A szelén szerepe az endokrin betegségekben

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A szelén szerepe az endokrin betegségekben Balázs Csaba dr.1

Rácz Károly dr.2

■

1

2

Budai Endokrin Központ, Budapest Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, II. Belgyógyászati Klinika, Budapest

A szabad oxigéngyökök, a szuperoxid anion, hidrogén-peroxid és a hidroxilgyökök toxikus hatásukkal károsítják a sejtmembránt. A szelén esszenciális nyomelem, amely komplex effektusát szabadgyök-fogó hatása révén fejti ki az endokrin rendszerben. Ebben a mechanizmusban a szelént tartalmazó enzimek: dejodinázok, glutation-peroxidázok és tioredoxinok antioxidáns és pajzsmirigyhormonokat reguláló tulajdonsága játszik szerepet. A szelénkezelés kedvező hatásáról számoltak be Hashimoto-thyreoiditisben és Basedow–Graves-kórban, és az utóbbi időben endokrin orbitopathiában is eredményesnek bizonyult. A gyógyszer szerepe diabetes mellitusban még vitatott, mivel egyesek inzulinszerű hatást figyeltek meg, mások a betegség kialakulásának növekvő kockázatáról számoltak be. Mind a női, mind a férfi autoimmun eredetű meddőségben kedvező eredményt tapasztaltak szelénkezelés után. Orv. Hetil., 2013, 154, 1628–1635. Kulcsszavak: szelén, autoimmun thyreoiditis, diabetes mellitus, meddőség

The role of selenium in endocrine diseases Oxygen derived free radicals, generated by a number of cellular reactions, include superoxide anion, hydrogen peroxide and hydroxyl radicals. They exert their cytotoxic effects mainly via peroxidation of the cell membrane resulting in the loss of membrane integrity. The essential trace element, selenium exerts complex effects on the endocrine systems, partly due to its antioxidant capacity. Well-characterized selenoproteins include iodothyronine deiodinases, glutathione peroxidases and thioredoxin reductases involved in thyroid hormone metabolism and protection from oxidative damage. The value of selenium supplementation in autoimmune thyroid disorders has been investigated and most studies confirmed the beneficial effect of selenium supplementation in Hashimoto’s and Graves’s diseases. Recently, selenium proved to be effective in mild inflammatory orbitopathy. There are a number of reports about the effect of selenium in diabetes mellitus, but the data are controversial as both insulin-like and diabetes-inducing effects of selenium have been described. Selenium was successfully used in both female and male infertility of autoimmune origin. Keywords: selenium, autoimmune thyroiditis, diabetes mellitus, fertility Balázs, Cs., Rácz, K. (2013). [The role of selenium in endocrine diseases]. Orv. Hetil., 154 (41), 1628–1635. (Beérkezett: 2013. augusztus 16.; elfogadva: 2013. szeptember 5.)

A szerkesztőség felkérésére készült közlemény.

Rövidítések AT= autoimmun thyreoiditis; BMI = body mass index; fT3 = szabad trijód-tironin; fT4 = szabad tiroxin; QoL = quality of life; SU.VI.MAX = Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals; T2 = dijód-tironin; T3 = trijód-tironin; T4 = tiroxin; TG = tireoglobulin; TPO = pajzsmirigy-peroxidáz enzim; TSH = tireotropstimuláló hormon; vs. = versus DOI: 10.1556/OH.2013.29723

A szelén (Se) nélkülözhetetlen nyomelem, amelynek biológiai szerepe az elmúlt évek kutatásai alapján felértékelődött. A sejtek működése során képződő szabadoxigén-vegyületekről bebizonyosodott, hogy károsak és szerepük lehet endokrin, szív-ér rendszeri, daganatos és autoimmun gyulladásos kórképekben és az úgyne-

1628

2013

■

154. évfolyam, 41. szám

■

1628–1635.

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

vezett kritikus állapotban lévő betegekben [1]. Az emberi szervezetben 6–14 mg szelén található, amely főként a pajzsmirigyben, májban, szívizomban, hasnyálmirigyben, herében raktározódik. Biológiai hatását azáltal fejti ki, hogy fontos alkotója egyes antioxidáns fehérjéknek, enzimeknek (1. táblázat) [2]. A szelén és a hormonok közötti kapcsolat először állatok megfigyelésénél vetődött fel, amikor szelénhiányos hím állatokban csökkent fertilitást állapítottak meg [3]. Az utóbbi évek kutatási eredményei azt mutatják, hogy a Se az endokrin szervek élettani működésében, betegségeinek kialakulásában és kezelésében egyaránt jelentős [4, 5].

