Kinderen, Kanker en Beleid De gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen
Mei – Augustus 2004 Hulpverlening Gelderland Midden Katholieke Universiteit Nijmegen Onderzoek in het kader van PINCHE (EU-Project QLK4-2002-02395)
Auteur:
J. Odink, BSc Studentnr. 0033146 Begeleiding: Drs. P.J. van den Hazel Ir. M.M.M. Zuurbier Dr. J.W.J. van der Gulden
2
Voorwoord Dit rapport is het resultaat van een drie maanden durende stage bij de Hulpverlening Gelderland Midden op de afdeling Infectieziekten en Milieu. Deze stage werd gedaan in het kader van het maatschappelijk profiel van de opleiding Biomedische Wetenschappen aan de Katholieke Universiteit Nijmegen, afstudeerrichting Toxicologie. Het onderzoek maakte deel uit van het PINCHE-project (Policy Interpretation Network on Children’s Health and Environment), een project dat wordt gesubsidieerd door de EU en wordt gecoördineerd vanuit de Hulpverlening Gelderland Midden. In het rapport wordt een beeld gegeven van de huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen en worden aanbevelingen gedaan met betrekking tot eventuele maatregelen op beleidsniveau om de risico’s van kinderen te reduceren. Ik wil graag alle deskundigen die hun medewerking hebben verleend hiervoor bedanken. Tenslotte wil ik Peter van den Hazel, Moniek Zuurbier en Joost van der Gulden bedanken voor hun begeleiding en adviezen gedurende de afgelopen maanden. Jennie Odink Arnhem, augustus 2004
3
4
Summary This report has been written within the framework of the PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children’s Health and Environment), a project funded by the EU. The question to be answered in this report is: are children more susceptible to environmental carcinogens than adults? This is an important question since a higher susceptibility of children can have profound implications for policymaking. This report consists of two parts: 1) an analysis of recent literature about the susceptibility of children to carcinogens and 2) expert opinions acquired by interviews and questionnaires. Dutch experts in the field of cancer or policy have been interviewed and questionnaires have been sent by electronic mail to experts abroad. On the basis of both literature analysis and expert opinions, policy recommendations were made. Children seem to have a higher exposure to certain carcinogens than adults, especially during the first four years of life. This is in part the result of their age-specific behaviour. Also, children eat more food, drink more water and breathe more air than adults per kg bodyweight as a result of their higher metabolism and energy requirement. Furthermore, there are considerable toxicokinetic differences. For example, during the foetal period and early childhood, children have a lower enzyme activity than adults and as a result a lower detoxification of certain carcinogens. However, in older children enzyme activity can exceed adult levels in some cases. Most relevant toxicokinetic differences disappear during the child’s first year of life. Although differences in toxicokinetics between children and adults can influence the internal dose of a chemical, the consequences of the internal dose depend on the organ susceptibility during a certain period of life. Organ susceptibility to carcinogens may be higher in children due to the higher cell proliferation in developing tissues. This is one of the most likely mechanisms to explain differences in susceptibility between children and adults. Other plausible explanations for differences in susceptibility include endocrine disruption and differences in DNA repair and immune system activity. Nevertheless, at this moment the knowledge about these mechanisms is rather scarce. The foetal period, early childhood and puberty are likely to be the most susceptible periods in life with regard to carcinogens. The susceptibility to carcinogens differs for various compounds. The existing evidence shows a higher susceptibility to genotoxic carcinogens during childhood compared to adulthood. For non-genotoxic agents, less evidence exists at this point. Childhood exposure to carcinogens is more likely to influence the lifetime cancer risk than the risk of childhood
5
cancer. At this moment, data about the susceptibility during the various stages of childhood to specific carcinogens are rare. The current knowledge about the susceptibility of children to carcinogens is too limited to make evidence-based policy recommendations. However, when policy-makers decide to reduce the risks of children due to carcinogens, they may consider the following measures: -
More stringent concentration limits for certain carcinogenic compounds. Policymakers should consider the fact that susceptibility is not equal during all stages of childhood and that susceptibility is not the same for each carcinogen.
-
When sources and locations of carcinogenic pollution are known, it can be determined not to allow schools or day care centres within a certain radius from the source. Distances will vary for different situations.
-
Education of parents. Parents should be more aware of the hazards of certain carcinogens to their children’s health. For this reason more attention must be given to education. General practitioners and staff members of child health centres can play a role in informing people about the risks of carcinogens in their environment. Ultraviolet light and environmental tobacco are examples of carcinogenic exposures that could possibly be reduced by giving education to parents about the risks for their children.
-
Monitoring exposures to carcinogenic substances should not only include measurements of certain carcinogens in the breathing area of adults but also in the breathing area of children because concentrations may differ with varying height.
-
Measures to reduce exposure to carcinogenic compounds will be most effective when they are laid down on a European level. When it is likely that this will take considerable time, measures can already be taken on a national level.
-
Research about mechanisms explaining differences in susceptibility to carcinogens between children and adults, should be stimulated. At this moment there are still many gaps and uncertainties in the knowledge about the underlying mechanisms of carcinogenesis in children.
6
Samenvatting Dit rapport is geschreven in het kader van het PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children’s Health and Environment), een project dat wordt gesubsidieerd door de EU. De belangrijkste vraag van dit rapport is: zijn kinderen gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen? Dit is een belangrijke vraag aangezien een hogere gevoeligheid van kinderen aanzienlijke gevolgen kan hebben voor de beleidsvorming. Om de bovenstaande vraag te beantwoorden, is eerst recente literatuur over de gevoeligheid van kinderen geanalyseerd. Het tweede deel van het onderzoek bestond uit het verzamelen van meningen van deskundigen over dit onderwerp. Hiertoe zijn Nederlandse deskundigen op gebied van kanker of beleid geïnterviewd. Verder zijn electronische vragenlijsten verzonden naar deskundigen op deze gebieden in het buitenland. Op grond van zowel de literatuuranalyse als de meningen van deskundigen, zijn beleidsaanbevelingen gedaan. Kinderen lijken een hogere blootstelling aan een aantal carcinogenen te hebben dan volwassen, vooral gedurende de eerste vier levensjaren. Dit is deels het gevolg van hun leeftijds-specifieke gedrag. Ook is het metabolisme en de energiebehoefte van jonge kinderen hoger, waardoor de inname van voedsel, water en lucht per kilogram lichaamsgewicht hoger is dan bij volwassenen. Verder zijn er aanzienlijke verschillen in de toxicokinetiek van stoffen tussen kinderen en volwassenen. Kinderen hebben bijvoorbeeld gedurende de foetale periode en de eerste levensjaren een lagere enzymactiviteit dan volwassenen, met als gevolg een lagere detoxicificatie van carcinogenen. De enzymactiviteit van oudere kinderen kan daarentegen in sommige gevallen zelfs hoger zijn dan die van volwassenen. De meeste relevante verschillen in toxicokinetiek tussen kinderen en volwassenen verdwijnen gedurende het eerste levensjaar van het kind. Hoewel verschillen in toxicokinetiek tussen kinderen en volwassenen de interne dosis van een chemische stof kunnen beïnvloeden, hangt het effect van de interne dosis af van de orgaangevoeligheid tijdens een bepaalde periode van het leven. De orgaangevoeligheid voor carcinogenen kan hoger zijn in kinderen, vanwege de hogere celdeling in zich ontwikkelende weefsels. Dit is één van de meest aannemelijke verklaringen voor verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Andere verklaringen
zijn
hormoonverstoring
en
verschillen
in
DNA
repair
en
immuunsysteemactiviteit. Op dit moment is de kennis over deze mechanismen echter beperkt. De prenatale periode, de eerste levensjaren en de puberteit zijn waarschijnlijk de meest gevoelige perioden in het leven met betrekking tot carcinogenen. De gevoeligheid voor
7
carcinogenen verschilt per stof. Blootstelling aan genotoxische stoffen op jonge leeftijd lijkt echter sterkere gevolgen te hebben voor het levenslange kankerrisico dan blootstelling aan niet-genotoxische carcinogenen. Blootstelling op jonge leeftijd heeft waarschijnlijk eerder gevolgen voor het levenslange kankerrisico dan voor het risico van kanker bij kinderen. Op dit moment zijn gegevens over de gevoeligheid tijdens de verschillende stadia van de kindertijd voor specifieke carcinogenen schaars. De huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen is te beperkt om op wetenschappelijk bewijs gebaseerde beleidsaanbevelingen te kunnen doen. Wanneer beleidsmakers echter besluiten de door carcinogenen veroorzaakte risico’s van kinderen te willen beperken, kan gedacht worden aan de volgende maatregelen: -
Aanscherping van normen voor bepaalde carcinogenen. Hierbij moeten beleidsmakers wel beseffen dat de gevoeligheid niet gelijk is gedurende alle stadia van de kindertijd en dat de gevoeligheid per carcinogeen zal verschillen.
-
Wanneer bronnen van vervuiling met carcinogenen bekend zijn, kan besloten worden om geen scholen of kinderdagverblijven binnen een bepaalde straal van de bron toe te staan. De aan te houden afstanden zullen per situatie verschillen.
-
Voorlichting van ouders. Ouders zouden zich meer bewust moeten zijn van de gevaren die bepaalde carcinogenen vormen voor hun kinderen. Daarom zal meer aandacht besteed moeten worden aan voorlichting. Huisartsen en medewerkers van consultatiebureaus kunnen een rol spelen bij het informeren van mensen over de risico’s van carcinogenen in hun omgeving. Ultraviolette straling en tabaksrook zijn voorbeelden van carcinogene blootstellingen die mogelijk gereduceerd kunnen worden door het geven van voorlichting aan ouders over de gevaren van blootstelling voor hun kinderen.
-
Bij het monitoren van de blootstelling aan carcinogenen, moeten niet alleen concentraties van carcinogenen in de ademzone van volwassenen worden gemeten maar ook op de ademhoogte van kinderen, omdat concentraties van stoffen anders kunnen zijn op verschillende hoogtes.
-
Maatregelen om de blootstelling aan carcinogenen te reduceren, zullen het meest effectief zijn wanneer ze vastgelegd worden op Europees niveau. Wanneer het waarschijnlijk is dat dit veel tijd zal kosten, kunnen alvast maatregelen op nationaal niveau genomen worden.
-
Onderzoek naar mechanismen die verschillen in gevoeligheid tussen kinderen en volwassenen kunnen verklaren, moet gestimuleerd worden. Op dit moment zijn er nog 8
veel leemten en onzekerheden in de kennis over de onderliggende mechanismen van carcinogenese in kinderen.
9
10
Inhoud 1. Inleiding
13
1.1.
Achtergrond
13
1.2.
Methoden
14
2. Kanker bij kinderen
15
2.1.
Incidentie
15
2.2.
Kanker
15
2.3.
Exogene blootstellingen
16
2.4.
Fasen van ontwikkeling
17
3. Leeftijdsafhankelijke verschillen in blootstelling en toxicokinetiek
18
3.1.
Blootstelling
18
3.2.
Toxicokinetiek
19
3.2.1. Absorptie
19
3.2.2. Distributie
20
3.2.3. Metabolisme
20
3.2.4. Excretie
21
3.3.
Conclusie
22
4. Leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor DNA schade en kanker
23
4.1.
DNA schade door genotoxische carcinogenen
23
4.2.
Verschillen in kankerincidentie
28
4.2.1. Ioniserende straling
28
4.2.2. UV straling
30
4.2.3. Chemische carcinogenen
30
4.3.
Geslachtsafhankelijke verschillen in gevoeligheid
33
4.4.
Conclusie
33
5. Beleid ten aanzien van carcinogene stoffen
35
5.1.
Het huidige beleid
35
5.2.
Toereikendheid van het beleid
37
11
6. Meningen van deskundigen 6.1.
41
Blootstelling en gevoeligheid
41
6.1.1. Interviews
41
6.1.2. Vragenlijsten
45
Maatregelen
46
6.2.
6.2.1. Interviews
46
6.2.2.Vragenlijsten
50
6.3.
Conclusie
51
7. Conclusie en aanbevelingen
55
7.1.
Conclusie
55
7.2.
Aanbevelingen
56
8. Literatuur
59
Bijlagen
65
I. Gebruikte afkortingen
65
II. Vragenlijst voor interviews
66
III. Interviews
68
III A. Interview Dr. R.P. Bos
68
III B. Interview Dr. F. Woudenberg
71
III C. Interview Dr. P. Boogaard
73
III D. Interview Dr. A.J.A.M. Sips
76
III E. Interview Ir. P.M.J. Bos
79
III F. Interview Prof. dr. L.A.L.M. Kiemeney
81
III G. Interview Dr. A.M.J. Ragas
83
III H. Interview Dr. J.P.M. Bökkerink
88
IV. Resultaten electronische vragenlijst
91
V. Nederlands beleid ten aanzien van carcinogenen
100
VI. Europees beleid ten aanzien van carcinogenen
102
12
1. Inleiding 1.1. Achtergrond Welke beslissingen moeten in het beleid genomen worden over onderwerpen die invloed hebben op de gezondheid en leefomgeving van kinderen? Door middel van het PINCHE project (Policy Interpretation Network on Children's Health and Environment), wordt geprobeerd om deze vraag te beantwoorden. Dit project wordt door de Europese Unie gedurende drie jaar gesubsidieerd (EU-project QLK4-2002-02395). Vervuiling van de leefomgeving kan grote consequenties kan hebben voor de gezondheid, en de kosten om het te bestrijden zijn soms erg hoog. Het PINCHE project speelt een belangrijke rol in het geven van informatie over de relatie tussen vervuiling en gezondheid aan beleidsmakers en andere partijen in de samenleving. Het project richt zich op vier onderwerpen die de gezondheid van kinderen negatief kunnen beïnvloeden: luchtvervuiling, omgevingscarcinogenen, geluid en neurotoxische stoffen. Dit rapport richt zich alleen op de omgevingscarcinogenen, met als belangrijkste vraag: zijn kinderen gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen? Binnen de wetenschap bestaat er verschil van mening over de vraag of kinderen meer gevaar lopen voor gezondheidseffecten door toxische stoffen in hun leefomgeving dan volwassen. Dit geldt zowel voor carcinogenen als voor andere giftige stoffen, zoals stoffen met een neurotoxische werking. De afgelopen decennia zijn er al veel studies verricht naar de vraag of kinderenen gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Er zijn echter tegenstrijdige resultaten, waardoor er nog geen eenduidig antwoord is. Charnley en Putzrath [Charnley 2001] geven aan dat het aantal studies waaruit een verhoogde gevoeligheid voor chemische carcinogenese van jonge dieren ten aanzien van volwassenen blijkt, ongeveer even groot (37%) is als het aantal studies waaruit een lagere gevoeligheid blijkt (53%). Bij 10% van de onderzoeken had leeftijd geen invloed op de gevoeligheid. Historisch gezien is beleid meestal gebaseerd op de veronderstelling dat alle individuen in een populatie dezelfde biologische respons vertonen op een bepaalde dosis carcinogenen. Beleidsmakers worden zich echter steeds meer bewust van het belang van interindividuele variatie in gevoeligheid, vooral bij risico’s voor kinderen [Perera 1997]. Een verhoogde gevoeligheid van kinderen zou grote gevolgen kunnen hebben voor het beleid ten aanzien van kankerverwekkende stoffen in de leefomgeving, aangezien kinderen dan mogelijk als een aparte groep moeten worden beschouwd bij het maken van risicoschattingen en het berekenen van normen voor bepaalde
13
stoffen. Het is van groot belang dat er duidelijkheid komt over de gevoeligheid voor kankerverwekkende stoffen van kinderen, in vergelijking met volwassenen. Een verhoogde gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen op jonge leeftijd kan namelijk niet alleen de incidentie van kanker bij kinderen beïnvloeden, maar mogelijk ook de incidentie van bepaalde kankers op volwassen leeftijd [EPA 2003, Preston 2004]. 1.2. Methoden Het doel van dit rapport is een antwoord te krijgen op de vraag, of kinderen gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Allereerst worden relevante bevindingen van verschillende recente studies geanalyseerd, om een beeld te krijgen van de huidige kennis op dit gebied. Daarna worden de standpunten van verschillende experts hierbij betrokken. Naar aanleiding van de uitkomsten en de aangedragen oplossingen worden enkele aanbevelingen voor beleid gegeven. Voor het literatuuronderzoek is gebruik gemaakt van de database Pubmed. Er is in eerste instantie gezocht met zoektermen zoals: 'susceptibility', 'children', 'cancer', 'carcinogens' in literatuur vanaf 1998. Enkele relevante artikelen die ouder waren zijn ook meegenomen. Referenties uit relevante artikelen en hun keywords werden gebruikt voor verdere zoekacties. Een aantal deskundigen op gebied van kanker en/of beleid is gevraagd mee te werken aan dit rapport door het geven van een interview. Interviews zijn gedaan op persoonlijke titel en de geïnterviewden vertegenwoordigen dus niet het standpunt van de instelling of het bedrijf waaraan ze verbonden zijn. Er is voor de gesprekken met deskundigen gebruik gemaakt van een algemene vragenlijst als uitgangspunt (zie bijlage II). Omdat de interviews een semigestructureerde opbouw hadden en de geïnterviewden op verschillende gebieden deskundig waren, zijn per geïnterviewde verschillende vragen aan bod gekomen. De volledige uitwerkingen van de interviews zijn weergegeven in bijlage III. De uitwerkingen zijn achteraf door de betreffende deskundigen beoordeeld op de juistheid van de inhoud. Om een groter aantal meningen van deskundigen over dit onderwerp te achterhalen, zijn deskundigen in het buitenland via e-mail benaderd. Zij hebben een korte vragenlijst ingevuld (inhoud zie bijlage IV). De resultaten van zowel de interviews als de electronische vragenlijsten zijn samengevat.
14
2. Kanker bij kinderen 2.1. Incidentie In Europa ontwikkelen tussen de 1 op de 500 en 1 op de 600 kinderen kanker voor hun vijftiende jaar. Er zijn aanwijzingen dat in Europa en andere geïndustrialiseerde landen het aantal gevallen van kanker bij kinderen toeneemt [SCALE 2004]. De helft van alle kankers bij kinderen wordt gediagnosticeerd voor het vijfde levensjaar [Birch 1999]. In ongeveer 33% van de gevallen gaat het om leukemie, 25% zijn hersentumoren en 10 tot 12 % lymfomen. De rest van de gevallen zijn vooral embryonale tumoren, waaronder neuroblastoom, Wilms tumor, embryonaal rhabdomyosarcoom, retinoblastoom en hepatoblastoom. 2.2. Kanker Kanker is het ongeremd delen van een cel van een bepaald type. Het is niet één ziekte, maar een verzameling van meer dan honderd verschillende ziekten. Per soort kanker zijn er andere oorzaken en risicofactoren. Ook de kans op genezing is niet voor alle vormen van kanker gelijk. Bij ongeveer 1 op de 3 Nederlanders wordt kanker vastgesteld in de loop van het leven. Kanker ontstaat door interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. De meeste vormen van kanker staan in verband met leefgewoonten zoals roken, alcoholgebruik en voeding. Van alle gevallen van kanker is minder dan 5 tot 10 % een direct gevolg van contact met kankerverwekkende stoffen in de leefomgeving of op het werk [Handboek Buitenmilieu 1996]. De meeste gevallen ontstaan dus niet door vervuiling van het milieu. Tegenwoordig gaan deskundigen ervan uit dat de tijd die verloopt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en het ontstaan van kanker, in de meeste gevallen minstens 10 jaar bedraagt. Bij kinderen kan die periode korter zijn [Handboek Buitenmilieu 1996]. Naar de huidige inzichten moet kanker primair gezien worden als het resultaat van accumulerende DNAschade in (individuele) somatische cellen. Er zijn dus meerderde genetische veranderingen nodig. Ongeveer 30 jaar geleden ontwikkelden Knudson en Strong de 2-mutatie hypothese. Deze houdt in dat een cel tenminste 2 mutaties moet ondergaan om kwaadaardig te worden. Het model is bewezen aan de hand van het retinoblastoom. Bij de niet-erfelijke vorm vonden alle mutaties na de conceptie plaats, terwijl bij de erfelijke vorm de eerste mutatie voor de conceptie had plaatsgevonden. Dit model kan mogelijk ook de verdeling van Wilms tumoren
15
en andere tumoren van kinderen verklaren. De 2-mutatie hypothese laat ruimte voor een rol voor omgevingsfactoren bij het ontstaan van kanker [WHO 2002]. Erfelijke factoren en externe invloeden dragen bij de verschillende soorten kanker in variërende mate bij aan het ontstaan. Voor acute lymfoblastische leukemie (ALL) en hersentumoren is het waarschijnlijk dat er niet-genetische oorzaken bestaan. Tot nu toe is de enige bekende risicofactor voor deze twee vormen van kanker ioniserende straling, voor andere risicofactoren is er op dit moment nog geen consistent bewijs. Verder wordt infectie met het Epstein Barr virus gezien als een oorzaak van Burkitt's lymfoom in Afrika, en is HIV een algemeen geaccepteerde oorzaak van Kaposi's sarcoom. Het Epstein Barr virus is waarschijnlijk ook betrokken bij het ontstaan van de ziekte van Hodgkin. De etiologie van de overige 80-90% van de kankers bij kinderen is onbekend. Wel wordt gesuggereerd dat een aantal omgevingsblootstellingen, de kans op het ontstaan van deze kankers mogelijk verhogen. Zo is ALL bijvoorbeeld geassocieerd met infecties en acute myeloïde leukemie (AML) met blootstelling aan pesticiden, maternale alcoholconsumptie en DNA topoisomerase II remmers in voedsel. Welke rol erfelijke factoren en externe determinanten spelen bij het ontstaan van verschillende vormen van kanker bij kinderen is op dit moment moeilijk te zeggen. Dit komt mede doordat naar de oorzaken van zeldzamere kankers nog maar weinig onderzoek is gedaan [Bunin 2004]. 2.3. Exogene blootstellingen De vroege leeftijd waarop kankers bij kinderen gediagnosticeerd worden, wijst erop dat genetische factoren waarschijnlijk een belangrijke rol spelen [SCALE 2004]. Slechts 5 % van alle kankers heeft echter een zuiver genetische achtergrond [Perera 1997]. 95% is waarschijnlijk het gevolg van interactie tussen omgevingsfactoren en genetische factoren die de gevoeligheid bepalen. Volgens een recent WHO rapport [WHO 2002] kan slechts een klein deel (ongeveer 4%) van de kankers bij kinderen verklaard worden door een duidelijke erfelijke component of associatie met een erfelijke predispositie. Verschillende studies hebben een relatie aangetoond tussen een verhoogde individuele gevoeligheid voor leukemie en de aanwezigheid van polymorfismen in enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van omgevingscarcinogenen [Krajinovic 2000, Krajinovic 1999, Mathonnet 2003, Canalle 2004]. Stoffen in de leefomgeving die een mogelijke rol spelen bij het ontstaan van kanker bij kinderen
zijn
naast
infectieuze
agentia
en
straling,
Policyclische
Aromatische
Koolwaterstoffen (PAK); bepaalde alkenen; trihalomethanen; nitrosamines; benzeen en 16
andere
oplosmiddelen;
zware
metalen
zoals
cadmium,
lood,
arseen,
chroom;
Polychloorbiphenylen (PCB); dioxines; een aantal gebromeerde vlamvertragers; oestrogene chemicaliën en pesticiden [SCALE 2004]. Er zijn aanwijzingen dat verkeersemissies een risicofactor zijn voor leukemie en andere kankers bij kinderen [Crosignani 2004, Pearson 2000]. Andere exogene blootstellingen die onderwerp van onderzoek zijn geweest in verband met het ontstaan van kanker bij kinderen zijn UV straling en electromagnetische velden [WHO 2002]. 2.4. Fasen van ontwikkeling Blootstelling aan bovenstaande carcinogenen kan zowel voor de conceptie als pre- en postnataal plaatsvinden. Niet alleen veroorzaken deze blootstellingen mogelijk kanker op kinderleeftijd. Het is ook mogelijk dat prenatale blootstelling of blootstelling als kind, na een lange latentieperiode, op volwassen leeftijd tot kwaadaardige aandoeningen leidt. Dit is van groot belang, aangezien blootstellingen op jonge leeftijd mogelijk de gevoeligheid als volwassene voor bepaalde kankers kunnen beïnvloeden of dat deze kankers al op zeer jonge leeftijd geïnitieerd kunnen worden. Een voorbeeld is huidkanker: blootstelling op jonge leeftijd aan UV-straling verhoogt de kans op deze kanker op volwassen leeftijd [Autier 1998]. Prenatale blootstelling kan zowel direct plaatsvinden (bijvoorbeeld ioniserende straling) als via de placenta. Een review van Colt en Blair [Colt 1998] geeft aan dat er aanwijzingen zijn voor een relatie tussen leukemie bij kinderen en blootstelling van de ouders aan oplosmiddelen en verf. Ook wijzen zij op een mogelijke relatie tussen tumoren van het centraal zenuwstelsel en blootstelling van de ouders aan verf. Bewezen is dat prenatale blootstelling aan ioniserende straling en diethylstilbestrol (DES) een verhoogd risico geeft van respectievelijk leukemie bij kinderen en vaginaal adenocarcinoom bij (jong) volwassen dochters. DES is een synthetisch oestrogeen dat wereldwijd gebruikt werd om miskramen te voorkomen. In Nederland hebben tussen 1947 en 1975 tussen 189.000 en 378.000 vrouwen dit middel toegediend gekregen. Verder leidde postnatale blootstelling aan straling na de Tsjernobylramp tot een stijging van de incidentie van schildklierkanker bij kinderen in WitRusland [Nagataki 2002]. In dit rapport worden zowel de prenatale (bevruchte eicel, embryo, foetus) als de postnatale ontwikkelingsfasen (pasgeborene/neonaat < 1 maand; baby/jong kind 1-23 maanden; kind 2-12 jaar; puber 12-18 jaar) [De Zwart 2002] in beschouwing genomen. De term kind/kinderen wordt ook gebruikt om te verwijzen naar de gehele periode van geboorte tot 18 jaar. 17
3. Leeftijdsafhankelijke verschillen in blootstelling en toxicokinetiek 3.1. Blootstelling Er zijn meerdere oorzaken van verschillen in blootstelling aan carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Een pasgeborene is meestal vlakbij de moeder, waardoor externe blootstellingen aan carcinogene stoffen uit de leefomgeving deels vergelijkbaar zijn. Onder andere doordat pasgeborenen vaak langer in een zelfde ruimte verblijven dan volwassenen, kan de blootstelling echter afwijken [Bearer 1995]. Kinderen eten vaak minder gevarieerd dan volwassenen: hoe jonger het kind, des te minder divers zijn de geconsumeerde voedingsmiddelen [Thomas 1995]. De eerste maanden drinken kinderen alleen melk. Via de borstvoeding kunnen pasgeborenen onder andere lood, PCB en dioxinen binnenkrijgen. Wanneer ze vier tot zes maanden oud zijn vindt voor het eerst bijvoeding plaats en vanaf ongeveer
10
maanden
gaan
kinderen
geleidelijk
‘met
de
pot
mee-eten’.
De
voedingsgewoonten van kinderen blijven echter verschillen van die van volwassenen. Jonge maar ook oudere kinderen consumeren bijvoorbeeld over het algemeen meer melk en fruit dan volwassenen [Bearer 1995]. De relatieve consumptie van voedsel en water (en daarin aanwezige toxische stoffen) is respectievelijk drie tot vier keer en twee tot vijf keer zo hoog bij kinderen [Wolterink 2002]. Baby’s en jonge kinderen spelen vaak op de grond, waardoor de blootstelling aan chemicaliën die in vloerbedekking of op het gras aanwezig zijn, hoger is dan die van volwassenen. Blootstellingen door contact met vloerbedekking of bodem kunnen zowel via de huid als oraal plaatsvinden door hand-mond gedrag en de inneming van grond. Bovendien sabbelen jonge kinderen veel op voorwerpen, zoals speelgoed [Bearer 1995]. Door de hogere lichaamsoppervlak/lichaamsgewichtsratio (ongeveer 2,5 keer zo hoog in neonaten vergeleken met volwassenen) van kinderen kan dermale blootstelling hoger zijn dan bij volwassenen. Naast orale en dermale blootstelling, kan ook de inhalatoire blootstelling verschillen tussen kinderen en volwassenen. De ademzone van kinderen is lager dan die van volwassenen. In deze lagere ademzones kunnen zich zware metalen zoals kwik en inhaleerbare deeltjes bevinden, en accumuleert radon [Bearer 1995]. De opname van chemicaliën uit de lucht wordt verhoogd door de grotere metabole snelheid en zuurstofconsumptie van kinderen. De zuurstofconsumptie (volume ingeademde lucht per kilogram lichaamsgewicht per minuut) is ongeveer drie keer zo hoog in pasgeborenen als in volwassenen [Wolterink 2002].
18
3.2. Toxicokinetiek 3.2.1. Absorptie Prenataal worden kinderen tegen blootstelling aan toxische stoffen beschermd door de placenta. Voor een groot aantal stoffen geldt echter dat ze de placenta kunnen passeren en in min of meer gelijke concentraties in het bloed van moeder en kind aanwezig kunnen zijn [Scheuplein 2002]. Bij de geboorte is de pH in de maag neutraal, maar deze bereikt kort daarna de volwassen waarde (pH 2). De neutrale pH in de maag van neonaten beïnvloedt de absorptie in de darm door een verschil in ionisatiegraad van toxinen [Wolterink 2002]. De hoge pH kan leiden tot een verminderde absorptie van zwakke zuren en een verhoogde absorptie van zwakke basen [Scheuplein 2002]. Verder duurt de lediging van de maag gedurende de eerste maanden langer, is de motiliteit van de darm onregelmatig en het darmoppervlak relatief kleiner vergeleken met volwassenen. Hierdoor is de absorptie van stoffen over het algemeen langzamer in pasgeborenen en baby’s/jonge kinderen vergeleken met oudere kinderen en volwassenen. Dit hoeft echter geen invloed te hebben op de totale hoeveelheid stof die geabsorbeerd wordt [De Zwart 2002]. De darmwand van neonaten is meer permeabel dan die van volwassenen voor macromoleculen zoals eiwitten [Wolterink 2002]. Ook hebben kinderen een hogere pinocytose activiteit van het intestinale epitheel en daardoor een hogere absorptie van onder andere lood, kwik en andere metalen. Het is niet waarschijnlijk dat dit een groot verschil in opname zal veroorzaken bij stoffen die goed opgenomen worden door volwassen (bijvoorbeeld kleine organische moleculen). Voor stoffen die slecht door volwassenen geabsorbeerd worden (bijvoorbeeld metalen), kan een verhoogde opname door kinderen echter wel van belang zijn voor de blootstelling [Ginsberg 2004]. Gedurende de eerste zes maanden van het leven vindt de rijping van het spijsverteringskanaal plaats, twee jaar na de geboorte zijn de meeste processen vergelijkbaar tussen kinderen en volwassenen [De Zwart 2002]. Door de hogere energiebehoefte en zuurstofconsumptie van kinderen zal de inname en absorptie van toxische stoffen in lucht hoger zijn (per kilogram lichaamsgewicht) dan bij volwassenen. De permeabiliteit van de huid is bij pasgeborenen en kinderen niet verschillend van die van volwassenen, maar is verhoogd bij te vroeg geborenen door een nog niet volledig ontwikkelde hoornlaag [Ginsberg 2004].
19
3.2.2. Distributie De lichaamssamenstelling van kinderen verschilt van die van volwassenen. De pasgeborene heeft een groter percentage lichaamswater en minder lichaamsvet. Het percentage lichaamsvet stijgt gedurende de eerste 9 maanden, neemt dan af tot de preadolescentie, waarna er een tweede stijging is. Door de afwijkende lichaamssamenstelling is het verdelingsvolume van wateroplosbare chemicaliën groter, en is er minder verdeling en opslag van vetoplosbare stoffen. Door een snellere galexcretie kunnen baby’s sneller lipofiele stoffen uitscheiden. De combinatie van de verminderde opslag en verhoogde excretie van lipofiele stoffen, zoals dioxinen en PCB, compenseert mogelijk deels de relatief hoge dosis die baby’s binnenkrijgen via de borstvoeding. Neonaten hebben een lager niveau van plasma-eiwitten (albumine en alfa-1-glycoproteine) en een lagere capaciteit van eiwitbinding. De concentratie plasma-eiwitten en bindingscapaciteit bereiken ongeveer 1 jaar na de geboorte de volwassen waarden. Daarnaast hebben pasgeborenen een verminderde capaciteit voor conjugatie en excretie van bilirubine. Doordat bilirubine bindt aan plasma-eiwitten, leidt dit tot een lager aantal beschikbare eiwitbindingsplaatsen in plasma. Omdat de ongebonden fractie van een toxische stof in het bloed de verdeling naar andere weefsels bepaald, kan een afname van de plasma-eiwitbinding de toxiciteit van een stof sterk verhogen. Een lagere eiwitbinding kan echter ook de excretie van een toxische stof bevorderen. De combinatie van een relatief lage eiwitbinding met een onvolledige bloed-hersenbarriëre kan leiden tot hoge concentraties van vrije toxische stoffen in de hersenen van neonaten en baby’s [Ginsberg 2004]. De hersenen zijn relatief groter in kinderen dan in volwassenen. Verder is er verschil in samenstelling tussen de hersenen van kinderen en volwassenen. Kinderen hebben minder myeline en een verhoogde bloedtoevoer naar de hersenen. Deze factoren kunnen leiden tot een hogere blootstelling van de hersenen aan toxische stoffen [Wolterink 2002]. 3.2.3. Metabolisme De omzetting van opgenomen stoffen door enzymen gebeurt vooral in de lever, maar kan in mindere mate ook in andere organen, zoals de longen en de darmen plaatsvinden. Het metabolisme in de lever kan resulteren in detoxificatie van stoffen, maar kan ook leiden tot de vorming van metabolieten die juist toxischer zijn (activatie). De enzymen die betrokken zijn bij biotransformatie worden onderscheiden in fase I en fase II enzymen. Fase I enzymen transformeren de stof, door middel van bijvoorbeeld een oxidatie. Fase II enzymen zorgen voor een verhoogde wateroplosbaarheid door koppeling van de getransformeerde stof met een 20
wateroplosbare groep, zodat het conjugaat via de nieren kunnen worden uitgescheiden. Zowel de expressie van fase I als fase II enzymen verschilt tussen pasgeborenen en volwassenen [Hines 2002, McCarver 2002, Pineiro-Carrero 2004]. Bij kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar is de metabole activiteit hoger dan die van volwassenen als gevolg van een hoger basaal metabolisme (de ademhalingsnelheid, cardiac output en levermassa zijn groot in vergelijking tot het lichaamsgewicht), maar in neonaten is de metabole activiteit onderontwikkeld ten opzichte van de volwassene [De Zwart 2002]. In neonaten zijn een aantal metabole routes nog niet volledig ontwikkeld, dit geldt onder andere voor fase I oxidatieprocessen (verschillende cytochroom P450 enzymen, flavine mono-oxygenasen) en fase II conjugatieprocessen (gluceronidatie, N-acetyltransferases) [Wolterink 2002, Ginsberg 2004]. Hierdoor verlopen detoxificatie (of activatie) en eliminatie mogelijk minder efficiënt [Wolterink 2002]. De nog onvolledige ontwikkeling van leverenzymen heeft een verlengde halfwaardetijd van medicijnen, een verminderde leverklaring en een veranderde formatie van metabolieten tot gevolg. De nog niet volledige ontwikkeling van leverenzymen van pasgeborenen, geldt in nog sterkere mate voor de foetus. Dit wordt echter deels tenietgedaan door het lichaam van de moeder, wat tijdens deze periode de grootste verantwoordelijkheid draagt voor metabolisme en klaring van chemicaliën. Verder bezit de placenta metabole capaciteiten: een groot aantal fase I oxidatieve (onder andere cytochroom P450 enzymen van de 1A, 2C en 3A families, alcoholdehydrogenase) en fase II conjugerende (onder andere gluthation transferases) enzymen zijn aangetoond in de placenta [Ginsberg 2004]. Over het algemeen is de enzymactiviteit 6 tot 12 maanden na de geboorte op het niveau van een volwassene [De Zwart 2002]. 3.2.4. Excretie Voor de geboorte vindt de uitscheiding van stoffen door de foetus vooral plaats via de navelstreng en de placenta naar het lichaam van de moeder. De belangrijkste route van excretie van xenobiotica na de geboorte is via de nieren. Andere, minder belangrijke, routes zijn de lever/galblaas, longen en huid. De renale functie van de pasgeborene, vooral de nierdoorbloeding en de glomerulaire filtratiesnelheid, is laag vergeleken met volwassenen. Dit kan leiden tot een verlengde halfwaardetijd van een toxische stof of zijn metabolieten in het bloedplasma. De nierdoorbloeding en glomerulaire filtratiesnelheid bereiken de volwassen niveaus na respectievelijk 3-5 en 7-12 maanden. Na het eerste jaar is de eliminatie van chemicaliën vaak zelfs hoger dan in volwassenen [Wolterink 2002].
