Kanker 3 types
Carcinomas: epitheel tumoren (long, borst, slokdarm,..) 90% van alle kankers
Sarcomas: mesodorme tumoren (vet adiposaroom, spieren myosarcoom, been,…)
Lymfomen en leukemies: tumoren in de lymfenknopen, of bloedkankers
Tumor: hoop cellen die ongecontroleerd deelt, maar op een plaats blijft. = goedaardige tumor Kanker: refereert naar kwaadaardige tumors die verspreiden doorheen het lichaam. = kwaadaardige tumor
Eigenschappen van kankercellen
Groeien onafhankelijk van groeifactoren, en continu
Kunnen groeien zonder verankerd te zijn met andere cellen (anchorage independant)
Groeien door ondanks ruimte gebrek, niet onderheven aan contact inhibitie
Zorgen voor angiogenese (bloedvaten groei)
Kunnen invaseren(omliggende weefsels binnendringen) en metastaseren( via de bloedbaan op totaal in totaal andere lichaamsdelen terecht komen)
Deze eigenschappen ontstaan door een opstappeling van mutaties in verschillende genen.
Hoe ontstaan deze mutaties
Chemische carcinogenen
Straling
Virussen, Bacteriën en parazieten
Aangeboren mutaties
Chemische Carcinogenen Vaak niet carcinogenen kankerverwekkend gemaakt door lever (=pre‐carcinogeen) Dit door de Cytochroom P450 familie Ringbase analogen: carcinogenen chemicaliën die sterk op ringbasen lijken en zich in het DNA laten incorporeren waar ze een fout kunnen veroorzaken Ringbase modificerende agentia: radicalen en superoxiden, soms ‘giftig’ gemaakt door P450 familie.(bv PCB; polychlorineerde bifenyls). Vormen covalente bindingen tussen de basen.
1
Intercallerende agentie: gaan zich tussen de basen plaatsen (tussen de treden van de trap) en kunnen bij translatie/transcriptie herkent worden als extra base (insertie) of als ze te groot zijn kunnen ze een deletie uitlokken omdat ze een lus van het DNA rond zich binden (wordt dan ook nietmeer afgeleen. Chemicaliën kunnen ook dubbele breuken etc uitlokken. Ames test Test om carcinogeniteit van chemicaliën te testen. Brengen bacterie met gemuteerde (non‐actief gemaakte) histidine kataboliserende operon in cultuur met te onderzoeken carcinogeen. Normaal zou er geen bacterie kolonies kunnen ontstaan (vanwege gebrek aan histidine), maar als carcinogeen de oorspronkelijke mutatie in het histidine gen teniet doet groeien er wel kolonies. Bij pre‐carcinogeen wordt het eerst behandeld met lever homogenaat. Straling X‐ straling worden ioniserende stralingen genoemd omdat ze elektronen verwijderen en zo reactieve ionen creëren die kunnen leiden tot allerhanden mutaties, van dimerisatie tot enkele en dubbele breuken. UV straling dringt niet diep door en wordt bijna volledig geabsorveerd door de huid. Als ze hier genoeg energie kan leveren leidt het tot vorming van pyrimidine dimeren. Wanneer een CC dimeer bijvoorbeeld niet hersteld wordt kan ze bij transcriptie herkent worden als TT. Dit is het signatuur van UV‐geïnduceerde kankers. Virussen en andere invasieve organismen Verschillende kankers worden door virussen (HPV, Epstein‐Barr, Hep.B, Hep.C,…) veroorzaakt, maar ook bacteriën (Heliobacter Pilori:maagkanker) en parasieten (platwormen:blaas rectum kankers) lokken ze uit. Gebeurt grofweg op 2 manieren 1. Vernietiging en ontsteking van weefsel lokt immuunreactie uit. Mechanismen van immuunsysteem produceren veel ROS (Reactive Oxygen Species) vrij die leiden tot mutaties. Netto resultaat is verhoogde incidentie op kanker 2. Proliferatie van de gastheercel uitlokken. Ofwel rechtstreekse actie van de virale genen, oftewel door verandering van het gedrag van de gastheercel door het virus.