Pajzsmirigy A Se legnagyobb mennyiségben a pajzsmirigyben halmozódik fel, s ez is jelzi, hogy jelentős szerepet játszik ennek a szervnek a működésében, befolyásolja a mirigy hormonjainak képződését és lebontását [5, 6, 7, 8]. A  pajzsmirigyben a hormonképzés során a TSH stimulálóhatásával arányosan több hidrogén-peroxid és szabad  oxigéngyök keletkezik, amelyek szövetkárosító hatásúak. Az antioxidáns tulajdonságú Se, illetve a szelenoproteinek jelentős gyökfogó hatásuk révén védik a szöveteket (1. ábra). Ezzel magyarázható, hogy a nemzetközi felmérések a szelén alacsony szérumszintjét (59 μg/l ~ 0,74 μmol/l) és a pajzsmirigy betegségeinek magas prevalenciáját (1,5/1000/év) igazolták Európa több országában és hazánkban is [1, 8, 9]. A Se-nek meghatározó szerepe van a dejodináz enzimek működésében, amelyek felelősek a tiroxinnak (T4) mint prohormonnak a trijód-tironinná (T3) és inaktív reverz trijód-tironinná és dijód-tironinná (rT3 és T2) alakításában (2. ábra). A dejodináz enzimeknek három formája ismert, ezek mindegyike szelenoprotein. Közülük a D1-es típus elsősorban a májban és a vesében található és a T4 mindkét gyűrűs szerkezetét képes dejodinálni, ennek következtében mind aktiválni, mind inaktiválni képes a hormont. Hyperthyreosisban szenvedő betegekben fokozott működése hozzájárul a T3-szint-emelkedéshez [9, 10, 11]. A D2-es típus, amely többek között a pajzsmirigyben, az agyalapi mirigyben, a zsírszövetben és a központi idegrendszerben található, csak a T4 külső gyűrűjét képes dejodinálni. Sejten belüli lokalizációja az endoplazmás reticulum membránja. Ez a fő aktiváló enzim, amely a T4 átalakítását katalizálja aktív trijodtironinná (T3), ezenkívül a már inaktív rT3-at is képes tovább bontani. A D3-as típus csak a T4 vagy T3 belső gyűrűjét képes dejodinálni. Mind a D2, mind a D3 fontos szerepet tölt be a homeosztázis szabályozásában, azaz abban, hogy a plazmában és a sejtekben a T3-szintek optimálisak legyenek. Hyperthyreosis esetén a D2 alulexpresszált és a D3 felülexpresszált, így a felesleges T3-at eltávolítja, ugyanakkor hypothyreosis esetén a D2 felülexpresszált és a D3 alulexpresszált, így a citoplazmában lévő T3-koncentrációk emelkednek (2. táblázat) [6, 9]. ORVOSI HETILAP

Autoimmun thyreoiditis A Se legjelentősebb hatását a pajzsmirigy működésében figyelték meg, amit az is magyaráz, hogy lényegesen több Se-t tartalmaz, mint bármelyik más szervünk [1, 10, 11]. Az utóbbi évek egyik legjelentősebb megfigyelése volt, hogy a Se kedvező hatású az autoimmun thyreoiditises betegek kezelésében [12, 13, 14]. A 2000-es évek elejétől több multicentrikus vizsgálat adatai szerint a szelén adása Hashimoto-thyreoiditisben szenvedő betegekben az antithyreoidea-peroxidáz (anti-TPO) szérumszintjének csökkenését eredményezte. A betegeket a  német vizsgálatban három hónapig szervetlen nátrium-szelenittel, míg a görög vizsgálatban hat hónapig a  szerves szelenometioninnal kezelték napi 200 μg-os dózisban. Minden beteg T4-kezelésben részesült úgy, hogy a TSH-szintek a normális tartományban voltak. A  szelénnel kezelt betegek anti-TPO-szintjei átlagosan 40%-kal, illetve 55%-kal csökkentek; a placebóval kezelt csoportban viszont 10%-kal emelkedtek. Ezenkívül a pajzsmirigy ultrahangképe is javuló tendenciát mutatott  [13]. Saját korábbi prospektív tanulmányunkban 132 autoimmun thyreoiditises betegben „kettős vak” módszerrel teszteltük a szelén hatásait [14, 15]. Mindkét csoportban alkalmaztunk T4 szubsztitúciós kezelést,  így a TSH-szint élettani tartományban maradt. A kezelt csoportba 70 beteg (68 nő, átlagéletkor 41,4± 9,5 év), a placebocsoportba 62 beteg (61 nő, átlagéletkor 42,7±8,3 év) tartozott. A kezelés során a vizsgált betegek 200 μg szelén-metionin-tablettát kaptak. Az fT3/fT4 arány magasabb volt a szelénnel kezeltekben, mint a placebocsoportban. A szelén hatására az autoantitestek (főleg pajzsmirigy-peroxidáz enzim elleni antitestek) titere szignifikánsan csökkent a megfigyelési idő végére (3. ábra). Inverz összefüggést találtunk az antioxidáns státus és a pajzsmirigy-peroxidáz enzim elleni antitestek titere között. A Se kedvező hatásának mechanizmusa csak részben ismert. Tudjuk, hogy a betegség úgy alakul ki, hogy a pajzsmirigy sejtjeiből potenciális antigének (TPO, Tg) áramlanak a keringésbe, amelyek az autoimmun folyamat kialakulásához vagy recidívájához vezethetnek [16, 17]. Az autoantigének kiáramlása azonban csak egyik előfeltétele az autoimmun folyamatnak. Tudjuk, hogy a thyreocyták felszínén nyugalmi állapotban csak a HLA I. osztály antigénjei vannak jelen. Az oxidatív stressz, egyes citokinek (például interferon) hatására a HLA II. osztály antigénjei is expresszálódnak, amely döntő az autoantigének prezentációjában. Korábbi in vitro vizsgálataink azt mutatták, hogy a humán pajzsmirigysejtek tenyészetében a HLA II. osztály antigénjei csak 1–2%-ban vannak jelen, azonban ez az érték interferon-gamma vagy oxidatív stressz hatására 30–40%-ra növekszik. Vizsgálataink igazolták, hogy a Se képes a HLA II. osztály ezen fokozott expresszióját gátolni és ennek révén az autoimmun folyamat kialakulását megakadályozni. Ez a HLA II. osztály antigén-expresszió TSH-dependens folyamat,