21
3.3. Conclusie Voor het kankerrisico van kinderen is naast een mogelijke verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen, ook de mate van blootstelling aan deze stoffen van belang. Een hogere blootstelling van kinderen aan carcinogenen kan, ook wanneer de gevoeligheid voor een bepaalde stof gelijk of lager is dan die van volwassenen, het kankerrisico van kinderen verhogen. Door de hogere voedsel- en waterinname en hogere zuurstofconsumptie (per kilogram lichaamsgewicht), hun afwijkende voedingsgewoonten, hun lagere ademzone en hun leeftijdsspecifieke gedrag, is de blootstelling van kinderen aan toxische (en carcinogene) stoffen in veel gevallen hoger dan die van volwassenen. Verschillen in toxicokinetiek van carcinogenen tussen kinderen en volwassenen kunnen de gevoeligheid voor deze stoffen beïnvloeden. Volgens een recent artikel van Wild en Kleinjans [Wild 2003] kan een verhoogde gevoeligheid van kinderen verklaard worden door verhoogde inname van toxinen, een verschil in toxicokinetiek met als gevolg een verschil in biologisch effectieve dosis en een langere tijd om eventuele tumoren te kunnen ontwikkelen. Vooral bij neonaten kunnen verschillen in toxicokinetiek van belang zijn voor de uiteindelijke interne dosis. De gevolgen van verschillen in toxicokinetiek voor de interne dosis, zullen per stof verschillen. Pasgeborenen hebben over het algemeen een lagere capaciteit van eiwitbinding, een lagere enzymactiviteit en een lagere excretiesnelheid van stoffen dan volwassenen. Enerzijds kan een verminderde activiteit van bepaalde enzymsystemen leiden tot een verminderde detoxificatie van carcinogenen. Anderzijds kan dit ook een lagere activatie van stoffen tot gevolg hebben. De verschillen in toxicokinetiek zijn een jaar na de geboorte grotendeels verdwenen, na het eerste jaar kunnen de enzymactiviteit en excretiesnelheid juist hoger zijn dan in volwassenen. Ook de verschillen in absorptie door immaturiteit van het spijsverteringsstelsel zijn twee jaar na de geboorte voor een groot deel verdwenen.
22
4. Leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor DNA schade en kanker 4.1. DNA-schade door genotoxische carcinogenen Gedurende het hele leven worden individuen blootgesteld aan lage concentraties carcinogenen.
Wanneer ze hiernaast ook nog prenatale blootstelling ondervinden, stijgt
mogelijk de kans dat ze gedurende hun leven kanker zullen ontwikkelen. Hierbij is een aantal factoren betrokken. Ten eerste leiden prenatale blootstellingen tot hogere niveaus van procarcinogene DNA schade. Ten tweede is er een hogere kans dat lange termijn effecten van blootstelling aan lage concentraties zullen optreden tijdens het leven, wanneer deze effecten al in utero worden geïnitieerd in plaats van op een later tijdstip [Perera 2004]. Genotoxische carcinogenen veroorzaken kanker door beschadiging van het DNA. Een bekend carcinogeen in deze klasse is ioniserende straling. Ioniserende straling kan zogenaamde ‘double strand breaks’ van het DNA induceren, waardoor er lokaal een discontinuïteit van het DNA ontstaat. De reparatie van deze breuken is complex, waardoor er een relatief hoge kans is op definitieve veranderingen in het DNA. Het ontstaan van ‘chromosomal rearrangements’ is een belangrijke stap in carcinogenese door ioniserende straling. Deze specifieke mutagene werking verklaart mogelijk het relatief hoge risico van carcinogenese, zelfs na lage blootstellingen [Richardson 2001]. Kankerverwekkende stoffen kunnen zelf een mutagene werking hebben, maar soms zorgen ook de metabolieten voor het carcinogene effect. Bij activatie of detoxificatie zijn veelal enzymen van cytochroom P450 betrokken. Veel genotoxische carcinogenen kunnen mutaties veroorzaken via binding aan het DNA. De gevormde DNA adducten verhogen de kans op mutaties waardoor kanker kan ontstaan. Zowel adducten als mutaties zijn geassocieerd met een verhoogd risico van kanker [Perera 2002]. PAK (polycyclische aromatische koolwaterstoffen) zijn carcinogenen die op deze wijze werken. Ze kunnen via de placenta van de moeder de foetus bereiken. Perera et al. [Perera 1999] hebben bij pasgeborenen en hun moeders onderzoek gedaan naar het ontstaan van DNA adducten als gevolg van blootstelling aan PAK uit luchtvervuiling. Zij toonden aan dat luchtvervuiling significant geassocieerd is met de hoeveelheid PAK-DNA adducten in wittebloedcellen (van de moeder en in de navelstreng). In de pasgeborene werden relatief hogere hoeveelheden DNA adducten gevonden dan in de moeder, hoewel dit verschil niet
23
significant was. In 2002 vonden zij na transplacentale blootstelling wel een significant hogere hoeveelheid DNA adducten in pasgeborenen vergeleken met de moeders. Er was een positieve associatie tussen de vorming van DNA adducten en het ontstaan van somatische mutaties in utero. Deze gegevens wijzen op een verhoogde gevoeligheid van de foetus voor DNA schade en het ontstaan van kanker, na blootstelling aan carcinogenen uit luchtvervuiling. Een studie van Perera et al. uit 2004 bevestigt de verhoogde gevoeligheid van de foetus. Ook hier werden na blootstelling aan PAK relatief hogere niveaus van DNA schade in wittebloedcellen van pasgeborenen gevonden dan in wittebloedcellen van de moeder. De hoeveelheid DNA schade per eenheid van dosis PAK wordt ongeveer tien keer zo hoog geschat in de foetus in vergelijking met de moeder. Whyatt et al. toonden in 2001 aan dat de niveaus van DNA schade door PAK en andere aromaten, hoger zijn in wittebloedcellen van pasgeborenen dan in de wittebloedcellen van de moeder. Hoewel de verschillen in gemiddelde adductconcentraties klein en niet altijd significant waren, wijst dit op een mogelijk verhoogde gevoeligheid van de foetus voor DNA schade door deze klasse van carcinogenen. Aangezien transplacentale blootstelling aan PAK over het algemeen tien keer lager is dan de maternale blootstelling, wijzen de resultaten erop dat de hoeveelheid DNA schade per dosis PAK hoger is in de foetus dan in de moeder. De verhoogde gevoeligheid voor DNA schade is volgens Whyatt et al. mogelijk het gevolg van een verminderde detoxificatie of van een lagere DNA repair capaciteit tijdens de foetale ontwikkeling. Ook voor DNA schade in de hersenen is een grotere gevoeligheid van de foetus aangetoond. Blootstelling aan N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU) induceerde mutaties in de hersenen van prenatale en neonatale muizen, maar niet in volwassen dieren. Met betrekking tot hersenkanker is er perinataal dus mogelijk sprake van een verhoogde gevoeligheid voor blootstelling aan genotoxische stoffen [Slikker 2004]. Shupe en Sell [Shupe 2004] toonden aan dat een verhoogde gevoeligheid voor levercarcinogenese door aflatoxine B1 (AFB1) van pasgeboren muizen ten opzichte van volwassen muizen, veroorzaakt wordt door een verminderde detoxificatie. AFB1 wordt door cytochroom P450 enzymen in de lever, geactiveerd tot de uiteindelijk carcinogene metaboliet AFB1-8-9-epoxide. Door reactie van dit epoxide met DNA ontstaan AFB1-DNA adducten die waarschijnlijk tot puntmutaties en hepatocellulair carcinoom leiden. Het enzym glutathion S24
transferase (GST) is verantwoordelijk voor conjugatie van een gluthationgroep aan het epoxide. Hierdoor wordt deze wateroplosbaar en kan worden uitgescheiden via urine en gal. Uit het onderzoek van Shupe en Sell komt naar voren dat er een inverse correlatie is tussen de mate van celproliferatie in de lever van pasgeboren muizen en GST concentraties, en dat deze correleren met hogere niveaus van AFB1-DNA adducten na blootstelling aan AFB1. Mogelijk is de lever tijdens proliferatie ook gevoelig voor andere levercarcinogenen die gedetoxificeerd worden door GST. Ook de geactiveerde metabolieten van PAK worden via conjugatie met glutathion
gedetoxificeerd
[Perera
1999].
Een
verminderde
werking
van
dit
ontgiftingsmechanisme speelt mogelijk een rol bij de hogere mate van DNA schade door PAK bij pasgeborenen ten opzichte van volwassenen. Ook Anderson et al. [Anderson 2000] geven aan dat een lage detoxificatiecapaciteit waarschijnlijk een van de belangrijkste redenen is voor de hoge gevoeligheid van de neonaat voor chemische carcinogenese. De lagere expressie van enzymen in de pasgeborene kan in plaats van een hogere gevoeligheid, ook een verminderde gevoeligheid voor carcinogenese tot gevolg hebben. McQueen en Chau [McQueen 2003a] toonden een significant verlaagde expressie van Nacetyltransferase 1 en 2 (NAT1 en NAT2) aan in pasgeboren ten opzichte van volwassen muizen. NAT1 en NAT2 zijn fase II enzymen die de acetylatie van arylamine en hydrazine carcinogenen katalyseren. Ze spelen een belangrijke rol bij de omzetting van 4-aminobiphenyl (4ABP), een stof waarvan de metabolieten kankerverwekkend zijn voor zowel mensen als dieren. Samen met het cytochroom P450-enzym CYP1A2 is NAT verantwoordelijk voor het ontstaan van electrofiele producten die kunnen binden aan het DNA [McQueen 2003b]. De resultaten van McQueen en Chau lieten zien dat de expressie van de NAT1 en NAT2 genen stijgt gedurende de periode van geboorte tot sexuele maturiteit. Ook was er een leeftijdsafhankelijke verandering in 4ABP-DNA adducten, met lagere niveaus in neonaten dan in volwassenen. Vergeleken met de volwassen lever van de muis, had de neonatale lever een significant lagere capaciteit om aromatische amines te acetyleren. Deze verlaagde capaciteit en andere benodigde enzymreacties voor de vorming van reactieve producten, dragen bij aan een lagere genotoxiciteit in neonaten dan in volwassenen. De neonaat is dus niet in alle gevallen gevoeliger voor DNA schade door genotoxische carcinogenen. Ook bij prenatale blootstelling is er niet altijd sprake van een verhoogde gevoeligheid. Doi et al. [Doi 2002] vergeleken de gevoeligheid van de humane prenatale en volwassen lever voor het carcinogene aflatoxine B1 in een in vitro experiment. De gemiddelde niveaus van AFB1DNA en AFB1-eiwit adducten waren vergelijkbaar in prenatale en volwassen lever. Dit wijst 25
erop dat de prenatale lever, in tegenstelling tot de lever van neonaten, niet gevoeliger is voor AFB1 geïnduceerde schade dan de volwassen lever. Naast de mate van detoxificatie en DNA repair, zou een verhoogde celdeling van jonge dieren een oorzaak van een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen kunnen zijn. Uit onderzoek van Paashuis en Heddle [Paashuis 1998] blijkt dat in muizen ongeveer één derde van alle mutaties voor de geboorte plaats vindt, één derde tijdens de ontwikkeling tot volwassene, en het resterende derde tijdens het overige leven. Zij geven aan dat DNA replicatie mogelijk een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van spontane mutaties. Ginsberg [Ginsberg 2003] bevestigt deze hypothese. Door de hogere celdeling op jonge leeftijd is er relatief weinig tijd voor reparatie van DNA waardoor de kans op veranderingen (o.a. DNA adducten) na blootstelling aan genotoxische carcinogenen stijgt. Wanneer er geen reparatie plaatsvindt voor aanvang van de volgende celdeling, kunnen deze veranderingen omgezet worden in mutaties waardoor er een onjuiste expressie van het DNA plaatsvindt en er een tumor kan ontstaan. Dit mechanisme gaat ook op voor carcinogenen die geen directe interactie aangaan met het DNA, maar veranderingen aanbrengen door oxidatieve schade of vorming van radicalen. Verder leidt een verhoogde delingssnelheid tot een toename van het aantal mogelijkheden voor carcinogeen-DNA interactie. Ook stijgt door snelle deling na een initiërende mutatie de kans dat een veranderde cel zich deelt voordat apoptose kan plaatsvinden en de veranderde cellen verwijderd worden. De uitbreiding van het aantal gemuteerde cellen verhoogt de kans op een tweede mutatie, die kan leiden tot een verlies van controle over de groei en een veranderd fenotype. De grotere beschikbare latentieperiode na blootstelling op jonge leeftijd is een andere reden voor een mogelijk grotere gevoeligheid [Ginsberg 2003]. De celdeling in hersenen, lever en nier is aanmerkelijk sneller tijdens de eerste twee levensjaren dan op oudere leeftijden of als volwassene. De mate van celdeling kan afgelezen worden aan de groei van het orgaangewicht. De lever en nier groeien het snelst tijdens het vroege postnatale leven, de groei daalt daarna tot ongeveer de leeftijd van 4-6 jaar, en stijgt daarna weer iets tot de leeftijd van 10-15 jaar. In de hersenen is er net na de geboorte een snelle groei van het orgaangewicht, maar dit neemt af tijdens de periode daarna. In tegenstelling tot de lever en nier, is er na de leeftijd van 8 jaar is er praktisch geen orgaangroei meer in de hersenen. De groei van het gewicht van de testis en uterus is op jonge leeftijd minimaal, maar stijgt snel tussen de leeftijd van 8 tot 17 jaar. De celdeling-gerelateerde gevoeligheid is dus voor een aantal belangrijke organen het hoogst tijdens de eerste levensjaren. Met betrekking tot de geslachtsorganen is de celdeling-gerelateerde gevoeligheid 26
waarschijnlijk net voor en tijdens de puberteit het hoogst [Ginsberg 2003]. Tijdens de puberteit maakt ook de long een sterke groei en ontwikkeling door. Dit is mogelijk de reden dat deze periode extra gevoelig is voor DNA-schade door tabaksrook. Uit epidemiologisch onderzoek is gebleken dat beginnen met roken op jonge leeftijd een verhoogd risico op longkanker geeft, onafhankelijk van het aantal jaren dat gerookt wordt of de mate van roken. Verder is er een relatie gebleken tussen beginnen met roken op jonge leeftijden en een hogere prevalentie van chromosomale deleties in chromosoom 3p21. Deleties in dit chromosoom zijn geassocieerd met het ontstaan van longkanker [Wiencke 2002]. Wanneer cellen eenmaal getransformeerd zijn tot tumorcellen kunnen verschillen in immuunsysteemactiviteit tussen kinderen en volwassenen een belangrijke rol spelen voor de ontwikkeling van kanker. Page en Ben-Eliyahu [Page 1999] hebben een onderzoek gedaan naar de vraag of een hogere tumorcelretentie in jonge ratten dan in volwassen ratten het gevolg is van een hogere incidentie van kankercellen, of van een verminderde weerstand tegen tumor ontwikkeling. Wanneer hetzelfde aantal tumorcellen per kg lichaamsgewicht werd geïnjecteerd, werd een tien keer groter percentage tumorcellen behouden in jonge, vergeleken met volwassen ratten. Een belangrijke reden voor deze verminderde weerstand bleek een verminderde NK (natural killer) competentie. Dit is waarschijnlijk het gevolg van zowel een verminderd aantal NK cellen per ml bloed, als een verminderde activiteit per NK cel bij de jonge dieren. Ook het immuunsysteem kan dus een rol spelen bij leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen. Concluderend kan gezegd worden dat in studies waarin gekeken werd naar de hoeveelheid DNA schade na blootstelling aan carcinogenen, in een aantal gevallen een hogere mate van DNA schade bij blootstelling op zeer jonge leeftijd werd gevonden. Dit zou verklaard kunnen worden door een hogere celdeling dan volwassen dieren, maar ook door een lagere mate van detoxificatie of DNA repair. Ook volgens Wild en Kleinjans [Wild 2003] kunnen leeftijdsafhankelijke verschillen in DNA-repair en cel proliferatie de gevoeligheid beïnvloeden. Wanneer een cel getransformeerd is tot tumorcel kan een verminderde activiteit van het immuunsysteem in jonge dieren leiden tot een verminderde weerstand tegen tumorontwikkeling vergeleken met volwassenen. De celdeling-gerelateerde gevoeligheid is waarschijnlijk het hoogst gedurende prenatale periode, de eerste levensjaren en net voor en tijdens de puberteit. In sommige gevallen kan er op jonge leeftijd ook sprake zijn van een gelijke of lagere gevoeligheid voor bepaalde carcinogenen. 27
4.2. Verschillen in kanker incidentie 4.2.1. Ioniserende straling Gegevens over kanker door blootstellingen aan ioniserende straling komen voor een belangrijk deel van studies naar overlevenden van de atoombommen in Japan. Onder de overlevenden werd een statistisch significante stijging van met straling geassocieerde kankermortaliteit geconstateerd voor leukemie en kanker van de slokdarm, maag, colon, lever, long, huid, borst, urinewegen, bot en bindweefsel. De meeste locaties vertoonden grotere risico’s voor blootstelling op jongere dan op oudere leeftijd [EPA 2003]. Vijf jaar na blootstelling werd een scherpe piek in de leukemie incidentie gezien onder overlevenden van de atoombommen die op het tijdstip van blootstelling jonger dan 15 jaar waren. Bij mensen die ouder waren op het tijdstip van blootstelling was er een latere piek en een minder hoge piekincidentie. Het type leukemie dat geïnduceerd werd door de straling was afhankelijk van de leeftijd waarop blootstelling plaatsvond [Miller 1995]. Uit een review van Richardson et al. [Richardson 2001] blijkt dat blootstelling in utero niet leidt tot een verhoogd kankerrisico op leeftijden jonger dan 15 jaar, maar wel op latere leeftijden (17-46 jaar). Bij vroeg-postnatale blootstelling was leukemie de meest voorkomende kanker bij overlevenden van atoombommen, in utero blootstelling veroorzaakte daarentegen geen verhoogde kans op leukemie. De kans op kanker door ioniserende straling afkomstig van een atoombom, daalt dus vanaf de geboorte, terwijl de foetus geen speciaal risico loopt. Sommige specifieke kankers (zoals longkanker en leukemie) vertonen een verhoogde gevoeligheid voor zowel kinderen als ouderen (>50jr), waardoor een soort U-kromme ontstaat voor de relatie tussen leeftijd van blootstelling en de kans op kanker [Richardson 2001]. In atoombomstudies werd ook voor borstkanker een relatie met de leeftijd van blootstelling gevonden: het risico van borstkanker was het grootst bij blootstelling op leeftijden jonger dan 15 jaar, en daalde daarna. De latentieperiode voor borstkanker was minstens 10 jaar, en voor het dertigste levensjaar (de normale leeftijd voor het ontwikkelen van borstkanker) werd geen incidentiestijging gezien. Dit in tegenstelling tot het risico van leukemie dat al binnen een paar jaar na blootstelling steeg, ongeacht de leeftijd ten tijde van blootstelling [Miller 1995]. Blootstelling aan radioactieve neerslag van kernwapentesten bleek bij kinderen die jonger waren dan 10 jaar een hogere incidentie van schildklierkanker te veroorzaken, dan bij kinderen en volwassenen ouder dan 10 jaar. De latentieperiode was 10 jaar, ongeacht de leeftijd van blootstelling [Miller 1995]. In overeenstemming hiermee werd in kinderen die op 28
een leeftijd jonger dan 5 jaar bestraald werden ter behandeling van ringworm (tinea capitis) een hogere incidentie van schildklierkanker gevonden dan bij kinderen die 5 tot 15 jaar waren op het tijdstip van blootstelling [Richardson 2001]. Onderzoek naar de incidentie van schildklierkanker na het kernreactorincident in Tsjernobyl (1986), leverde een inverse associatie met de leeftijd van blootstelling op. Vanaf 1990 is er een stijging te zien van de incidentie van schildklierkanker bij kinderen in Wit-Rusland, de Oekraïne en Rusland. De relatieve incidentie van schildklierkanker per 100.000 kinderen jonger dan 15 jaar, was in de periode 1986-1989 tussen de 0,1 en 0,3 en steeg in de periode 1990-1995 tot 1,2-3,5. In de regio van Gomel, waar de meeste vervuiling door radioactieve neerslag was, steeg de relatieve incidentie (per 100.000 kinderen) van 0,3-1,0 in de periode 1986-1989 tot 3,3-13,5 tussen 1990 en 1996. Naast de verhoogde incidentie van schildklierkanker bij kinderen met een jongere leeftijd ten tijde van de blootstelling, is er ook een duidelijke relatie tussen leeftijd en de ernst van de ziekte. Een jongere leeftijd ten tijde van het ongeluk was significant geassocieerd met een verhoogde extrathyroïdale tumoruitbreiding en meer uitzaaiingen naar de lymfeknopen. Ook leek er een verband te zijn met de frequentie van verre metastasen. De frequentie van extrathyroïdale tumorinfiltratie, lymfeknoopmetastasen en verre metastasen was het hoogst in kinderen jonger dan 2 jaar, vergeleken met oudere leeftijden [Farahati 2000]. In tegenstelling tot de bevindingen bij atoombomstudies, geeft in utero blootstelling aan röntgenstraling wel een verhoogd risico van kanker op kinderleeftijd. Het risico is het grootst na blootstelling tijdens het eerste trimester, en lager na blootstelling tijdens de laatste twee trimesters van de zwangerschap [Richardson 2001]. Dierexperimenteel onderzoek geeft aanwijzingen voor een reductie in gevoeligheid voor kanker met het stijgen van de leeftijd van blootstelling. Niet alleen bleek er in een onderzoek van Hattis et al. verschil in gevoeligheid tussen jonge en volwassen dieren, maar ook was de gevoeligheid niet gelijk tijdens de gehele volwassen periode. Jong-volwassen dieren (90-105 dagen) waren gevoeliger dan volwassen dieren (12-21 maanden) voor vergelijkbare doseringen ioniserende straling [Hattis 2004]. Er is duidelijk bewijs dat de gevoeligheid voor bepaalde kankers (o.a. schildkliertumoren, leukemie) groter is voor als kind blootgestelde individuen, dan op latere leeftijd blootgestelden. De leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor ioniserende straling
29
zijn mogelijk het gevolg van veranderingen in DNA-repair en immuunfunctie tijdens de ontwikkeling [Richardson 2001]. 4.2.2. UV straling Blootstelling aan UV straling als kind verhoogt mogelijk de kans op melanoom op volwassen leeftijd. Autier et al. [Autier 1998] toonden aan dat het melanoomrisico dat geassocieerd is met een bepaalde zonblootstelling op volwassen leeftijd stijgt met een hogere zonblootstelling als kind. De stijging van het risico is zelfs hoger dan de som van melanoomrisico’s bij blootstelling op kinder- of volwassen leeftijd. Verder is een hoge zonblootstelling tijdens de kindertijd alleen een significante risicofactor voor melanoom wanneer er ook een substantiële blootstelling is op volwassen leeftijd [Autier 1998]. Blootstelling aan UV straling voor de leeftijd van tien jaar, herhaalde intense blootstelling en ernstige verbrandingen vormen waarschijnlijk de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van melanoom. Melanocyten van kinderen zijn mogelijk gevoeliger voor UV-geïnduceerde DNA schade, waardoor carcinogenese al op vroege leeftijd geïnitieerd wordt [Mancini 2004]. In tegenstelling tot deze bevindingen vonden Pfahlberg et al. [Pfahlberg 2001] geen bewijs voor een gevoelige periode op jonge leeftijd. Zonnebrand heeft volgens hen gedurende het hele leven schadelijke gevolgen, ongeacht de leeftijd. 4.2.3. Chemische carcinogenen In utero of perinatale blootstelling aan hormoonverstorende stoffen, zoals natuurlijke en synthetische oestrogenen, dioxinen en DES, kan langdurige invloed hebben op het endocriene systeem, wat tumorontwikkeling op latere leeftijd kan beïnvloeden [Birnbaum 2003]. Weiss et al [Weiss 1997] vonden een relatie tussen verhoogde concentraties natuurlijke oestrogenen tijdens de zwangerschap en een verhoogde incidentie van borstkanker bij de kinderen. Ook diethylstilbestrol (DES), een synthetische oestrogeen dat aan zwangere vrouwen werd gegeven om miskramen te voorkomen, bleek na een lange latentieperiode kanker te veroorzaken bij in utero blootgestelden. DES veroorzaakte vaginaal adenocarcinoom bij de blootgestelde dochters, terwijl er bij de moeders geen verhoogde incidentie van kanker was. Verder is in een recente studie [Strohsnitter 2001] prenatale blootstelling aan DES ook geassocieerd met zaadbalkanker bij de zonen. Het carcinogene effect van DES wordt mogelijk veroorzaakt via teratogenese [Anderson 2000]. Er zijn voor een aantal stoffen aanwijzingen dat een combinatie van blootstelling rond de geboorte en op volwassen leeftijd de kans op tumoren verhoogt, vergeleken met enkel blootstelling op volwassen leeftijd. Dit geldt onder 30
andere voor de kans op levertumoren na blootstelling aan PBB (polygebromeerde biphenylen), stoffen die als vlamvertrager gebruikt worden [Birnbaum 2003]. Een review van Ginsberg et al. [Ginsberg 2003] laat een vergelijking van tumorincidenties zien bij blootstelling van jonge en volwassen dieren aan verschillende carcinogenen. Bij vergelijking van korte blootstelling op jonge leeftijd met korte blootstelling op volwassen leeftijd wordt gevonden dat jonge dieren, voor een aantal carcinogenen (benzo(a)pyreen, dibenz(a,h)anthraceen, diethylnitrosamine, dimethylbenzanthraceen, ethylnitrosourea, 3(-) methylchloanthreen, urethaan, röntgenstraling) tussen de drie en tien keer zo gevoelig zijn als volwassen dieren. Voor bepaalde carcinogenen of weefsels kan dit verschil echter groter zijn. De verhoogde gevoeligheid werd in een groot aantal weefsels gezien, onder andere de lever, long, nier, borst, het bloedvormend systeem en zenuwweefsel. Niet alle weefsels waren echter even gevoelig op een zelfde tijdstip van blootstelling. Bij vergelijking van korte blootstelling op jonge leeftijd met een chronische blootstelling op volwassen leeftijd, werd voor AZT (3'azido-3'-deoxythymidine),
benzidine, DDT
(dichlorodiphenyltrichloroethaan), dieldrin, safrole, DES en vinyl chloride geen verschil in tumorrespons gevonden. Aangezien korte blootstellingen op zeer jonge leeftijd dus even belangrijk kunnen zijn als langdurige blootstellingen op volwassen leeftijd, impliceert dit een periode van verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen. Deze verhoogde gevoeligheid werd voor carcinogenen met verschillende werkingsmechanismen (o.a. genotoxische stoffen, oestrogenen) gevonden, maar niet bij alle. Er zijn aanwijzingen dat blootstelling op zowel jonge als volwassen leeftijd een verhoogde incidentie van tumoren geeft, ten opzichte van blootstelling op volwassen leeftijd. Perinatale blootstelling in combinatie met volwassen blootstelling kan naast het verhogen van de incidentie van tumoren, ook de latentieperiode verkorten [EPA 2003]. In het US-EPA (United States - Environmental Protection Agency) rapport wordt onderscheid gemaakt tussen incidentie van tumoren na blootstelling aan mutagene en niet-mutagene chemicaliën. Voor vroege postnatale blootstelling aan mutagene stoffen werd een tot 60 keer verhoogde gevoeligheid gevonden, in vergelijking met
blootstellingen op volwassen leeftijd met
vergelijkbare dosis en duur. Hoewel de mate van gevoeligheid over het algemeen vanaf de vroege postnatale periode daalt met de leeftijd, zijn er uitzonderingen. Er zijn aanwijzingen dat bij borstweefsel de gevoeligheid voor tumoren juist hoger is tijdens de puberteit dan in de vroeg-postnatale periode. Volgens de US-EPA moet blootstelling aan mutagene chemicaliën 31
tijdens de eerste twee levensjaren als tien keer potenter beschouwd worden dan blootstelling op volwassen leeftijd. Voor blootstellingen op leeftijden tussen de 2 en 15 jaar is het verwachte
risico
drie
keer
hoger
dan
bij
blootstelling
van
volwassen.
Over
leeftijdsgerelateerde verschillen in gevoeligheid voor stoffen met een niet-mutagene werking is nog geen duidelijkheid. Hattis et al. [Hattis 2004] geven een aanvulling op de data van EPA. Ook dit onderzoek is gebaseerd op levenslange tumorincidentie bij proefdieren na blootstelling op verschillende leeftijden. Uit gegevens over continue en discrete blootstellingen en blootstellingen aan straling bleek de periode van geboorte tot ablactatie (bij knaagdieren 21 dagen) de meest gevoelige periode te zijn, gevolgd door de foetale periode en de periode van ablactatie tot 60 dagen. De gevoeligheid voor carcinogenen (uitgedrukt in dosis/(lichaamsgewicht 0,75)) tijdens de geboorte-ablactatie periode is 5 tot 10 keer groter dan de gevoeligheid als volwassene. Onder de stoffen waarbij continue blootstelling plaatsvond was een aantal met een nietmutagene werking (alle chemicaliën met discrete doseringen en ioniserende straling waren mutageen). In tegenstelling tot de mutagenen, werd voor niet-mutagene stoffen geen grotere gevoeligheid gevonden voor bepaalde leeftijdscategorieën in vergelijking met volwassenen. Wanneer de niet-mutagene stoffen buiten beschouwing werden gelaten, werd voor de mutagenen een significant hogere gevoeligheid van de geboorte-ablactatie periode waargenomen, dan gezien werd voor de data voor discrete dosering of de observaties voor straling. Verder werd een duidelijk verminderde gevoeligheid van de foetus gevonden voor mutagenen die metabool geactiveerd moeten worden voor ze hun carcinogene werking kunnen uitoefenen. Daarentegen werd voor direct-werkende carcinogenen, stoffen die niet gemetaboliseerd hoeven te worden om met DNA te kunnen reageren, een 5 tot 25 keer verhoogde gevoeligheid in vergelijking met volwassenen gevonden tijdens de foetale periode. Vanuit de American Chemistry Council (ACC) is er gereageerd op de richtlijnen van de USEPA [ACC 2003]. De ACC concludeert dat het rapport van de EPA grote methodologische tekortkomingen heeft, en dat er op dit moment niet voldoende bewijs is om algemeen te concluderen dat blootstellingen aan carcinogenen op jonge leeftijd leiden tot een hoger kankerrisico dan blootstellingen op volwassen leeftijd. Het is waarschijnlijker dat kinderen in het ene geval gevoeliger en in het andere geval minder gevoelig zullen zijn. Volgens de ACC is er geen wetenschappelijke basis voor de bewering dat blootstellingen op jonge leeftijd een duidelijk effect hebben op kankerrisico’s op volwassen leeftijd. 32
4.3. Geslachtsafhankelijke verschillen in gevoeligheid Hoewel de meeste kankers evenveel worden gediagnosticeerd in jongens als in meisjes, ontstaat gedurende het eerste levensjaar een karakteristieke hogere incidentie bij jongens voor enkele soorten kanker, die stijgt met de leeftijd. Deze sexe-afhankelijke verschillen doen zich vooral voor bij de minder zeldzame vormen van kanker bij kinderen. De man/vrouw ratio voor leukemie en tumoren van het centraal zenuwstelsel is 1,2. De grootste verschillen in incidentie worden echter gezien bij de lymfomen (Hodgkin en non-Hodgkin), waarvoor mannen ongeveer twee keer zo vaak gediagnosticeerd worden als vrouwen [Anderson 2000]. De verhoogde incidentie van kanker bij mannelijke individuen is in overeenstemming met een aantal dierexperimentele studies waarbij een verhoogde gevoeligheid van mannelijke dieren werd aangetoond. Hattis et al. [Hattis 2004] wijzen er in hun onderzoek op dat de verhoogde gevoeligheid (tijdens de foetale, geboorte-ablactatie en ablactatie-60 dagen periode) in vergelijking met volwassenen, groter is voor mannelijke dan voor vrouwelijke dieren. Verder vonden Page en Ben-Eliyahu bij de hoogste dosis geïnjecteerde tumorcellen een significant hogere tumorretentie (1,5-1,8 keer) in zowel jonge als volwassen mannelijke ratten, in vergelijking met vrouwelijke ratten van dezelfde leeftijd. Er werden echter geen significante verschillen in de cytotoxische activiteit van NK cellen werd gezien [Page 1999]. 4.4. Conclusie Zowel uit studies naar verschillen in DNA schade als uit studies over verschillen in kanker incidentie na blootstellingen aan carcinogenen, blijkt dat op jonge leeftijd in een aantal gevallen de gevoeligheid voor carcinogene stoffen hoger lijkt te zijn. Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat blootstellingen op jonge leeftijd aan carcinogenen geassocieerd zijn met meer DNA schade en een hogere kankerincidentie dan blootstellingen op volwassen leeftijd. Er zijn echter ook onderzoeken die wijzen op een lagere of gelijke gevoeligheid van kinderen voor bepaalde stoffen. Voor kankers bij kinderen zijn er alleen voor straling aanwijzingen dat kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen. De dierstudies waarin gekeken is naar de incidentie van tumoren na blootstellingen aan carcinogenen op verschillende leeftijden, hebben vooral betrekking op het levenslange kankerrisico. Dit geldt ook voor de studies naar DNA schade in humane cellen. Wanneer er op jonge leeftijd sprake zou zijn van een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen, zal dit waarschijnlijk vooral voor genotoxische carcinogenen het geval zijn. Voor niet-genotoxische carcinogenen zijn er 33
minder gegevens die een hogere gevoeligheid aantonen van kinderen. Uit verschillende onderzoeken lijkt naar voren te komen dat mannelijke individuen mogelijk gevoeliger zijn voor carcinogene blootstellingen op jonge leeftijd dan vrouwelijke. Met name tijdens de prenatale periode en de eerste twee levensjaren lijkt er sprake te zijn van een mogelijk hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen. Ook de puberteit is waarschijnlijk een gevoelige periode, in verband met de snelle ontwikkeling van de borsten en voortplantingsorganen. Ook het longweefsel kan tijdens de pubereit extra gevoelig zijn vergeleken met volwassenen. Mogelijke verklaringen voor een verhoogde gevoeligheid tijdens bovenstaande perioden zijn de hoge celdeling en een verminderde werking van enzymsystemen (en daardoor een lagere detoxificatie van carcinogenen). Verder zou een lagere DNA repair capaciteit een verklaring kunnen vormen en speelt het nog niet volledig ontwikkelde immuunsysteem op jonge leeftijd een mogelijke rol bij een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen.