In welke genen vinden deze mutaties plaats Deze mutaties kunnen kankers uitlokken wanneer ze effectief gebeuren in een van de volgende genen klassen: oncogenen of tumor supressor genen (verder onderverdeelt in Gate keepers en Care takers) Tumor Supressor Genen Mutaties in deze genen leiden zelf niet rechtstreeks naar kanker, maar zetten de poort naar kanker wel wagenwijd open. Hun verlies, hun inactivatie leidt tot kankers. Deze genen coderen voor Apoptose inducerende genen en reparatie genen. 2
Gate Keepers
Dit zijn genen die iets controlleren en tegenhouden als er iets mis gaat, eventueel induceren ze ook apoptose. Belangrijkste: p53. 50% van alle tumors hebben mutaties in p53. Mutatie in een van de twee homologen genen is al voldoende(p53 is een tetrameer, enkel functioneel bij 4 niet gemuteerde subeenheden). P53 stopt de celcyclus bij schade, en leidt Apoptose in als de schade onherstelbaar blijkt te zijn. HPV interfereer met beide p53 en RB. Dit doet het door productie van proteïnen die tussenkomen in hun functie. Het APC gen is bijvoorbeeld gemoeid in de Wnt pathway. Deze Pathway als ze aanstaat leidt tot de proliferatie. De proliferatie wordt gestimuleerd door β‐Catrine. Als de Pathway af staat wordt dit vernietigd door het destruction complex (waarvan APC een deel uitmaakt). Het APC muteerd wordt Apc niet correct geproduceert waardoor het destruction complex niet gevormd kan worden en Wnt pathway constant aan staat. Care Takers
Deze enzymen zijn de enzymen die fouten herkennen en/of herstellen. Wanneer er hier iets mis gaat ontstaat er genetische instabiliteit. Dit heeft tot gevolg dat mutaties zich accumuleren en veel vaker voordoen. Dit gecombineerd met een deficiëntie tot apoptose = tumor/kanker. Epigenetische veranderingen miRNA’s In sommige kankers worden er over gemethyleerde TSG tegen gekomen. Deze methylering kan de genen dus ook silencen. miRNA’s kunnen op twee manieren meedoen. Door overproductie en silencing van TSG, of door onderproductie en teveel expressie van oncogenen. de reden voor deze fout ligt in mutaties van promotors ofzo.
3
Oncogenen Gedefinieerd als: Aanwezigheid van dit gen leidt tot kanker. bijvoorbeeld: mutatie in TCA enzymen genen zou enkel leiden tot over actieve TCA cyclus of stilvallen van TCA. Mutatie in secretorische enzymen productie pathway zou enkel leiden tot inefficientie van de pathway of over efficientie. Een mutatie in een oncogen kan bevoorbeelde leiden tot ongecontroleerde groei (wel een kankerkenmerk). Dit gezegd zijnde. Een enkel oncogeen is meestal niet voldoende om kanker uit te lokken. Meestal is er een samenspel van verschillende oncogenen nodig. Oncogenen ontstaan uit hun gezonde cellulaire voorganger de proto‐oncogenen. Proto‐oncogenen voeren (meestal) vitale functies uit en zijn volledig onschadelijk in hun niet gemuteerde toestand. Een paar voorbeelde van mutaties die kunnen leiden tot oncogenen. Punt‐mutaties Vervanging van een enkel nucleotide kan leiden tot een compleet ander AZ en een compleet ander enzym. (meest voorkomend bij RAS) Gen amplificatie Meer kopien van een gen hebben dan normaal leid tot meer transcripten, leidt tot meer enzymen leidt soms tot kanker. (25% van borst en eierstok kankers amplificatie in ERBB2, groeifactoren) Chromosomale translocatie Translocatie van een gen naar een trascriptioneel actievere regio (Burkitt‐lymfoma, Eppstein‐Barr virus. Translocatie van MYC gen op chromosoom 8 naar 14 naast anti‐lichamen producerende genen → overexpressie MYC (proliferatie factoren) ) Ontstaan van fusie proteïnen door breuken en reciprocale uitwisseling ( Philladelphia Chromosoom, chronische myelogeneuse leukemie. Uitwisseling tussen chromosomen 9 en 22. Fusie proteïnen gedraagd zich kankerig) Locaal DNA herschikking Voorbeelden, inserties, deleties, inversies (omdraaien) en transposities. Kan binnen eenzelfde gen gebeuren, maar kan ook gebeuren tussen naast elkaar liggende genen. Combinatie van beide kan leiden tot consequent actieve proteïnen, of ongevoelig gemaakt worden voor inhibitoren etc. Insertionale Mutagenese Retro‐virussen kunnen ‘per ongeluk’ oncogenen creëren. Dit door insertie van hun genen in een chromosoom naast een proto‐oncogeen. Ze high jacken dan enhancers en eIF’s waardoor het naast liggen proto‐oncogeen ook overgestimuleerd wordt.