1629

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y 1. táblázat

A pajzsmirigy legfontosabb antioxidáns faktorai

Glutation-peroxidázok (GPX) Tioreduxinreduktázok (TR)

Funkciók

GPX1

Pajzsmirigyben antioxidáns

GPX2

Emésztőtraktusban antioxidáns

GPX3

Pajzsmirigyben antioxidáns, plazmában antioxidáns

GPX4

Mitokondriumokban antioxidáns, a spermiumokban strukturális fehérje

GPX5

Nem ismert

GPX6

GPX1-gyel lényegében homológ fehérje, szabályozza a sejtek növekedési faktorait

TR1

Citoszolban antioxidáns hatású

TR2

Herékben expresszálódik

TR3

Mitokondriumokban antioxidáns

a)

Follicularis lumen

Tireoglobulin

T4, T3, DIT, MIT Tireoglobulin

TPO H2O2

GPX3

H2O2

GPX1 GPX4 TR1

H 2O

Apicalis membrán

H 2O

T3 T4

D1/D2

jodid T3

Hormonszekréció

Bazális membrán Jód

b)

T3 T4

T3

Follicularis lumen

Tireoglobulin

T4, T3, DIT, MIT Tireoglobulin

TPO H2O2

GPX3

Apicalis membrán

H 2O

Proteolysis GPX3 GPX4 TR1 GPX1 H 2O T3 T4 cAMP

H2O2

jodid

Bazális membrán

1. ábra

Jód

D1/D2 T3

Hormonszekréció

TSH T3 T4

T3

Szabad gyökök képződése és azok semlegesítésének mechanizmusa a pajzsmirigysejtekben nyugalmi állapotban (a) és stimulálás (b) után

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

1630

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y Tiroxin (T4) J

p<0,001

1200

J

p<0,01

NH2 HO

p<0,01

O COOH J

Dejodináz 3

J O

J

J

NH2

J

TPO elleni antitest titer

J

Dejodináz 1 és 2

HO

1000

NH2 O

HO

COOH J

J

Aktív T3 Dejodináz 3

COOH

Inaktív rT3 Dejodináz 1 és 2

J

J

NH2 HO

O

800

600

400

COOH

200

Inaktív T2 2. ábra

p<0,05

A pajzsmirigy hormonjainak metabolizmusa

0 0

ezért hypothyreosisban a T4 hormon adásával a TSHszint visszaszorításával az autoimmun mechanizmus is fékezhető [16]. Napjainkig az AT-ben a T4 szubsztitúciója volt az egyedüli módszer az autoimmun folyamat aktivitását jelző autoantitestek gátlására. Erre utaltak korábbi vizsgálati eredményeink, amelyek azt mutatták, hogy a T4 pótlásával az autoantitestek titere kismértékben valóban csökkent [17]. A Se-kezelés hatására elsődlegesen a TPO elleni antitestek szintje csökkent szignifikáns mértékben. Erről az antitestről tudjuk, hogy meghatározó mind az AT kialakulásában, mind diagnosztikájában. A TPO elleni antitestek heterogén csoportot képeznek, egy részük komplementet köt és citotoxikus hatású, más részük pedig gátolja a TPO aktivitását (úgynevezett katalitikus autoantitest) [17, 18]. A Tg elleni antitest mérsékelt csökkenését más szerzők is leírták, de ennek magyarázata nem tisztázott. A Tg molekuláris polimorfizmusának, továbbá külső faktoroknak (például a jódnak) a molekula immungenitására kifejtett hatásának szerepe lehet abban, hogy a Tg elleni antitesttiter kisebb mértékben csökkent a Se jelenlétében, mint a TPO elleni antitesteké [17]. A Se TPO elleni antitesttitert csökkentő hatásában az irodalom nem teljesen egységes. Karanikas és mtsai az eddigi megfigyelésektől eltérően nem észleltek kedvező immunológiai hatást a Se-kezelés alatt [19]. Ennek oka nem tisztázott, lehetséges, hogy a  kezelés időtartamának rövidsége miatt nem figyeltek meg kedvező immunológiai jeleket a betegekben. Saját megfigyelésünk – hogy egészségeseknél a Se-szint ma2. táblázat