34
5. Beleid 5.1. Het huidige beleid Op Europees en nationaal niveau zijn er regels opgesteld om de blootstelling aan carcinogenen zoveel mogelijk te voorkomen. Voor een beknopte samenvatting van het Nederlandse en Europese beleid ten aanzien van carcinogenen, zie bijlage V en VI. Bij het vaststellen van normen voor carcinogene stoffen wordt onderscheid gemaakt tussen risico’s van genotoxische carcinogenen (geen drempelwaarde) en niet-genotoxische carcinogenen (stoffen met drempelwaarde). Het Maximaal Toelaatbare Risico (MTR) is een risicogrens die op wetenschappelijke gronden wordt vastgesteld. Voor stoffen mét drempelwaarde is dit de hoogste concentratie die bij levenslange blootstelling (70 jaar, 365 dagen/jaar en 24 uur per dag) geen negatief effect op de gezondheid heeft. Het MTR kan worden uitgedrukt als een Aanvaardbare Dagelijkse Inname (‘Acceptable Daily Intake’, ADI). Hiertoe wordt per stof het No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in proefdieren bepaald, de hoogste in een test gebruikte concentratie of dosis die geen waarneembaar schadelijk effect teweegbrengt. Deze drempelwaarde vormt het uitgangspunt voor normstelling en risicobeoordeling. Door het NOAEL te delen door een veiligheidsfactor of onzekerheidsfactor wordt het NOAEL voor de mens of de ADI berekend. De veiligheidsfactor is meestal een factor 100. Deze is samengesteld uit twee deelfactoren 10. De eerste deelfactor 10 moet compenseren voor het feit dat de toxiciteitsgegevens betrekking hebben op proefdieren (interspeciesvariatie). De tweede factor 10 is ingegeven door de overweging dat mensen onderling in gevoeligheid kunnen verschillen (intraspeciesvariatie). Door deze factor worden niet alleen mensen met een gemiddelde gevoeligheid beschermd, maar ook extra kwetsbare groepen (bijvoorbeeld zieken, zwangeren, ouderen of kinderen). Als niet alle vereiste toxiciteitsgegevens beschikbaar zijn, of als er aanwijzingen zijn dat het middel toxisch is voor het embryo of de foetus, dan kunnen ter afleiding van een (voorlopige) ADI nog aanvullende veiligheidsfactoren worden gebruikt. De ADI is een limiet voor chronische blootstelling, voor kortdurende hoge blootstellingen is een ‘Acute Reference Dose’(ARfD) ingevoerd. Dit is een schatting van de hoeveelheid van een stof in voedsel/drinkwater die (per kilogram lichaamsgewicht) gedurende een periode van 24 uur of minder kan worden ingenomen zonder noemenswaardige gezondheidsrisico’s. De ARfD geeft aan binnen welke grens de blootstellingspiek moet blijven. De ARfD wordt berekend door een NOAEL voor
35
een acuut toxisch effect te delen door een veiligheidsfactor, gewoonlijk 100. De ADI en ARfD zijn niet-wettelijke normen voor veilige blootstellingsniveaus. Op basis van de ADI kunnen milieukwaliteitsnormen worden opgesteld voor bijvoorbeeld maximaal toegestane concentraties van stoffen in lucht, bodem of water. Van genotoxisch werkende carcinogenen wordt aangenomen dat er geen drempelwaarde is waaronder geen effecten optreden: elke dosis, hoe gering ook, is verbonden met een zeker risico op kanker. Er kan voor deze stoffen dus geen NOAEL en een veilige dosis worden afgeleid. Uitgangspunt voor normstelling en risicobeoordeling van genotoxische carcinogenen in binnen- en buitenland, is dat een heel klein risico (1 op 1000.000 of 1 op 100.000) acceptabel wordt geacht. Voor deze categorie stoffen is het MTR gedefinieerd als één geval (van kanker) per 1.000.000 blootgestelden per jaar of 1 op 10.000 gedurende een heel leven. Om het MTR voor een genotoxische carcinogene stof te bepalen wordt eerst op basis van dierstudies een dosis-responscurve gemaakt, waarbij aangenomen wordt dat er een lineair verband bestaat tussen dosis en respons. De gegevens die gevonden worden bij proefdieren worden geëxtrapoleerd naar de dosis die correspondeert met een risico van 1 op een miljoen, dit is het MTR. Er worden geen veiligheidsfactoren gebruikt zoals bij de niet-genotoxische carcinogenen. Het lineaire extrapolatiemodel wordt echter als een zeer conservatief model beschouwd. Er zijn aanwijzingen dat er in werkelijkheid sprake is van een sublineair verband tussen dosis en respons. De dosis die correspondeert met een bepaald risico is bij gebruik van een lineair model soms een factor 100 tot 1000 lager dan wanneer gebruik gemaakt zou worden van een sublineair model. In het lineaire extrapolatiemodel is dus wel een veiligheidsfactor verweven, maar deze is niet expliciet omdat er geen directe waarde aan intra- of interspeciesvariatie wordt verbonden. In het Nederlandse milieubeleid wordt het MTR onderverdeeld in het individuele risico, het groepsrisico en het collectief risico voor ecosystemen. De eerste twee maten hebben betrekking op de kans op gezondheidsschade bij mensen, de laatste op de kans op schade aan soorten in ecosystemen. Door gebruik te maken van een groepsrisico wordt getracht recht te doen aan het verschijnsel ‘sociale ontwrichting’ bij het overlijden in een keer van een groep van tien of meer personen. Er geldt een kwadratisch verband: neemt het aantal doden met een factor 10 toe dan wordt de norm een factor 100 strenger. Voor de bescherming van ecosystemen door bepaalde agentia is de norm dat 95% van de soorten onaangetast moet blijven.
36
Stressor
MTR van het individueel risico (per jaar) Groep stressoren
Enkele stressor
10-5
10-6
10-5
10-6
Stoffen zonder drempel (vnl. 10-5
10-6
Ongeval (externe (on)veiligheid) Straling genotoxische carcinogenen) Stoffen met drempel
Niet vastgesteld
NOAEL van de stof/ veiligheidsfactor (100)
Getalsnormen voor de risicomaat individueel risico per stressor en per groep van stressoren Op grond van getalsnormen die afgeleid zijn van het individuele risico, het groepsrisico en het collectief risico voor ecosystemen worden beslissingen genomen over de toelaatbaarheid van risico’s. Het verwaarloosbare risiconiveau (VR) wordt steeds een factor 100 lager gesteld dan het MTR, en wordt ook wel de streefwaarde genoemd. Zowel het MTR als de streefwaarde zijn niet-wettelijke milieukwaliteitsnormen. Wel geldt een inspanningsverplichting, waarbij het MTR gezien moet worden als minimumkwaliteitsniveau. Momenteel zijn er alleen voor het compartiment lucht voor enkele stoffen wettelijke milieukwaliteitseisen vastgelegd, de enige carcinogene stof waarvoor een wettelijke milieukwaliteitseis in lucht bestaat is benzeen [Stoffen en normen 1999]. Het bereiken van de streefwaarde is als lange-termijndoel richtinggevend [Interview dr. Ragas; Gezondheidsraad 2004; Gezondheidsraad 1995]. 5.2. Toereikendheid van het beleid Eerder in deze nota is aangegeven dat er aanwijzingen bestaan dat kinderen gevoeliger zijn voor blootstellingen aan bepaalde carcinogene stoffen dan volwassenen. Of dit werkelijk het geval is en in hoeverre, is op dit moment niet duidelijk. De vraag is nu: wanneer kinderen gevoeliger zouden zijn, biedt de huidige risicobenadering dan voldoende bescherming voor kinderen of moeten er maatregelen worden genomen om kinderen extra te beschermen? Er is discussie over de vraag in hoeverre de gebruikelijke factor 10 voor interindividuele variatie voldoende groot is om alle verschillen tussen mensen, en vooral die tussen kinderen en volwassenen, af te dekken. Deze factor speelt alleen een rol voor de niet-genotoxische carcinogenen. De Zwart et al. [De Zwart 2002] en Ginsberg et al [Ginsberg 2002] geven aan
37
dat de huidige onzekerheidsfactoren voor intraspeciesvariatie niet in alle gevallen de farmacokinetische verschillen tussen kinderen en volwassenen dekken. De farmacokinetische verschillen hebben de sterkste impact op de interne blootstelling van neonaten. In neonaten is echter de externe blootstelling door orale inname van stoffen beperkt. Volgens Renwick et al. [Renwick 2000] is er geen noodzaak voor een verhoogde onzekerheids- of onveiligheidsfactor voor kinderen in verband met leeftijdgerelateerde verschillen in toxicokinetiek. Hij stelt voor om de factor op te splitsen in een deel voor verschillen in de toxicokinetiek (4,0 of 3,2) en een deel voor verschillen in de toxicodynamiek (2,5 of 3,2). De vaak hogere snelheid (ten opzichte van die bij volwassenen) waarmee kinderen milieuvreemde stoffen uit het lichaam verwijderen, kan volgens Renwick zelfs een eventueel grotere orgaangevoeligheid tijdens de ontwikkeling (deels) compenseren [Renwick 1998]. Ook Dourson et al. [Dourson 2002] delen deze opvatting: een hoog percentage van de bevolking, inclusief kinderen, wordt volgens hen beschermd door de onzekerheidsfactor 10 voor interindividuele variatie of door een factor 3,2 voor zowel verschillen in toxicokinetiek als toxicodynamiek (de intraspecies factor 10 wordt ook wel onderverdeeld in een factor 3,2 voor toxicokinetiek en een factor 3,2 voor toxicokinetiek).
De
Gezondheidsraad
concludeerde
in
hun
recente
rapport
over
bestrijdingsmiddelen in voedsel [Gezondheidsraad 2004], dat het onduidelijk is of de huidige berekende veilige innameniveaus altijd voldoende bescherming bieden aan het (ongeboren) kind tijdens perioden van verhoogde gevoeligheid in de loop van zijn ontwikkeling. Zo lang de huidige onderzoeksprocedures nog leemten vertonen in het vaststellen van mogelijke ontwikkelingsschade, is er feitelijk sprake van een incomplete set van gegevens over de toxiciteit van een bestrijdingsmiddel. Bestaat er op grond van alle beschikbare toxicologische gegevens over een stof een redelijk vermoeden dat het organisme in ontwikkeling gevoeliger is dan het volwassen organisme, zonder dat daar adequaat (vervolg)onderzoek naar is verricht, dan acht de Gezondheidsraadcommissie een extra onzekerheidsfactor boven op de traditioneel toegepaste factoren op zijn plaats bij de berekening van de ARfD en ADI. Een wetenschappelijke onderbouwing van de grootte van een eventuele extra onzekerheidsfactor zal in veel gevallen niet goed mogelijk zijn. In dat geval zou men, volgens de Gezondheidsraad, kunnen aansluiten bij de traditie om een extra factor 10 toe te passen als relevante toxiciteitsgegevens ontbreken. Men kan ook de waarden 3 of 10 gebruiken die in de Verenigde Staten (Food Quality Protection Act 1996) worden gehanteerd. In het Gezondheidsraadrapport werden geen genotoxische carcinogenen in de beschouwing meegenomen, omdat het gebruik van genotoxische stoffen als bestrijdingsmiddel in Nederland verboden is. Er werden echter wel hormoonverstorende en immunotoxische 38
bestrijdingsmiddelen meegenomen. Voor bijvoorbeeld atrazine, een hormoonverstorende stof in bestrijdingsmiddelen, zijn er aanwijzingen dat levenslange blootstelling aan concentraties boven de maximaal toegestane concentratie een hoger kankerrisico geeft (www.epa.gov). Volgens Charnley en Putzrath [Charnley 2001] is het onduidelijk of een extra veiligheidsfactor 10 voor carcinogene blootstellingen een verbetering van de volksgezondheid in het algemeen of van de gezondheid van kinderen op zal leveren. Op dit moment kan strengere regelgeving voor deze stoffen niet wetenschappelijk onderbouwd worden. Mogelijke voordelen hiervan moeten dan ook afgewogen worden tegen de kosten. In een reactie op dit artikel gaven Landrigan et al. [Landrigan 2001] aan dat de analyse van Charnley en Putzrath limitaties vertoont: verschillen in blootstellingen tussen volwassenen en kinderen zijn volgens hen vaak tientallen keren groter dan verschillen in gevoeligheid, er is een tekort aan relevante toxicologische gegevens (de geanalyseerde stoffen representeren minder dan 0,2% van de 15000 chemicaliën die in hoge hoeveelheden geproduceerd worden) en de analyse gaat alleen over kanker, terwijl er andere effecten kunnen zijn met grotere leeftijdsafhankelijke verschillen in risico. Een extra veiligheidsfactor moet volgens hen meegenomen wanneer er geen gegevens zijn die de veiligheid van de stof verzekeren, en wanneer er gegevens zijn die aantonen dat kinderen een hoger risico lopen als gevolg van een bepaalde stof. De US-EPA stelt voor om in afwezigheid van studies in jonge organismen voor carcinogenen met een mutageen werkingsmechanisme de risicoschattingen aan te passen: voor blootstellingen voor het tweede levensjaar moet er een extra veiligheidsfactor 10 aangehouden worden, voor blootstellingen tussen het tweede en vijftiende levensjaar een factor 3 en voor blootstellingen na het vijftiende levensjaar is geen aanpassing nodig. Deze extra onzekerheidsfactoren moeten rekening houden met de mogelijkheid dat blootstelling op jonge leeftijd bijdraagt aan het ontstaan van kanker op latere leeftijd. Wanneer er geen sprake is van een mutageen werkingsmechanisme acht de EPA de huidige beschikbare informatie onvoldoende om tot een algemene toepassing te leiden [EPA 2003]. De American Chemistry Council gaf als reactie op het rapport van de EPA, dat de analyse van de EPA veel methodologische tekortkomingen vertoont en er onvoldoende bewijzen zijn voor de getrokken conclusies en daaruitvolgende beleidsaanbevelingen. De American Chemistry Council is er van overtuigd dat de huidige methoden van risicobeoordeling zowel volwassenen als kinderen voldoende beschermen, en dat extra veiligheidsfactoren niet nodig zijn omdat er onvoldoende wetenschappelijk bewijs is dat de huidige methoden onvoldoende bescherming bieden [ACC 2003].
39
In een artikel van Bos et al. [Bos 2004] komt naar voren dat kortdurende blootstellingen (1-10 dagen) aan hoge concentraties genotoxische carcinogenen een groot probleem kunnen vormen, wanneer deze in een gevoelige periode vallen. Op jonge leeftijd blijkt vooral de gevoeligheid hoog te zijn voor carcinogenen met een initiërende werking. De DRCF (Dose Rate Correction Factor: dit is de factor waarmee de tumorincidentie die wordt veroorzaakt door een lage blootstelling aan een carcinogeen gedurende lange tijd, vermenigvuldigd moet worden om de tumorincidentie bij hoge blootstelling gedurende korte tijd te krijgen bij een zelfde totale dosis) die uit theoretische modellen berekend werd, was maximaal 7 voor een jong kind dat acuut blootgesteld werd aan een initiator of een carcinogeen in de eerste fase van carcinogenese. Uit dierexperimenteel onderzoek werd een maximale waarde van 8,3 berekend. In een situatie van acute blootstelling wordt elk individu in de populatie blootgesteld tijdens een verschillend ontwikkelingsstadium. Daarom moeten beleidsmakers volgens Bos et al. overwegen of ze de risicoschatting voor acute blootstelling willen baseren op de hele populatie of op mogelijke gevoelige subpopulaties. Deze laatste optie impliceert een acceptabel risiconiveau voor de totale populatie dat lager is dan het acceptabele risico van 1 op de miljoen, dat vaak aangehouden wordt bij risicoschattingen voor levenslange blootstelling. Wanneer gevoelige groepen geïdentificeerd kunnen worden kan een extra DRCF van 10 worden toegepast, wat resulteert in een 10 keer lagere dagelijkse dosis. Bij dit niveau van blootstelling kan het extra kankerrisico door een acute blootstelling als verwaarloosbaar beschouwd worden, omdat het gebaseerd is op de gevoelige subpopulatie [Bos 2004]. Over de vraag of er kinderen extra beschermd zouden moeten worden door een extra veiligheidsfactor is er duidelijk verschil van mening. Op dit moment is het, vanuit wetenschappelijk oogpunt gezien, nog onduidelijk of een extra veiligheidsfactor voor carcinogenen wel of niet moet worden toegepast. Dit komt voor een deel doordat er wel onderzoek wordt gedaan naar de gevoeligheid van jonge dieren, maar dat dit (vanwege voornamelijk ethische redenen) niet direct in kinderen gedaan wordt. Verder zijn er weinig kwantitatieve data over de blootstellingen tijdens verschillende fasen van ontwikkeling en over de toxiciteit van veel chemicaliën. De keus kinderen extra te beschermen door extra veiligheidsfactoren voor bepaalde carcinogenen en daaropvolgend strengere normen, zal voornamelijk een beleidsmatige beslissing moeten zijn.
40
6. Meningen van deskundigen 6.1. Blootstelling en gevoeligheid 6.1.1. Interviews De rol van blootstelling aan carcinogenen bij het ontstaan van kanker Uit de gesprekken met deskundigen blijken er verschillende visies te zijn op de gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen. Volgens dr. Woudenberg speelt blootstelling aan carcinogene stoffen in de leefomgeving geen grote rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen en volwassenen. De enige milieufactor die een aanzienlijke bijdrage zou kunnen leveren is radon, maar van radon is niet bekend dat kinderen hier gevoeliger voor zijn. Dr. Bökkerink gaf aan dat er naar zijn mening geen directe relatie bestaat tussen carcinogenen en kanker bij kinderen. Kanker bij kinderen ontstaat vooral door aangeboren genetische afwijkingen, waardoor aanvullende mutaties bij kinderen kunnen ontstaan is onbekend. De studies die gedaan zijn naar de invloed van carcinogenen, leveren volgens hem tot nu toe geen bewijs voor een verband tussen blootstelling aan carcinogenen en het ontstaan van kanker bij kinderen. Een uitzondering hierop is ioniserende straling, maar dit zal in de praktijk waarschijnlijk geen grote bijdrage leveren aan de incidentie van kanker bij kinderen. Ook prof. Kiemeney is van mening dat blootstelling aan omgevingsfactoren waarschijnlijk geen effect zal hebben op het ontstaan van tumoren op zeer jonge leeftijden (0-4 jaar). Vanwege de lange latentietijd van kanker is het onwaarschijnlijk dat kanker op deze leeftijden door carcinogenen uit de omgeving veroorzaakt kan worden. Deze kankers worden waarschijnlijk veroorzaakt door genetische defecten. Voor kanker bij wat oudere kinderen of jonge volwassenen zou blootstelling aan omgevingsfactoren wel een rol kunnen spelen. Of blootstelling op jonge leeftijd aan carcinogene stoffen een grotere kans geeft op het ontstaan van kanker, dan blootstelling op volwassen leeftijd aan een vergelijkbare dosis, kan op basis van de huidige epidemiologische studies niet gezegd worden. Volgens dr. Boogaard spelen blootstellingen aan carcinogene stoffen in het milieu geen grote rol bij de incidentie van kanker. Slechts 1-2% van alle kankers wordt veroorzaakt door milieuvervuiling. DNA-schade die op jonge leeftijd vastgelegd wordt, zal zich mogelijk pas op volwassen leeftijd uiten. Hoewel milieufactoren wel een rol kunnen spelen bij het ontstaan van kanker bij volwassenen, zullen ze geen grote rol spelen bij het ontstaan van kanker bij kinderen. Een kind van 2 of 3 jaar met leukemie zal dit waarschijnlijk niet gekregen hebben
41
door blootstelling aan bepaalde carcinogenen. Het is niet waarschijnlijk dat een kind op zo'n jonge leeftijd, alle mutaties die nodig zijn voor leukemie heeft kunnen oplopen, en de tijd heeft gehad om de ziekte te ontwikkelen. Wanneer milieufactoren een belangrijke rol zouden spelen, zouden er bovendien meer clusters van kankers bij kinderen gevonden moeten worden. Hoewel kankers bij kinderen waarschijnlijk vooral genetisch bepaald zijn, zouden omgevingsfactoren misschien wel als een soort trigger kunnen werken die nodig is om een genetisch defect tot uiting te brengen [dr. Boogaard]. Blootstelling aan carcinogene stoffen in de leefomgeving speelt volgens dr. R.P. Bos een grote rol bij het ontstaan van kanker bij zowel kinderen als volwassenen. Er is ook een genetische component, maar er zijn veel studies die wijzen op een rol voor omgevingsfactoren. De blootstelling van kinderen kan om verschillende reden afwijken van die van volwassenen. Kinderen hebben een hoger metabolisme en daardoor een mogelijk hogere inname van bepaalde carcinogenen dan volwassenen: per kilogram lichaamsgewicht ademen kinderen meer lucht en eten en drinken ze meer dan volwassenen [dr. Boogaard]. Het leeftijdsspecifieke gedrag van kinderen (kruipen, stof/grond eten) is een andere reden waardoor de blootstelling aan carcinogenen van kinderen mogelijk hoger is dan die van volwassenen. Omdat baby's veel in de wieg liggen en weinig kans krijgen om dingen (met uitzondering van speelgoed) in hun mond te stoppen, zal hun blootstelling waarschijnlijk lager zijn dan die van oudere kinderen [dr. Boogaard, dr. R.P. Bos]. Baby's kunnen via de borstvoeding blootgesteld worden aan lipofiele carcinogenen [dr. R.P. Bos]. Dr. Sips gaf aan dat kinderen vooral gedurende het 1e en 2e levensjaar meer voedsel en water per kilo lichaamsgewicht consumeren, vergeleken met volwassenen. Vanaf het 3e jaar is de consumptie van water en voedsel niet meer sterk verhoogd. Ook de mogelijk hogere blootstelling van kinderen aan stoffen door hun snelle ademhaling, speelt vooral de eerste levensjaren een rol. Kinderen van nul tot zes jaar worden als risicogroep gezien voor stoffen in de bodem, omdat vooral deze kinderen met zand spelen en het in de mond stoppen. Over het algemeen genomen zijn voor verschillen tussen volwassenen en kinderen met betrekking tot de blootstelling aan stoffen vooral de eerste vier levensjaren van belang. Verklaringen voor mogelijke verschillen in gevoeligheid Ook over mogelijke fysieke verschillen tussen kinderen en volwassenen die een verschil in gevoeligheid voor carcinogenen zouden kunnen verklaren, is er onder deskundigen geen overeenstemming. Dr. Bökkerink gaf aan dat kanker bij kinderen heel zelden voorkomt en er 42
weinig studies zijn die een duidelijke correlatie laten zien tussen kanker en bepaalde blootstellingen. Daarom is het niet waarschijnlijk dat kinderen via bepaalde mechanismen (bijvoorbeeld enzym- of immuunsysteemactiviteit) gevoeliger zijn. Ook voor een hogere gevoeligheid op jonge leeftijd voor carcinogenen die kanker op volwassen leeftijd kunnen veroorzaken, is volgens hem geen bewijs [dr. Bökkerink]. De meeste andere geïnterviewden zijn van mening dat over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen geen algemene uitspraken kunnen worden gedaan: de gevoeligheid hangt af van het betreffende carcinogeen. Kinderen zijn waarschijnlijk gevoeliger dan volwassenen zijn voor stoffen met een initiërende werking, terwijl ze minder gevoelig zijn voor promotors [ir. P.M.J. Bos]. Verder zijn jonge kinderen door hun nog niet volledig ontwikkelde enzymsystemen mogelijk gevoeliger voor stoffen die door leverenzymen gedetoxificeerd worden, en minder gevoelig voor stoffen die gemetaboliseerd moeten worden voordat ze een carcinogene werking hebben. Voor stoffen met een direct genotoxische werking, die dus niet gemetaboliseerd worden, zijn kinderen waarschijnlijk gevoeliger dan volwassenen. Doordat kinderen een snelle groei en celdeling hebben ontstaat namelijk makkelijker DNA schade dan bij volwassenen. Bovendien hebben kinderen langer de tijd om additionele mutaties op te doen zodat een tumor kan ontstaan [dr. Boogaard]. Verschillen in biotransformatie tussen kinderen en volwassenen zouden ook volgens dr. R.P. Bos een rol kunnen spelen bij leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen. Tachtig tot negentig procent van alle bekende humane carcinogenen moet gemetaboliseerd worden voordat ze hun carcinogene werking kunnen uitoefenen, dus verschillen in de activiteit van enzymsystemen kunnen grote gevolgen hebben [dr. R.P. Bos]. Het is mogelijk dat andere enzymsystemen de functies van een nog niet volledig ontwikkeld enzymsysteem (gedeeltelijk) overnemen of compenseren. Binnen een half jaar tot een jaar na de geboorte zijn de meeste enzymsystemen volledig ontwikkeld. Voor een klein deel van de enzymsystemen is zelfs een hogere activiteit in kinderen geconstateerd. Naast verschillen in metabolisme, kunnen ook andere toxicokinetische verschillen tussen kinderen en volwassenen de gevoeligheid beïnvloeden. Gedurende het eerste half jaar van het leven heeft het kind een andere vorm van hemoglobine dan volwassenen. Door een lagere bindingscapaciteit, kunnen kinderen van sommige stoffen een hogere vrije fractie in het bloed hebben dan volwassenen, wat de toxiciteit kan verhogen. Dit is echter alleen van belang voor stoffen met een bindingspercentage van 98-99%. Hoewel er niet veel carcinogenen bekend zijn die zo'n hoog bindingspercentage hebben, is deze waarde voor veel stoffen niet bekend. Verder is de darmwand gedurende de eerste maanden na de geboorte nog niet goed gesloten waardoor stoffen uit de voeding makkelijker geabsorbeerd worden. Ook kunnen P43
glycoproteïnen een rol spelen: stoffen die op een groot aantal plaatsen aanwezig zijn die in contact staan met de buitenwereld. Ze vormen een soort beschermingsmechanisme waardoor lichaamsvreemde stoffen de cel uitgepompt worden. Dit mechanisme werkt bij kinderen mogelijk minder goed dan bij volwassenen waardoor stoffen makkelijker opgenomen kunnen worden. Verder zou de lagere glomerulaire filtratiesnelheid van kinderen gedurende het eerste levensjaar een langzamere excretie en dus een langere verblijfsduur van stoffen in het lichaam kunnen veroorzaken [dr. Sips]. In tegenstelling tot de kennis over de toxicokinetiek van stoffen, is over de gevoeligheid van de weefsels van kinderen maar weinig bekend. Waarschijnlijk is het juist de gevoeligheid van het weefsel dat de werkelijke gevoeligheid bepaalt, niet de toxicokinetiek en de interne dosis [dr. Sips]. Op weefselniveau zou een hogere gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen vooral door een hogere celdeling verklaard kunnen worden. De gevoeligheid van cellen voor mutaties wordt vooral bepaald door de delingssnelheid. Vooral bij blootstellingen op zeer jonge leeftijd of
prenataal (vooral tijdens de organogenese) kan de hoge celdeling de
gevoeligheid van weefsels voor DNA-schade verhogen [prof. Kiemeney, dr. R.P. Bos]. Wanneer kinderen gevoeliger zouden zijn voor carcinogene blootstelling, zijn ze waarschijnlijk vooral gevoelig voor genotoxische carcinogenen. Deze schade is irreversibel en kan accumuleren, terwijl effecten van niet-genotoxische carcinogenen veelal reversibel zijn. Wanneer de blootstelling stopt, is er meestal geen sprake meer van een verhoogde kans op kanker [dr. R.P. Bos]. Hoewel een hogere celdeling in het nadeel van het kind werkt, zouden kinderen juist beter beschermd kunnen zijn tegen het ontstaan van kanker, door het verschil in aantal senescente cellen met volwassenen. Dit zijn beschadigde cellen, die in een soort slaaptoestand zijn terechtgekomen. Ze kunnen echter wel cytokines uitstoten die zorgen voor een gunstig milieu voor tumorcellen. Kinderen hebben over het algemeen minder schadelijke blootstellingen gedurende hun leven te verduren gehad dan volwassenen, en zullen dus minder senescente cellen hebben. Hierdoor zal het milieu in hun lichaam minder gunstig zijn voor de ontwikkeling van tumorcellen. Op volwassen leeftijd is het aantal senescente cellen hoger, en zal DNA-schade makkelijker tot de vorming van tumoren kunnen leiden door een gastvriendelijker milieu voor tumorcellen [prof. Kiemeney]. Een andere factor die de gevoeligheid kan beïnvloeden is het immuunsysteem, dat op jonge leeftijd nog niet volledig ontwikkeld is. Hierdoor kunnen tumoren zich misschien makkelijker ontwikkelen in het lichaam [prof. Kiemeney]. Welke rol het immuunsysteem precies speelt bij de gevoeligheid voor carcinogenen is niet bekend [dr. Boogaard]. Verder zou het DNA repair systeem een relevant mechanisme kunnen zijn, om leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor 44
genotoxische carcinogenen te verklaren. Ook over de verschillen in DNA repair tussen volwassenen en kinderen is echter maar weinig bekend [dr. Sips, dr. R.P. Bos]. 6.1.2. Vragenlijsten Ook onder de deskundigen die een korte vragenlijst toegestuurd hadden gekregen, was er verschil van mening over leeftijdsafhankelijke verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen, en de mogelijke verklarende mechanismen. Een deel van de deskundigen gaf aan dat kinderen gevoeliger zijn, maar dat de gevoeligheid wel afhangt van het stadium van ontwikkeling waarin de blootstelling plaatsvindt. Ook zij geven aan dat vooral op zeer jonge leeftijd (neonataal) en prenataal de gevoeligheid voor carcinogenen verhoogd kan zijn vergeleken met volwassenen. De puberteit werd ook als een periode van verhoogde gevoeligheid genoemd, met name voor hormoon-geïnduceerde tumoren. Het merendeel van de respondenten gaf aan dat het niet bekend is of kinderen een gevoelige groep vormen, of dat hierop geen algemeen antwoord te geven is. Zoals al eerder gezegd: een verhoogde gevoeligheid van kinderen zal voor een aantal carcinogenen gelden, maar voor anderen zullen ze misschien weer ongevoeliger zijn dan volwassenen. Naast het type carcinogeen, is de gevoeligheid afhankelijk van de route van blootstelling en het stadium van ontwikkeling waarin de blootstelling plaatsvindt. Een respondent gaf aan dat er op dit moment nog maar weinig gegevens beschikbaar zijn over verschillen in gevoeligheid voor carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Er is wel theoretisch bewijs (onder andere een hogere mate van celdeling bij kinderen), maar harde gegevens ontbreken. Of blootstelling aan carcinogenen als kind leidt tot een hoger risico van kanker op volwassen leeftijd, vergeleken met een vergelijkbare blootstelling op latere leeftijd, kan op basis van de huidige kennis niet gezegd worden. Wel hebben kinderen, vergeleken met volwassenen, langer de tijd om tumoren te ontwikkelen na het ontstaan van DNA schade. Slechts
twee
deskundigen
gaven
aan
dat
kinderen
niet
gevoeliger
zijn
voor
omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Volgens hen wordt kanker bij kinderen waarschijnlijk niet veroorzaakt door omgevingsblootstellingen, maar is er een genetische oorzaak. Voor tumoren van het zenuwstelsel is er een stijgende trend in de Verenigde Staten aangetoond. Waarschijnlijk wordt deze echter niet door blootstelling aan carcinogenen, maar door verbeterde detectietechnieken veroorzaakt. Verder blijkt uit literatuuranalyse [Charnley 2001] er geen bewijs te zijn voor een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd, voor blootstellingen aan carcinogenen die op volwassen leeftijd kanker veroorzaken. Hoewel een aantal studies een verhoogde tumorincidentie lieten zien bij blootstelling aan carcinogenen op 45
jonge leeftijd, waren de gegeven doseringen veel hoger dan de blootstellingen die mensen in werkelijkheid
zouden
kunnen
krijgen.
