Endokrinológia
PROBLÉMAMEGOLDÓ ESETTANULMÁNYOK AZ ENDOKRIN BETEGSÉGEK TÉMAKÖRÉBŐL PTE – ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet
Dr. Pintér Erika
1
Endokrinológia
1. eset 31 éves nő, néhány hónapja folyamatosan fáj a feje, irregulárissá vált a menzesze, látászavarai vannak Laborvizsgálat: magas prolactin szint, a pajzsmirigyfunkciók normálisak MRI: tumor a hipofízisben, prolactinoma
2
Endokrinológia
Milyen tényezők emelhetik a prolaktin szintet a hipofízis adenóma mellett?
Milyen tényezők emelhetik a prolaktin szintet a hipofízis adenóma mellett? A TRH, a fenotiazin és butirofenon antipszichotikumok és a metoclopamid stimulálják a prolactin felszabadulást. A lactotroph sejtek az elülső hipofízisben a hipotalamusz dopaminerg gátlása alatt állnak.
3
Endokrinológia
A beteg fél az agyműtéttől, ezért az orvos bromocriptint javasol neki. A mellékhatások miatt először alacsony dózisban, majd 2,5 mg , naponta kétszer. A prolactin szint csökken, viszont súlyos mellékhatások jelentkeznek, ami miatt a beteg nem tudja ellátni könyvtárosi foglalkozását. Mik a bromocriptin mellékhatásai?
Mik a bromocriptin mellékhatásai?
Hányás, szédülés, zavartság, látási zavarok
4
Endokrinológia
Hogyan csökkenti a bromocriptin a prolactin szintet?
Hogyan csökkenti a bromocriptin a prolactin szintet?
A dopamin agonista bromocriptin csökkenti a lactotroph sejtek növekedését és a prolaktin felszabadulását. Mikroadenómák kezelésére alkalmas. A prolaktin release-t nem regulálja negatív feed-back mivel az emlő nem szekretál hormont.
5
Endokrinológia
Ms. Y. aláveti magát a trans-sphenoidalis resectio-nak. A műtét sikerül. Két nap múlva szinte álladóan szomjas és folyamatosan vizeletet ürít. A Se Na szintje magas.
Milyen komplikáció alakult ki, és ez milyen gyógyszerrel kezelhető?
Milyen komplikáció alakult ki, és ez milyen gyógyszerrel kezelhető? Fokozott vizeletürítés, hipernatrémia, szomjúság: diabetes insipidus. A neurogen diabetes insipidust az ADH hiány okozza. A műtét alatt sérülhet a hipofízis hátsó lebeny. (16-30%). Ez legtöbbször tranziens. Kezelés: Desmopressin, ADH analóg. Ami V2 receptorokat izgat a vesében. Nefrogén diabetes insipidus (SIADH) esetén a V2 receptorok mutációja áll fenn, ez nem kezelhető ADH-val. Ilyenkor demeclocyclin, és litium adható. A magas ADH szint okozta elváltozások ADH antagonistával kezelhetők. Conivaptan.
6
Endokrinológia
7
Endokrinológia
2. eset • 45 éves Diana állandóan idegesnek érzi magát, a kis dolgok is
felhúzzák, sokat izgul. Mindig melege van, alacsonyra állítja a fűtést, családja fázik. Gyakran hevesen ver a szíve. Az orvos megállapítja, pajzsmirigye diffúzan nagyobb. Exophalmusa is kialakult. • Labor: Magas szabad T3 és alacsony TSH. TSH receptor antitest pozitív.
8
Endokrinológia
• Miért magas a T3 és alacsony a TSH?
9
Endokrinológia
• Miért magas a T3 és alacsony a TSH?
• Negatív feed-back. A Basedow-Grave betegségben
TSH receptor antitestek keletkeznek, melyek a TSH receptorhoz kötődnek és up-regulálják a pajzsmirigy hormon termelődését. Fokozott a T3, T4 termelés, a T4 dejodinálódik T3-má a periférián. • A perifériás hormonok gátolják a TSH felszabadulást.
• Dianánál Basedow-kórt diagnosztizálnak, és metimazolt adnak
neki. Egy hónap elteltével szűnnek a tünetek, a pajzsmirigy hormonok szintje normalizálódik. Egy év múlva azonban a metimazol kezelés ellenére újra jelentkeznek a panaszok.
10
Endokrinológia
Hogyan hat a metimazol?
Hogyan hat a metimazol? A peroxidáz enzim oxidálja a jodidot reaktív jóddá, ami képes kapcsolódni a tirozinhoz. A metimazol peroxidáz gátló. A peroxidáz szintén katalizálja monojodtirozin (MIT) és dijódtirozin (DIT) T3 és T4-gyé alakulását. A propiltiouracil szintén peroxidáz gátló és a dejodinációt is gátolja.