3. ábra

3

6 9 Hónapok

12

A szelén hatása a TPO elleni antitestek szintjére autoimmun thyreoiditises betegekben

gasabb volt, mint a betegeknél – megerősíti azt az epidemiológiai adatot, hogy a Se-hiány hajlamosíthat a betegségre [15, 17]. További vizsgálat szükséges azonban annak kiderítésére, hogy a csökkent Se-szint nem következménye-e a gyulladásos folyamatnak, mivel a szabad gyökök felszabadulásával járó krónikus betegségekben a  Se-szint másodlagosan is csökkenhet [17]. Több tanulmány alapján a Se alkalmas lehet az AT különböző formáinak, így a szülések után 7–14%-ban kialakuló post partum thyreoiditis (PPT) prevenciójára is [18].

Basedow–Graves-kór (BG-kór), endokrin orbitopathia Az első úttörő közlemények már 10 évvel ezelőtt felvetették annak lehetőségét, hogy a hyperthyreosis kezeléséhez alkalmazott gátlószerek eredményesebbek, ha Seterápiával is kiegészítették [20, 21]. Ezt a megfigyelést támasztották alá Watt és mtsai, akik a 2013-ban közölt randomizált, prospektív tanulmányukban igazolták 492 betegben, hogy a Se-kezelésben részesültek életminősége (QoL) lényegesen jobb, mint a kezelést nem kapó kontrollcsoportban [22]. Meglepő és újszerű eredményt hozott az a multicentrikus vizsgálat, amely 159 enyhe

A szelénhiány következményei

Csökken a T4/T3 konverzió, a T3-szint, a pajzsmirigy működése Hypothyreosis, strúma alakul(hat) ki Nő a H2O2-produkció, a szabad gyök membránkárosító hatása fokozott, nő a pajzsmirigyrák kockázata A Se-státus korrelál a T4-szinttel és a szabad T3/T4 hányadossal

ORVOSI HETILAP

1631

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y 3. táblázat

A TPO elleni antitestek szerepe a meddőségben, vetélésben és magzati érésben

A TPO elleni antitestpozitívakban a spontán vetélések száma jelentősen magasabb, mint az antitestnegatívakban (32% vs. 6%) A háromszor vagy több alkalommal vetéltek között a magas TPO elleni antitesttiterűek száma kétszer nagyobb Az infertilis nőkben a TPO elleni antitest 31,8%, a fertilis, egészséges populációban 4,6% volt kimutatható A TPO elleni antitestpozitívakban akkor is szignifikánsan nagyobb volt az infertilisek aránya, ha a hormonértékeik (hypophysis és perifériás hormonok) fiziológiás tartományban voltak A magzat fizikai fejlődése (érése) 19,3%-ban gátolt a TPO elleni antitestpozitív anyákban A szellemi fejlődés, az IQ-érték 10,5 ponttal alacsonyabb a TPO elleni antitest jelenlétében

endokrin orbitopathiában szenvedő beteg részvételével zajlott [23, 24, 25]. Közülük 54 beteg részesült szelénpótlásban (napi 2×100 μg nátrium-szelenit), 48 beteg kapott pentoxifillint és 50 beteg placebót. A hat hónapig tartó vizsgálat végén a szelénnel kezelt csoportban szignifikánsan javult az életminőség (p<0,001), csökkent a szemérintettség (p = 0,01), és az endokrin orbitopathia progressziója lelassult. A klinikai aktivitási pontszámok mindhárom betegcsoportban csökkentek, de a szelénnel kezelt betegek körében szignifikánsan jobbak voltak az eredmények. A szelénpótlásban részesülő csoportban mellékhatást nem észleltek, és a vizsgálat után hat hónappal végzett ellenőrzés is a szelénkezelés tartós hatékonyságát mutatta. Ennek a vizsgálatnak az volt a „gyengesége”, hogy a Se-szint-meghatározást a betegek vérében nem végezték el, ezért nem tisztázható utólag, hogy a sikertelen kezelések oka a Se felszívódásának zavarával vagy fokozott metabolizmusával magyarázható-e. Ezért prospektív tanulmányt végeztünk, amelyben a klinikai és hormonális, illetve immunológiai paraméterek mellett a Se-szinteket is meghatároztuk. A vizsgálatba 11 beteget vontunk be, akiknek enyhe, illetve középsúlyos endokrin orbitopathiájuk volt, a kezelést hat hónapon át folytattuk. A kezelés előtt az átlagos Se-szint 75,08±11,55 μg/l, a szelén-metionin- (200 μg/nap) kezelés után 91,35±17,37 μg/l volt, és 10 betegben a szemtünetek jelentős javulását figyeltük meg [4. a) ábra és 4. b) ábra] [26].