Bij
lage
blootstellingen,
die
de
verdedigingsmechanismen van het lichaam niet verzadigen, is er waarschijnlijk geen groot verschil in gevoeligheid voor carcinogenen. Op de vraag welke mechanismen een verschil in gevoeligheid zouden kunnen veroorzaken werden verschillen in DNA repair, een lagere immuunsysteemactiviteit en een hogere celdelingsnelheid als mogelijke verklaringen genoemd. Deze mechanismen zouden ook gecombineerd een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen kunnen veroorzaken. Verder zou endocriene disruptie een relevant mechanisme kunnen zijn en zouden verschillen in het metabolisme van stoffen (een lagere detoxificatie capaciteit) een belangrijke rol kunnen spelen. Ook verstoring van cel-cel contacten die tijdens de ontwikkeling erg belangrijk zijn en nog niet volledig functionerende apoptose-mechanismen bij jonge kinderen kunnen de gevoeligheid voor carcinogenen verhogen. Met name de hoge mate van celproliferatie werd als belangrijke oorzaak van een mogelijk verhoogde gevoeligheid van kinderen gezien. Doordat celdelingen snel achter elkaar plaatsvinden, kan DNA schade vastgelegd worden als mutatie voordat reparatie plaats kan vinden. 6.2. Maatregelen 6.2.1. Interviews Moeten op basis van de huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen maatregelen worden genomen? Volgens dr. Bökkerink moeten er geen maatregelen specifiek voor kinderen genomen worden. Er is op dit moment geen bewijs dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen. Dit geldt zowel voor het ontstaan van kanker op jonge leeftijd, als voor het ontstaan van kanker op volwassen leeftijd door blootstellingen als kind. Voor stoffen waarvan bekend is dat ze carcinogeen zijn, moeten wel maatregelen (bijvoorbeeld aanpassing van normen) worden genomen voor zowel volwassenen als kinderen. Het nemen van maatregelen is niet alleen afhankelijk van de blootstelling en de gevoeligheid van kinderen, maar ook van de kosten van maatregelen, de technische haalbaarheid, en de eventuele onrust onder de bevolking [dr. Woudenberg]. Volgens dr. Woudenberg is radon het enige carcinogeen in de leefomgeving dat een grote rol zou kunnen spelen bij het veroorzaken van kanker. Of kinderen hiervoor gevoeliger zijn dan volwassenen is echter niet bekend. Wanneer kinderen gevoeliger zouden blijken te zijn voor radon dan volwassenen, leidt dit waarschijnlijk niet tot grote ongerustheid. Men maakt zich nauwelijks druk over radon in huizen, dit komt doordat 46
het eigen huis vaak als een veilige omgeving wordt gezien. Of er sprake zal zijn van ongerustheid over de gevoeligheid van kinderen voor andere carcinogenen is niet direct te zeggen, dat zal per situatie verschillen. Het risico dat mensen ervaren en dus de ongerustheid, hangt onder andere af van de vrijwilligheid van blootstelling, voordelen die mensen hebben, en rechtvaardigheid. Bij perceptie speelt de werkelijke hoogte van het risico vrijwel geen rol. Voor radon zouden maatregelen genomen kunnen worden die niet specifiek op kinderen gericht zijn, maar op de hele populatie. Ten eerste kan de overheid het gebruik van radonarme bouwmaterialen afdwingen bij de industrie. Verder kunnen in bouwbesluiten eisen worden gesteld aan ventilatiesystemen in woningen, vooral met betrekking tot de gebruiksvriendelijkheid ervan. Als bijkomend voordeel van deze maatregel, worden door ventilatie ook andere problemen in het binnenmilieu grotendeels opgelost. Wanneer bepaalde (punt)bronnen van carcinogenen bekend zijn, kunnen ook maatregelen worden genomen om kinderen zoveel mogelijk uit die omgeving te weren. Er kan bijvoorbeeld geregeld worden dat binnen een bepaalde straal om een mogelijke bron geen basisscholen of kinderdagverblijven gebouwd mogen worden. Het aantal mensen dat gezondheidsrisico’s loopt door blootstelling aan kankerverwekkende stoffen uit het milieu, met uitzondering van radon, is heel klein. Luchtverontreiniging en luchtwegklachten bij kinderen vormen een veel omvangrijker probleem. Het nemen van maatregelen om kinderen extra te beschermen tegen carcinogenen zal dan ook waarschijnlijk niet kosteneffectief zijn. Wanneer besloten wordt om maatregelen te nemen, moeten de belangrijkste blootstellingen achterhaald worden en hierop worden ingegrepen. Normen voor carcinogenen kunnen specifiek gelden voor kinderen, maar ook kunnen er normen bepaald worden die gelden voor de hele samenleving en daardoor ook de kinderen beschermen [dr. Woudenberg]. Ook ir. P.M.J. Bos heeft twijfels bij de kosteneffectiviteit van eventuele maatregelen om kinderen extra te beschermen. Volgens ir. Bos geeft de huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen, geen aanleiding tot het nemen van maatregelen die extra zekerheid of veiligheid kunnen garanderen. Op dit moment zijn er nog te veel gaten in de kennis over de gevoeligheid van kinderen en de werkingsmechanismen van bepaalde stoffen. Vanwege de hoge kosten die maatregelen zoals strengere
normen met
zich meebrengen, moeten maatregelen
wetenschappelijk onderbouwd kunnen worden. Wanneer men op dit moment een extra veiligheidsfactor zou willen toepassen, zou niet bekend zijn hoe groot deze zou moeten zijn en voor welke mechanismen deze zou moeten compenseren. Er bestaat discussie over de vraag of er een extra veiligheidsfactor aangehouden zou moeten worden voor de extrapolatie van chronische dierstudies naar acute blootstellingen. Op dit moment wordt hierbij geen 47
rekening gehouden met het feit dat een acute blootstelling tijdens een gevoelige fase van het leven kan plaatsvinden. Door een hoge mate van celproliferatie kunnen organen gedurende perioden van snelle ontwikkeling extra gevoelig zijn voor carcinogenen. Het is een keuze van beleidsmakers of ze het acceptabele risiconiveau voor acute blootstellingen op de gehele blootgestelde bevolking willen baseren of op een subpopulatie met een verhoogd risico. Ook volgens dr. R.P. Bos zijn maatregelen om kinderen extra te beschermen op dit moment nog niet nodig, omdat het op dit moment nog niet duidelijk is of de gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd hoger is dan die van volwassenen. Wanneer er echter sterke aanwijzingen voor een hogere gevoeligheid zijn, zouden er (uit voorzorg) maatregelen moeten worden genomen. Normen voor carcinogene stoffen in de leefomgeving zouden bijgesteld kunnen worden zodat de dosis die kinderen binnenkrijgen lager wordt. De maatregelen die genomen kunnen worden zijn erg afhankelijk van de stof en de blootstellingsroute. Naast het stellen van strengere eisen aan bijvoorbeeld emissies van bedrijven, kunnen mensen ook gewaarschuwd worden voor bepaalde blootstellingen zodat ze deze kunnen vermijden. Wanneer normen (die gelden voor de hele bevolking) aangepast worden, kunnen deze gebaseerd worden op de meest gevoelige groep in de samenleving. Wanneer kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen, zullen zij in dit geval door de algemene normen beschermd worden. Dr. Boogaard is, evenals dr. R.P. Bos, van mening dat alleen bij duidelijke aanwijzingen dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogene stoffen dan volwassenen, er maatregelen moeten worden genomen. Bovendien zal er ook een aannemelijk mechanisme bekend moeten zijn. Op dit moment is het nog niet duidelijk of kinderen gevoeliger zijn of niet. Het lijkt zo te zijn dat kinderen voor sommige carcinogenen gevoeliger zijn dan volwassenen en voor andere minder gevoelig. Over het algemeen zal volgens dr. Boogaard daarom de standaard veiligheidsfactor voldoende bescherming bieden. Wanneer het duidelijk is dat kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen, kunnen normen voor bepaalde carcinogenen strenger gemaakt worden. Wel moeten de voordelen van de maatregelen afgewogen worden tegen de nadelen en de kosten [dr. Boogaard]. Eventuele maatregelen zijn afhankelijk van de betreffende stoffen en blootstellingsroutes. Carcinogene, mutagene of reproductietoxische stoffen kunnen geweerd worden uit producten waarmee kinderen veel in contact komen, of producten waarin deze stoffen aanwezig zijn kunnen van de markt geweerd worden. Wel is in dit geval belangrijk dat er goede alternatieven voor deze producten aanwezig zijn [dr. Sips]. Volgens prof. Kiemeney is het belangrijk dat de overheid, hoewel het nu nog niet zeker is of kinderen gevoeliger zijn, maatregelen neemt om kinderen extra te beschermen, zowel voor kanker als voor andere aandoeningen. Dit hoeft niet alleen in de vorm van regelgeving, maar 48
kan ook door middel van voorlichting gericht op leefstijlfactoren (bijvoorbeeld roken). Voor bijvoorbeeld blootstellingen aan radon of carcinogenen in bepaalde producten, zal wel gebruik gemaakt moeten worden van regelgeving. Verder zijn bepaalde soorten kankers (onder andere nier, eierstok-, slokdarm-, borst-, en alvleeskliertumoren) geassocieerd met overgewicht. Door middel van het geven van voorlichting over voeding, stimuleren van beweging op jonge leeftijd en het stimuleren van onderzoek op gebied van gezonde voeding door de overheid, kan de stijging van obesitas onder kinderen en volwassenen beperkt worden, en daardoor de incidentie van een aantal kankers en diabetes. Wanneer maatregelen in de vorm van scherpere normen worden genomen, is het de vraag of deze al dan niet wettelijk worden vastgelegd. Een voordeel van het wettelijk vastleggen van normen is dat de overheid dan een beter instrument heeft voor de handhaving, een nadeel ervan is dat wettelijke grenswaarden een verplichting inhouden om overschrijdingen tegen te gaan. Op dit moment is benzeen de enige carcinogene stof waarvoor een wettelijke grenswaarde in lucht bestaat. Het aantal carcinogenen waarvan bekend is dat ze een duidelijke rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van kanker, is relatief klein. Er zijn maar ongeveer 20 carcinogene stoffen in de buitenlucht waarvan zoveel bekend is dat hiervoor een maximaal toelaatbare concentratie berekend kan worden. Voor andere stoffen is het vaak niet zeker dat ze carcinogeen zijn, of zijn er te weinig gegevens om een relatie te kunnen leggen tussen de dosis en de mate van carcinogeniteit. Vooral het verkeer, het huishouden (onder andere open haarden) en grootschalige industrie zouden kunnen bijdragen aan de hoeveelheid carcinogenen in de buitenlucht. Waarschijnlijk zal er in de binnenlucht vaak een hogere blootstelling aan carcinogene stoffen zijn, door onder andere verbrandingsproducten en radon. Kinderen vormen een zeer algemene groep en moeten dan ook door de algemene milieukwaliteitseisen beschermd worden. Wanneer grenswaarden voor de kwaliteit van de buitenlucht strenger zouden worden, levert dit waarschijnlijk niet zeer grote problemen op aangezien de concentraties stoffen in de buitenlucht over het algemeen beneden de norm liggen en deze zonder moeite gehaald kan worden. Uitzonderingen zijn PAK en benzeen, hiervoor zal het moeilijk zijn om aan strengere normen te voldoen. Het zal moeilijk zijn om de uitstoot van carcinogenen naar de buitenlucht verder te reduceren. Grote industrieën hebben de laatste jaren al veel maatregelen genomen. Maatregelen om de uitstoot van verkeer en huishoudens te reduceren kunnen op verzet bij de bevolking stuiten. Bovendien wordt het naarmate de buitenlucht schoner wordt, steeds duurder om verdere milieuwinst te boeken. Of de samenleving veel extra kosten over heeft voor eventuele maatregelen hangt af van de ernst van het probleem, de hoeveelheid bewijzen voor een verhoogde gevoeligheid van kinderen en 49
de mate waarin dit onderwerp in de media en op de politieke agenda komt. Beleid zal zich het eerst richten op de stoffen die een groot risico vormen voor de volksgezondheid. Uit onderzoek zal moeten blijken voor welke stoffen kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen. Met betrekking tot kanker vormen vooral PAK, benzeen, cadmium en chroom in de buitenlucht een probleem voor de bevolking, doordat deze carcinogene stoffen bij veel verwerkingsprocessen vrijkomen. De normstelling van stoffen wordt steeds meer op Europees niveau geregeld. Wanneer de noodzaak blijkt te bestaan voor strengere normen om kinderen extra te beschermen tegen carcinogenen, kunnen deze beter op Europees dan op landelijk niveau tot stand gebracht worden [dr. Ragas]. 6.2.2. Vragenlijsten Een aantal deskundigen die benaderd waren via een vragenlijst, hebben ook hun mening over het nemen van maatregelen ter bescherming van kinderen gegeven. Hieronder zijn deze opvattingen samengevat. Wanneer kinderen gevoeliger zijn voor genotoxische carcinogenen dan volwassenen, zal het voorkómen van blootstelling van kinderen op de lange termijn tot grotere gezondheidswinst leiden, dan het voorkómen van een gelijkwaardige blootstelling van volwassenen. Volgens één deskundige zou daarom de preventie van blootstelling aan genotoxische carcinogenen (bijvoorbeeld acrylamide in voedsel) voor jonge mensen een iets hogere prioriteit moeten hebben dan voor volwassenen. Andere mogelijke maatregelen zijn het reduceren van de blootstelling aan UV licht, toxische chemicaliën binnenshuis, chemicaliën in drinkwater en lucht, asbest in scholen en onnodige straling van medische en tandheelkundige röntgenstralen en kernreactor emissies. Ook de blootstelling aan tabaksrook, natuurlijke carcinogenen in voeding, voedseladditieven en fitoestrogenen kan mogelijk gereduceerd worden. Volgens één deskundige moeten de volgende blootstellingen prioriteit krijgen bij het nemen van maatregelen: blootstelling aan tabakrook in de leefomgeving, bepaalde biociden (vooral die met een mutagene of hormoonverstorende werking), uitlaatgassen van het verkeer, benzeen, dioxinen, PCB, gebromeerde vlamvertragers,
bestanddelen van plastics met een
hormoonverstorende werking en electromagnetische velden. Een vermindering van bijvoorbeeld de blootstelling aan uitlaatgassen van het verkeer zou tot stand gebracht kunnen worden door de introductie van filters voor de uitstoot van voertuigen, een reductie van de brandstofconsumptie door het stimuleren van een verschuiving naar kleinere of lichtere auto’s met minder krachtige motoren en een verschuiving van het goederentransport van de weg naar vervoer over het spoor of over water. Op de lange termijn kunnen mogelijk voertuigen met 50
minder vervuilende motoren worden ontwikkeld. Naast het verlagen van de blootstelling aan carcinogene stoffen, kan ook de consumptie van anti-oxidanten in groente en fruit gestimuleerd worden. Eén respondent geeft aan dat met name voorzichtiger omgegaan moet worden met blootstellingen tijdens de prenatale en prezygotische periode. Voor blootstellingen op jonge leeftijd moet volgens deze deskundige een 'acceptabel' niveau van blootstelling bepaald worden, met een extra veiligheidsfactor die de hogere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen in beschouwing neemt. Het is belangrijk dat er verder onderzoek gedaan wordt om de werkingsmechanismen van carcinogenen in kinderen te identificeren en dat er voldoende aandacht besteedt wordt aan het informeren van de bevolking over de risico's van dagelijkse blootstellingen. Volgens één deskundige moeten maatregelen pas genomen worden wanneer bekend is wat de risico’s en de relevante blootstellingen zijn. Een aantal anderen staat zeer kritisch tegenover het nemen van maatregelen om kinderen extra te beschermen. Kinderen moeten in principe beschermd worden door de regels die voor de hele populatie gelden. Maatregelen om de blootstelling te reduceren dienen daarom te gelden voor de gehele populatie, maar moeten wel de specifieke situatie van kinderen in beschouwing nemen (onder andere de persistente mutagenen in borstvoeding en de verschillende types en concentraties van carcinogenen in de lucht op het ademniveau van kinderen). Volgens een aantal deskundigen bieden de huidige methoden van risicobeoordeling voldoende bescherming voor kinderen, omdat er geen sprake is van een verhoogde gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen. 6.3. Conclusie Veel deskundigen zijn van mening dat een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd eerder gevolgen zal hebben voor het levenslange kankerrisico, dan voor het risico van kanker bij kinderen. Vooral kanker bij jonge kinderen heeft waarschijnlijk een genetische oorzaak. Over het algemeen waren de meeste deskundigen van mening dat het op dit moment nog onduidelijk is of kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen dan volwassenen, of dat hierover geen algemene uitspraak kan worden gedaan. De gevoeligheid kan afhangen van de stof, de dosis, de blootstellingsroute en de ontwikkelingsfase waarin de blootstelling plaatsvindt. Per stof moet bepaald worden of er een groter risico is voor kinderen dan voor volwassenen. Een klein aantal deskundigen gaf aan te geloven dat kinderen niet gevoeliger zijn voor carcinogenen. Op dit moment is er volgens hen niet voldoende bewijs 51
voor een hogere gevoeligheid voor bepaalde blootstellingen op jonge leeftijd die kanker bij kinderen of op volwassen leeftijd veroorzaken. Wanneer kinderen gevoeliger zouden zijn voor carcinogenen, zal (voor genotoxische carcinogenen) een verhoogde celdeling op jonge leeftijd hier één van de meest aannemelijke verklaringen
voor
zijn.
Kinderen
zouden
minder
gevoelig
kunnen
zijn
voor
tumorontwikkeling door een laag aantal senescente cellen vergeleken met volwassenen. Een minder actief enzymsysteem van kinderen en andere verschillen in toxicokinetiek kunnen ook een belangrijke rol spelen, vooral bij jonge kinderen. Verder zou endocriene disruptie een verhoogde gevoeligheid van foetussen en neonaten kunnen veroorzaken. Met name voor hormoon-gemedieerde tumoren kan de puberteit kan een gevoelige periode zijn. Verschillen in DNA repair en immuunsysteemactiviteit zouden mogelijk ook verklaringen voor verschillen in gevoeligheid kunnen vormen, maar hierover is op dit moment nog weinig bekend. Kinderen hebben waarschijnlijk een hogere kans op kanker na DNA schade door blootstelling aan carcinogenen dan volwassenen, vanwege de langere tijd die beschikbaar is voor het ontstaan van verdere mutaties en tumorontwikkeling. Wanneer kinderen gevoeliger zijn zou dit, vanwege een hogere blootstelling aan sommige toxische stoffen dan volwassenen, kunnen leiden tot een hoger kankerrisico. Ook als kinderen niet gevoeliger zijn voor bepaalde carcinogenen, maar de blootstelling groter is, kan blootstelling op jonge leeftijd leiden tot een hoger kankerrisico. Veel deskundigen zijn echter van mening dat op basis van de huidige kennis, nog geen maatregelen kunnen worden genomen om kinderen extra te beschermen. Er is nog niet voldoende bewijs dat kinderen gevoeliger zijn, de mogelijke mechanismen zijn nog onduidelijk, en ook kan er op dit moment geen kwantitatieve veiligheidsfactor bepaald worden. Omdat kinderen waarschijnlijk voor sommige carcinogenen gevoeliger zijn dan volwassenen en voor andere minder gevoelig, zal over het algemeen de standaard veiligheidsfactor voldoende bescherming bieden voor kinderen. Wanneer er echter meer bewijs komt dat kinderen gevoeliger zijn, zouden de normen voor een aantal carcinogenen strenger gemaakt kunnen worden. Zowel normen voor carcinogenen in producten waarmee kinderen veel in aanraking komen, als normen voor stoffen in het binnenmilieu en in de buitenlucht, kunnen aangescherpt worden. Op dit moment vormen vooral PAK, benzeen, cadmium en chroom een probleem in de buitenlucht, maar of kinderen extra gevoelig zijn voor deze stoffen is nog niet duidelijk. Belangrijke carcinogene blootstellingen die gereduceerd zouden kunnen worden om de risico’s voor kinderen te verminderen zijn tabaksrook in de leefomgeving, biociden (vooral biociden met een mutagene of hormoonverstorende werking), uitlaatgassen van verkeer, benzeen, dioxinen, PCB, 52
gebromeerde vlamvertragers, bestanddelen in plastic met hormoonverstorende eigenschappen, ioniserende straling (onder andere radon en straling van diagnostische apparatuur), UV straling en straling van electromagnetische velden. De voordelen van mogelijke maatregelen dienen afgewogen te worden tegen de nadelen ervan en de kosten. Normstelling van kankerverwekkende stoffen is het meest effectief wanneer deze op Europees niveau geregeld wordt. Andere mogelijke maatregelen kunnen zich richten op voorlichting over de risico’s van kankerverwekkende blootstellingen, en het terugdringen van obesitas bij kinderen.
53
54
7. Conclusie en aanbevelingen 7.1. Conclusie Zowel uit het literatuuronderzoek als uit de meningen van deskundigen, kan geconcludeerd worden dat er op dit moment nog veel leemten zijn in de kennis over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogene stoffen. Hoewel er wel een aantal studies zijn die een verhoogde gevoeligheid van kinderen voor carcinogene stoffen hebben laten zien, is er op dit moment nog niet voldoende bewijs om te kunnen concluderen dat kinderen gevoeliger voor carcinogenen zijn dan volwassenen. Er kan echter ook niet geconcludeerd worden dat kinderen niet gevoeliger zijn of minder gevoelig. Waarschijnlijk is er geen algemeen antwoord mogelijk, maar verschilt de gevoeligheid per stof. Mogelijk geldt een verhoogde gevoeligheid vooral voor genotoxische carcinogenen. Een verhoogde celdeling op jonge leeftijd en een lage activiteit van enzymsystemen zijn aannemelijke verklaringen voor een hogere gevoeligheid van kinderen. Het nog niet volledig ontwikkelde metabolisme van toxische stoffen kan zowel een hogere als lagere gevoeligheid tot gevolg hebben. Enerzijds kan een verminderde activiteit van bepaalde enzymsystemen leiden tot een verminderde detoxificatie. Anderzijds kan dit ook een lagere activatie van carcinogenen tot gevolg hebben. De activiteit van enzymsystemen bereiken over het algemeen binnen het eerste levensjaar het volwassen niveau, op latere leeftijd kan het niveau zelfs hoger zijn dan dat van volwassenen. Ook endocriene disruptie en verschillen in immuunsysteemactiviteit en DNA repaircapaciteit kunnen verklaringen vormen. Vooral over de rol van de laatste twee mechanismen is echter nog weinig bekend. Uitgaande van de huidige kennis, lijken kinderen vooral prenataal en tijdens de eerste twee levensjaren gevoeliger te kunnen zijn voor blootstelling aan carcinogenen. Ook de puberteit is mogelijk een ontwikkelingsfase waarin de gevoeligheid voor carcinogenen hoger kan zijn dan die van volwassenen. Ook wanneer kinderen niet gevoeliger zouden zijn voor carcinogenen kan als gevolg van hun leeftijdspecifieke gedrag en lichamelijke kenmerken de blootstelling van kinderen hoger zijn, waardoor er toch sprake kan zijn van een verhoogd risico.
55
7.2. Aanbevelingen Omdat het op dit moment nog onzeker is of er een bijzonder risico voor blootstelling aan carcinogenen op jonge leeftijd bestaat, is het vanuit een gezondheidskundig oogpunt moeilijk hierover een advies te geven. Ook onder deskundigen bestaat er verschil van mening over de noodzaak van maatregelen om kinderen extra te beschermen al moet hierbij aangetekend worden dat het niet zeker is of de meningen van de geraadpleegde deskundigen representatief zijn voor de algemene opvattingen van deskundigen op dit gebied. Op grond van de bekende gegevens is het niet mogelijk om een advies aan beleidsmakers te geven over de noodzaak tot het nemen van maatregelen om kinderen extra te beschermen. Wanneer ondanks de huidige onzekerheden besloten wordt om de door carcinogenen veroorzaakte risico’s voor kinderen te beperken, kan gedacht worden aan de volgende maatregelen: -
Aanscherping van normen voor carcinogene stoffen in de leefomgeving. Hierbij moet rekening worden gehouden dat de gevoeligheid niet gedurende alle fasen van de kindertijd gelijk is en dat de gevoeligheid per carcinogeen kan verschillen. Gegevens over de gevoeligheid tijdens verschillende levensfasen voor specifieke carcinogenen is in de meeste gevallen niet bekend. Het verscherpen van normen kan specifiek voor carcinogene stoffen waaraan kinderen meer blootstaan, maar wanneer ook het ongeboren kind beschermd moet worden zullen deze normen ook op zwangere vrouwen (en dus de hele populatie) gericht moeten worden. Om een strengere norm voor bepaalde carcinogenen te bereiken, zou een extra veiligheidsfactor ter bescherming van kinderen gebruikt kunnen worden bij de berekening van de toelaatbare concentraties van deze stoffen. Strengere normen kunnen zowel betrekking hebben op uitstoot van de industrie, maar ook op stoffen in producten waarmee kinderen veel in aanraking komen. Strengere regels voor de productveiligheid kunnen bijvoorbeeld toegepast worden voor voedsel, speelgoed, vloerbedekking en kleding. Vooral voor jonge kinderen zou dit gedaan kunnen worden, aangezien een hogere gevoeligheid op dit moment vooral gedurende de eerste levensjaren een rol lijkt te kunnen spelen. Op gebied van productveiligheid kunnen er mogelijk convenanten tussen de overheid en het bedrijfsleven gesloten worden. Ook voor bodemverontreiniging op bijvoorbeeld speelplaatsen voor kinderen zouden strengere normen aangehouden kunnen worden, zodat niet alleen met een verhoogde blootstelling (met name door het eten van zand) rekening wordt gehouden maar ook met een mogelijk hogere gevoeligheid van kinderen. Verder zou mogelijk de uitstoot van uitlaatgassen door het verkeer geleidelijk verminderd kunnen worden. Strengere normen voor de uitstoot van 56
het verkeer zouden gehaald kunnen worden door filters voor de uitstoot van voertuigen te introduceren, de brandstofconsumptie te reduceren door het stimuleren van een verschuiving naar kleinere of lichtere auto’s met minder krachtige motoren en door het goederentransport te verschuiven van de weg naar de spoorwegen en transport per schip. Op de lange termijn kunnen mogelijk voertuigen met minder vervuilende motoren worden ontwikkeld. In welke mate normen aangepast zouden moeten worden is op dit moment niet duidelijk. -
Wanneer het gaat om puntbronnen (bijvoorbeeld drukke verkeerspunten, industrieën) kunnen in bestemmingsplannen mogelijk bepaalde afstanden aangehouden worden waarbinnen geen kinderdagverblijven of basisscholen gebouwd worden. Welke afstanden in welke situaties effectief kunnen zijn, zal per geval bekeken moeten worden.
-
Er kan meer aandacht besteed worden aan de voorlichting van ouders. Medewerkers van consultatiebureaus en huisartsen kunnen geïnformeerd worden over de huidige stand van zaken, en zij kunnen een eerste aanspreekpunt zijn bij vragen uit de samenleving. Huisartsen en consultatiebureaus kunnen ook een rol spelen bij de voorlichting aan (aanstaande) ouders over de gevaren van mogelijke kankerverwekkende blootstellingen voor hun kinderen en hoe ze deze blootstellingen kunnen vermijden. UV-straling en tabaksrook zijn voorbeeld van blootstellingen met mogelijk carcinogene gevolgen, waarvan de risico’s mogelijk te beperken zijn door het geven van voorlichting aan ouders.
-
Bij het monitoren van de blootstelling aan carcinogenen, moet meer rekening gehouden worden met de specifieke kenmerken van kinderen. Zo worden concentraties van stoffen in lucht op dit moment veelal op de ademhoogte van volwassenen gemeten, terwijl de ademzone van kinderen veel lager ligt. Omdat de concentraties van stoffen kunnen variëren op verschillende hoogtes, moet zowel op de ademhoogte van volwassenen als op het ademniveau van kinderen worden gemeten. Verder zou meer aandacht besteed moeten worden aan metingen van carcinogene stoffen in kinderdagverblijven en scholen, plaatsen waar kinderen een groot deel van hun tijd doorbrengen.
-
Het best kunnen regels met betrekking tot carcinogene stoffen in de leefomgeving op Europees niveau vastgelegd worden. Wanneer aanpassingen op Europees niveau echter pas op lange termijn vastgelegd kunnen worden, kunnen in Nederland al maatregelen worden genomen om de risico’s van carcinogenen voor kinderen zoveel mogelijk te beperken.
-
Onderzoek naar de achterliggende mechanismen van mogelijke verschillen in gevoeligheid tussen kinderen en volwassenen moet gestimuleerd worden. Op dit moment 57
zijn er nog veel leemten en onzekerheden in de toxicologische kennis over de werking van carcinogenen in kinderen.
58
8. Literatuur American Chemistry Council (ACC), Comments of the American Chemistry Council on EPA's Draft Supplemental Guidance for Assessing Cancer Susceptibility from Early-Life Exposure to Carcinogens, 2003. Arlington, VA, USA. Docket Number OAR-2003-0008. Anderson LM, Diwan BA, Fear NT, Roman E: Critical windows of exposure for children’s health: cancer in human epidemological studies and neoplasms in experimental animal models. Environmental Health Perspectives 108 (3):573-94 (2000) Autier P, Core J: Influence of sun exposures during childhood and during adulthood on melanoma risk. International Journal of Cancer: 533-537 (1998) Baseline report on childhood cancer in the framework of the European environment and health strategy (CON (2003)338 final) (2004) Bearer CF: How Are Children Different from Adults? Environmental Health Perspectives 103 (6): 7-12 (1995) Birch JM: Genes and cancer. Archives of Disease in Childhood 80: 1-6 (1999) Birnbaum LS, Fenton SE: Cancer and Developmental Exposure to Endocrine Disruptors. Environmental Health Perspectives 11: 389-394 (2003) Bos P.M.J., Baars B, Raaij M.T.M: Risk assessment of peak exposure to genotoxic carcinogens: a pragmatic approach. Toxicology Letters 151: 43-50 (2004) Bunin GR: Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation, time trends, and risk factor studies. Toxicology and Applied Pharmacology (2004, Article in press) Canalle R, Burim RV, Tone LG, Takahashi CS: Genetic polymorphisms and susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Environmental and Molecular Mutagenesis 43: 100109 (2004) Charnley G, Putzrath RM: Children’s Health, Susceptibility, and Regulatory Approaches to Reducing Risks from Chemical Carcinogens. Environmental Health Perspectives 109: 187192 (2001) Colt JS, Blair A: Parental occupational exposures and risk of childhood cancer. Environmental Health Perspectives 106(3):909-925 (1998) Crosignani P, Tittarelli A, Borgini A, Codazzi T, Rovelli A, Porro E, Contiero P, Bianchi N, Tagliabue G, Fissi R, Rossitto F, Berrino F: Childhood leukemia and road traffic: A population-based case-control study. International Journal of Cancer 108(4): 596-09 (2004) De Zwart LL, Haenen HEMG, Versantvoort CHM, Sips AJAM: Pharmacokinetics of ingested xenobiotics in children: a comparison with adults (RIVM report 623860011/2002)
59
Doi AM, Patterson PE, Gallagher EP: Variability in aflatoxin B(1)-macromolecular binding and relationship to biotransformation enzyme expression in human prenatal and adult liver. Toxicology and Applied Pharmacology 181(1):48-59 (2002) Dourson M, Charnley G, Scheuplein R: Differential Sensitivity of Children and Adults to Chemical Toxicity.II Risk and regulation. Regulatory Toxicology and Pharmacology 35: 448467 (2002) EPA: Supplemental guidance for assessing cancer susceptibility from early-life exposure to carcinogens (www.epa.gov/ncea/cancer2003.htm) Farahati J, Demidchik EP, Biko J, Reiners C: Inverse association between age at the time of radiation exposure and extent of disease in cases of radiation-induced childhood thyroid carcinoma in Belarus. Cancer 88: 1470-6 (2000) Ginsberg G, Hattis D, Sonawane B, et al. Evaluation of child/adult pharmacokinetic differences from a database derived from the therapeutic drug literature. Toxicological Sciences 66: 185-200 (2002) Ginsberg GL: Assessing cancer risks from short-term exposures in children. Risk Analysis 23(1): 19-34 (2003) Ginsberg G, Hattis D, Miller R, Sonawane B: Pediatric pharmacokinetic data: implications for environmental risk assessment for children. Pediatrics 113: 973-83 (2004) Gezondheidsraad. Niet alle risico’s zijn gelijk. Kanttekeningen bij de grondslag van de risicobenadering in het milieubeleid. Den Haag: Gezondheidsraad, 1995; publicatie nr 1996/06 Gezondheidsraad. Bestrijdingsmiddelen in voedsel: beoordeling van het risico voor kinderen. Den Haag: Gezondheidsraad 2004; publicatie nr 2004/11 Handboek Buitenmilieu, Landelijke Vereniging voor GGD’en, Utrecht 1996 Hattis D, Goble R, Russ A, Chu M, Ericson J: Age-related differences in susceptibility to carcinogenesis – a quantitative analysis of empyrical animal bioassay data. Environmental Health Perspectives 112(11):1152-8 (2004) Hines RN, McCarver DG: The ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: Phase I oxidative enzymes. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 300: 355360 (2002) Krajinovic M, Labuda D, Richter C, Karii S, Sinnet D: Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1 genetic polymorphisms. Blood 93: 1496-1501 (1999) Krajinovic M, Richer C, Sinnet H, Labuda D, Sinnet D: Genetic polymorphisms of Nacetltranferases 1 and 2 and gene-gene interaction in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 9:557-62 (2000)
60
Krajinovic M, Sinnet H, Richer C, Labuda D, Sinnet D. Role of NQO1, MPO and CYP2E1 genetic polymorphisms in the susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia. International Journal of Cancer 97: 230-236 (2002) Landrigan PJ, Mattison DR, Boardman B, Bruckner JV, Jackson RJ, Karol MH, Krewski D, Weil WB: Comments on “children’s health, susceptibility and regulatory approaches to reducing risk from chemical carcinogens. Environmental Health Perspectives 109(9): A412-3 (2001) Mancini AJ: Skin. Pediatrics 113:114-119 (2004) Mathonnet G, Krajinovic M, Labuda D, Sinnet D: Role of DNA mismatch repair genetic polymorphisms in the risk of childhood acute lymphoblastic leukamia. British Journal of haematology 123: 45-48 (2003) McCarver DG, Hines RN: The ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: Phase II conjugation enzymes and regulatory enzymes. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 300: 361-366 (2002) McQueen CA, Chau B: Neonatal ontogeny of murine arylamine N-acetyltransferases: implications for arylamine genotoxicity. Toxicological Sciences 73(2):279-86 (2003a) McQueen CA, Mitchell MK, Dang LN, Chau B, Tjalkens RB, Philbert MA: Prenatal expression of N-acetyltransferases in C57B1/6 mice. Chemico-Biological interactions 145: 77-87 (2003b) Miller RW: Special Susceptibility of the Child to Certain Radiation-induced Cancers. Environmental Health Perspectives 103 (Suppl 6): 41-44 (1995) Nagataki S, Nystrom E: Epidemiology and primary prevention of thyroid cancer. Thyroid 12(10): 889-96 (2002) Paashuis-Lew YR, Heddle JA: Spontaneous mutation during fetal development and post-natal growth. Mutagenesis 13(6): 613-7 (1998) Page GG, Ben-Eliyahu S: A role for NK cells in greater susceptibility of young rats to metastatic formation. Developmental and Comparative Immunology 23(1): 87-96 (1999) Pearson RL, Wachtel H, Ebi KL: Distance-weighted traffic density in proximity to a home is a risk factor for leukemia and other childhood cancers. Journal of the Air and Waste management Association 50(2): 175-80 (2000) Perera FP: Environment and cancer: Who are susceptible? Science 278: 1068-73 (1997) Perera FP, Jedrychowski W, Rauh V, Whyatt RM: Molecular epidemiologic research on the effects of environmental pollutants on the fetus. Environmental Health Perspectives 107 (suppl 3): 451-460 (1999)
61
Perera FP, Hemminki K, Jedrychowski W, Whyatt R, Campbell U, Hsu Y, Santella R, Albertini R, O’Neill JP: In utero DNA damage from environmental pollution is associated with somatic gene mutation in newborns. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 11: 1134-1137 (2002) Perera FP, Tang D, Tu Y, Cruz LA, Borjas M, Bernert T, Whyatt, RM: Antimony: biomarkers in maternal and newborn blood indicate heightened fetal susceptibility to procarcinogenic damage. Environmental Health Perspectives 112 (10): 1133-6 (2004) Pfahlberg A, Kolmel KF, Gefeller O; Febim Study Group: Timing of excessive ultraviolet radiation and melanoma: epidemiology does not support the existence of a critical period of high susceptibility to solar ultraviolet radiation-induced melanoma. British Journal of Dermatology 144(3): 471-75 (2001) Pineiro-Carrero VM, Pineiro EO: Liver. Pediatrics 113: 1097-1106 (2004) Preston RJ: Children as a sensitive subpopulation for the risk assessment process. Toxicology and Applied Pharmacology (2004, Article in press) Renwick AG: Toxicokinetics in infants and children in relation to the ADI and TDI. Food Additives and Contaminants: 15(Suppl): 17-35 (1998) Renwick AG,Dorne JL, Walton K: An analysis of the need for an additional uncertainty factor for infants and children. Regulatory Toxicology and Pharmacology 31: 286-296 (2000) Richardson DB, Wing S, Hoffmann W: Cancer risk from low-level ionizing radiation: the role of age at exposure. Occupational Medicine 16 (2):191-218 (2001) SCALE Technical working Group on priority diseases, subgroup chilhood cancer: Baseline Report on Childhood Cancer in the framework of the European Environment and Health Strategy (CON(2003)338final)(2004) Scheuplein R, Charnley G, Dourson M: Differential Sensitivity of Children and Adults to Chemical Toxicity, I. Biological Basis. Regulatory Toxicology and Pharmacology 35: 429447 (2002) Shupe T, Sell S: Low hepatic gluthatione S-transferase and increased hepatic DNA adduction contribute to increased tumorigenecity of aflatoxin B1 in newborn and partially hepatectomized mice. Toxicology Letters 148(1-2): 1-9 (2004) Slikker W, Mei N, Chen T: N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU) increased brain mutations in prenatal and neonatal mice but not in the adults. Toxicological Sciences (2004) Strohsnitter WC, Noller KL, Hoover RN, Robboy SJ, Palmer JR, Titus-Ernstoff L, Kaufman RH, Adam E, Herbst AL, Hatch EE: Cancer risk in men exposed in utero to Diethylstilbestrol. Journal of the National Cancer Institute 93(7): 545-51 (2001) Stoffen en Normen. Overzicht van belangrijke stoffen en normen in het milieubeleid. Directoriaat-Generaal Milieubeheer Ministerie van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer. Samson, Alphen aan den Rijn, 1999 (ISBN 9060928024)
62
Thomas RD: Age-specific Carcinogenesis: Environmental Exposure and Susceptibility. Environmental Health Perspectives 103 (Suppl 6) 45-48 (1995) Weiss HA, Potischman NA, Brinton LA, Brogan D, Coates RJ, Gammon MD, Malone KE, Schoenberg JB: Prenatal and perinatal risk factors for breast cancer in young women. Epidemiology 8(2): 181-07 (1997) Whyatt RM, Jedrychowski W, Hemminki K, Santella RM, Tsai W, Yang K, Perera FP: Biomarkers of Polycyclic Aromatic Hydrocarbon-DNA Damage and Cigarette Smoke Exposures in Paired maternal and Newborn Blood Samples as a Measure of Differential Susceptibility. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 10: 581-588 (2001) Wiencke JK, Kelsey KT: Teen smoking, field cancerization, and a "critical period" hypothesis for lung cancer susceptibility. Environmental Health Perspectives 110: 555-558 (2002) Wild P, Kleinjans J: Children and Increased Susceptibility to Environmental Carcinogens: Evidence or Empathy? Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 12: 1389-1394 (2003) Wolterink G, Piersma AH, Van Engelen JGM: Risk assessment of chemicals: what about children? (RIVM report 613340005/2002) World Health Organization (WHO) Regional Office for Europe, European Environment Agency: Children's health and environment: A review of evidence. Environmental issue report No. 29
63
64
Bijlagen I.