11
Endokrinológia
A doktor radioaktív jodid kezelést javasolt. Diana jól tolerálta a kezelést, 3 évig normális pajzsmirigy funkciói voltak. Miért lehet szelektív hatást kifejteni a radioaktív jodiddal?
Miért lehet szelektív hatást kifejteni a radioaktív jodiddal? A pajzsmirigy szelektíven koncentrálja a jodidot. A I131 izotóp szelektíven felvevődik a follikuláris sejtekbe és béta sugarakat emittál, ami a pajzsmirigy lokális destrukcióját okozza.
12
Endokrinológia
4 év elteltével Dianának ellentétes panaszai lettek. Állandóan fáradtnak érezte magát, fél év alatt 15 kilót hízott. Az orvos hipotireózist állapított meg. Tiroxin hormont rendelt. A kezelésre a beteg állapota normalizálódott. Miért alakult ki a hipotireózis?
Miért alakult ki a hipotireózis?
A radioaktív jód elölte a follikuláris sejteket. (A Wolff-Chaikoff effektus, hogy a magas inorganikus jódkoncentráció gátolja a hormonszintézist, reverzibilis (Plummer eljárás- Lugol oldat.)
13
Endokrinológia
Levothyroxinnal (T4) szoktak szubsztituálni. Mi jellemző erre a terápiára?
Mi jellemző erre a terápiára? L-izomere a T4-nek, 6 nap a T1/2. Csökkenti a TSH termelést negatív feed-back-kel. A terápia alatt a TSH szintet kell ellenőrizni. Interakciók: (fokozzák a tiroxin lebomlást) – induktorokrifampicin, fenitoin, fenobarbital Mellékhatás: palpitáció (béta blokkoló szükséges)
14
Endokrinológia
3. eset • 72 éves nőt szállítanak be a mentők januárban. A szomszédai
észlelték, hogy nem vitte be az újságot. A mentők Mrs. P-t konfúzus állapotban találták, az ágyon feküdt. A lakásban hányás és széklet maradványok voltak. A szobában hideg volt. Mrs. P. konfúzus és letargikus, de el tudja mondani, hogy szívbeteg, magas a vérnyomása és hipotireózisa van. Két hete cystitis miatt antibiotikumot kapott, de attól hasmenése lett és hányt. 10 napja nem tud enni, inni és nem tudja szedni gyógyszereit.
• Vizsgálat: dehidrált beteg , hőmérséklet: 35 °C, pulzus: 58/min,
légzésszám: 8/min, RR: 86/52 Hgmm, száraz nyálkahártyák, nagy has, csökkent bélhangok, ödémás, puffadt , sápadt bőr. • EKG: bradycardia, megnyúlt QT, nem specifikus ST változások • RTG: cardiomegalia, aspirációs pneumónia a jobb alsó lebenyben
15
Endokrinológia
Mi lehet Mrs. P. laboratóriumi lelete?
Mi lehet Mrs. P. laboratóriumi lelete? Mixödéma, életveszélyes hipotireózis Magas TSH, alacsony T3, T4
Mixödémára predisponáló tényezők: GIT vérzés, hideg expozíció, infekció, cerebrovascularis baleset, trauma, gyógyszerek (barbiturát, lítium, narkotikumok, fenotiazinok, fenitoin)
16
Endokrinológia
Mrs. P. kapott i.v. folyadékpótlást, széles spektrumú antibiotikumot, és melegítő takarót. Milyen egyéb terápiára volt szüksége?
Milyen egyéb terápiára volt szüksége? i.v. tiroxin (T4). Adnak i.v. kortikoszteroidot , mérik a kortikoid szintet (előfordulhat párhuzamosan mellékvesekéreg insufficiencia), béta blokkoló szükséges a mellékhatások miatt.
17
Endokrinológia
• Miért használnak béta blokkolót?
• Miért használnak béta blokkolót?
A béta blokkoló csökkenti a tiroxin okozta szimpatomimetikus tüneteket (tachycardia, tremor, szorongás.) Szintén csökkenti a T4 konverzióját T3-má a periférián.
18
Endokrinológia
Számos gyógyszer befolyásolja a pajzsmirigy működést. Melyek ezek?
• Számos gyógyszer befolyásolja a pajzsmirigy
működést. Melyek ezek?
• Amiodaron: hipotireózist okozhat, mivel jód szabadul fel belőle.