Diabetes mellitus Azok a tanulmányok, amelyek a Se hatását vizsgálták a szénhidrátháztartásra és a diabetes mellitus kialakulására, gyakran ellentmondásosnak bizonyultak. Szövettenyészeten végzett kísérletek bizonyították a szelén inzulinszerű hatását [29]. Diabeteses patkányban megfigyelték, hogy az orálisan adott nátrium-szelenát javítja a szénhidrát-anyagcserét azáltal, hogy bizonyos, a glükoneogenezisben és glükolízisben részt vevő enzimek kóros hepaticus expresszióját gátolja [30]. Humán adatok arra utalnak, hogy az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek és gyermekek szérumszelén-koncentrációja tendenciózusan vagy szignifikánsan magasabb a nem cukorbeteg kontrollokhoz képest [31, 32, 33, 34, 35, 36]. Eddig nem sikerült tisztázni, hogy van-e ennek a megfigyelésnek kóroki jelentősége és azt sem, hogy a Se antioxidáns hatása révén védi-e a béta-sejteket 1-es típusú diabetesben az autoimmun folyamattól [30]. Kettes típusú diabetesben is ellentmondó eredményeket közöltek. Az úgynevezett SU.VI.MAX (Supplemen-

a)

Pajzsmirigyrák Több prospektív vizsgálat igazolta a szoros kapcsolatot a  szelénellátottság és a pajzsmirigyrák előfordulása között [27, 28]. A vizsgálatokban nemcsak a szelén-, hanem a D-vitamin-szint, a TSH-érték és a pajzsmirigyrák között kerestek összefüggést. Az már korábban is ismert volt, hogy a TSH antiapoptotikus hatása miatt fokozza a  daganat kialakulásának esélyét. Ezért volt meglepő, hogy a szelénszint alacsony értéke akkor is fokozott kockázatot jelentett, amikor a TSH értéke normális volt. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a Se pótlása a pajzsmirigyrák megelőzésében fontos szerepet játszik. Egyelőre a Se terápiás hatása pajzsmirigyrákban még nem bizonyított, de ilyen irányú multicentrikus kutatások folyamatban vannak. 2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

b)

4. ábra

1632

a) Endokrin orbitopathia szelénkezelés előtt b) Endokrin orbitopathia szelénkezelés után

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

tation with Antioxidant Vitamins and Minerals – Antioxidáns vitaminok és ásványi anyagok pótlása) vizsgálat, amelyet Franciaországban végeztek, arra irányult, hogy megállapítsák, megelőzhető-e a 2-es típusú diabetes mellitus antioxidánsok adásával. A vizsgálatot azért folytatták, mert korábbi megfigyelések alapján néhány antioxidánsról feltételezték, hogy esetleg csökkenti az éhomi plazmaglükózszintet és megelőzi a 2-es típusú cukorbetegséget. A SU.VI.MAX vizsgálatban több mint 3000 ember vett részt, akik 7,5 éven keresztül 100 μg szelén mellett napi 120 mg C-vitamint, 30 mg E-vitamint, 6 mg β-karotint és 20 mg cinket vagy placebót kaptak. A vizsgálat végén a plazmaszelén-koncentráció pozitívan korrelált (p<0,0001) az éhomi vércukorszinttel [29]. Bleys és mtsai a harmadik NHANES vizsgálatban a szérumszelén-koncentráció és a 2-es típusú diabetes mellitus gyakorisága között kerestek összefüggést. A vizsgálatban közel 9000 amerikai felnőtt vett részt [30]. A kor, nem, rassz és BMI-hez igazított átlagos szérumszelénkoncentráció 126,8 μg/l volt a cukorbetegekben, a nem cukorbetegeké szignifikánsan alacsonyabb: 124,7 μg/l (p = 0,02). A NHANES vizsgálat adatai alapján a magas szérumszelén-koncentráció pozitívan korrelált a diabetes előfordulásával/prevalenciájával. Fontos megjegyezni, hogy a korreláció nem volt lineáris. A szerzők úgy vélik, hogy amíg prospektív és randomizált kontrollált vizsgálatokból származó újabb adatok nem állnak rendelkezésre, nem javasolt a szelénpótlás primer vagy szekunder diabetes megelőzése céljából megfelelő szelénellátottságú lakosság körében. Sok szelénkutató számára meglepetésként hatott, amikor szintén 2007-ben Stranges és mtsai a National Prevention of Cancer (NPC) vizsgálat utánkövetésekor a 2-es típusú diabetes mellitus gyakoribb előfordulását észlelték azon betegek körében, akik 10 évvel korábban átlagosan 4,5±2,8 évig napi 200 μg szelénpótlásban részesültek. Ez az összefüggés különösen szembeötlő volt azon betegek esetében, akiknek szérumszelénszintjük eredetileg is magasabb volt [31]. A közlemény következtetése szerint a szelénpótlás nem előzi meg a 2-es típusú cukorbetegséget, viszont akár meg is növelheti a betegség kialakulásának kockázatát. Az NPC (National Prevention of Cancer Trial) alapján úgy tűnt, hogy a napi 200 μg-os szelénpótlás szignifikánsan csökkenti a prosztatarák kialakulását, ezért a 2000-es évek elején az Egyesült Államokban, Kanadában és Puerto Ricóban egy nagy létszámú, több mint 35 000 egészséges, 55 évesnél idősebb férfi bevonásával egy új randomizált vizsgálatot szerveztek, a SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) vizsgálatot. A vizsgálatot 2008-ban azért állították le a tervezett 7–12 éves időtartam előtt, mert a szelenometioninnel kezelt férfiak körében az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabetes mellitus előfordulásának nem szignifikáns emelkedését észlelték a kontrollhoz képest (RR = 1,07, P = 0,16) [32]. A korábbi megfigyelések és randomizált vizsgálatok ellentmondásos következtetésekre jutottak (a 2-es típusú diabetes mellitus mind alacsonyabb, mind magaORVOSI HETILAP