Gebruikte afkortingen
4ABP: ACC: ADI:
AFB1: ALL: AML: ARfD: AZT: DDT: DES: DRCF:
ENU: EPA: GST: MTR:
NAT1: NAT2: NK cel: NOAEL: PAK: PBB: PCB: VR:
4-aminobiphenyl American Chemistry Council Aanvaardbare Dagelijkse Inname (= De hoogste dagelijkse inname van een stof die bij levenslange blootstelling geen negatief effect op de gezondheid van de mens heeft. Om deze inname te berekenen wordt het NOAEL dat gevonden is in dierproeven gedeeld door een veiligheidsfactor, gewoonlijk 100.) Aflatoxine B1 Acute Lymfoblastische Leukemie Acute Myeloïde Leukemie Acute Reference Dose (= Een schatting van de hoeveelheid van een stof die (per kg lichaamsgewicht) gedurende een periode van 24 uur of minder kan worden ingenomen zonder noemenswaardige gezondheidsrisico’s.) 3’azido-3’-deoxythymidine Dichlorodiphenyltrichloroethaan Diethylstilbestrol Dose Rate Correction Factor (= De factor waarmee de tumorincidentie die wordt veroorzaakt door een lage blootstelling aan een carcinogen gedurende lange tijd, vermenigvuldigd moet worden om de tumorincidentie bij hoge blootstelling gedurende korte tijd te krijgen, bij een zelfde totale dosis.) N-Ethyl-N-Nitrosourea Environmental Protection Agency Glutathion S-transferase Maximaal Toelaatbaar Risico (Voor niet-genotoxische stoffen kan het MTR worden uitgedrukt als een ADI (zie bovenstaande definitie). Voor genotoxische stoffen is het MTR de dosis van een stof die correspondeert met een kankerrisico van 1 op 1000.000 blootgestelden per jaar, of 1 op 10.000 gedurende een heel leven.) N-acetyltransferase 1 N-acetyltransferase 2 Natural Killer cel No Observed Adverse Effect Level (= De hoogste in een test gebruikte concentratie of dosis die geen schadelijk effect bij de proefdieren teweegbrengt.) Policyclische Aromatische Koolwaterstoffen Polygebromeerde biphenylen Polychloorbiphenylen Verwaarloosbaar Risiconiveau (= de streefwaarde: het MTR gedeeld door 100.)
65
II.
Vragenlijst interview
Blootstelling en gevoeligheid 1. Speelt blootstelling aan carcinogene stoffen in de leefomgeving een grote rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen (en volwassenen)? 2. Is er een duidelijk verschil in blootstelling aan carcinogene stoffen tussen kinderen en volwassenen? 3. Bent u van mening dat de gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd verschilt van de gevoeligheid op volwassen leeftijd? Antw: nee of lager gevoeligheid à naar vraag 4. Antw: ja à naar vraag 7. 4. Waarom denkt u dat er geen verschil in gevoeligheid is / dat de gevoeligheid lager is? 5. Geldt de lagere/ gelijke gevoeligheid voor kinderen en volwassenen voor alle leeftijden (zowel pre- als postnataal), of zijn er perioden waarbij er wel sprake is van een hogere gevoeligheid voor carcinogenen? 6. Bij een lagere gevoeligheid op jonge leeftijd: Door welke mechanismen wordt dit veroorzaakt? Stel dat er sprake is van een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd: 7. Heeft een hogere gevoeligheid op jonge leeftijd vooral gevolgen voor de incidentie van kanker op kinderleeftijd, of is het waarschijnlijk dat dit ook een belangrijke rol speelt bij de incidentie van kanker bij volwassenen (door een lange latentietijd)? 8. Bij welke soorten kanker zal een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd vooral een rol spelen? 9. Voor welke soorten carcinogenen (genotoxische/niet-genotoxische) zouden kinderen extra gevoelig kunnen zijn? 10. Voor welke blootstellingen zijn kinderen waarschijnlijk gevoeliger dan volwassenen (hoog-laag, acuut-chronisch)? 11. Op welke leeftijden / tijdens welke stadia van ontwikkeling is er sprake van een hogere gevoeligheid vergeleken met volwassenen? 12. Welke verschillen tussen volwassenen en kinderen spelen een belangrijke rol bij de verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd voor omgevingscarcinogenen (bijvoorbeeld verschillen in blootstelling, absorptie, verdeling, metabolisme, excretie, proliferatie, DNA repair, immuunsysteem, etc.)? 13. Is het mogelijk dat een lage dosis carcinogenen op jonge leeftijd (bijvoorbeeld prenataal) bescherming geeft tegen hogere doseringen op latere leeftijd?
66
14. Wat is de invloed van het geslacht op de gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen? Maatregelen 15a. Op welke manier wordt in het huidige beleid rekening gehouden met gevoelige groepen in de samenleving/ gevoelige perioden tijdens de ontwikkeling? b. Op welke manier wordt rekening gehouden met blootstelling aan verschillende bronnen van carcinogenen? 16. Geeft de huidige stand van zaken op het gebied van omgevingsfactoren en kanker bij kinderen, naar uw mening aanleiding tot het nemen van maatregelen om kinderen extra te beschermen? Stel kinderen blijken gevoeliger te zijn voor blootstelling aan omgevingscarcinogenen dan volwassenen, d.w.z. kinderen hebben een hogere kans om gedurende hun leven kanker te ontwikkelen na blootstelling aan omgevingscarcinogenen dan volwassenen na blootstelling aan eenzelfde dosis. 17. Welke maatregelen zouden genomen kunnen worden wanneer blijkt dat bepaalde leeftijdscategorieen gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen? 18. Er zijn veel verschillende carcinogene stoffen in de leefomgeving en veel verschillende routes van blootstelling. Hoe kan hiermee omgegaan worden bij het nemen van maatregelen? 19. Zal er voldoende draagvlak binnen de samenleving voor deze maatregelen zijn? 20. Wie zou verantwoordelijk moeten zijn voor de kosten van interventiemaatregelen? 21a. Hoe effectief denkt u dat deze beleidsaanpassingen zullen zijn (in het voorkomen van de blootstelling of het beperken van de gezondheidseffecten)? b. Zijn deze aanpassingen haalbaar/realiseerbaar? c. Is handhaving van de maatregelen mogelijk? d. Wat zijn de ongewenste gevolgen van deze aanpassingen? 22. Welke belangen zijn er in het geding bij de doorvoering van deze beleidsaanpassingen (welke stakeholders/actoren en welke maatregelen zullen zij bepleiten?)? 23a. Zal een verhoogde gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen leiden tot veel maatschappelijke onrust? b. Zo ja, bij welke groepen zal dit vooral het geval zijn? c. Welke factoren zullen vooral een rol spelen bij de perceptie van het risico? d. Hoe zou bij risicocommunicatie op deze factoren ingespeelt kunnen worden? 24a. Op welke manier zou een verhoogde gevoeligheid van kinderen/ een aanpassing van beleid naar de bevolking toe gecommuniceerd kunnen worden? b. Hoe kan een onredelijk grote angst bij ouders voorkomen worden wanneer dit thema in de publieke media aan de orde komt?
67
III.
Interviews
Geïnterviewde deskundigen: Dr. R.P. Bos Universitair hoofddocent Afdeling Farmacologie en Toxicologie, KUN Dr. F. Woudenberg Medische milieukunde/psychologie; Sectorhoofd Algemene Gezondheidszorg (AZG) GGD, Rotterdam Dr. P. Boogaard, Senior Consultant Toxicology, Shell Health Services - Shell international BV Dr. A.J.A.M. Sips Laboratorium voor Blootstellingsonderzoek en Milieu-epidemiologie, RIVM Ir. P.M.J. Bos Centrum voor Stoffen en Integrale Risicoschatting, RIVM Prof. dr. L.A.L.M. Kiemeney Hoogleraar Afdeling Epidemiologie en Biostatistiek, KUN; Consulent epidemiologie Integraal Kankercentrum Oost, Nijmegen; Senior research associate European Institute of Oncology, Milaan Dr. A.M.J. Ragas Docent Natuurwetenschappelijke Milieukunde, KUN Dr. J.P.M. Bökkerink Kinderoncoloog, UMC st Radboud III A. Interview Dr. R.P. Bos 23 juni 2004 Blootstelling aan carcinogene stoffen in de leefomgeving speelt een grote rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen en volwassenen. Natuurlijk is er ook een genetische component, maar in veel studies worden ook exposities uit de leefomgeving, bijvoorbeeld de voeding, als carcinogene factor genoemd. De vraag is of kinderen een zelfde blootstelling hebben als volwassenen. Bij jonge kinderen (baby’s) speelt de borstvoeding een grote rol bij de blootstelling aan carcinogenen. De borstvoeding is een belangrijke bron van lipofiele toxische stoffen voor baby’s. Hierbij kan gedacht worden aan bijvoorbeeld DDT, dioxines en PCB. Ook kankerverwekkende lipofiele stoffen kunnen via de borstvoeding het kind bereiken. Voor oudere kinderen is het moeilijk te zeggen of er sprake is van een hogere blootstelling dan volwassenen. Kinderen hebben weliswaar geen beroepsmatige blootstelling, zoals volwassenen, maar waarschijnlijk wel een verhoogde blootstelling uit hun directe omgeving door hun kruip- (stof) en hand-mondgedrag. In tegenstelling tot de blootstelling van volwassenen is de blootstelling van kinderen moeilijk te definiëren. Bovendien is er bij oudere kinderen een groot verschil tussen kinderen onderling, de een is veel netter/hygiënischer dan de ander. Op jonge leeftijd kan de gevoeligheid voor carcinogenen verhoogd zijn vergeleken met de gevoeligheid van volwassenen, dit kan echter niet met zekerheid worden gezegd. Een verhoogde blootstelling van kinderen aan carcinogenen kan hierbij een rol spelen. Aangezien bekend is dat 80-90 % van alle bekende humane carcinogenen gemetaboliseerd moet worden voordat ze hun carcinogene werking kunnen uitoefenen, spelen verschillen in biotransformatie tussen volwassenen en kinderen mogelijk ook een belangrijke rol bij de gevoeligheid voor carcinogenen. Het is de vraag of dit dan een lagere of hogere gevoeligheid van kinderen tot gevolg heeft. Dit is afhankelijk van de stof. Het is verder denkbaar dat een mogelijk beter
68
werkende DNA repair bij kinderen leidt tot een verlaagde gevoeligheid voor kanker vergeleken met volwassenen, dit kan echter niet met zekerheid gezegd worden. De gevoeligheid van cellen voor mutaties wordt vooral bepaald door de delingssnelheid. Zeer jonge kinderen en foetussen zijn omdat hun organen nog groeien mogelijk extra gevoelig voor mutaties na blootstelling aan carcinogenen. Onder andere het zich ontwikkelende zenuwstelsel is mogelijk erg gevoelig. Vanwege de hoge delingssnelheid tijdens de organogenese, is het aannemelijk dat zij vooral prenataal gevoeliger zijn voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Naast de hoge delingssnelheid, wordt de gevoeligheid tijdens de prenatale periode ook bepaald door de permeabiliteit van de placenta. De placenta is in een groot aantal studies een filter gebleken voor carcinogene stoffen, maar biedt geen volledige bescherming aangezien de permeabiliteit voor elke carcinogene stof verschillend is. Of de gevoeligheid bij oudere kinderen ook verhoogd is vergeleken met volwassenen kan niet zeker gezegd worden. Een hogere gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen zal waarschijnlijk zowel invloed hebben op de incidentie van kanker op kinderleeftijd, als op de incidentie van kanker bij volwassenen. Kanker kan gezien worden als een ziekte van accumulatie van genetische schade. Kinderen hebben mogelijk van de ouders al bepaalde beschadigde genen meegekregen die de gevoeligheid voor kanker verhogen. Wanneer verdere genetische schade ontstaat door omgevingsfactoren, kan dit leiden tot kanker bij deze kinderen. Schade die op jonge leeftijd wordt opgelopen kan ook door accumulatie, op oudere leeftijd leiden tot carcinogenese. Aangezien DNA schade door genotoxische carcinogenen irreversibel is en kan accumuleren, zullen kinderen vooral voor deze carcinogenen gevoeliger zijn dan volwassenen. Niet-genotoxische carcinogenen (bijvoorbeeld carcinogenen die zorgen voor een verhoogde celdeling) hebben vaak een reversibele werking. Wanneer de blootstelling ophoudt te bestaan, is er in de regel geen sprake meer van een verhoogde kans op kanker. Vooral bij niet-hormonale kankers speelt een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd waarschijnlijk een rol, aangezien gebleken is dat groenten en fruit (anti-oxidanten) tegen deze kankers bescherming bieden. Anti-oxidanten in groenten en fruit bieden zeer waarschijnlijk bescherming tegen genotoxische carcinogenen. Bij hormonale kankers, zoals borst-, baarmoeder-, en prostaatkanker, zal een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd mogelijk een geringe rol spelen. Het is moeilijk te zeggen voor welke blootstellingen (hoog-laag, acuut-chronisch) kinderen gevoeliger zullen zijn dan volwassenen. Mogelijk is het aantal beschadigingen aan het DNA gelijk aan het product van tijd en opname. Een hoge acute dosis zou dan even effectief zijn als een lage chronische dosis. Of kinderen voor bepaalde blootstellingen gevoeliger zijn dan volwassenen kan niet met zekerheid gezegd worden. Het is denkbaar dat blootstelling aan een lage dosis carcinogenen op jonge leeftijd, bescherming biedt tegen latere (hogere) doseringen (hormesis of preconditioning). Hier wordt momenteel onderzoek naar gedaan. De hypothese is dat een lage dosis ioniserende straling, voorafgaande aan een hoge dosis, o.a. ontgiftingsenzymen of DNA-repair induceert, zodat de schade na de hoge dosering minder groot is. Inductie is echter reversibel, de werking zal dus waarschijnlijk beperkt zijn. In het beleid wordt het MTR (Maximaal Toelaatbaar Risico) als acceptabel risico van overlijden na levenslange blootstelling aan genotoxische carcinogenen gezien. Er wordt geen rekening gehouden met niet-dodelijke effecten van carcinogenen, bijvoorbeeld bij genezing van kanker. Het MTR houdt dus geen rekening met de incidentie van kanker, maar alleen met het aantal sterfgevallen door kanker na blootstelling aan een carcinogene stof. Ook met gevoelige groepen in de samenleving of gevoelige perioden tijdens de ontwikkeling wordt in het beleid ten aanzien van genotoxische carcinogenen geen rekening gehouden. Op de werkplek wordt er wel rekening gehouden met gevoelige groepen. Zo is voor bijvoorbeeld
69
verpleegkundigen en apotheekmedewerkers die in aanraking komen met cytostatica, geregeld dat zij hun werkzaamheden kunnen onderbreken wanneer zij zwanger worden/zijn, vanwege de mogelijk nadelige gevolgen voor het kind. Voor niet-genotoxische carcinogenen wordt niet het MTR gebruikt, maar de NOAEL. Deze wordt gedeeld door een veiligheidsfactor van 100, waardoor ook met extra gevoelige groepen zoals zwangeren en kinderen rekening gehouden zou moeten zijn. Op dit moment is nog niet bekend of de gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd hoger is dan de gevoeligheid van volwassenen, dus extra maatregelen om kinderen te beschermen zijn nu nog niet nodig. Wanneer er echter aanwijzingen voor een verhoogde gevoeligheid op jonge leeftijd zijn, zouden uit voorzorg maatregelen genomen moeten worden. Normen voor carcinogene stoffen in de leefomgeving zouden bijgesteld moeten worden zodat de dosis die kinderen binnenkrijgen lager wordt, tegelijkertijd moet echter wel verder gegaan worden naar het onderzoek op dit gebied. De maatregelen die genomen kunnen worden zijn erg afhankelijk van de blootstellingsroute. Bij carcinogene stoffen in voeding, zou bijvoorbeeld op verpakkingen een waarschuwing gezet kunnen worden. Verder zouden er strengere eisen aan de emissies van de industrie gesteld kunnen worden. Qua normstelling zou een norm voor de hele populatie, die gebaseerd is op de meest gevoelige groep in de samenleving, de beste oplossing zijn. Zo’n norm zou voor iedereen in de samenleving voldoende bescherming bieden. Wanneer de wetenschappelijke onderbouwing van zo’n norm goed is en er controle is op de uitvoering, zal een dergelijke norm waarschijnlijk wel effectief zijn. De haalbaarheid van zo’n norm is afhankelijk van de route van blootstelling. Voor carcinogenen die uitgestoten worden door de industrie moeten bijvoorbeeld heel andere maatregelen worden genomen dan voor carcinogenen in voeding. Carcinogenen in de voeding hebben waarschijnlijk een grote impact op de incidentie van kanker, hiervoor zou een dergelijke norm dan ook erg belangrijk kunnen zijn. Ondanks dat strengere normen voor carcinogenen voedingsmiddelen aanzienlijk duurder kunnen maken, zal dit wel haalbaar zijn. Consumenten zijn ook nu al, bereid om duurdere biologische producten te kopen. Voor een hogere mate van bescherming tegen carcinogenen uit voeding, zullen zij waarschijnlijk wel geld over hebben. Vanuit het bedrijfsleven zal er eerst wel tegenstand zijn, maar uiteindelijk zullen ook zij wel een gunstige draai aan de strengere normen weten te geven. De snelheid waarmee strengere normen ingevoerd moeten worden bij aanwijzingen voor een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd, is volledig afhankelijk van de ernst van het probleem. Wanneer er een sterk verhoogde gevoeligheid is op jonge leeftijd, is er een grotere noodzaak om de blootstelling van kinderen te beperken, dan wanneer het verschil in gevoeligheid minder groot is. Bij de communicatie van dit thema naar de bevolking, moet niet om de feiten heen gedraaid worden en moet de informatie voor iedereen begrijpelijk zijn. Wanneer duidelijk gemaakt wordt hoe met een verhoogde gevoeligheid van kinderen omgegaan wordt, dat de normen bijgesteld worden en dat daardoor de risico’s zullen afnemen, zal er waarschijnlijk geen sprake zijn van grote onrust onder ouders. Bij de communicatie naar de bevolking is een belangrijke rol weggelegd voor bekende personen, die een soort voortrekkersrol kunnen hebben. Wanneer bekende personen in de media bij dit onderwerp betrokken worden, kan dit de acceptatie door de bevolking vergroten en daardoor de perceptie van het risico beïnvloeden.
70
III B. Interview Dr. F. Woudenberg 28 juni 2004 Blootstelling aan carcinogene stoffen in de leefomgeving speelt geen grote rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen en volwassenen. Luchtverontreiniging door de industrie veroorzaakt hoogstens 1 kankerdode per jaar. Ook andere milieufactoren treffen slechts een kleine groep mensen. De enige milieufactor die wel een aanzienlijke bijdrage zou kunnen leveren aan de incidentie van longkanker is radon. Door hormesis zouden de relatief lage radonconcentraties in Nederland echter ook een beschermend effect kunnen hebben. Volgens het TNO kunnen de lage radonconcentraties een gunstige invloed hebben op de incidentie van longkanker. Uit de formele schatting van het RIVM blijkt daarentegen dat ongeveer 800 mensen per jaar overlijden aan longkanker door radonblootstelling (RIVM, Milieubalans 2000, Het Nederlandse milieu verklaard, Alphen aan den Rijn, 2000). Radon, andere stoffen (inclusief vocht) in het binnenmilieu en de uitstoot van het verkeer vormen de drie belangrijkste milieuproblemen op dit moment. Dit zijn ook met betrekking tot kinderen belangrijke punten om aan te pakken. Uitgaande van blootstelling aan kankerverwekkende stoffen is alleen radon relevant. Uitstoot van verkeer en het binnenmilieu spelen bij kanker zo goed als geen rol. Door de vaak lange latentietijden en lage blootstellingen is het moeilijk te onderzoeken of kinderen een gevoelige groep vormen. Voor radon is dan ook niet bekend of kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen. Wel is bekend dat kinderen gevoeliger zijn voor blootstelling aan electromagnetische straling van hoogspanningslijnen. In het beleid wordt geen rekening gehouden met het feit dat de genezing van sommige kankers (zoals leukemie bij kinderen) relatief hoog is. Dat komt doordat er geen risicomaat is voor de incidentie van ziekte door een bepaalde blootstelling, maar alleen voor sterfte (Maximaal Toelaatbaar Risico, MTR). Een hoog overlevingspercentage voor kanker bij kinderen kan in principe leiden tot minder strenge normen. Maar wanneer gebruik wordt gemaakt van een wegingsfactor, zullen ‘dood’ en ‘kanker bij kinderen’ ongeveer even zwaar wegen, doordat kanker bij kinderen over het algemeen als zeer ernstig wordt ervaren. Alleen bij een duidelijk verhoogde blootstelling wordt specifiek rekening gehouden met kinderen. Bij bodemverontreiniging wordt bijvoorbeeld rekening gehouden met de verhoogde blootstelling van kinderen door hun kruip- en hand-mondgedrag. Over het algemeen wordt er van uitgegaan dat door het gebruik van onzekerheidsfactoren bij het afleiden van normen eventuele gevoelige groepen voldoende beschermd worden. Met gecombineerde blootstellingen wordt in het beleid geen rekening gehouden. Alleen wanneer het werkingsmechanisme van stoffen hetzelfde is, mogen effecten bij elkaar opgeteld worden. Voor kankerverwekkende stoffen zonder drempelwaarde geldt een MTR van 1 op 100000 voor het totaal van alle stoffen. Het aantal genotoxische stoffen waaraan blootstelling plaatsvindt, speelt voor het MTR dus geen rol. Het MTR is een waarde waaraan slechts weinig waarde wordt gehecht door de bevolking. Veel mensen vinden het moeilijk om de hoogte van zulke kleine risico’s (bijvoorbeeld 1 op 100000) in te schatten. Voor de ongerustheid van mensen is de werkelijke kans op gezondheidsschade dan ook niet belangrijk. Wanneer bekend is dat er een kankerverwekkende stof in de omgeving aanwezig is, zijn mensen niet meer geïnteresseerd in de hoogte van de kans op kanker. Alleen de aanwezigheid van een stof, hoe klein het risico ook is, kan al onrust veroorzaken. Of mensen ook werkelijk ongerust worden naar aanleiding van informatie over de aanwezigheid van kankerverwekkende stoffen in de leefomgeving,
71
hangt volledig af van de situatie. In de perceptie speelt de hoogte van het risico vrijwel geen rol. Ook als zou blijken dat kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen leidt dit niet noodzakelijk tot grote ongerustheid. Het eigen huis wordt vaak gezien als een veilige omgeving, en de aanwezigheid van radon in het binnenmilieu leidt daarom niet tot onrust bij blootgestelden. Tegelijkertijd maken mensen zich wel ongerust over andere bronnen van milieuvervuiling die een veel minder groot risico voor de gezondheid vormen dan radon. Meestal kijkt men niet naar het aantal doden door een bepaalde stof, maar naar het aantal verwijtbare doden. Sterfgevallen waarvoor andere mensen verantwoordelijk kunnen worden gehouden, worden dan ook als veel ernstiger ervaren dan sterfgevallen door bijvoorbeeld leefstijl. Een andere belangrijke factor die de perceptie beïnvloedt is rechtvaardigheid: winst van een bedrijf ten koste van de gezondheid van omwonenden wordt als zeer onrechtvaardig ervaren. Verder wordt een risico vaak ernstiger gevonden wanneer het onnodig, oneerlijk of onvrijwillig is, en wanneer er sprake is van een slechte communicatie vanuit de overheid. Wanneer deskundigen die het risico evalueren niet als betrouwbaar worden ervaren, zal dit ook tot grotere onrust leiden. Op deze laatste factor kan ingespeeld worden door blootgestelden zelf een deskundige te laten kiezen op basis van een aantal criteria waaraan deze moet voldoen. Op de perceptie kan ook ingespeeld worden door het risico vrijwilliger te maken. In dit verband zou het goed zijn om mensen die op risicovolle plaatsen wonen, hierover te informeren. Zo krijgen ze inzicht in de problematiek en kunnen ze zelf afwegen of ze op die plaats willen blijven wonen (informatie is het nuttigst als mensen het krijgen voordat ze een huis huren of kopen). Onkosten die een eventuele verhuizing met zich meebrengt, moeten dan vergoed worden door de overheid. Bij mensen met kinderen die in de buurt van hoogspanningslijnen wonen zou dit zeker moeten gebeuren, aangezien de kans op leukemie dat kinderen hier hebben volgens schattingen ongeveer 40 x het MTR is. Wanneer mensen dan kiezen om op een bepaalde plaats te blijven wonen, zal het risico dat ze lopen vrijwillig zijn en niet tot veel onrust leiden. Ook op beleidsniveau is het nemen van maatregelen vrij onafhankelijk van de werkelijke hoogte van het risico. Belangrijker is vaak de haalbaarheid in financieel en technisch opzicht. De radonconcentratie in Nederlandse woningen is nu 50 x het MTR. In plaats van het reduceren van de blootstelling, is de officiële beleidslijn van de overheid om de radonconcentratie op het huidige niveau te houden. De haalbaarheid bepaalt dus de norm, niet de grenswaarde die in theorie afgesproken is. Het MTR zegt in praktijk vaak dus niet zoveel. Aanwijzingen voor een hogere gevoeligheid van kinderen voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen, zullen dan ook niet direct leiden tot aanpassingen van het beleid. Beleid wordt niet alleen op sterfterisico’s gebaseerd, ook moet bekend zijn of het risico vermijdbaar is, verwijtbaar is, of mensen zich er zorgen over maken, hoeveel het kost om het probleem op te lossen, of het technisch haalbaar is en of de nadelen niet groter zijn dan de voordelen. Wanneer gekeken wordt naar de belangrijkste kankerverwekkende bron in het milieu, radon, zou een tweetal maatregelen door de overheid genomen moeten worden. Ten eerste moet de overheid het gebruik van radon-arme bouwmaterialen afdwingen bij de industrie. Over het radongehalte in beton moeten dan wel afspraken op Europees niveau worden gemaakt, zodat de concurrentiepositie van de Nederlandse betonindustrie niet te sterk achteruitgaat. Verder moeten in bouwbesluiten eisen worden gesteld aan de ventilatiemogelijkheden in woningen. In elk huis zouden ventilatiesystemen ingebouwd moeten worden die erg gebruiksvriendelijk zijn, aangezien voorlichting over ventilatie en het binnenmilieu geen effect heeft op de mate waarin mensen daadwerkelijk ventileren. Als bijkomend voordeel worden door ventilatie ook andere problemen in het binnenmilieu opgelost. De kosten van een andere wijze van produceren van bouwmaterialen en de inbouw van ventilatiesystemen zijn zeker rendabel wanneer zij uitgedrukt worden in het aantal gewonnen levensjaren. De industrie is in de eerste
72
plaats verantwoordelijk voor de kosten van het produceren van radon-arme materialen, maar deze zullen de extra kosten wel doorberekenen aan de consument. Maatregelen op dit gebied zullen niet direct tot een verwaarloosbaar risico als gevolg van radonblootstelling leiden, maar mogelijk wel tot een sterke reductie van het risico (risico mogelijk 2 tot 3x kleiner). Naast de landelijke overheid, de betonindustrie en de consument, zijn ook de gemeentelijke en provinciale overheden, aannemers, projectontwikkelaars, woningcorporaties en belangengroeperingen belangrijke actoren bij het nemen van maatregelen tegen radonblootstelling. Bij het nemen van maatregelen door de overheid tegen blootstellingen vanuit het milieu, is het van groot belang dat een maatregel kosteneffectief is. Wanneer niet zeker is dat het gezondheidswinst oplevert moeten geen maatregelen genomen worden. Bij aanwijzingen dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen dan volwassenen, hangt het van de sterkte van de aanwijzingen af of er daadwerkelijk iets moet gebeuren. Geld uitgeven uit voorzorg moet dan ook zeker niet gebeuren. Bovendien is het aantal mensen dat gezondheidsrisico’s loopt door blootstelling aan kankerverwekkende stoffen, met uitzondering van radon, vanuit het milieu heel klein. Duizenden mensen per jaar gaan dood aan de gevolgen van luchtverontreiniging door wegverkeer, waaronder kinderen die luchtwegklachten ontwikkelen. Verder ontwikkelen tienduizenden kinderen door blootstelling aan huisstofmijt in het binnenmilieu allergische astma. Wanneer je daar tegenover zet dat maximaal 1 kind per jaar kanker krijgt door luchtverontreiniging vanuit de industrie, is het zeker niet kosteneffectief om hiertegen (uit voorzorg) maatregelen te nemen. Ook met het oog op de vele verschillende kankerverwekkende stoffen en blootstellingsroutes, is het niet zinvol maatregelen te nemen. Wanneer toch maatregelen worden genomen, is het het meest zinvol om de meest belangrijke blootstellingen te achterhalen en hierop in te grijpen. Wanneer er duidelijke bewijzen komen dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen dan volwassenen, zou een norm voor de hele samenleving die gebaseerd is op kinderen een mogelijke maatregel zijn. Ook regels over de straal waarbinnen kinderdagverblijven en basisscholen van bepaalde industrieën en verkeerswegen mogen liggen, zijn een mogelijkheid. Dergelijke regels worden op dit moment al wel toegepast. Echter niet met het oog op carcinogene effecten, maar vooral in verband met een hogere gevoeligheid van kinderen voor luchtwegklachten. III C. Interview Dr. P. Boogaard, 30 juni 2004 Blootstelling aan carcinogene stoffen speelt, wanneer het gaat om stoffen die in het milieu zijn gekomen door menselijk handelen, waarschijnlijk geen grote rol bij de incidentie van kanker. Volgens een klassieke schatting wordt 70% van de kankers veroorzaakt door ademhaling (zuurstofradicalen), eten en drinken. Slechts 1-2% wordt veroorzaakt door milieuvervuiling. De trend dat er de laatste jaren meer mensen sterven aan kanker komt doordat mensen steeds ouder worden, andere ziekten (bijvoorbeeld infectieziekten) steeds beter te bestrijden zijn (is bij kanker minder het geval) en doordat er een betere diagnose van kanker is dan vroeger. Deze trend wordt dus niet veroorzaakt doordat de blootstelling aan kankerverwekkende stoffen de laatste jaren is gestegen, maar doordat de kans om kanker daadwerkelijk tot uiting te brengen hoger is. Er zijn veel stoffen met een endocriene werking in het milieu, maar de potentie van deze stoffen is over het algemeen erg laag, waardoor er geen duidelijke effecten zijn. Endocriene disruptors spelen daarom waarschijnlijk slechts een kleine rol als causale factor voor kanker. Alleen hormonaal gestuurde kankers zouden hierdoor veroorzaakt kunnen worden, maar het is