• • • •
Nő a plazma jodid koncentráció. A negatív feed-back miatt a csökken a pajzsmirigy hormon szintézis. (Wolff-Chaikoff effektus). Gátolja a T4-T3 átalakulást. Az amiodaron hipertireózist is okozhat, mert a jód fokozhatja is a hormontermelést. A rifampicin indukálja a hepatikus citokróm 450-et. Nő a tiroxin metabolizmus. Metimazol: gátolja a perxidázt, csökken a hormonszintézis Kortikoszteroidok: Gátoják a T4-T3 konverziót Epesavkötő gyanták: gátolják a felszívódást
19
Endokrinológia
20
Endokrinológia
4. eset • Johnny , 8 éves fiú, légzési nehézségei vannak, főleg fizikai
terhelésre. Egyéb antiasztmatikumok nem teljesen szüntetik meg a tüneteket, ezért az orvos orális prednizolont ad. • Néhány hét múlva megszűnnek az asztmás rohamok. • Az orvos figyeli Johnny növekedését.
Miért használható a prednisolon asztma kezelésére?
21
Endokrinológia
Miért használható a prednisolon asztma kezelésére? A kortizol csökkenti a légúti gyulladást, gátolja a citokin felszabadulást és a prosztaglandin termelést.
Miért ellenőrizte az orvos Johnny növekedését?
22
Endokrinológia
Miért ellenőrizte az orvos Johnny növekedését? A krónikus glukokortikoid kezelés csökkenti a csontok hossznövekedését, így alacsony növést okozhat. A glukokortikoidok gátolják a D-vitamin-mediált Ca felszívódást. Ez a PTH kompenzatórikus növekedését okozza, ami gátolja a csontosodást, felszabadítja a csontokból a Ca-t. A glukokortikoidok az oszteoblaszt működést is gátolják. Oszteoporózist okoznak.
Két év múlva az orvos elhatározza, hogy áttérnek inhalációs glukokortikoidra és felfüggesztik az orális prednisolont. 3 nap múlva légúti infekció alakul ki , kórházba szállítják a gyermeket lázzal, alacsony vérnyomással. I.V. hydrocortisont és sóinfúziót kap.
Miért alakult ki a súlyos állapot az orális prednisolon elhagyására?
23
Endokrinológia
Miért alakult ki a súlyos állapot az orális prednisolon elhagyására? Johnny-nak akut mellékvesekéreg elégtelensége alakult ki. Az orális prednisolon terápia az ACTH szekréció csökkenéséhez vezetett, ami mellékvesekéreg atrófiát okozott. A fertőzés okozta stressz szituációban nem működött a mellékvese, ami szepszist okozott. Az exogén glukokortikoid terápiát csak hónapok alatt, lassan szabad abbahagyni.
Johnny felépült, és az orális prednisolont 6 hónap alatt átállították inhalációs glukokortikoidra. Ez hatásos volt az asztmájára.
Miért biztonságosabb az inhalációs glukokortikoid az orálisnál asztma krónikus kezelésében?
24
Endokrinológia
Miért biztonságosabb az inhalációs glukokortikoid az orálisnál asztma krónikus kezelésében? A lokális kezelés esetén a glukokortikoid a bronchiolusok mukózális felszínén hat. Gátolja a gyulladást a tüdőben. Kevés szívódik fel. Kevesebb a mellékhatás. Az oropharingealis candidiasis potenciális komplikáció az immunszuppresszáns hatás miatt.
5. eset • 36 éves férfi Addison kórban szenved, évek exogén
corticosteroid terápiában részesül. • Súlyos hátfájdalmai miatt lumbosacralis fúziót javasolnak az orthopedusok. A műtét veszélyes a corticalis insufficiencia miatt. (1955 JAMA, John Kennedy)
25
Endokrinológia
Milyen fiziológiai funkciók állnak a cortisol szabályozása alatt?
Milyen fiziológiai funkciók állnak a cortisol szabályozása alatt? A cortisolnak metabolikus és gyulladásgátló hatásai vannak: Éhezés esetén mobilizálja az aminosavakat a glukózszint fenntartása céljából. Glukoneogenezis. Antagonizálja az inzulin hatást, növeli a szabadzsírsav koncentrációt. Stressz alatt ezek az anyagok tartják fenn a szervezet homeosztázisát. Az Addison kóros betegek nem képesek az energiaegyensúly fenntartására stressz alatt.
26
Endokrinológia
Az Addison-kóros pácienst megoperáltak. Voltak posztoperatív szövődmények, de Addisonos krízis nem alakult ki. A beteg egy évig „barna” volt. Milyen klinikai tünetekkel jár a hypoaldosteronismus?