sabb kockázatát tapasztalták szelénpótlás mellett), ezért egy újabb randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatot végeztek, amelyet Nagy-Britanniában folytattak közel 500 önkéntessel [33]. A hat hónapig tartó, UK PRECISE (PREvention of Cancer by Intervention with SElenium) vizsgálat keretében a plazma adiponektinszintjét mérték, amely nemcsak egy általánosan elfogadott prediktív markere a 2-es típusú cukorbetegségnek, hanem korrelál a keringő szelenoprotein P-vel is. Az  önkéntesek 100, 200 vagy 300 μg szelénes élesztő vagy placebo adásában részesültek. A szelénpótlásnak nem volt hatása az adiponektinszintre (p = 0,96). Ezt a szerzők úgy értékeltek, hogy a szelénnek az alacsonyabb szelénstátusú egyének körében nem volt diabetogén hatása [34, 35, 36].

Fertilitás Mind a férfi-, mind a női infertilitásban a Se-nek patogenetikai és terápiás szerepét bizonyították.

Férfifertilitás Ismert, hogy a szelén az emlősök heréjében jelentősen akkumulálódik és a spermiumok minőségét is befolyásolja [37]. Scott és mtsai közel 70 férfi beteget vontak be egy kettős vak vizsgálatba, akik sikertelen gyermeknemzés és kóros spermiummotilitás miatt urológiai és endokrinológiai (LH, FSH, prolaktin és tesztoszteron) kivizsgáláson estek át [38]. A vizsgálatban részt vevő önkéntesek vagy 100 μg szelenometionint, vagy placebót szedtek. A szelénpótlás szignifikánsan növelte a plazmaszelén-koncentrációt (p<0,002) és a spermiummotilitást (p = 0,023), de a spermiumdenzitásra nem volt hatással. A vizsgálatban részt vevő férfiak közül öten (a szelént szedők 11%-a) elérték az apaságot a három hónapig tartó vizsgálat alatt, míg a placebocsoportban egyik sem. A szelén hatásmechanizmusa nagy valószínűséggel a glutation-peroxidáz-4-hez köthető, amely a spermiumok középső részének integritásához nélkülözhetetlen, ahol a mitokondriumok találhatók [38, 39].

Női fertilitás Barrington és mtsai egy kis létszámú, nagy-britanniai megfigyeléses vizsgálatban a szérumszelén-, szérumalbumin- és szérumösszfehérje-szinteket mérték olyan nőkben, akiknek spontán vetélésük volt előző terhességük első trimeszterében [40]. Minden terhes nőnél már az első trimeszterben a szérumszelén-koncentráció szignifikáns csökkenését figyelték meg. További fontos észrevétel volt, hogy a spontán vetélésen átesett nők szérum-Se-szintje szignifikáns mértékben alacsonyabb volt. Az már régóta ismert, hogy hypothyreosisban szenvedő nők fertilitása lényegesen kisebb [41, 42, 43]. Az újabb megfigyelések azt támasztják alá, hogy a TPO elleni an-

1633

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y 4. táblázat

A szelénkezelés melletti érvek és ellenérvek

Érvek

Ellenérvek

Előnyös autoimmun thyreoiditisben

A tartós alkalmazása a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatát növelheti

Graves (endokrin) orbitopathia nem súlyos, kezdeti formáiban

Nagy (200 μg/nap feletti) és nem ellenőrzött dózisa toxikus lehet

Autoimmun pajzsmirigybetegséghez társult meddőségben

A szérum szintjének mérése drága

5. táblázat

• • • • • • • •

A szelénkezelés túladagolásának lehetséges következményei

Hányinger, hányás Hasmenés Hajhullás Fokhagymaszagú lehelet Fogyás Paraesthesia Tüdőoedema Májkárosodás, cirrhosis

titestek jelenléte akkor is kockázatot jelent, ha a pajzsmirigyhormon értékei élettani határokon belül vannak (3. táblázat). A jelenség oka nem tisztázott, azonban az in vitro fertilizációs eljárások során erre magyarázatot adhat az a megfigyelés, hogy a betegek oocytáiban a TPO elleni antitest titerének emelkedését mutatták ki, ami felelős lehet a megtermékenyülés elmaradásáért [44, 45].