73
niet duidelijk in hoeverre blootstelling aan hormoonverstorende stoffen bijdraagt aan het ontstaan van deze tumoren. Van DES is wel bekend dat dochters en waarschijnlijk ook zonen een hogere kans op kanker hebben na prenatale blootstelling, maar DES werd in zulke hoge hoeveelheden gebruikt dat er duidelijk sprake was van een hormoonverstorend effect. Het is de vraag of endocriene disruptors uit het milieu, die in veel lagere hoeveelheden het lichaam binnenkomen, ook een dergelijke hormoonverstoring kunnen veroorzaken. Uitstoot van grootschalige industrieën speelt waarschijnlijk geen grote rol bij de uitstoot van kankerverwekkende stoffen. Deze bedrijven moeten voldoen aan strenge regels en worden door de overheid streng gecontroleerd. Grote en kleine bedrijven moeten uiteraard aan dezelfde regels voldoen, maar het is eenvoudiger voor grote bedrijven dan voor midden- en kleinbedrijf om (complexe) regelgeving te implementeren en bovendien is er meer maatschappelijke druk (overheden, actiegroepen, aandeelhouders etc) op grote bedrijven om zorgvuldiger om te gaan met gevaarlijke stoffen. Kinderen hebben een hoger metabolisme dan volwassenen en daardoor mogelijk een hogere blootstelling aan bepaalde carcinogenen. Per kilogram lichaamsgewicht eten, drinken en ademhalen ze meer. Door een hogere inname van carcinogenen uit voeding en drinken per kilogram lichaamsgewicht zouden kinderen meer moeite kunnen hebben met de verwerking van deze stoffen. Bij hogere blootstelling is er mogelijk sprake van verzadiging van systemen, maar of dit werkelijk gebeurt kan niet met zekerheid gezegd worden. Bij schatting van blootstellingen moet onderscheid gemaakt worden tussen baby’s en andere leeftijden. Baby’s liggen veelal in hun wieg en krijgen geen kans om van alles in hun mond te stoppen. Vaak krijgen ze borstvoeding. Oudere kinderen kruipen en eten vaak stof of grond waardoor hun blootstelling waarschijnlijk hoger is dan die van baby’s. Hoewel de hoeveelheid carcinogene stof waaraan kinderen en volwassenen blootstaan dus kan verschillen, is er tussen de soorten carcinogenen waaraan blootstelling plaatsvindt waarschijnlijk geen verschil. Voor sommige stoffen die potentieel genotoxisch zijn, zijn kinderen gevoeliger. Dit komt onder andere doordat bepaalde enzymsystemen nog niet volledig ontwikkeld zijn op jonge leeftijd, waardoor ontgifting van carcinogenen minder efficiënt verloopt. Voor andere stoffen, die eerst gemetaboliseerd moeten worden voordat ze een carcinogene werking hebben, zijn kinderen door hun minder ontwikkelde enzymsysteem waarschijnlijk minder gevoelig dan volwassenen. Bijvoorbeeld voor polycyclische aromaten van 5 tot 6 ringen zijn kinderen mogelijk minder gevoelig. Deze stoffen zijn namelijk pas carcinogeen na metabolisatie door cytochroom P450 enzymsystemen, welke bij heel jonge kinderen nog niet volledig ontwikkeld zijn. Dit neemt echter niet weg dat ze dergelijke stoffen, weliswaar in mindere mate, kunnen omzetten en genetische schade kunnen oplopen. Of kinderen voor bepaalde carcinogenen gevoeliger of ongevoeliger zijn dan volwassenen, hangt af van de balans op een bepaald tijdstip tussen detoxificerende en toxificerende enzymsystemen. De metabole competentie van kinderen verschilt per enzymsysteem, maar over het algemeen kan gezegd worden dat de meeste enzymsystemen binnen een paar maanden tot een jaar op volwassen niveau actief zijn. Voor direct genotoxische stoffen, waarbij geen metabolisatie nodig is, is er op jonge leeftijd waarschijnlijk een hogere gevoeligheid dan op volwassen leeftijd. Naast enzymsystemen speelt ook het immuunsysteem mogelijk een rol bij de gevoeligheid voor carcinogenen, doordat het immuunsysteem getransformeerde cellen op kan ruimen. Op zeer jonge leeftijd hebben kinderen een actief immuunsysteem, maar deze activiteit neemt later af. Mogelijk zijn wat oudere kinderen door deze afname gevoeliger voor carcinogenen dan heel jonge kinderen. Een andere mogelijkheid is echter dat het immuunsysteem op een later tijdstip, getransformeerde cellen juist beter herkend dan op zeer jonge leeftijd. Welke rol het immuunsysteem precies speelt bij de gevoeligheid voor kanker is niet bekend. Uit een aantal dierstudies is gebleken dat jonge dieren voor een aantal stoffen gevoeliger zijn dan volwassen dieren. Dit komt waarschijnlijk doordat genotoxische schade op een vroeg
74
tijdstip in het leven makkelijker wordt vastgelegd. Door de snellere groei en celdeling van kinderen is de kans op genetische schade na blootstelling aan carcinogenen groter. Ondanks de hoge celdeling in utero, is de gevoeligheid tijdens deze fase waarschijnlijk niet hoger dan die van volwassenen doordat de placentabarrière de meeste carcinogenen tegenhoudt. De belangrijkste reden waardoor kinderen gevoeliger kunnen zijn voor genotoxische carcinogenen in hun omgeving, is dat ze een langere latentietijd hebben dan volwassenen. Ook als kinderen door bepaalde verschillen in enzymsystemen minder gevoelig zouden zijn, dan nog is er door de langere latentie een hogere kans op additionele mutaties en tumorvorming. Dierstudies lijken dit te bevestigen: bij heel vroeg begin van blootstelling is er een hogere tumorincidentie dan wanneer later begonnen wordt met blootstelling. Er is bij blootstelling op jonge leeftijd dus een hogere kans dat DNA-schade ook werkelijk tot uiting komt. Dit zal vooral opgaan voor kankers die zich op volwassen leeftijd uiten, aangezien kankers bij kinderen waarschijnlijk sterk genetisch bepaald zijn. Een kind van 2 of 3 jaar met leukemie zal dit waarschijnlijk niet gekregen hebben door blootstelling aan bepaalde stoffen, aangezien het niet waarschijnlijk is dat op zo’n jonge leeftijd alle mutaties die hiervoor nodig zijn hebben kunnen plaatsvinden. Ook worden maar weinig echte clusters van kankers bij kinderen gevonden. Milieufactoren spelen dus waarschijnlijk geen grote rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen. Misschien werken omgevingsfactoren wel als een soort trigger die nodig is om de erfelijke afwijking tot uiting te brengen. In het huidige beleid wordt door middel van intra- en interspecies veiligheidsfactoren rekening gehouden met gevoelige groepen in de samenleving. Alleen bij duidelijke aanwijzingen dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogene stoffen dan volwassenen (ook kennis over het mechanisme), moeten maatregelen genomen worden om kinderen extra te beschermen. Op dit moment is nog niet duidelijk of kinderen gevoeliger zijn of niet. Het lijkt erop dat kinderen voor sommige carcinogenen wel gevoeliger zijn dan volwassenen, en voor andere minder gevoelig. Over het algemeen zal daarom de standaard veiligheidsfactor voldoende bescherming bieden. Een groot gevaar bij het nemen van maatregelen over onbekende factoren is, dat steeds uitgegaan wordt van een worst-case. Als bij meerdere factoren die meespelen steeds uitgegaan wordt van de worst-case, leidt dit tot zeer conservatieve risicoschattingen en een extreem hoge veiligheidsfactor. Dit terwijl het zeer onwaarschijnlijk is dat er in werkelijkheid telkens sprake is van de meest ongunstige situatie. Op deze benadering kan eigenlijk geen goed beleid gebaseerd worden. Bij het maken van risicoschattingen moet in het oog gehouden worden dat de uitgangspunten wel reëel zijn. Bijvoorbeeld de blootstelling waarbij een bepaald effect wordt waargenomen, moet ook in werkelijkheid denkbaar zijn. In plaats van telkens uit te gaan van de worst-case, kan beter uitgegaan worden van een statistisch optimum. Te grote voorzichtigheid leidt tot irreële inschattingen van het risico. Door het nemen van maatregelen op basis van onbekende factoren zonder dat de gevolgen duidelijk zijn, kunnen maatregelen ook negatief uitpakken. Een voorbeeld van een maatregel om de gezondheid te beschermen die deels negatief uitpakte, was de invoering van de Amestest. De Ames-test leidde tot een verbod op bepaalde pesticiden, wat tot gevolg had dat fruittelers last hadden van insecten die hun gewassen aantastten. Daardoor werd het fruit duurder, waardoor minder mensen uiteindelijk fruit aten. Het minder eten van fruit heeft waarschijnlijk negatievere gevolgen voor de gezondheid dan het binnenkrijgen van een lage hoeveelheid pesticiden. Omdat maatregelen dus ook negatieve gevolgen kunnen hebben, moeten er zolang er nog geen duidelijke aanwijzingen bestaan dat kinderen gevoeliger zijn dan volwassenen, geen maatregelen uit voorzorg genomen worden. Wanneer uiteindelijk bewezen zou worden dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen dan volwassenen, kunnen normen voor carcinogenen strenger gemaakt worden. Kosten van
75
maatregelen moeten in principe door de vervuiler betaald worden. In de nieuwe wetgeving REACH (Registratie, Evaluatie en Goedkeuring van Chemicaliën) staat dat de industrie zelf onderzoek moet doen naar de stoffen die zij gebruiken en moet kunnen aantonen dat ze veilig beheerd worden. De verantwoordelijkheid verschuift hierbij dus van de overheid naar de industrie. De effectiviteit en haalbaarheid van maatregelen verschilt per stof. Bij haalbaarheid moet vooral gedacht worden aan economische haalbaarheid. Bij het proberen in te dammen van een heel klein risico is het maar de vraag of dit economisch haalbaar is. Het geld dat daarvoor nodig is kan misschien beter aan andere interventies besteedt worden, waarbij een grotere gezondheidswinst te behalen is. Het beste kan het beleid gericht worden op de meest potente carcinogenen. Wel moet gekeken worden naar de gevolgen van maatregelen. Deze kunnen ook positiever uitpakken dan aanvankelijk bedoeld. Door strengere normen voor benzeen, een carcinogene stof die niet erg potent is, zullen andere stoffen bijvoorbeeld tegelijk meegereguleerd worden. Deze maatregelen kan dan ook niet alleen gevolgen hebben voor de incidentie van kanker, maar ook voor luchtwegklachten door het wegverkeer. Als slechts een kleine groep mensen blootsgesteld zou kunnen worden aan een stof en niet de hele bevolking at risk is, is het misschien beter om uit sociaal-economisch oogpunt dezelfde norm aan te houden en mensen die extra risico lopen te waarschuwen. Mensen hebben ook een eigen verantwoordelijkheid als het gaat om de omgang met schadelijke factoren, niet alles hoeft door de overheid gereguleerd te worden. III D. Interview Dr. A.J.A.M. Sips 1 juli 2004 Vanuit de kinetiek gezien hebben kinderen tot één jaar oud een andere interne blootstelling dan volwassenen doordat het lichaam anders met stoffen om gaat. Of de interne blootstelling bij kinderen afwijkt van die van volwassenen wordt bepaald door de fysiologische verschillen tussen kinderen en volwassenen en de mate waarin een stof gevoelig is voor dergelijke fysiologische verschillen. De gevoeligheid hangt hoofdzakelijk af van de fysisch-chemische eigenschappen van een stof. Het is dus moeilijk om een algemene uitspraak te doen over welke stoffen een andere kinetiek in kinderen zullen vertonen dan in volwassenen. . Wanneer gekeken wordt naar een bepaalde concentratie van een stof in bijv. een glas water, dan is de hoeveelheid waaraan een persoon blootstaat gelijk aan deze concentratie maal de hoeveelheid die hij inneemt. De uiteindelijke concentratie in de weefsels is de resultante van de mate van absorptie, de distributie naar bepaalde weefsels, het metabolisme van de stof, en de mate van excretie. Deze processen kunnen vergeleken worden voor kinderen en volwassenen, en ook kunnen voor beide de concentraties in de weefsels berekend worden. Om de toxicokinetie van een stof tussen kinderen en volwassenen op een kwantitatieve manier met elkaar te vergelijken kan het best gebruik gemaakt worden van PBPK modellen. Het uiteindelijke effect dat de concentratie in het weefsel zal hebben kan hiermee niet bepaald worden omdat dit afhangt van de gevoeligheid van het weefsel. De verschillen in toxicodynamie tussen kinderen en volwassenen zijn echter veel minder bekend, terwijl de toxicokinetische verschillen met behulp van de PBPK-modellen relatief makkelijker kwantificeerbaar moeten zijn. Dit geeft aan dat de grootste hindernis in het bepalen van de risico’s voor kinderen ten opzichte van volwassenen moet worden gezocht in het gebrek aan kennis op het gebied van verschillen in toxicodynamie tussen kinderen en volwassenen. Wanneer stoffen geactiveerd moeten worden voordat ze een carcinogene werking hebben, kunnen jonge kinderen in het voordeel zijn door hun lagere enzymactiviteit. Er zijn echter ook voorbeelden dat de activiteit van enkele enzymen hoger is dan in volwassenen en op zo’n moment is een volwassene weer in het voordeel ten opzichte van kinderen. Wanneer bepaalde
76
enzymsystemen op jonge leeftijd nog niet volledig functioneren, is het echter ook mogelijk dat andere systemen deze functies overnemen of compenseren. Een voorbeeld van een enzymsysteem dat bij jonge kinderen nog niet goed ontwikkeld is, is isoenzym 3A4. Kinderen hebben hiervoor een alternatieve route, enzymsysteem 3A7 dat over het algemeen dezelfde substraten heeft als 3A4. Er kan echter altijd een stof zijn die wel door 3A4 wordt omgezet en niet door 3A7, of andersom. Hierdoor kan er mogelijk een verschil in gevoeligheid met volwassenen zijn. Over het algemeen kan gezegd worden dat binnen een half jaar tot een jaar na de geboorte alle enzymsystemen op volwassen niveau functioneren. Slechts een heel klein deel van de enzymsystemen is bij kinderen actiever dan bij volwassenen, voor details zie het RIVM-rapport over kinetiek van stoffen in kinderen. Er zijn echter geen aanwijzingen dat deze CYP3A4-systemen specifiek een rol spelen bij de vorming van carcinogene verbindingen. Over het algemeen werken de enzymsystemen van jongens iets actiever en efficiënter dan die van meisjes. Jongens kunnen stoffen dus iets sneller metaboliseren. Wanneer stoffen geactiveerd moeten worden voor hun carcinogene werking werkt dit mogelijk in hun nadeel, maar waneer het gaat om detoxificerende enzymen kan het een gunstig effect hebben. Een verschil in absorptie van stoffen en dus ook van carcinogenen tussen kinderen en volwassenen kan ontstaan doordat gedurende de eerste maanden na de geboorte de darmwand nog niet goed gesloten is. Hierdoor kunnen stoffen en dus ook carcinogene stoffen uit de voeding makkelijker geabsorbeerd worden dan in volwassenen. Daarnaast kunnen PGP’s (Pglycoproteïnen) een rol spelen bij een hogere absorptie van stoffen en dus ook van carcinogenen op jonge leeftijd. Deze transporteiwitten zijn aanwezig op een groot aantal plaatsen in het lichaam waar er contact is met de buitenwereld. Ze vormen een beschermingsmechanisme waardoor lichaamsvreemde stoffen de cellen uitgepompt worden. Bij kinderen werkt dit mechanisme mogelijk nog niet goed waardoor stoffen en dus ook carcinogene stoffen makkelijker geabsorbeerd worden. Verder heeft het kind gedurende de eerste weken/maanden na de geboorte, een andere vorm van hemoglobine met een lagere bindingscapaciteit. Door een verhoogde vrije fractie in het bloed kan de toxiciteit van een stof verhoogd worden. Aangezien dit alleen van belang is voor stoffen die sterk (98-99%) gebonden worden, en er niet veel carcinogenen bekend zijn waarbij dit het geval is, zal dit waarschijnlijk niet zo’n grote rol bij verschillen in gevoeligheid tussen kinderen en volwassenen spelen. Van veel stoffen die in het milieu voorkomen is de mate van plasmabinding echter niet bekend. Ook hebben kinderen een lagere excretiesnelheid voor stoffen die in de urine uitgescheiden worden dan volwassenen. Dit zal met name een rol spelen bij stoffen die actief in de urine uitgescheiden worden. De excretiesnelheid is echter aan het lichaamsgewicht gerelateerd. Wanneer hiervoor gecorrigeerd wordt, is de glomerulaire filtratiesnelheid niet meer zo veel langzamer dan die van volwassenen. Hooguit is dit alleen het eerste jaar het geval. Vergelijkingen van de toxicokinetiek tussen volwassenen en kinderen gaan over het algemeen goed op voor kinderen en volwassenen met een normale lichaamssamenstelling. De laatste jaren komen er echter steeds meer te dikke kinderen. Deze kinderen blijven ook op volwassen leeftijd vaak te dik. Zij lopen door hun relatief hoge lichaamsvetpercentage een hogere kans op gezondheidsschade door lipofiele carcinogenen die zich in het vetweefsel stapelen. Kinderen eten en drinken meer in verhouding tot hun lichaamsgewicht. Dit kan tot een hogere interne blootstelling leiden. Omdat niet bekend is hoe gevoelig de weefsels van een kind zijn, hoeft dit niet te leiden tot meer schade dan bij volwassenen. Het lijkt logisch dat de kans dat het fout gaat bij een gelijke of hogere blootstelling groter is bij kinderen dan bij volwassenen aangezien de organen van kinderen zich nog ontwikkelen. Bij volwassen gaat het vooral om instandhouding van het weefsel terwijl in de organen van kinderen nog proliferatie en
77
differentiatie plaatsvindt. Aan de andere kant is het ook mogelijk dat bijvoorbeeld DNA repairsystemen beter bij kinderen dan bij volwassenen werken, waardoor kinderen juist beter beschermd worden tegen DNA schade. Over de gevoeligheid van de weefsels van kinderen in vergelijking met volwassenen is op dit moment nog geen duidelijkheid. De hogere voedsel en waterconsumptie per kilogram lichaamsgewicht geldt met name in het 1e en 2e levensjaar. Vanaf het 3e jaar is de consumptie gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht niet meer zo sterk verhoogd vergeleken met volwassenen. Ook de mogelijk hogere blootstelling van kinderen door een snellere ademhaling speelt vooral tijdens de eerste jaren een rol. Voor stoffen in de bodem worden kinderen van 0-6 jaar bij risicoschattingen als risicogroep gezien omdat kinderen van deze leeftijden nog veel met zand spelen. Over het algemeen genomen zijn voor verschillen met volwassenen op het punt van blootstelling, vooral de eerste vier levensjaren van belang. Bij risicoschattingen voor kinderen wordt nu vooral gekeken naar aandoeningen die binnen een korte periode (in de orde van weken of maanden) na blootstelling ontstaan. Weefsels die het meest gevoelig zullen zijn voor carcinogenen zijn waarschijnlijk het centraal zenuwstelsel, het afweersysteem en het bot, omdat deze weefsels zich sterk ontwikkelen op kinderleeftijd. Het is heel moelijk om te onderzoeken of blootstelling van kinderen ook kan leiden tot kanker op volwassen leeftijd, maar het is wel denkbaar dat dit het geval is. Het is niet duidelijk of er verschil in gevoeligheid van kinderen is voor acute of chronische blootstelling. Voor geneesmiddelen met een drempelwaarde is bekend dat de toxiciteit de ene keer bepaald wordt door de hoogte van een piekblootstelling, maar op een ander moment door de tijd dat de blootstelling boven de drempelwaarde is. Of er verschil in gevoeligheid is voor chronische lage blootstellingen en acute hoge blootstellingen bij carcinogenen met een drempelwaarde kan dus niet gezegd worden. Voor genotoxische carcinogenen is het risico waarschijnlijk afhankelijk van het totale aantal moleculen dat het weefsel bereikt. In theorie kan één molecuul al kanker veroorzaken. Bij een lage chronische blootstelling kan het in principe om evenveel moleculen gaan als bij een hoge acute blootstelling, maar bij acute hoge blootstellingen is het denkbaar dat het dan moeilijker is alle moleculen binnen korte tijd te verwerken. Doordat stoffen bijvoorbeeld maar met een bepaalde snelheid uitgescheiden kunnen worden kan door een hoge piekblootstelling mogelijk een hogere concentratie in het bloed ontstaan. Verzadiging van verwerkingssystemen vormt bij lage chronische blootstellingen waarschijnlijk geen probleem. In het huidige beleid wordt al veel aandacht aan kinderen geschonken, bijvoorbeeld op gebied van pesticiden. Wanneer zou blijken dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen dan volwassenen moeten kinderen in principe extra beschermd worden, normen kunnen bijvoorbeeld verscherpt worden. Wanneer in risicobeoordelingen veel onzekerheidsfactoren worden ingebouwd en als gevolg daarvan de normen strenger worden, zal dit echter economische gevolgen hebben. In de praktijk zal het waarschijnlijk erg moeilijk zijn om een extra veiligheidsfactor te handhaven.. Op dit moment is er veel discussie over de intraspeciesfactor bij niet-genotoxische carcinogenen. Het gaat in deze discussie om de vraag of kinderen wel voldoende door deze onzekerheidsfactor beschermd worden. De intraspeciesfactor (10x) bestaat in principe uit ong. een factor 5 voor verschillen in orgaangevoeligheid en ong. een factor 5 voor verschillen in kinetiek. Over de factor 5 voor kinetiek is bekend dat deze in kinderen door bepaalde geneesmiddelen overschreden wordt. Dit heeft tot gevolg dat het verschil in orgaangevoeligheid tussen kinderen en volwassenen bij deze stoffen kleiner dan een factor 5 zal moeten zijn om de intraspeciesfactor niet te overschrijden.
78
De maatregelen die genomen zouden moeten worden wanneer kinderen extra gevoelig blijken te zijn voor carcinogene stoffen, zijn afhankelijk van de stoffen die het betreft en de blootstellingsroutes. Beleid kan bijvoorbeeld gericht worden op het weren van CMR stoffen (carcinogene, mutagene of reproductietoxische stoffen) uit productgroepen waar kinderen meer mee in contact komen of het weren van bepaalde producten van de markt. Welke alternatieven kunnen worden bijvoorbeeld gebruikt wanneer bepaalde productgroepen van de markt worden gehaald? Alternatieven kunnen schadelijker zijn dan het product dat geweerd wordt of er kan geen goed alternatief aanwezig zijn. In graan kan bijvoorbeeld het toxine DON aanwezig zijn. Dit betekent echter niet dat alle graanproducten zomaar van de markt gehaald kunnen worden. Er is dan geen alternatief voedingsmiddel voor kinderen. III E. Interview Ir. P.M.J. Bos 1 juli 2004 Er kan geen algemeen antwoord gegeven worden op de vraag of kinderen gevoeliger zijn voor carcinogene stoffen dan volwassenen. Wel kan er bij kankerverwekkende stoffen onderscheid gemaakt worden tussen stoffen die in een vroege fase van de carcinogenese ingrijpen en stoffen die in een latere fase ingrijpen, soms ook initiators en promotors genoemd. De fase van ontwikkeling waarin de stof aangrijpt, bepaalt hierbij de gevoeligheid. Kinderen zullen waarschijnlijk vooral gevoelig zijn voor carcinogenen die een initiërende werking hebben. Ouderen zullen gevoeliger zijn voor stoffen die een promotorfunctie bezitten. Of een kind gevoelig is voor een carcinogene stof hangt dus sterk af van de stof waar het om gaat. Voor stoffen met een initiërende werking zullen ze gevoeliger zijn dan volwassenen, voor stoffen met een promotorwerking ongevoeliger. Een verhoogde gevoeligheid kan ook het gevolg zijn van blootstelling aan een carcinogene stof tijdens een periode waarin het doelwitorgaan een sterke ontwikkelingsfase doormaakt (en een verhoogde mate van celproliferatie optreedt). Op dit moment worden er, bij de risicoschatting voor genotoxische carcinogenen, geen onzekerheidsfactoren (inter/intraspecies) toegepast. Dieren worden hun hele leven blootgesteld en aan het eind van hun leven (2 jaar) wordt de tumorincidentie bepaald. Hierdoor worden gevoelige perioden in het leven meegenomen, met uitzondering van de vroegste levensfase. Het tijdstip waarop tumoren optreden wordt dus niet meegewogen in de risicobeoordeling.. Of dieren tijdens bepaalde perioden van hun leven gevoeliger zijn dan tijdens andere perioden, kan naar aanleiding van deze carcinogeniteitsstudies dan ook niet gezegd worden. Hiervoor zouden dieren gedurende verschillende fasen van hun leven moeten worden blootgesteld. Dit is voor een paar stoffen gedaan; deze studies wijzen er op dat blootstelling tijdens een vroege levensfase aanleiding kan geven tot een verhoogde tumorincidentie. In chronische carcinogeniteitsstudies worden proefdieren gedurende de eerste 5 tot 6 weken van het leven meestal niet blootgesteld. Hierdoor zijn de gegevens van chronische dierstudies mogelijk niet op deze periode van toepassing en is extrapolatie van chronische dierstudies naar hele vroege perioden in het leven van de mens niet mogelijk. Mogelijk wordt dit echter in de risicoschatting gecompenseerd, doordat er bij de lineaire extrapolatie voor genotoxische carcinogenen eigenlijk uitgegaan wordt van een worst-case scenario. Lineaire extrapolatie is een conservatieve manier van risicoschatting: waarschijnlijk is in werkelijkheid de tumorincidentie bij een bepaalde dosis lager dan de tumorincidentie die op basis van lineaire extrapolatie gevonden wordt. Blootstelling aan carcinogene stoffen kan al tijdens de zwangerschap optreden. Deze fase wordt in de standaard carcinogeniteitsstudies niet meegenomen. Hiervoor zouden dieren al tijdens de zwangerschap moeten worden blootgesteld. De blootstelling zou daarna vanaf de
79
geboorte tot de leeftijd van 2 jaar moeten duren. Deze blootstelling levert waarschijnlijk een hogere incidentie van tumoren op dan bij de huidige testen het geval is. Een dergelijk onderzoek is echter moeilijk uitvoerbaar vanwege de hoge kosten en complexiteit. Voor dergelijke studies waarbij dieren tijdens verschillende fasen van het leven worden blootgesteld zijn grote aantallen proefdieren nodig. Dit brengt zulke hoge kosten met zich mee dat het waarschijnlijk financieel gezien niet haalbaar is om uit te voeren. Verder kan het veranderen van testrichtlijnen op Europees niveau jaren duren, omdat het ontwikkelen van nieuwe testen veel tijd kost. Bovendien is niet duidelijk of aangepaste testen ook werkelijk bij zullen dragen aan het beter in kaart brengen van de risico’s voor kinderen, mogelijk worden de risico’s voor kinderen door de huidige testen in combinatie met de conservatieve wijze van risicoschatting ook al goed ondervangen. Bij het nemen van een beslissing over het mogelijk aanpassen van testrichtlijnen zal de verwachte gezondheidswinst afgewogen worden tegen de kosten. Op dit moment is er nog geen reden tot het nemen van dergelijke maatregelen omdat er nog niet voldoende kennis is over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen en over de gezondheidswinst die maatregelen op kunnen leveren. De huidige kennis over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen geeft nog geen aanleiding tot het nemen van maatregelen die extra zekerheid/veiligheid garanderen. Vanwege de hoge kosten die bijvoorbeeld strengere normen met zich meebrengen, moeten dergelijke maatregelen een duidelijke wetenschappelijke basis hebben. Op dit moment zijn er nog grote gaten in de kennis over de gevoeligheid van kinderen. Van veel klassen van stoffen zijn de precieze werkingsmechanismen en de fase waarop ze ingrijpen nog niet bekend. Ook wat betreft de rol van DNA repair systemen, van apoptose en bioactivatie dan wel bio-inactivatie is er maar heel weinig kennis. Door de vele onbekende factoren die een mogelijke rol spelen kan er op dit moment geen kwantitatieve onzekerheidsfactor vastgesteld worden om te verdisconteren voor een mogelijk verhoogde gevoeligheid van kinderen. Bovendien is niet bekend hoe groot deze factor zou moeten zijn, en voor welke mechanismen deze zou moeten compenseren. Ook zouden kinderen voor sommige carcinogenen mogelijk een lagere gevoeligheid kunnen bezitten. Op dit moment is er onderzoek gaande naar de wijze waarop resultaten van chronische dierexperimenten naar een blootstelling van 1 dag geëxtrapoleerd kunnen worden. Over de noodzaak van een extra veiligheidsfactor voor de extrapolatie van chronische dierexperimenten naar acute blootstellingen is er enige discussie gaande. Bij toepassing van de resultaten van chronische studies op de risicoschatting voor 1 dag of een korte blootstelling, wordt uitgegaan van een totale dosis die een mens gedurende zijn leven binnen mag krijgen. Deze wordt over het aantal dagen van blootstelling verdeeld. Hierbij wordt nu echter geen rekening gehouden met het feit dat een korte blootstelling in een gevoelige periode kan vallen. Door een hoge van celproliferatie kunnen organen gedurende perioden van snelle ontwikkeling extra gevoelig zijn voor carcinogenen. Verhagen et al. stellen een mogelijke extra veiligheidsfactor een factor 10 voor (Verhagen H, Feron VJ, Van Vliet PW, 1994. Risk assessment of peak exposure to genotoxic carcinogens. Health Council of The Netherlands, publication no. A94/04). Voorts is het een keuze voor beleidsmakers of ze het acceptabele risiconiveau voor acute blootstellingen op de gehele blootgestelde bevolking willen baseren of op een subpopulatie met een verhoogd risico.