Milyen klinikai tünetekkel jár a hypoaldosteronismus? Hipotenzió. Mivel az aldosteron növeli a Na és víz reabszorpciót. Ha kevés az aldostreron, Na vesztés, hiperkalémia alakul ki.
27
Endokrinológia
Miért okoz hiperpigmentációt az Addison-kór?
28
Endokrinológia
Miért okoz hiperpigmentációt az Addison-kór? A magas ACTH és MSH stimulálja az MSH receptorokat a bőrben. Nő a melanogenezis. Mivel alacsony a cortisol, magas a CRH termelés a hipotalamuszban és az ACTH termelés a hipofízisben. A CRH a POMC képződést stimulálja, ami precursora az ACTH és MSH termelésnek.
Mi a spironolacton hatásmechanizmusa?
29
Endokrinológia
Mi a spironolacton hatásmechanizmusa?
Kompetitív antagonista a mineralocorticoid reptororokon. Kálium-spóroló diuretikum.
Mivel kell kezelni a szekunder adrenális insufficienciában szenvedő betegeket?
30
Endokrinológia
Mivel kell kezelni a szekunder adrenális insufficienciában szenvedő betegeket? Hyrocortisonnal (glucocorticoid) kell szubsztituálni. Ezeknél a pácienseknél alacsony az ACTH , ami miatt alacsony a cortisol és a sex hormonok szintje, de az aldoszteron normális. Az aldoszteron szintjét a renin-angiotenzin rendszer regulálja és a szérum K.
6. eset • Amy teenager korában észlelte, hogy hullik a haja,
elsősorban a homloktájon. Az arcán viszont szőrnövekedést tapasztalt. 24 éves korában ment orvoshoz, szőrösödés és irreguláris ciklus miatti panaszokkal. A leghosszabb ciklus fél év volt, a legrövidebb 22 nap. A vérzések fájdalmasak voltak és 5 napnál hosszabbak. A főiskola alatt sokat hízott, annak ellenére, hogy nagyon aktívan sportolt. • Laborvizsgálat: A szabad és a totál tesztoszteron enyhén emelkedett, LH/FSH arány magas • Diagnózis: policisztás ovárium szindróma (PCOS)
31
Endokrinológia
Milyen kapcsolat van a fokozott szőrnövekedés és infertilitás között PCOS-ben?
Milyen kapcsolat van a fokozott szőrnövekedés és infertilitás között PCOS-ben? A megnövekedett LH és androgén szint gátolja az ovulációt, a magas androgén szőrösödést okoz. Az agyalapi mirigy által termelt magas LH stimulálja az ovárium thecalis sejtjeit, amelyek nagy mennyiségben termelnek tesztoszteront. A magas LH és androgén gátolja a tüszőérést és az ösztrogén szekréciót. Kevés az ösztrogén, nincs érett follikulus, nem váltódik ki az LH peak, nincs ovuláció.
32
Endokrinológia
A PCOS-ben kialakult hormonális változások a következők miatt alakulhatnak ki: 1. Az LH kiáramlás primér növekedése 2. a megnövekedett insulin-szekréció hatása sex hormonokra (obesitás-függő insulin rezisztencia) 3. A sex hormon szintézis primér zavara a thecalis sejtekben
- Az aromatáz enzim konvertálja az androgéneket ösztrogénné az
ováriumban, a zsírszövetben, a hipotalamusz neuronokban és az izomban. - Az aromatáz aktivitást az FSH szabályozza. Férfiakban az LH stimulálja a testicularis Leydig sejtek androgén szekrécióját.
33
Endokrinológia
Amy kombinált ösztrogén-gesztagén orális fogamzásgátlót kapott a ciklus beállítására és spironolactont a szőrösödés csökkentésére. Hogyan hatnak a kombinált orális fogamzásgátlók?
Hogyan hatnak a kombinált orális fogamzásgátlók? Az öszrogén/gesztagén fogamzásgátlók csökkentik a GnRH, LH, FSH szekréciót, gátolják a folliculus érést és ovulációt. Ezen kívül csökkentik a petevezetékek peristalsisát, gátolják a blasztociszta implantációt az endometriumba. Növelik a cervixnyák viszkozitását. Gátolják a spermiumok transzportját. Mellékhatás: epekő, trombembólia (35 év feletti, dohányzó nők).
34
Endokrinológia
Miért írták fel a spironolacton-t Amy-nek?
35
Endokrinológia
Miért írták fel a spironolacton-t Amy-nek? A spironolacton egy androgénreceptor antagonista. Kompetitive gátolja az endogén androgén kötődését a receptorokhoz. Csökkentheti a szőrnövekedést. A spironolacton aldoszteron-receptor antagonista is, K-spóroló diureticum.