Toxikus mellékhatások A Se jelentős biológiai hatásai miatt a betegségek megelőzésében és kezelésében egyaránt felhasználható. Feltétlenül figyelembe kell venni, hogy a nem megfelelő indikáció, illetve a dózis és a szérumszint ellenőrzésének hiánya esetén toxikus hatások léphetnek fel. Minden esetben mérlegelni kell a kezeléssel elérhető várható eredményeket és a kockázatokat (4. táblázat). A nem kívánt hatások általában 200 μg/l feletti tartós adagoláskor következnek be, ezek jellegzetes tüneteket és szövődményeket okozhatnak (5. táblázat).

Irodalom [1] Rayman, M. P.: The importance of selenium to human health. Lancet, 2000, 356, 233–241. [2] Schweizer, U., Dehina, N., Schomburg, L.: Disorders of selenium metabolism and selenoprotein function. Curr. Opin. Pediatr., 2011, 23, 429–435. [3] Wu, A. S., Oldfield, J. E., Shull, L. R., et al.: Specific effect of selenium deficiency on rat sperm. Biol. Reprod., 1979, 20, 793– 798. [4] Mehdi, Y., Hornick, J., Istasse, L., et al.: Selenium in the environment, metabolism and involvement in body functions. Molecules, 2013, 18, 3292–3311. [5] Larsen, P. R., Zavacki, A. M.: Role of the iodothyronine deiodinases in the physiology and pathophysiology of thyroid hormone action. Eur. Thyroid J., 2012, 1, 232–242. [6] Köhrle, J., Jakob, F., B. Contempré, B., et al.: Selenium, the thyroid, and the endocrine system. Endocr. Rev., 2005, 26, 944– 984. 2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám

[7] Drutel, A., Archambeaud, F., Caron, P.: Selenium and the thyroid gland: more good news for clinicians. Clin. Endocrinol., 2013, 78, 155–164. [8] Duntas, L. H.: Selenium and the thyroid: a close-knit connection. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010, 95, 5180–5188. [9] Chiu-Ugalde, J., Wirth, E. K., Klein, M. O., et al.: Thyroid function is maintained despite increased oxidative stress in mice lacking selenoprotein biosynthesis in thyroid epithelial cells. Antioxid. Redox Signal., 2012, 17, 902–913. [10] Berry, M. J., Larsen, P. R.: The role of selenium in thyroid hormone action. Endocr. Rev., 1992, 13, 207–219. [11] Beckett, G. J., Arthur, J. R.: Selenium and endocrine systems. J. Endocrinol., 2005, 184, 455–465. [12] Negro, R.: Selenium and thyroid autoimmunity. Biologics, 2008, 2, 265–273. [13] Gärtner, R., Gasnier, B. C., Dietrich, J. W., et al.: Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002, 87, 1687–1691. [14] Balázs, Cs.: The effect of selenium therapy on autoimmune thyroiditis. [A szelénkezelés hatása az autoimmun thyreoiditisre.] Orv. Hetil., 2008, 149, 1227–1232. [Hungarian]. [15] Balázs, C., Fehér, J.: The effect of selenium therapy on autoimmune thyroiditis. CEMED, 2009, 3, 269–277. [16] Balázs, Cs., Kaczur, V.: Effect of selenium on HLA-DR expression of thyrocytes. Autoimm. Dis., 2012, 12, Article ID 374635. [17] Balázs, Cs.: The role of hereditary and environmental factors in autoimmune thyroid diseases. [Örökletes és környezeti tényezők szerepe autoimmun pajzsmirigybetegekben.] Orv. Hetil., 2012, 153, 1013–1022. [Hungarian] [18] Stagnaro-Green, A.: Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012, 97, 334–342. [19] Karanikas, G., Schuetz, M., Kontur, S., et al.: No immunological benefit of selenium in consecutive patients with autoimmune thyroiditis. Thyroid, 2008, 18, 7–12. [20] Vrca, V. B., Skreb, F., Cepelak, I., et al.: Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves’ disease; the effect on glutathione peroxidase activity and concentration of selenium. Clin. Chim. Acta, 2004, 341, 55–63. [21] Zarković, M.: The role of oxidative stress on the pathogenesis of Graves’ disease. J. Thyroid Res., 2012, 2012, 302537. [22] Watt, T., Cramon, P., Bjorner, J. B., et al.: Selenium supplementation for patients with Graves’ hyperthyroidism (the GRASS trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials, 2013, 14, 119. [23] Bartalena, L., Tanda, M. L., Piantanida, E., et al.: Oxidative stress and Graves’ ophthalmopathy: in vitro studies and therapeutic implications. BioFactors, 2003, 19, 155–163. [24] Marcocci, C., Kahaly, G. J., Krassas, G. E., et al.: Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 1920–1931. [25] Duntas, L. H.: The evolving role of selenium in the treatment of Graves’ disease and ophthalmopathy. J. Thyroid Res., 2012, 2012, 736161. [26] Molnár, J., Balázs, Cs.: The importance of serum selenium concentration measurements in patients with mild thyroid associated  orbitopathy receiving adjuvant selenium supplementation – a pilot study. Eur. Chem. Bull., 2013, 2, 65–67.

