és aminosavtranszporton keresztül – IGF-I szint növelés (kötőfehérje szintézisének gátlása)
• közvetlen – IGF-I receptorra hatva
27
A növekedési hormon a hipofízis hipo- és hiperfunkciója hipofunkciós elváltozások – panhypopituitarizmus • ok – mirigy sérül (tumor, keringési zavar) – hipotalamusz károsodása
• eredmény – törpeség – más hormonok hiánya
– izolált GH hiány • törpeség (arányos)
hiperfunkciós elváltozások – ok: GH szekretáló daganat – kialakuló kórkép • gigantizmus (növekedés befejeződése előtt) • acromegália (növekedés befejeződése után) – végtagok, arc kiálló részei – diabétesz (inzulinrezisztencia)
28