7. eset 26 éves férfi, amatőr bodybuilder, (110 kg, 175 cm). Hirtelen elájul az edzőteremben. Bevizel, súlyos légzési és keringési elégtelenség alakul ki. Az intenzív kórházi kezelés ellenére a beteg meghal. Boncolási adatok: Gynecomastia, testicularis atrophia, aknés kiütések az arcon és a testen. Szklerotikus koronáriák, a szív 515 g, koncentrikus bal kamra hipertrófia. Anamnézis: 3 hónapig szedett methenolont (dihidrotesztoszteron) és állatgyógyászati készítményt, testosteron enanthat-ot.
36
Endokrinológia
Miért alakult ki az exogén tesztoszteron hatására a gynecomastia és a testicularis atrophia?
Miért alakult ki az exogén tesztoszteron hatására a gynecomastia és a testicularis atrophia?
Az exogén tesztoszteron gátolja a GnRH felszabadulást a hipotalamuszból és az FSH, LH felszabadulás a hipofízisből. Gátlódik a Sertoli és Leydig sejtek funkciója. Azospermia, hereatrófia alakul ki. Ösztrogénné konvertálódik az aromatáz által és gynecomastiát indukál. Egyéb mellékhatások: eritrocitózis, akné, hiperlipidémia, izom hipertrófia, hipertenzió, aritmia, myocardialis ischemia. A halál a kardiovaszkuláris szövődmények miatt következik be. Az androgén szteroidok ezért a kontrollált gyógyszerek közé tartoznak (schedule III)
37
Endokrinológia
Idős korban viszont a hipogonadizmus és alacsony tesztoszteron szint kezelhető androgén terápiával. Hogyan történik a kezelés?
Hogyan történik a kezelés?
Lehet adni intramuszkulárisan 2-4 hetente, transzdermális tapaszban, buccális tablettában vagy topikális gélben. A géllel 1 hónap alatt el lehet érni a fiziológiás szintet. Az orális tesztoszteron kevéssé effektív a nagy first-pass effektus miatt. Tilos adni prostata carcinomában.
38
Endokrinológia
A finasteridet használják benignus prosztata hiperpláziában. Hogyan csökkenti a finasterid a prosztata megnagyobbodást?
Hogyan csökkenti a finasterid a prosztata megnagyobbodást? A dihidrotesztoszteron a legaktívabb androgén, a tesztoszteronnál tízszeresen nagyobb affinitással kötődik a receptorhoz. A finasterid gátolja a II. típusú 5 alfa reduktázt, ami a tesztoszteron-dihidrotesztoszteron átalakítást végzi a prosztata sejtekben, így csökkenti a prosztata méretét.
39
Endokrinológia
A GnRH agonisták a leuprolid és a goserelin gátolják a hipofízis LH szekréciót, a tesztikuláris testoszteron termelést. Alkalmasak androgén-dependens prosztata tumor kezelésre. A flutamid direkt kompetitív antagonista az androgén receptorokon. Az aromatázgátlók: anastrozol, letrozol, formestan gátolják az androgének konverzióját ösztrogénné. Ösztrogén-dependens emlő tumorban használják őket.
A szelektív ösztrogénreceptor modulátorok (SERM) egyes szövetekben gátolják , más szövetekben növelik az ösztrogén hatást. Hogyan hatnak ezek?
40
Endokrinológia
Hogyan hatnak ezek? Néhány SERM kevert agonista, antagonista, szövetspecifikus módon. A tamoxifen ösztrogén antagonista az emlőszövetben, de a agonista az emdometriumban. Gátolja az ösztrogén-dependens mellrákot, de endometrium cc.-t okozhat. A raloxifen antagonista az emlőben és endometriumban, de agonista a csontban. Mellrák megelőzésére adják nagy kockázatú betegeknél. Az oszteoporózist is gátolja. A klomifén ösztrogén antagonista a hipotalamusz-hipofízisben, agonista az ováriumban. Növeli az FSH, LH szekréciót, ovuláció indukcióra használatos.
41
Endokrinológia
Milyen mellékhatásai vannak az ösztrogén-szubsztitúciós terápiának?
Milyen mellékhatásai vannak az ösztrogén-szubsztitúciós terápiának? Az ösztrogén szubsztitúció trombembóliás szövődményeket okozhat. A klinikai vizsgálatok szerint az ösztrogén kezelés nem növeli a koronária betegségek és a mellrák rizikóját, de növeli a stoke és trombembólia veszélyét. Az oszteoporózis ellen véd.
42
Endokrinológia
43