1634

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y [27] Duntas, L. H.: The role of selenium in thyroid autoimmunity and cancer. Thyroid, 2006, 16, 455–460. [28] Jonklaas, J., Danielsen, M., Wang, H.: A pilot study of serum selenium, vitamin D, and thyrotropin concentrations in patients with thyroid cancer. Thyroid, 2013, 23, 1079–1086. [29] Czernichow, S., Couthouis, A., Bertrais, S., et al.: Antioxidant supplementation does not affect fasting plasma glucose in the Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals (SU.VI. MAX) study in France: association with dietary intake and plasma concentrations. Am. J. Clin. Nutr., 2006, 84, 395–399. [30] Bleys, J., Navas-Acien, A., Guallar, E.: Serum selenium and diabetes in U.S. adults. Diabetes Care, 2007, 30, 829–834. [31] Stranges, S., Marshall, J. R., Natarajan, R., et al.: Effects of long-term selenium supplementation on the incidence of type 2  diabetes: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2007, 147, 217–223. [32] Dunn, B. K., Richmond, E. S., Minasian, L. M., et al.: A nutrient approach to prostate cancer prevention: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Nutr. Cancer, 2010, 62, 896–918. [33] Rayman, M. P., Blundell-Pound, G., Pastor-Barriuso, R., et al.: A  randomized trial of selenium supplementation and risk of type-2 diabetes, as assessed by plasma adiponectin. PLoS One., 2012, 7, e45269. [34] Gereben, B., Zavacki, A. M., Ribich, S., et al.: Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr. Rev., 2008, 29, 898–938. [35] Zhou, J., Huang, K., Lei, X. G.: Selenium and diabetes – evidence from animal studies. Free Radic. Biol. Med., 2013 Jul 16. Doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.012. [Epub ahead of print] [36] Becker, D. J., Reul, B., Ozcelikay, A. T., et al.: Oral selenate improves glucose homeostasis and partly reverses abnormal expression of liver glycolytic and gluconeogenic enzymes in diabetic rats. Diabetologia, 1996, 39, 3–11. [37] Bertelsmann, H., Keppler, S., Höltershinken, M., et al.: Selenium in blood, semen, seminal plasma and spermatozoa of stallions and its relationship to sperm quality. Reprod. Fertil. Dev., 2010, 22, 886–891.

[38] Scott, R., MacPherson, A., Yates, R. W., et al.: The effect of oral selenium supplementation on human sperm motility. Br. J. Urol., 1998, 82, 76–80. [39] Szöllosi, J., Závaczki, Z., Pál, A.: Selenium deficiency and infertility. Andrologic aspects. [Szelénhiány és meddőség. Andrológiai szempontok.] Orv. Hetil., 2008, 149, 1749–1751. [Hungarian] [40] Barrington, J. W., Lindsay, P., James, D., et al.: Selenium deficiency and miscarriage: a possible link? Br. J. Obstet. Gynaecol., 1996, 103, 130–132. [41] Stagnaro-Green, A., Abalovich, M., Alexander, E., et al.: Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid, 2011, 21, 1081–1125. [42] Negro, R., Schwartz, A., Gismondi, R., et al.: Increased pregnancy loss rate in thyroid antibody negative women with TSH levels between 2.5 and 5.0 in the first trimester of pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010, 95, E44–E48. [43] Chen, L., Hu, R.: Thyroid autoimmunity and miscarriage: a meta-analysis. Clin. Endocrinol., 2011, 74, 513–519. [44] Negro, R., Greco, G., Mangieri, T., et al.: The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant  women with thyroid peroxidase autoantibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, 1263–1268. [45] Balucan, F. S., Morshed, S. A., Davies, T. F.: Thyroid autoantibodies in pregnancy: their role, regulation and clinical relevance. J. Thyroid Res., 2013, 2013, 182472.

(Balázs Csaba dr., Budapest, Ostrom u. 16., 1015 e-mail: [email protected])

A rendezvények és a kongresszusi híranyagok leadásának határideje a lap megjelenése előtt 40 nap, a 6 hetes nyomdai átfutás miatt. Kérjük megrendelőink szíves megértését. A híranyagokat a következő címre kérjük: Orvosi Hetilap titkársága: [email protected] Akadémiai Kiadó Zrt.

ORVOSI HETILAP

1635

2013 ■ 154. évfolyam, 41. szám