80
III F. Interview Prof. dr. L.A.L.M. Kiemeney 2 juli 2004 Evolutionair gezien zie je kanker niet veel bij kinderen. Dit komt doordat het bij kanker om accumulatie van schade gaat. Het gaat dus niet zozeer om een gevoelige leeftijd, maar meer om de tijd die beschikbaar is om schade op te bouwen. Kinderen zouden juist beter beschermd kunnen zijn tegen het ontstaan van kanker dan volwassenen door het verschil in aantallen senescente cellen. Wanneer cellen door invloeden van buitenaf sterk beschadigd zijn, kan het lichaam reageren door deze cellen te inactiveren. Deze senescente cellen zijn in een soort van slaaptoestand, maar kunnen op een later tijdstip wel weer opgewekt worden. Tijdens hun slaaptoestand blijven ze echter cytokines uitstoten die de omgeving kunnen veranderen. Door cumulatie van deze cellen en de uitstoot van cytokines, ontstaat er een milieu waarin kankercellen zich goed kunnen ontwikkelen. Door ophopingen van senescente cellen wordt het weefsel dus gevoeliger voor de ontwikkeling van tumoren. In het begin van het leven zullen er waarschijnlijk minder schadelijke blootstellingen hebben plaatsgevonden dan op volwassen leeftijd. Er zullen op jonge leeftijd dan ook minder senescente cellen in het lichaam aanwezig zijn, waardoor het milieu minder gunstig is voor de ontwikkeling van tumoren. Senescente cellen vormen dus een beschermingsmechanisme op jonge leeftijd, door het onschadelijk maken van beschadigde cellen. Op volwassen leeftijd kan dit mechanisme echter leiden tot een gunstig milieu voor tumorcellen. Door het hogere aantal celdelingen in de weefsels van kinderen in vergelijking met die van volwassenen, hebben kinderen meer kans op het ontstaan van mutaties. De verhoogde proliferatie (in bijvoorbeeld de hersenen) heeft tot gevolg dat kinderen mogelijk gevoeliger zijn voor DNA-schade en de ontwikkeling van kanker dan volwassenen. De verhoogde kans op het ontstaan van mutaties op jonge leeftijd, hoeft echter niet op jonge leeftijd tot kanker leiden. Ook op volwassen leeftijd kan, door accumulatie van DNA-schade, kanker ontstaan. Senescentie en proliferatie werken elkaar dus tegen: een lagere hoeveelheid senescente cellen en cytokines beschermt tegen de ontwikkeling van tumoren, terwijl de hogere proliferatie bij kinderen juist de gevoeligheid voor mutaties verhoogt. De verhoogde proliferatie zal waarschijnlijk vooral bij blootstellingen op zeer jonge leeftijden of tijdens de organogenese een belangrijke rol spelen. Hoewel er intra-uterien wel sprake is van bescherming tegen schadelijke stoffen door de placenta, biedt dit geen zekerheid. Zo is van DES bekend dat het bij intra-uteriene blootstelling tot vaginakanker op latere leeftijden leidt. De gevoeligheid voor de schadelijke effecten van DES kan te maken hebben met de hogere proliferatie tijdens de organogenese. Ook op latere leeftijden zijn er periodes van verhoogde proliferatie waarin de gevoeligheid voor carcinogene stoffen hoger kan zijn. Tijdens de periode van snelle proliferatie gedurende de borstontwikkeling van vrouwen, kan er bijvoorbeeld een hogere gevoeligheid zijn voor het ontstaan van borstkanker na blootstelling aan carcinogenen. Een andere factor die de gevoeligheid kan beïnvloeden, is het immuunsysteem dat op jonge leeftijd nog niet volledig ontwikkeld is. Hierdoor kunnen tumoren zich misschien makkelijker ontwikkelen in het lichaam. Dit kan met name een rol spelen bij de verhoogde incidentie van leukemieën en lymfomen bij kinderen, vergeleken met volwassenen. Of dit mechanisme werkelijk een rol speelt is echter niet duidelijk. Afhankelijk van het type tumor waarnaar gekeken wordt, zullen andere mechanismen een rol spelen bij de gevoeligheid voor carcinogenen en het ontstaan van tumoren. Blootstelling aan omgevingsfactoren zal waarschijnlijk geen effect hebben op het ontstaan van tumoren op zeer jonge leeftijden (0-4 jaar), vanwege de latentietijd van kanker. Ongeveer een kwart van alle acute lymfoblastische leukemieën worden voor het 4e levensjaar
81
gediagnosticeerd. Bij intra-uteriene blootstelling aan DES was de latentietijd circa 25 jaar, na de ramp in Tsernobyl was de latentietijd voor schildkliertumoren minimaal 5 jaar. Dat kanker op zeer jonge leeftijden veroorzaakt wordt door blootstelling aan omgevingsfactoren is daarom erg onwaarschijnlijk: de latentietijd is te kort om kanker te kunnen ontwikkelen. Bij de meeste tumoren op jonge leeftijd is er waarschijnlijk sprake van een aangeboren genetisch defect. Voor kanker bij kinderen op oudere leeftijden zou blootstelling aan omgevingsfactoren wel een rol kunnen spelen. Zo wordt hersenkanker op zeer jonge leeftijd waarschijnlijk alleen veroorzaakt door genetische defecten, terwijl bij oudere kinderen ook vroege blootstelling aan carcinogenen mogelijk een rol speelt. De afgelopen jaren is er sprake geweest van een sterke stijging van de incidentie van testiscarcinomen bij jonge mannen. De stijging is zodanig sterk dat deze niet door genetische factoren veroorzaakt kan worden. Mogelijk spelen in de omgeving aanwezige hormoonverstorende stoffen, die het hormoonmetabolisme in het ongeboren kind of in de jonge jaren verstoren, hierbij een rol. Blootstelling aan hormoonverstorende stoffen (in bijvoorbeeld vlees) op jonge leeftijd speelt mogelijk ook een rol bij andere hormoongerelateerde tumoren. De vijf belangrijkste omgevingsfactoren op dit moment m.b.t. kanker zijn waarschijnlijk PAK’s, nitrosamines, straling, virussen en hormonen. Voor electromagnetische straling zijn er geen goede aanwijzingen voor een relatie met de incidentie van kanker. Of blootstelling op jonge leeftijd aan carcinogene stoffen een grotere kans geeft op het ontstaan van kanker dan blootstelling op volwassen leeftijd aan een zelfde dosis, kan niet zeker gezegd worden. Intuïtief gezien wel, vanwege het feit dat op jonge leeftijd orgaansystemen nog volop in ontwikkeling zijn en er daardoor een hoge mate van celproliferatie is in verschillende weefsels. Uitgaande van epidemiologische studies die op dit gebied gedaan zijn, zijn er echter geen duidelijke aanwijzingen voor een verhoogde gevoeligheid voor carcinogenen op jonge leeftijd. Hoewel er geen direct bewijs is dat de gevoeligheid op jonge leeftijd hoger is, zou de overheid wel maatregelen moeten nemen om kinderen extra te beschermen. Dit moet echter niet specifiek met betrekking tot kanker gedaan worden, maar ook voor andere aandoeningen. Deze maatregelen zouden onder andere gericht moeten zijn op het tot stand brengen van een cultuuromslag, waardoor mensen zich bewust worden dat risicovol gedrag voor kinderen niet meer door de samenleving geaccepteerd wordt. Een voorbeeld is het roken, dat vroeger ook in het bijzijn van kinderen normaal werd gevonden. Blootstelling aan tabaksrook op kinderleeftijd kan niet alleen kanker veroorzaken, maar mogelijk ook luchtwegklachten. Tegenwoordig wordt het roken in aanwezigheid van kinderen, in de auto bijvoorbeeld, veelal als asociaal beschouwd. Dergelijke cultuuromslagen kunnen niet door regelgeving tot stand gebracht worden. Met regelgeving kan wel op het werk het roken in het bijzijn van anderen aan banden worden gelegd, op de thuissituatie zal het weinig invloed hebben. Door bijvoorbeeld voorlichtingscampagnes zou de overheid op de thuissituatie kunnen inspelen. Voorlichtingscampagnes zullen waarschijnlijk leiden tot een verhoogd bewustzijn van volwassenen m.b.t. de gezondheid van hun kinderen, maar zullen waarschijnlijk pas op lange termijn tot cultuuromslagen leiden. Voor blootstellingen aan stoffen die niet afhankelijk zijn van de leefstijl van mensen, bijvoorbeeld voor blootstelling aan radon of stoffen in voeding en bepaalde producten, zal veelal wel gebruik gemaakt moeten worden van regelgeving. Verder moeten er door de overheid maatregelen genomen worden om de stijging van het aantal kinderen met overgewicht een halt toe te roepen. Obesitas is niet alleen een risicofactor voor kanker (onder andere nier-, ovarium-, slokdarm-, borst- en pancreastumoren), maar ook voor diabetes. Kinderen met overgewicht blijven ook vaak op volwassen leeftijd te dik. De overheid kan invloed uitoefenen op de incidentie van overgewicht door middel van
82
voorlichting, maar ook door het stimuleren van onderzoek binnen de voedingsmiddelenindustrie en universiteiten. Zo wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar de ontwikkeling van vetarme producten en producten die het verzadigingsgevoel beïnvloeden. Een snellere verzadiging ontstaat mogelijk door de aanwezigheid van bepaalde aminozuren in voeding. Verder zou vanuit de overheid beweging op jonge leeftijd meer gestimuleerd moeten worden. Door het beperken van de incidentie van obesitas daalt de incidentie van kankers die hieraan gerelateerd zijn waarschijnlijk. Met betrekking tot de uitstoot van bepaalde industrieën of drukke verkeerswegen is het geen goed idee om mensen bij mogelijke blootstellingen hierover vooraf te informeren. Ook het aangeven van bepaalde straal rond een bron waarbinnen bijvoorbeeld geen scholen of kinderdagverblijven mogen worden gebouwd zal tot problemen leiden. Mensen zullen zich direct afvragen waarom er niet gebouwd mag worden, en waarom zij wel en hun kinderen niet blootgesteld mogen worden. Bovendien zullen grond- en huizenprijzen plotseling sterk dalen, wanneer er bij de bevolking maar de geringste twijfel over gezondheidseffecten door in het milieu aanwezige stoffen is. Wanneer er aanleiding toe is, kunnen er beter brongerichte maatregelen worden genomen dan maatregelen die erop gericht zijn om de blootstelling aan aanwezige stoffen te beperken. III. G. Interview Dr. A.M.J. Ragas 7 juli 2004 Bij normstelling voor niet-genotoxische carcinogenen wordt een veiligheidsfactor toegepast. Het NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) dat gevonden wordt bij proefdieren wordt gedeeld door een veiligheidsfactor die bestaat uit verschillende componenten. Een van die componenten is de intraspeciesvariatie, waardoor rekening gehouden wordt met gevoelige groepen. Standaard wordt hiervoor een factor 10 aangehouden. Voor genotoxische carcinogenen is er geen directe veiligheidsfactor, maar is de veiligheidsfactor in het model verwerkt. Bij extrapolatie van proefdier naar mens wordt voor genotoxische carcinogenen een lineair extrapolatiemodel gehanteerd om de dosis te bepalen die correspondeert met een risico van 1 op 1 miljoen. Dit is een heel conservatief model. De dosis die correspondeert met een bepaald risico is bij gebruik van een lineair model soms zelfs een factor 100 tot 1000 lager dan wanneer gebruik gemaakt wordt van een sub-lineair model. In het model zit dus een veiligheidsfactor, maar deze is niet expliciet omdat er geen direct getal aan intra- of interspeciesvariatie wordt verbonden. Over de lineariteit van de dosis-responsrelatie bij genotoxische carcinogenen is veel discussie, maar over het algemeen zijn er meer aanwijzingen dat er in werkelijkheid een sublineair verband bestaat tussen dosis en respons dan een lineair verband. Het is mogelijk om voor een specifieke stof in een bepaalde situatie, wanneer daar een goede reden voor is, af te wijken van het voorgeschreven model. Na de beoordeling van het risico voor een bepaalde stof wordt er altijd gekeken of er mogelijk extra gevoelige groepen in de samenleving zijn. Als dat zo is wordt per stof bepaald of dat een reden is om de norm bij te stellen. Het MTR (Maximaal Toelaatbaar Risico) is gebaseerd op resultaten van proefdier- of epidemiologisch onderzoek. Wanneer een proefdier een tumor ontwikkeld binnen 2 jaar, wordt aangenomen dat het dier doodgaat. De laagste dosis waarbij dit het geval is, wordt geëxtrapoleerd naar een risico van 1 op 1 miljoen. Dit risico is het MTR. De norm wordt soms ook gebaseerd op beroepsmatige blootstellingen bij mensen, dit is bijvoorbeeld het geval voor asbest, PAK en benzeen. Hierbij kan een veiligheidsfactor worden toegepast, omdat werkende mensen niet representatief zijn voor de hele populatie. Of dit nodig is en in welke mate wordt per stof bekeken. Achteraf wordt niet meer gecontroleerd of dit risico in de samenleving ook geldt. In de praktijk is dat ook niet mogelijk, omdat de oorzaken van kanker achteraf vaak niet
83
meer te traceren zijn. In plaats van het MTR kan ook uitgegaan worden van de DALY (daily adjusted lifeyears), hierbij gaat een goed geneesbare tumor heel anders meetellen dan een ongeneesbare. Zeker bij kinderen zal dit een verschil maken in de waardering. Eigenlijk moet ten allen tijde voorkomen worden dat iemand een tumor krijgt, en daarom moet er in normstelling misschien geen verschil gemaakt worden tussen goed en slecht geneesbare tumoren. Er is een duidelijk verschil tussen wettelijke grenswaarden en beleidsmatige waarden. De norm voor fijnstof is bijvoorbeeld wettelijk vastgelegd. Als de concentraties ergens boven de norm liggen is de overheid verplicht daar maatregelen tegen te nemen. Een MTR (niet wettelijk vastgelegd) is een richtlijn die aangeeft dat een gegeven blootstelling met een bepaald risico correspondeert. Als het MTR wordt overschreden is er geen verplichting voor de overheid om maatregelen te nemen, maar het is wel een indicatie dat er iets gedaan moet worden. Of dit ook echt gedaan wordt hangt af van de moeite die het kost om maatregelen te nemen. In sommige gevallen wordt dan ook een lichte overschrijding van het MTR toelaatbaar geacht wanneer het terugdringing van vervuiling erg moeilijk blijkt. Wettelijke grenswaarden worden voor carcinogenen weinig toegepast, benzeen is een van de weinige carcinogene stoffen waarbij dit wel het geval is. In het verleden is in de Wet Milieubeheer er wel naar gestreefd om meer normen wettelijk vast te leggen, maar dit verplichtte overheden te veel om maatregelen te nemen. Tegenwoordig worden MTR’s niet meer wettelijk vastgelegd, maar gelden ze als richtlijn voor gemeenten en provincies. Voor het reguleren van de uitstoot van bedrijven zijn er verschillende instrumenten, één ervan is de vergunningverlening. In Nederland worden hiervoor twee factoren meegenomen. Aan de ene kant wordt er naar een bepaalde luchtkwaliteit gestreefd, deze is vastgelegd in de vorm van MTR’s. Aan de andere kant moet er aan de bron, dus door bedrijven, zo veel mogelijk gedaan worden om de normen niet te overschrijden. Het is echter moeilijk om dit te controleren, daarom wordt uitgezocht wat de best mogelijke technieken zijn om te voorkomen dat stoffen naar het milieu worden uitgestoten. Deze worden vastgelegd in termen van de ‘best uitvoerbare’ en de ‘best bestaande’ technieken. In de Nederlandse emissierichtlijnen staat op basis hiervan wat een bedrijf mag uitstoten, dit geldt dus ook voor carcinogenen. Aangenomen wordt dat normen voor luchtkwaliteit in de leefomgeving niet overschreden worden, wanneer een bedrijf zich houdt aan de emissierichtlijnen. Wanneer er echter meerdere bedrijven op een locatie staan die dezelfde stof uitstoten, kan er toch een situatie ontstaan waarin de luchtkwaliteit op leefniveau de norm overschrijdt. Hier wordt wel steeds meer rekening mee gehouden, maar het is nog niet wettelijk verplicht om de uitstoot van bedrijven individueel en gezamenlijk te bepalen en de luchtkwaliteit in de leefomgeving te toetsen. In de wet staat wel dat een bedrijf de leefomgeving van omwonenden niet onacceptabel slecht beïnvloeden, maar hierbij kan er altijd discussie zijn over de definitie van onacceptabel. Het bedrijfsleven moet niet gezien worden als een erg belangrijke bron van carcinogenen. De bijdrage van de lokale industrie is relatief klein ten opzichte van wat er al in de lucht zit: hun bijdrage zal waarschijnlijk niet meer dan 10% zijn van het totale risico door stoffen uit de buitenlucht. Verkeer, huishoudens (bijvoorbeeld hobby's, open haard), natuurlijke bronnen en industrie op grote schaal (heel Nederland en internationaal) zullen belangrijkere bronnen zijn. De totale bijdrage van de industrie aan het kankerrisico door stoffen uit de buitenlucht, zal waarschijnlijk niet meer dan 25 % zijn. Deze schattingen hebben betrekking op de landelijk gemiddelde situatie. Het kankerrisico door uitstoot van industrie kan in bepaalde situaties hier van afwijken.
84
Stoffen uit de buitenlucht dragen over het algemeen waarschijnlijk niet in hoge mate bij aan het kankerrisico, hoewel in specifieke situaties er wel sprake kan zijn van ernstige vervuiling. In de binnenlucht is er waarschijnlijk een hogere blootstelling aan kankerverwekkende stoffen, en dit levert mogelijk een belangrijkere bijdrage aan het kankerrisico dan blootstellingen uit de buitenlucht. In de binnenlucht is er bijvoorbeeld blootstelling aan verbrandingsproducten uit de open haard, radon en oplosmiddelen. Uitstoot door huishoudens is waarschijnlijk moeilijk om te reguleren. Het beste kan dit aangepakt worden door in producten die bedoeld zijn voor de consument zo weinig mogelijk carcinogene stoffen te verwerken. Wat meespeelt bij het berekenen van kankerrisico’s is dat alleen het risico berekend kan worden voor stoffen waarvan zeker is dat ze uitgestoten worden. Het is echter niet altijd duidelijk welke stoffen door welke bronnen worden uitgestoten. De volledigheid van de emissiegegevens die gebruikt worden om kankerrisico’s te berekenen is dus niet altijd zeker. Kinderen vormen een dermate algemene doelgroep dat er geen norm opgesteld mag worden waaronder zij niet beschermd zijn. Kinderen moeten door de algemene kwaliteitsnorm beschermd worden. Wanneer kinderen gevoeliger blijken te zijn voor carcinogenen dan volwassenen, moet de algemene milieukwaliteitsnorm worden aangepast op basis van de gevoeligheid van kinderen. Het zou anders zijn wanneer de groep mensen met een hogere gevoeligheid zeer klein is, daar hoeft de normstelling in principe niet op aangepast te worden. Wanneer er bewijzen voor zijn dat kinderen gevoeliger zijn voor carcinogenen, moet allereerst een model ontwikkeld worden dat expliciet rekening houdt met de gevoeligheid van kinderen. Door het bepalen van moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogde gevoeligheid, kan in een rekenmodel beter rekening gehouden worden met de gevoeligheid van een groep, en dit kan bijvoorbeeld leiden tot een extra veiligheidsfactor. Wanneer eenmaal bewezen is dat kinderen gevoeliger zijn, zal het waarschijnlijk niet meer moeilijk zijn om het model zo aan te passen dat hier rekening mee gehouden wordt. Het aantal carcinogenen dat een duidelijke rol kan spelen bij het ontstaan van kanker is relatief klein. Er zijn maar ongeveer 20 carcinogene stoffen in lucht waarvan zoveel bekend is, dat hiervoor een MTC (Maximaal Toelaatbare Concentratie) berekend kan worden. Voor andere stoffen is of niet zeker dat ze carcinogeen zijn, of er zijn te weinig gegevens om een relatie te leggen tussen de dosis en de mate van carcinogeniteit. In de praktijk zijn er dus maar 20 stoffen in de buitenlucht waarvoor een norm beschikbaar is. Wanneer maatregelen genomen worden om kinderen extra te beschermen, moet dit gedaan worden voor stoffen waarvoor uit onderzoek blijkt dat kinderen hier gevoeliger voor zijn. Bij een aannemelijke verklaring voor een verhoogde gevoeligheid (een mechanisme) kan ook op basis hiervan gekeken worden of voor een bepaalde stof misschien normen aangescherpt moeten worden. Stoffen waarvoor al normen gelden, zouden ook op basis van deze informatie opnieuw beoordeeld moeten worden. Relatief gezien is maar een klein deel van de door IARC geregistreerde stoffen genotoxisch carcinogeen. Van veel stoffen die worden toegepast is maar weinig bekend over mogelijke gezondheidseffecten. Naar stoffen die op grote schaal worden toegepast wordt vaak veel onderzoek gedaan, maar over stoffen die voor een beperkt aantal processen worden gebruikt is vaak weinig bekend. Het nemen van maatregelen in de vorm van de aanpassing van normen, is in de praktijk waarschijnlijk wel haalbaar. Zeker wel voor de buitenluchtkwaliteit, aangezien over het algemeen de nu geldende normen in Nederland en Europa makkelijk gehaald kunnen worden. Op heel specifieke locaties is het misschien wel moeilijk een aangescherpte norm te halen, bijvoorbeeld bij bepaalde productieprocessen in fabrieken. In fabrieken komen echter geen
85
kinderen, dus misschien hoeven MAC-waarden dan niet aangepast worden. Bij verscherping van normen moet met name gekeken worden naar normen voor de algemene luchtkwaliteit, de drinkwaterkwaliteit en misschien voedseladditieven. Of een verscherping van normen haalbaar is, is afhankelijk van de stoffen en situaties waarnaar gekeken wordt. Wanneer bijvoorbeeld naar benzeen gekeken wordt, zal een verscherping van de norm met een factor 10 tot problemen leiden. Op dit moment wordt de norm meestal niet overschreden, hoewel dit soms in parkeergarages en drukke verkeerspunten wel het geval is. Wanneer deze norm strenger wordt zal deze in veel meer gevallen overschreden worden. Voor stoffen waarbij er moeilijkheden dreigen bij verscherping van de norm, kan gekeken worden de norm generiek verscherpt moet worden, of dat het beter is deze alleen toe te passen op plaatsen waar kinderen veel komen (bijvoorbeeld scholen en kinderdagverblijven). PAK vormen een andere groep van stoffen waarvoor het waarschijnlijk moeilijk haalbaar is om overal een strengere norm te halen. PAK komen op veel verschillende plekken voor, doordat ze vrijkomen bij alle verbrandingsprocessen. Wanneer hiervoor normen aangescherpt zouden moeten worden zijn belangrijke actoren automobilisten, mensen met een open haard en grote industrieën. Met deze actoren moet bepaald worden hoe met zo eenvoudig mogelijke maatregelen een zo groot mogelijke gezondheidswinst behaald kan worden. Ook gezondheids- en milieubewegingen kunnen belangrijke actoren zijn. Het zal waarschijnlijk niet makkelijk zijn om de actoren hun uitstoot te laten verminderen. Grote industrieën hebben de laatste jaren al veel gedaan om hun emissies te verminderen en zullen waarschijnlijk niet staan te trappelen om nog meer maatregelen te nemen. Het aanpakken van het verkeer zal ook moeilijk zijn en mensen verbieden om hun open haard te gebruiken ligt politiek erg gevoelig. Sinds de jaren tachtig is er al veel gedaan om de vervuiling terug te dringen, met een hoog rendement. Op gebied van water- en luchtkwaliteit is een verbetering van 80 tot 90% gerealiseerd voor een groot aantal stoffen. De laatste jaren stabiliseert de milieukwaliteit echter op het huidige verontreinigingsniveau. Wanneer er nog echt duidelijke verbeteringen behaald moeten worden zullen de heilige huisjes, zoals verkeer en huishoudens aangepakt moeten worden. Dit is veel moeilijker dan het aanpakken van grote industrieën en andere puntbronnen. Naarmate er meer is bereikt op gebied van terugdringing van vervuiling, wordt het steeds duurder om een nog grotere milieuwinst te halen. Of de samenleving dit er voor over heeft is afhankelijk van de ernst van het probleem, in hoeverre een verhoogde gevoeligheid van kinderen bewezen is en in welke mate de media het oppikt en het op de politieke agenda komt. Wanneer dit thema op de politieke agenda komt, zal er makkelijker geld vrijkomen voor maatregelen.Vaak zijn normen technisch wel haalbaar, maar of mensen er ook veel voor over hebben is een andere vraag. De haalbaarheid van maatregelen hangt ook af van de alternatieven die mogelijk zijn. Over het algemeen betaalt de vervuiler. Wanneer verkeer bijvoorbeeld een grote bijdrage levert aan het kankerrisico zal het autorijden waarschijnlijk duurder worden. Ook industrieën moeten zelf betalen voor het terugdringen van hun uitstoot. Doordat extra kosten toch doorberekend worden aan de consument, zal uiteindelijk de hele samenleving wel voor strengere normen moeten betalen. Het risico dat een stof veroorzaakt is zowel afhankelijk van de mate van carcinogeniteit als van de hoeveelheid stof die in de omgeving vrijkomt. Beleid zal het eerst op die stoffen gericht worden die het grootste risico veroorzaken. Stoffen die op dit moment de meeste problemen veroorzaken zijn PAK, benzeen, cadmium en chroom, doordat deze stoffen bij veel algemene verwerkingsprocessen vrijkomen. Chroom en cadmium komen vrij bij de verbranding van fossiele brandstoffen en ertsverwerking, PAK bij verbrandingsprocessen en benzeen zit in benzine. Deze stoffen zouden wanneer gekeken wordt naar hoeveelheden die vrijkomen mogelijke aangrijpingspunten zijn om het kankerrisico te verlagen. Het is echter
86
niet bekend of kinderen voor deze stoffen gevoeliger zijn dan volwassenen. Diffuse emissie van benzeen bestaat vooral uit verkeersemmissies, maar er kunnen in de industrie ook lokale puntbronnen zijn. Voor het nemen van maatregelen is het waarschijnlijk vooral zinvol om deze op het verkeer te richten, aangezien het aanpakken van puntbronnen slechts een klein effect zal hebben. Cadmium en chroom emissies naar de lucht kunnen waarschijnlijk alleen gereduceerd worden door het aanbrengen van betere filters op schoorstenen. Voor grote industrieën is dit misschien geen probleem, maar kleine bedrijven zullen hiervoor het geld niet hebben. Door het geven van subsidies kan hier mogelijk ook een verminderde uitstoot bereikt worden. In risicoschattingen wordt gekeken naar de blootstelling waaraan groepen mensen blootstaan en het bijbehorende risico. Voor groepen waarvan bekend is dat ze extra gevoelig zijn worden andere risicogetallen gebruikt. Risicoschattingen worden niet gebruikt om een norm af te leiden. Normstelling en risicoschattingen vullen elkaar aan, aangezien het MTR gebruikt kan worden om het risico te beoordelen. Milieukwaliteitsnormen zijn soms wel, soms niet wettelijk vastgelegd. Maximaal Toelaatbare Concentraties van stoffen zijn voorbeelden van normen die niet wettelijk vastgelegd worden. Ook Acceptabele Dagelijkse Innames (ADI) van stoffen worden niet wettelijk vastgelegd. Wanneer de milieukwaliteitsnormen niet overschreden worden, wordt er van uitgegaan dat de milieukwaliteit goed is en ADI’s niet overschreden worden. Over het algemeen is dit het geval, maar van sommige stoffen is bekend dat ADI’s overschreden kunnen worden terwijl de milieukwaliteit goed is. Wanneer normen opgesteld moeten worden om kinderen te beschermen, moet als eerste stap de ADI van kinderen worden bepaald. Van daaruit kunnen dan nieuwe milieukwaliteitsnormen worden opgesteld. Voor de ADI kan dan nog onderscheid gemaakt worden in niet-systemisch werkende stoffen en systemisch werkende stoffen. Niet-systemisch werkende stoffen hebben een lokale werking op de plaats waar het lichaam ermee in aanraking komt. Voor deze stoffen moet voor verschillende blootstellingsroutes een aparte ADI worden opgesteld.Voor systemisch werkende stoffen kunnen de blootstellingen via verschillende routes bij elkaar opgeteld worden. Of milieukwaliteitsnormen wel of niet wettelijk vastgelegd moeten worden hangt af van de ernst van de problematiek. Wanneer de gezondheid ernstig in het geding is, zal er sneller de neiging zijn normen wettelijk vast te leggen. Normen worden alleen wettelijk vastgelegd wanneer de overheid serieus werk wil maken van overschrijdingen. Een voordeel van het wettelijk vastleggen van normen is dat de overheid een beter instrument in handen heeft voor de handhaving. Een nadeel is dat de overheid verplicht is kosten te maken om overschrijdingen tegen te gaan. Dit is ook de reden dat de overheid op dit moment erg terughoudend is met het wettelijk vastleggen van normen. Ze kunnen ook niet meer zelf bepalen in welke situaties ingegrepen wordt en in welke niet. Op Europees niveau is er een trend om veel normen wettelijk vast te leggen. De normstelling van stoffen wordt steeds meer op Europees niveau geregeld. De lidstaten krijgen van de EU normen opgelegd waarvan ze alleen gemotiveerd af mogen wijken. Wanneer op gebied van normstelling van carcinogenen ingegrepen moet worden, kan dit dan ook beter op Europees dan op landelijk niveau gebeuren. Op deze manier worden bovendien ook grensoverschrijdende vervuilingen aangepakt.
87
III H. Interview Dr. J.P.M. Bökkerink 9 juli 2004 In feite is er voor kinderen, in tegenstelling tot voor volwassenen, geen directe relatie tussen carcinogenen en kanker. Dit komt doordat de carcinogenese bij kinderen heel anders is. De genese van carcinomen bij volwassenen houdt in dat er een chronische prikkeling is van een cel. Dit zijn bijna altijd oppervlakkige cellen die in contact staan met de buitenwereld, bijvoorbeeld cellen van de darm, long, borst, uterusmond en huid. Door chronische prikkeling ontstaat er een stapeling van mutaties. Soms zijn er honderden mutaties nodig om een kanker te laten ontstaan. Of er kanker ontstaat is daardoor voor een groot deel afhankelijk van de duur van expositie aan carcinogenen. Daardoor ontstaan carcinomen pas op volwassen leeftijd en niet bij kinderen. Bij kinderen ontstaan veelal sarcomen en blastomen, tumoren van inwendige organen. Verder ontstaan volwassen kankers door puntmutaties, terwijl het bij kankers van kinderen vooral om translocaties gaat. Voor het ontstaan van tumoren bij kinderen wordt uitgegaan van de ‘two-hit’ theorie van Knudson. Deze gaat ervan uit dat er slechts twee mutaties nodig zijn om een kanker te laten ontstaan. De theorie is bewezen aan de hand van voornamelijk erfelijke kankers, met name het retinoblastoom. Familiaire vormen van retinoblastoom hebben een germline mutatie in het retinoblastoomgen. Pas na een tweede mutatie ontstaat er kanker, waardoor deze mutatie ontstaat is niet bekend. Wanneer er sprake is van verlies van heterozygositeit, wordt een gen niet afgelezen en kan de germline mutatie op zich al leiden tot het ontstaan van kanker. Bij niet-erfelijke vormen van retinoblastoom zijn ook twee mutaties nodig, maar hier wordt geen germline mutatie overgeërfd. De twee mutaties moeten in utero of na de geboorte ontstaan. Over het algemeen uiten de niet-erfelijke kankers zich dan ook later dan de erfelijke. Er zijn veel studies gedaan naar kinderen en carcinogenen, bestraling, hoogspanningskabels en kerncentrales. Uit deze studies komt echter geen duidelijk verband tussen omgevingsfactoren en kanker bij kinderen naar voren. Het is wel bekend uit studies naar aanleiding van de bombardementen op Hiroshima en Nagasaki dat er een hogere incidentie van leukemie was onder kinderen die blootsgesteld waren aan de vrijgekomen straling. Daarentegen was er geen hogere incidentie van leukemie onder kinderen die in utero waren blootgesteld. Deze observatie is tegengesteld aan observaties dat röntgenfoto's bij vrouwen in het eerste en tweede semester van de zwangerschap leiden tot een verhoogde kans op leukemie bij het kind. Straling is het enige carcinogeen waarbij een verhoogde kans op kanker bij kinderen is aangetoond, maar in praktijk levert dit waarschijnlijk geen grote bijdrage aan de incidentie: röntgenfoto's worden al niet meer bij zwangere vrouwen gemaakt, en ook het risico door straling van atoombommen is tegenwoordig te verwaarlozen. In Tjernobyl is er veel ophef gemaakt over kanker bij kinderen, maar dit is deels ten onrechte. De enige kanker die een duidelijke relatie liet zien met het ongeluk was schildklierkanker, maar de hogere incidentie hiervan had voorkomen kunnen worden door het geven van jodium. Lymfatische leukemie bleek achteraf gezien na het ongeluk niet vaker voor te komen dan ervoor. Ook over hoogspanningsmasten zijn veel studies gedaan, maar er zijn veel verschillende uitkomsten gevonden. Over het algemeen wordt nu aangenomen dat hoogspanningsmasten geen verhoogd risico op kanker geven en dat in de gevallen dat er wel een extra risico wordt gevonden, dit aan de opzet van het onderzoek ligt. Ook het in de buurt wonen van kerncentrales blijkt geen verhoogd risico op leukemie met zich mee te brengen. Bij navraag van blootstellingen aan carcinogene stoffen zoals benzeen en bepaalde pesticiden, ontstaat er vaak informatiebias. Dit komt doordat ouders van kinderen met kanker meer geneigd zijn diep in hun geheugen te graven naar mogelijke blootstellingen, dan ouders van een controlegroep. Het is wel bekend dat behandeling van kanker bij kinderen kan leiden tot secundaire tumoren. Dit geldt niet
88
alleen voor bestraling, maar ook voor bepaalde soorten chemotherapie. Of kinderen echter gevoeliger zijn voor bepaalde behandelingen dan volwassenen, kan echter niet gezegd worden. Dit komt deels doordat de behandeling van kanker bij kinderen sterk verschilt van die van volwassenen (bijvoorbeeld heel andere doseringen). Het is niet bekend of kinderen via bepaalde mechanismen gevoeliger kunnen zijn voor carcinogenen, maar waarschijnlijk is dit niet het geval. Verschillen tussen personen die de gevoeligheid bepalen, bijvoorbeeld enzymactiviteit, zijn vaak genetisch bepaald. Er kunnen wel verschillen zijn in activiteit van bepaalde systemen tussen volwassenen en kinderen, maar het is nu nog niet duidelijk dat deze de gevoeligheid voor carcinogenen kunnen beïnvloeden. Waarschijnlijk zullen dergelijke verschillen in de praktijk geen grote invloed hebben op de incidentie van kanker, want anders zou je nu al veel duidelijkere correlaties moeten zien tussen kanker en bepaalde blootstellingen. Tot nu toe laten epidemiologische studies, bijvoorbeeld over hoogspanningsmasten, vaak alleen een verhoogde kans zien op lymfatische leukemie en hersentumoren. Dit zijn de meest voorkomende kankers bij kinderen. Voor de rest van de kankers zijn er te weinig patiënten en daardoor vallen deze buiten de analyses. Eigenlijk zijn deze studies dus aspecifiek, relaties met zeldzame tumoren hebben bij voorbaat al weinig kans om ontdekt te worden. Op dit moment wordt er veel onderzoek gedaan naar de rol van het immuunsysteem bij het ontstaan van kanker. Wanneer het immuunsysteem kankercellen niet goed herkent hebben kankercellen een grotere kans zich te kunnen ontwikkelen tot een tumor. Dat het immuunsysteem van kinderen minder goed werkt dan dat van volwassenen is erg onwaarschijnlijk, want dan zou de incidentie van kanker bij kinderen veel hoger moeten zijn dan nu het geval is. Vergeleken met volwassenen is de incidentie van kanker bij kinderen te verwaarlozen. Op dit moment lijkt het onwaarschijnlijk dat bepaalde gendefecten die tot kanker kunnen leiden door bepaalde carcinogenen veroorzaakt zijn. Er zijn ook geen aanwijzingen dat blootstelling aan carcinogenen op kinderleeftijd kan leiden tot kanker op volwassen leeftijd. Alleen van zonlicht is bekend dat hoge exposities op jonge leeftijd tot huidkanker als volwassene kunnen leiden. Wanneer zou blijken dat kinderen gevoeliger zijn voor bepaalde carcinogenen, zal dit geen invloed hebben op de incidentie van kindertumoren. Eerder zouden kinderen gevoeliger kunnen zijn voor carcinogenen, die leiden tot kanker op volwassen leeftijd. Op dit moment is het echter niet waarschijnlijk dat dit het geval is. Waarschijnlijk spelen genetische afwijkingen, bijvoorbeeld syndromen of familiaire afwijkingen aan tumorsuppressorgenen, een veel belangrijkere rol bij het ontstaan van kanker bij kinderen dan carcinogenen uit de omgeving. Bepaalde syndromen kunnen soms gekoppeld zijn aan afwijkingen in genen die leiden tot het ontstaan van kanker. Deze syndromen zijn echter maar verantwoordelijk voor 1 tot 2 procent van alle kankers bij kinderen. Dit neemt niet weg dat alle kankers bij kinderen waarschijnlijk een genetische basis hebben, of wel een afwijkend tumorgen of een gemuteerd tumorsuppressorgen. Voor stoffen waarvan bekend is dat ze carcinogeen zijn moeten maatregelen genomen worden, bijvoorbeeld aanpassing van normen voor stoffen. Maatregelen tegen carcinogenen in de leefomgeving moeten echter niet alleen voor kinderen, maar ook voor volwassenen worden toegepast. Dergelijke maatregelen hebben echter vaak grote economische gevolgen. Voor het nemen van maatregelen specifiek voor kinderen bestaat er op dit moment geen enkele reden. Bovendien hebben maatregelen niet altijd het gewenste effect. In Japan is er een onderzoek gedaan naar vroege screening voor neuroblastoom, om zo het aantal kinderen met een vergevorderde tumor te laten afnemen. Kinderen die volgens de screening neuroblastoom
89
hadden, bleken ook vaak werkelijk een neuroblastoom te hebben en zij werden hiervoor behandeld. De screening bleek echter geen gunstige gevolgen te hebben voor de prognose van alle kinderen die met neuroblastoom werden gediagnosticeerd, aangezien een groot aantal van de vroege tumoren normaal gesproken spontaan in regressie gaat. Hierdoor werden door vroege screening kinderen behandeld die achteraf gezien waarschijnlijk nooit klachten zouden hebben gekregen. Bij communicatie naar de bevolking moet de huidige stand van zaken, met betrekking tot carcinogene stoffen in de omgeving en kanker bij kinderen, duidelijk verteld worden. Op dit moment is er nog vrijwel geen oorzakelijk verband bewezen. Ouders van patiënten zijn erg geneigd om de oorzaak in allerlei omgevingsinvloeden te zoeken, bijvoorbeeld voeding of pesticiden. Het is echter veel waarschijnlijker dat kanker bij kinderen veroorzaakt wordt door aangeboren genetische defecten en dat carcinogenen uit de omgeving geen rol spelen.
90
IV.
Resultaten electronische vragenlijst
Aan een aantal deskundigen in het buitenland werden per e-mail de volgende vragen gesteld: 1. Do you think there is a difference in susceptibility to environmental carcinogens between children and adults? 2. Which mechanisms can be responsible for a possible difference in susceptibility (for example DNA repair/ immune system activity/ cell proliferation/ other mechanisms) and in what manner? 3. Should additional measures be taken to reduce the risk of children? 4. What measures can be taken to protect children? Naar aanleiding van de vragenlijst kwamen er 21 bruikbare reacties binnen van de volgende deskundigen: Prof. B. Bridges University of Sussex, United Kingdom Prof. N. van Larebeke Universiteit Gent, Belgium Dr. C. Vergely ISIS/Eurodis, France Dr. M. Martuzzi World Health Organization, Italy Dr. L. Tomatis ISDE, Italy Dr. A. Fucic Institute for Medical Research and Occupational Health, Croatia Prof. A. Preece University of Bristol, United Kingdom G. Charnley, Ph.D. HealthRisk Strategies, USA D. Hattis, Ph.D. Clark University, USA L.M. Anderson, Ph.D., D.A.B.T. National Cancer Institute, FDRDC Dr. G. Kendall National Radiological Protection Board, United Kingdom Prof. J. Golding ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), United Kingdom Dr. R. Clapp Boston University School of Public Health, USA Dr. A.R. Osornio Vargas Inst. Nacional de Cancerologia PUMA, Mexico P. Bofetta, MD, MPH International Agency for Research on Cancer (IARC), France Dr. L. Birnbaum Environmental Protection Agency (EPA), USA Prof. R. Harrison OBE Birmingham University, United Kingdom Prof. L. Hens Vrije Universiteit Brussel, Belgium
91
-
M.L. Dourson, Ph.D., DABT Toxicology Excellence for Risk Assessment, USA Dr. R. Wakeford Britisch Nuclear Fuels plc, United Kingdom Dr. J.A. Graham American Chemistry Council, USA
In de eerste 2 vragen werd gevraagd aan te geven of de deskundige dacht dat er een verschil in gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen bestaat tussen kinderen en volwassenen, en welke mechanismen hiervoor eventueel verantwoordelijk zouden kunnen zijn. De meningen liepen hier duidelijk uiteen. A. Preece: Er is duidelijk bewijs voor een hogere gevoeligheid van kinderen voor ioniserende straling, een duidelijk omgevingscarcinogeen. In overeenstemming hiermee kan gezegd worden dat dit mogelijk ook voor andere carcinogenen geldt. De leeftijdsspecifieke kankerincidentie is hoog voor kinderen, daalt gedurende de postpuberteit en stijgt opnieuw in oudere volwassenen. Dit wijst op een verhoogde gevoeligheid van jonge kinderen, hoewel inutero blootstelling en genetische factoren ook een rol kunnen spelen. Een hogere gevoeligheid voor carcinogenen vergeleken met volwassenen wordt mogelijk veroorzaakt door een nog niet volledig functionerend immuunsysteem bij kinderen. Verder is er mogelijk een verhoogde opname van carcinogenen, waarvan sommige vetoplosbaar zijn en zich kunnen concentreren in borstvoeding. Dit in combinatie met een langere levensduur om schade te uiten en een snellere celdeling kan een verhoogde gevoeligheid van kinderen verklaren. Mogelijk zijn ook apoptotische mechanismen nog niet volledig functioneel bij kinderen. D. Hattis: Uit een analyse van dierexperimentele onderzoeksgegevens blijkt dat er over het algemeen een hogere gevoeligheid voor carcinogenese is na blootstellingen gedurende vroege stadia van het leven. Het meest waarschijnlijke mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk is, is de verhoogde celdeling op jonge leeftijd. R. Wakeford: Er is een duidelijk hoger kankerrisico na blootstelling aan ioniserende straling op jonge leeftijd dan na blootstelling op oudere leeftijden. Het is niet bekend of dit ook geldt voor andere carcinogenen. L.M. Anderson: Er is zo goed als zeker een verschil in gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen tussen kinderen en volwassenen, hoewel dit voor mensen moeilijk vast te stellen is. Het meest aannemelijke mechanisme dat de verhoogde gevoeligheid van kinderen kan verklaren, is een hoge mate van celdeling bij kinderen. Hierdoor wordt DNA schade gefixeerd en ontstaan mutaties, voordat reparatie van de schade kan plaatsvinden. Voor zeer jonge kinderen kan een sub-adulte capabiliteit van carcinogeen-detoxificatie ook belangrijk zijn. R. Clapp: Kinderen zijn gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen. Het beste voorbeeld is de relatie tussen radioactief jood en schildklierkanker bij kinderen. Zowel het immuunsysteem, als celproliferatie en DNA repair zouden misschien een rol kunnen spelen. Hierover konden verder echter geen uitspraken worden gedaan. L. Tomatis: Kinderen hebben een hogere gevoeligheid voor carcinogenen dan volwassenen. Met name gedurende de prenatale en prezygotische kan de gevoeligheid hoger zijn. Er zijn studies gedaan naar acute leukemieën bij kinderen, waarbij direct na de geboorte
92
chromosomale translocaties gevonden werden bij kinderen die later (na 1-10 jaar) leukemie ontwikkelden. De schade aan de chromosomen werd veroorzaakt bij doseringen (van een medicijn/pesticide/voedselbestanddeel) die geen duidelijk schadelijke invloed hadden op de gezondheid van de moeder of de ontwikkeling van de foetus. Dr. A.R. Osornio Vargas: Kinderen zijn gevoeliger voor blootstellingen gedurende bepaalde kritieke stadia van ontwikkeling. Zowel DNA repair als immuunsysteemactiviteit en celproliferatie kunnen de gevoeligheid beïnvloeden. Het stadium van ontwikkeling waarin een blootstelling plaatsvindt bepaalt hoe groot de gevoeligheid is. Het is nog niet duidelijk na hoeveel tijd schade tot uiting zal komen. Een deel van de gevallen van kanker bij volwassenen kan op vroege leeftijd veroorzaakt zijn. L. Birnbaum: Er is een verschil in gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Dit geldt zeker voor embryo’s/ foetussen en neonaten. De puberteit is mogelijk ook een periode van een verhoogde gevoeligheid, vooral met betrekking tot hormoon-gemedieerde tumoren. Mechanismen die hierbij een rol kunnen spelen zijn DNA repair, immuunsysteem activiteit, cel proliferatie en endocriene disruptie. R. Harrison: De recente risicoschattingen van de US EPA is voor een groot deel gebaseerd op dierstudies. Hoewel het moeilijk is deze resultaten te extrapoleren naar mensen, is het erg aannemelijk dat er een hogere gevoeligheid van kinderen is voor een aantal toxinen uit de omgeving (maar niet noodzakelijkerwijs alle). M. Martuzzi: Er is een verschil in gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen. Kinderen kunnen niet als kleine volwassenen gezien worden. DNA repair, immuunsysteemactiviteit en celproliferatie kunnen individueel gezien relevant zijn, maar kunnen ook in combinatie werken. A. Fucic: Er is een verschil in gevoeligheid voor carcinogenen tussen volwassenen en kinderen. Dit werkt echter in twee richtingen: kinderen kunnen zowel gevoeliger als ongevoeliger zijn. Dit is afhankelijk van het soort carcinogeen en het stadium van ontwikkeling. Echter, over het algemeen genomen zijn kinderen gevoeliger. Celproliferatie, immuunsysteem activiteit en DNA repair zijn alledrie relevante mechanismen en kunnen in combinatie werken. P. Boffetta: Het vraagstuk over de gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen is erg complex, en de gevoeligheid is afhankelijk van het type carcinogeen en de blootstellingsroute. Er zijn zowel studies die een hogere gevoeligheid als studies die een lagere gevoeligheid van kinderen vergeleken met volwassenen suggereren. Op dit moment is er nog veel onbekend op dit gebied. Op basis van de huidige kennis, kan niet gezegd worden of blootstelling aan carcinogenen als kind een hogere kans op kanker als volwassene geeft dan een vergelijkbare blootstelling op een later tijdstip in het leven. Het is niet duidelijk of gevoeligheid hierbij een rol speelt, hoewel latentie een belangrijke dimensie van het risico van elke milieugeassocieerde kanker is. G. Kendall: Met betrekking tot ioniserende straling, is er geen direct bewijs voor een relatie tussen radioactiviteit in de omgeving en kanker bij kinderen. In een kankeronderzoek in het Verenigd Koninkrijk is een mogelijk verband tussen kanker bij kinderen en radonblootstelling en gamma-straling onderzocht, maar er werd geen relatie gevonden. Ioniserende straling kan wel kanker bij kinderen veroorzaken wanneer het gaat om bestraling. Het meest bekend is in
93
utero bestraling voor medische doeleinden, maar dit is wordt niet gezien als een omgevingscarcinogeen. De oorzaak van kanker bij kinderen is nog grotendeels onduidelijk, ook over mechanismen die mogelijk verschillen tussen kinderen en volwassenen is nog niet veel bekend. B. Bridges: Er is geen bewijs dat wijst op een algemeen antwoord met betrekking tot de risico’s van chemische carcinogenen. Sommige carcinogenen zullen effectiever zijn in kinderen, andere niet. In de meeste gevallen is dit niet bekend. Over het algemeen wordt vaak aangenomen dat kinderen gevoeliger zijn voor chemicaliën, net zoals voor straling, maar op dit moment is het te vroeg om hier een uitspraak over te doen. J. Golding: Misschien is er een verschil in gevoeligheid voor carcinogenen tussen kinderen en volwassenen. Mechanismen die hiervoor verantwoordelijk zouden kunnen zijn, zijn onbekend. L. Hens: Er zijn maar weinig data beschikbaar over verschillen in gevoeligheid tussen volwassenen en kinderen. Er is theoretisch gezien bewijs (bijvoorbeeld een snellere celdeling), maar harde gegevens ontbreken. Andere factoren dan gevoeligheid kunnen ook belangrijk zijn. Bijvoorbeeld een langere blootstellingstijd van kinderen aan persistente mutagenen. Wat betreft mogelijke mechanismen die een rol spelen bij verschillen in gevoeligheid, zijn er op DNA niveau geen verschillen voorstelbaar. Bij de regulatie van de transcriptie en op het moment van celdeling zijn meerdere typen van interferentie mogelijk. Op post-transcriptie niveau zijn er ook verschillende typen van interferentie voorstelbaar die kinderen, maar vooral embryo’s en foetussen gevoeliger kunnen maken voor de activiteit van carcinogenen. Zowel verschijnselen op transcriptie als post-transcriptie niveau kunnen verschillende systemen van het lichaam beinvloeden. M.L. Dourson: Voor sommige chemicaliën is er een verschil in gevoeligheid tussen kinderen en volwassenen, voor andere niet. De ene keer kunnen volwassenen gevoeliger zijn dan kinderen, de andere keer zijn kinderen het gevoeligst. DNA repair, immuunsysteem activiteit en celproliferatie kunnen alledrie een rol spelen bij verschillen in gevoeligheid. Daarnaast zijn ook kinetische verschillen (bijvoorbeeld in het metabolisme van stoffen) belangrijk. De gevoeligheid kan per stof verschillen. C. Vergely: Het is niet bekend of er een verschil in gevoeligheid voor omgevingscarcinogenen is tussen volwassenen en kinderen. Op 16-18 jarige leeftijd is een kind ongeveer volwassenen. Tijdens deze 18 jaren wordt de genetische expressie constant veranderd. Wat de invloed van deze maturatie op de gevoeligheid voor carcinogenen is, is niet duidelijk. Mogelijk spelen verschillen in genetische expressie een rol, maar het precieze mechanisme is niet bekend. J. Graham: Kankers bij kinderen worden waarschijnlijk niet veroorzaakt door omgevingsblootstellingen. Er is daarom geen verhoogde gevoeligheid van kinderen voor carcinogenen. Over de invloed van blootstellingen op kinderleeftijd op het ontstaan van kanker op volwassen leeftijd, verschillen de meningen. G. Charnley: Leeftijdsafhankelijke gevoeligheid voor carcinogenen is afhankelijk van de stof en de dosis. De National Academy of Sciences heeft een rapport uitgebracht: Pesticides in the Diets of Infants and Children. Hierin werd literatuur geanalyseerd over proefdieren die aan carcinogenen werden blootsgesteld tijdens verschillende leeftijden. Bij een update hiervan
94
bleek dat in 15% van de studies leeftijd geen effect had op de kankerincidentie. De rest van de studies was verdeeld: in de helft waren jongere dieren gevoeliger en in de andere helft waren jongere dieren minder gevoelig dan volwassenen. Uit deze studies kunnen echter geen conclusies getrokken worden over dosis-respons relaties en kan niet voorspeld worden wat er gebeurd bij blootstellingen aan lagere doseringen (De doseringen waren veel hoger dan het geval kan zijn bij omgevingsblootstellingen. Het effect bij een lagere dosis kan sterk verschillen van het effect bij hoge doseringen). Bij lage blootstellingen die de verdedigingsmechanismen van het lichaam niet verzadigen, is er waarschijnlijk geen groot verschil in gevoeligheid voor de meeste chemicaliën. In de US zijn er geen duidelijke trends in de tijd te zien voor kankers bij kinderen. Een uitzondering hierop is een verhoogde incidentie van tumoren van het zenuwstelsel (vroeg stadium), maar deze stijging hangt samen met de introductie en het wijdverspreide gebruik van CT scans om deze tumoren te ontdekken. Op dit moment zijn er geen databases voor de incidentie van kankers bij kinderen die een karakterisering van trends toelaten, wanneer deze er zouden zijn. Er zijn ook onvoldoende gegevens om te kunnen bepalen of kankertrends bij volwassenen gerelateerd zijn aan blootstellingen op jonge leeftijd. Naast demografische variabelen (leeftijd, geslacht, ras, sociaal-economische status) zijn er voor kankers bij kinderen vooral relaties gelegd met genetische afwijkingen, erfelijke factoren of een familiale geschiedenis van kanker. Er zijn maar weinig duidelijke relaties gelegd tussen omgevingsfactoren en kankers bij kinderen, de meest bekende is ioniserende straling. N. van Larebeke: Embryo’s, foetussen en kinderen zijn gevoeliger voor omgevingscarcinogenen dan volwassenen om de volgende redenen: - Ten tijde van de geboorte heeft ongeveer 25% en bij het begin van de volwassen periode heeft ongeveer 50% van alle celdelingen al plaatsgevonden, zeker in de stamcellen. Een blootstelling kan dus per tijdseenheid meer mutaties veroorzaken in kinderen dan in volwassenen. - Tijdens de ontwikkeling zijn cel-cel contacten erg belangrijk, en verstoring hiervan kan resulteren in ernstigere gevolgen dan bij volwassenen. - Verstoring van paracriene of endocriene regulatie leidt tot ernstigere effecten (bijvoorbeeld testis kanker). - DNA repair is niet altijd even actief. - Kinderen hebben meer tijd beschikbaar voor de ontwikkeling van pathologische processen. In de derde en vierde vraag van de lijst werd gevraagd of er aanvullende maatregelen genomen moeten worden om het risico van kinderen te reduceren, en welke genomen kunnen worden om kinderen te beschermen. A. Preece: Maatregelen zouden zich kunnen richten op tabaksrook in de omgeving, natuurlijke carcinogenen in gemaksvoeding en fyto-oestrogenen. Hierop kan extra toezicht gehouden worden en controle worden uitgeoefend. Het verzamelen van epidemiologische gegevens, en controle van vervuiling door omgevingsmonitoring is nodig voor de identificatie van mogelijke kosten-effectieve maatregelen. D. Hattis: Vanwege de hogere gevoeligheid op jonge leeftijd, is het aannemelijk dat het vermijden van een bepaalde blootstelling van kinderen op lange termijn tot een grotere gezondheidswinst zal leiden, dan het vermijden van eenzelfde blootstelling van volwassenen. Bij interventies om blootstellingen aan genotoxische carcinogenen te beperken (bijvoorbeeld
95
acrylamide in voeding) zou aan reductie van blootstelling van jonge mensen een wat grotere prioriteit gegeven moeten worden, dan normaalgesproken het geval zou zijn geweest. J. Golding: Maatregelen moeten genomen worden wanneer bekend is wat de werkelijke risico’s van omgevingscarcinogenen zijn voor kinderen. Welke maatregelen getroffen moeten worden, is afhankelijk van de aard van de blootstellingen waarvoor kinderen at risk zijn. L.M. Anderson: Aanvullende maatregelen kunnen nuttig zijn. Deze kunnen onder andere een reductie van de blootstelling inhouden en stimulatie van de consumptie van anti-oxidanten in groenten en fruit. R. Clapp: Er moeten aanvullende maatregelen worden genomen om het risico van kinderen te verminderen, om de eenvoudige reden dat een verhoogde gevoeligheid vraagt om extra bescherming. Maatregelen die genomen zouden kunnen worden zijn: reductie van de carcinogene blootstelling aan zonlicht (UV); toxische chemicaliën binnenshuis, in drinkwater en lucht; asbest in scholen en onnodige straling van medische en tandheelkundige röntgenapparatuur en kerncentrales. L. Tomatis: Er moet voorzichtiger omgegaan worden met blootstellingen tijdens de prenatale en prezygotische periode. Er moet een zogenaamd ‘acceptabel’ niveau van blootstelling bepaald worden. Hierbij moet gebruik gemaakt worden van een extra risicofactor voor de grotere gevoeligheid van kinderen. A.R. Osornio Vargas: Preventie is de beste manier: zowel op persoonlijk niveau als op productieniveau moeten blootstellingen gereduceerd worden. P. Boffetta: Vanwege de huidige onzekerheden over verschillen in gevoeligheid, zouden maatregelen genomen moeten worden om de blootstelling aan carcinogenen te minimaliseren. L. Birnbaum: Blootstelling aan carcinogenen moet zoveel mogelijk geminimaliseerd worden. R. Harrison: Blootstellingen kunnen gereduceerd worden. Maatregelen om de blootstelling van kinderen te verminderen kunnen moeilijk genomen worden zonder de blootstelling van volwassenen te reduceren. Het terugbrengen van emissies en lossingen van chemicaliën kunnen mogelijk de blootstelling verminderen. L. Hens: Er moeten geen aanvullende maatregelen specifiek voor kinderen genomen worden. Kinderen moeten beschermd worden door de maatregelen die gelden voor de hele populatie. Eventuele maatregelen moeten gericht zijn op de reductie van de blootstelling voor de hele samenleving. Deze maatregelen moeten dan wel rekening houden met kinderen, onder andere moet rekening gehouden worden met de aanwezigheid van persistente mutagenen in borstvoeding en de verschillende typen en concentraties van carcinogenen in de lucht op het ademniveau van kinderen. M. Dourson: De noodzaak voor maatregelen hangt af van de manier waarop extrapolatie plaatsvindt. Het wordt algemeen aangenomen dat de conservatieve manier van extrapolatie met behulp van lineaire dosis-responscurves ook gevoelige individuen (inclusief kinderen) beschermt, hoewel de U.S. EPA op dit moment aanpassingen overweegt vanwege verschillen in gevoeligheid. Voor extrapolatie met onzekerheidsfactoren wordt ook aangenomen dat de huidige factoren voldoende bescherming bieden.
96
C. Vergely: Er moet meer onderzoek gedaan worden om de mechanismen van carcinogenese in kinderen te identificeren. Verder moet er een intelligent en transparant informatiesysteem ontwikkeld worden voor gegevens over de risico’s van dagelijkse blootstellingen. Om kinderen te beschermen kunnen educatieve maatregelen worden getroffen: er kan informatie gegeven worden aan ouders en kinderen over carcinogenen, hun risico’s en over manieren om blootstelling zelf te beperken. M. Martuzzi: Er moeten specifieke maatregelen voor kinderen in Europa genomen worden (zie actieplan CEHAPE, www.euro.who.int/budapest2004). A. Fucic: Allereerst moeten de huidige relevante blootstellingen geëvalueerd worden, waarbij men zich niet moet beperken tot voedsel, lood en pesticiden, maar ook blootstelling aan straling (zowel ioniserend als niet-ioniserend) en medicijnen (niet gecontroleerd op genotoxiciteit bij kinderen) moet worden meegenomen. J. Graham: Wanneer gekeken wordt naar de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en morbiditeit in kinderen, spelen chemicaliën slechts een beperkte rol. In de Verenigde Staten zijn verkeersongelukken een erg belangrijke oorzaak van de mortaliteit bij kinderen. In andere landen spelen infecties een grote rol. Voor niet-carcinogene effecten is voor sommige chemicaliën een hogere gevoeligheid van kinderen aangetoond (bijvoorbeeld lood, ozon) of wordt dit verwacht. Kinderen moeten beschermd worden tegen negatieve invloeden, op dit gebied wordt echter al veel gedaan: Meerdere richtlijnen (bijvoorbeeld de ‘National Ambient Air Quality Standards’ voor ozon en stikstofoxide) bieden specifiek bescherming voor kinderen. Kinderen moeten beschermd worden voor de meest belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. Hierbij kan gedacht worden aan het geven van voorlichting aan de samenleving om de naleving van veiligheidsregels (bijvoorbeeld veiligheidsgordels, fietshelmen) te verhogen, het verbeteren van de infrastructuur van de volksgezondheid en de toegang tot de zorg. Ook moet er meer onderzoek gedaan worden naar de oorzaken van ziekten bij kinderen zodat deze ziekten beter voorkomen of behandeld kunnen worden. Het ontwikkelen en naleven van verordeningen en andere acties om blootstelling van mensen aan hoge concentraties van chemicaliën te voorkomen zijn noodzakelijk. We moeten echter niet het doel om kinderen tegen andere, grotere, bedreigingen te beschermen, uit het oog verliezen. G. Charnley: De huidige methoden van risicobeoordeling, regulerende strategieën en grenzen voor chemische blootstellingen zijn adequaat om kinderen te beschermen tegen carcinogenen (wanneer het gaat om de bijdrage van blootstelling op jonge leeftijd aan het lifetime kankerrisico). Bij het ontstaan van kankers bij kinderen spelen omgevingsblootstellingen geen significante rol. Kinderen zullen door de huidige regels, voor het grootste deel, beschermd worden tegen kanker door omgevingsblootstellingen. De Europese Unie heeft al ongeveer 300 richtlijnen en regels opgesteld met betrekking tot de luchtkwaliteit, controle op industriële vervuilingen, afvalbeheer en waterkwaliteit. Het toepassen van deze richtlijnen, internationale verdragen en andere activiteiten die gericht zijn op het beperken van chemische blootstellingen, biedt een sterke bescherming voor de gezondheid van kinderen tegen potentiële chemische bedreigingen. In aanvulling hierop is het wel gewenst dat kindspecifieke informatie over blootstelling en toxiciteit, wanneer deze beschikbaar is, meegenomen wordt bij de ontwikkeling van veiligheidsmaatregelen. Wetenschappelijk onderzoek om deze informatie te achterhalen moet worden gestimuleerd. Wanneer dergelijke informatie echter niet aanwezig is, mag aangenomen worden dat de huidige onzekerheids- en veiligheidsfactoren voldoende bescherming voor kinderen bieden. Het bepalen of de huidige maatregelen kinderen voldoende beschermen is afhankelijk van de mate waarin een stof getest
97
is. In utero en vroeg neonatale testen in proefdieren kunnen gebruikt worden voor het testen op ontwikkelingstoxiciteit en systemische toxiciteit. Wanneer een stof niet voldoende getest is (op ontwikkelingstoxiciteit/systemische toxiciteit) en wanneer verwacht wordt dat kinderen jonger dan zes maanden hieraan blootgesteld worden, is de ontwikkeling van een kindspecifieke blootstellingsgrens of het gebruik van een additionele veiligheidsfactor misschien gerechtvaardigd en moet dit overwogen worden. Over het algemeen gesproken blijken de onzekerheidsfactoren van een factor 100, die gebruikt worden voor de veiligheidsbeoordeling van chemicaliën, het grootste deel van de bevolking (inclusief kinderen) in de meeste gevallen te beschermen. Het toevoegen van een extra veiligheidsfactor voor de blootstellingsgrenzen is overbodig en duur. Bovendien is het niet aannemelijk dat het aanvullende bescherming van de gezondheid zal bieden. N. van Larebeke: Er moeten zeker maatregelen worden genomen om de risico’s van kinderen te reduceren. Mogelijke maatregelen zijn: - Het voorkomen van blootstelling van kinderen aan EMF (electromagnetische velden) boven 0,3 microtesla. Er zijn epidemiologische gegevens dat blootstelling aan EMF van 0,4 of meer microtesla bij kan dragen aan het risico van kanker bij kinderen. Ongeveer 1% van alle kinderen wordt blootgesteld aan deze niveaus van EMF. Ook minder intensieve blootstellingen zouden een risico kunnen inhouden. - Het verhogen van de bewustheid van medisch personeel met betrekking tot de gevaren van diagnostische ioniserende straling. - De bewustheid van ouders met betrekking tot mogelijke risico’s van hun kinderen voor tabakrook in de omgeving moet worden verhoogd. - De bewustheid van ouders met betrekking tot de gevaren die geassocieerd zijn met overmatige blootstelling aan ultraviolet licht (zowel van de zon als van zonnehemels) moet worden verhoogd. - De toegestane concentraties van benzeen in benzine moeten verlaagd worden. - Benzeen emissies van de petrochemische industrie en anderen relevante industrieën moet verlaagd worden. - In de context van Directive 91-414 moeten alle biociden met mutagene of hormoonverstorende eigenschappen geleidelijk afgeschaft worden en vervangen door onschadelijke biociden en, wanneer mogelijk, een biologische aanpak. - Blootstelling aan radon moet zoveel mogelijk gereduceerd worden door de introductie en implementatie van relevante richtlijnen voor constructietechnieken. - Filters voor uitlaatgassen van voertuigen moeten worden geïntroduceerd. - De brandstofconsumptie moet gereduceerd worden (dit houdt ook een verschuiving in naar kleinere en lichtere auto’s met minder krachtige motoren). - Er moet een inventaris opgemaakt worden van de pesticiden die op het niveau van boerderijen gebruikt worden (zoals bestaat in de Amerikaanse staten Oregon, New York en Californië). Een inventaris moet opgemaakt worden van het pesticidengebruik op het (bredere) lokale niveau, waardoor een geografisch beeld geschetst kan worden van het gebruik van elk soort pesticide. De bevolking moet toegang hebben tot deze data vanwege het recht om te weten. - Alle redelijke maatregelen zoals het plaatsen van filters en een betere bescherming van grondwater moeten genomen worden om de vervuiling door bepaalde industrieën, verbrandingsovens en stortplaatsen te verminderen. - Op de lange termijn moeten voertuigen ontworpen worden met minder vervuilende motoren en moet financiële stimulatie van de aanschaf van deze voertuigen overwogen worden.
98
-
-
-
-
-
-
-
Verslapping van de regelgeving om de populatie te beschermen tegen blootstellingen aan zeer lage dosis straling, moet voorkomen worden. In sommige kringen die verbonden zijn met de kernindustrie worden voorstellen gedaan om de bescherming tegen zeer lage dosis straling te verminderen tegen lagere kosten. Met betrekking tot het niet-landbouwkundige gebruik van biociden moet Directive 98/8/CE, over het op de markt brengen van producten met biociden, toegepast worden om alle biociden met mutagene of een hormoonverstorende eigenschappen geleidelijk af te schaffen en de vervangen door minder gevaarlijke biociden. Er moeten diagnostische procedures en hulpmiddelen ontwikkeld worden waarbij geen of minder blootstelling aan ioniserende straling plaatsvindt. Met betrekking tot het lange-afstand transport van electriciteit, dus bij de bouw en het beheer van hoogspanningslijnen, moet rekening gehouden worden met de wenselijkheid de blootstelling van de bevolking aan EMF te beperken. Ingenieurs, architecten en andere professionals die betrokken zijn bij de constructie en uitrusting van huizen en gebouwen, moeten geïnformeerd worden over de risico’s van EMF en aangemoedigd worden om alternatieven met een lagere blootstelling te ontwikkelen en toe te passen. De bewustheid van de bevolking met betrekking tot de gevaren van EMF moet verhoogd worden. Openbare plaatsen waar vaak kinderen komen moeten vrij zijn van tabaksrook. Het gebruik van biociden in het algemeen moet gereduceerd worden. De afhankelijkheid van pesticiden moet gereduceerd worden in de landbouw door geïntegreerd gewassenbeheer, geïntegreerde landbouwsystemen en biologische landbouw. De bewustheid van de bevolking met betrekking tot de gevaren van blootstellingen aan oplosmiddelen (in verf, schoonmaakproducten en bouwmaterialen) moet verhoogd worden. Het transport van goederen moet verschoven worden van de weg naar de spoorwegen en transport per schip. Transport per trein of schip is veel efficiënter qua brandstofgebruik. Een fysico-chemische hygiëne moet worden toegepast. Dit is een nieuwe vorm van hygiëne die bestaat uit het beperken van blootstellingen aan mutagene agentia en agentia met een epigenetisch carcinogeen effect, zoals sommige receptor-bindende of hormoonverstorende agentia. Prioriteit moet gegeven worden aan het beperken van blootstellingen aan tabaksrook in de omgeving, bepaalde biociden (vooral die met een mutagene of hormoonverstorende werking), uitlaatgassen van het verkeer, benzeen, dioxine-achtige stoffen, PCB, gebromeerde vlamvertragers, bestanddelen van plastics met hormoonverstorende eigenschappen, EMF. Blootstelling van zwangere vrouwen, kinderen en mensen in de vruchtbare periode van het leven aan mutagene en/of hormoonverstorende stoffen moet gereduceerd worden om de incidentie van kanker bij kinderen te verminderen. Op dit moment zijn de epidemiologische gegevens die wijzen op een effect van omgevingsfacoren op het ontstaan van kanker bij kinderen nogal schaars. Daardoor is het niet mogelijk een indicatie te geven van het percentage kankers dat voorkomen zou kunnen worden door bepaalde maatregelen. Het verminderen van blootstellingen in utero en tijdens de kindertijd is zeker van groot belang bij het voorkomen van kankers later in het leven.
99
V.
Nederlands beleid ten aanzien van carcinogenen
Beknopt overzicht uit: stageverslag Job Janssen, Hulpverlening Gelderland Midden 2004 Source of Legislation pollution - Act dangerous · General legislation compounds for the environment - Resolution implementation of EU prohibitation directive in Act dangerous compounds for the environment - General chemical product safety Act. - Regulation FR-720 · Benzene - Resolution air quality
·
·
asbestos
- treaty concerning the safety when using asbestos. - Resolution for removing asbestos
- Resolution environment control asbestos Cadmium - Resolution Cadmium in the Act dangerous compounds for the environment 1999
-Regulation to determine the value of cadmium in products
·
Radon
·
Nickel
Content
Specific for children
- General legislation to protect humans and environment against dangerous compounds and preparations in connection with directive 79/831 - Act to implement EU directive 76/769 (including all modifications), in the Act dangerous compounds for the the environment, for restrictions on the marketing and use of certain dangerous compounds and preparations. - Act concerning the chemical safety for some products. *appendix 1 contains compounds who are prohibited in those products.
No
- Regulation that prohibits the manufacturing and import of benzene (FR-720) - Resolution including emission limits for benzene in the air. Concentration limit of 10 microgramme per m³ average a year and a guide value of 5 microgramme per m³ average a year. - International treaty from Geneva in 1986 concerning the safety when using asbestos.
Yes; in the act for toys. The limit for benzene in toys is 5 mg per kilo.
- Resolution with rules for removing asbestos when pulling down buildings and demolish objects. - Resolution based on directive 97/217 for rules to prevent and reduce the environemental pollution caused by asbestos. Resolution wtihin the frame of the Act dangerous compounds for the environment and the EU directive 76/769 concerning the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to restrictions on the marketing and use of certain dangerous compounds and preparations. The value limit of cadmium in paint is 1000 mg/kg. Value limits for other products are mentioned in several ministrial regulations. - Resolution concerning the method to determine the value of cadmium in several types of products.
Yes; in the act for toys. The limit for cadmium in toys is 0,6 µg.
-Resolution radiation Resolution for ionizing radiation including radon no protection no - Regulation integral In this regulation nickel is described as an tekst waste list dangerous compound. These dangerous compounds are subjected to EU directive 91/689 on hazardous waste.
100
·
·
Ionizing radiation
- Act nuclear energy
polycyclic aromatic hydrocarb ons (PAHs)
- Resolution polycyclic aromatic hydrocarbons in coatings and products
- Resolution radiation protection
- Act concerning the development and protection of ionizing radiation. - Resolution based on the Act nuclear energy an the EU directives 96/29/Euratom 97/43/Euratom to protect the population to the negative effects of ionizing radiation. In appendix 4 of this resolution emission values for extension to radiation for children and adults are given.
- Resolution based on the Act for dangerous compounds for the environement for PAHs in coatings and products.
101
Yes; - female employees must be informed about the risks for their unborn child and the negative effect of ionizing radiation on breast feeding. Appropriate equipment and techniques must be used when doing radiological operations with children. More stringent prescriptions are made for the exposure of ionizing radiation to children. Yes; it is prohibited to use / import creosoted (with coaltar-destilates) wood for the use of toys and playgrounds
VI.
Europees beleid ten aanzien van carcinogenen
Beknopt overzicht uit: stageverslag Job Janssen, Hulpverlening Gelderland Midden april 2004 Source of pollution
legislation
content
Specific children
·
General legislation
(general) Directive 76/769
no
·
Benzene
SubDirectives 82/806, 89/677
·
Asbestos
·
Cadmium and cadmium combinations
SubDirectives 83/478, 85/610, 1999/77, 91/659, 87/217 SubDirectives 91/338; 1999/51
- Directive concerning restrictions on the marketing and use of several dangerous substances and preparations. This ‘frame-directive’ creates a system; modifications and additions of several compounds are added to appendix 1 of this directive by special directives. - According to this directive toys and its parts may not be put on the market when the concentration of benzene is higher than 5 mg/kg. - This directive adds the limit of benzene, in substances and preparations put on the market, of concentrations equal or higher than 0,1 percent of weight. This directive does not include fuel, waste and substances & preparations destined for industrial use. - These directives concern the use and marketing of the most sorts of asbestos fibres: blue asbestos (crocidolite), brown asbestos (amosite), white asbestos (chrysolite), anthofylite, antinolite and tremolite - This directive concerns the prevention and reduction on the environmental pollution by asbestos.
·
Radon
Directives 90/143, 96/29
·
Nickel
Directive 91/689
·
Ionising radiation
Directives 96/29, 97/43
Yes; special limits for benzene in toys.
no
- Directives concerning the limitations and prescriptions for no the use of cadmium combinations; these are prohibited: 1. For colouring of several synthetics and paint. When marketing products with cadmium as colouring matter or stabilizer the limit for cadmium is 0,1 mass percent. In paint with a high value of zinc the limit of rest concentration cadmium is 0.1 mass percent 2. As stabilizer in several end products which are made out of polyvinyl chloride (PVC) and its copolymers. 3. For using cadmium on metal products and components are to be used in several machines. Some exceptions are possible. no - Directive concerning the protection of the population against exposure to radon indoors. - In directive 96/29 basic norms are described for the protection of public health against ionising radiation including radon. - Directive concerning dangerous waste including nickel. no
no - Directive concerning basic norms on ionising radiation. -Directive 97/43 adds the connection with medical exposure to the previous directive.
·
polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs)
Directive 2000/76
- Directive concerning dangerous waste, including PAHs.
102
for
no
Directive 2000/76 SubDirective 2003/2
·
dioxins
·
Arsenic
·
Regulations Environ2182/2002 mental (2075/92) tobacco smoke (ETS) Decision 2003/33
- Directive concerning the incineration of waste including limit values for the emission of dioxins. - Directive concerning the marketing and use of arsenic.
- Regulation concerning detailed rules for the Community Tobacco Fund. - Regulation 2075/92 with regard to the Community Tobacco Fund. Special measures are taken to protect the population against passive smoking. - This decision gives conditions for advertising and sponsoring of tobacco products.
103
no Yes; this directive specifies the risk for children when using arsenic in playground products. no