4
Categorieën oncogenen Ruwweg 6 categorieën
Groei factoren: productie van eigen groeifactoren, stimuleerd zijn eigen proliferatie (bv: V‐sis gene en PDGF stimulatie)
Receptors: over productie of constituent actief geworden(=geen boodschappermoleculen meet nodig om actief te zijn). Receptors in de growth signaling pathways bv TRK (tyrosine receptor kinase) ERBB2
PM GTP‐bindende proteïnen: hyperactieve receptoren zoals bijvoorbeeld Ras. Veelvoorkomend in kankers
Non‐receptor proteïnen kinase: onderdeel van vele groei signaal pathways, fosforylatie cascades. Mutaties kunnen overactitviteit doen ontstaan.
Transcriptie factoren: productie van mutatante vormen in grote quantiteiten van bepaalde transcriptie factors lokt verandering in expressie patroon uit. Bijvoorbeeld Burkitt‐lymfoma en het Myc.
Cell cyclus/Apoptose regelaars: productie van hyperactieve Cdk en Cyclines (sarcomas en borstkankers), overproductie van apoptose inhibitoren (bv Bcl‐2 door chromosomale translocatie)
Concrete effecten van de mutaties 1. Zelfvoorzienend in groei factoren: normale cellen hebben externe groei factoren nodig om te proliferen. Kankercellen hebben voldoende gemuteerde proteïnen in groei signaal pathways om geen externe groei factoren nodig te hebben. Mutaties in het Ras‐Pathway komen voor in 25‐30% van alle kankers 2. Ongevoeligheid voor groei repressie signalen: kankercellen hebben mutaties verworven die hen ongevoelig maken voor groei inhibitie signalen (TGFβ:Cdk inhibitor, Rb mutatie) en ze zelfs zelf produceren 3. Ontwijking van Apoptose: geen zelfmoordsignaal meer vanuit de cel. Dit door mutaties in bijvoorbeeld p53 of MDM2 gen dat codeert voor Mdm2 dat p53 vernietigd (overactiviteit). Overproductie van Bcl‐2,… 4. Immortalisatie: aanmaak van telomerase lijdt tot onbeperkte delingsmogelijkheden → verlenging van de telomeren. 5. Angiogenese: productie van VEGF (vascular endothelial growth factor) en FGF (fibroblast growth factor) induceert de aanmaake van bloedvaten die tumor van voldoende voeding en zuurstof kunnen voorzien. MMP (matrix metalloproteinase ) lost extracellulaire matrix op zodat mirgatie gemakkelijker gaat . 6. Invasie en Metastase: hiervoor zijn 3 dingen nodig: verlies van cel‐cel adhesie (normale cellen gaan dood als ze geen adhesie aan andere cellen hebben, E‐cadherine verlies of vernietiging) verhoogde motilitieit (belangrijke rol voor Rho GTPasen) en productie van proteasen om extracellulaire matrix en basale lamina te doorbreken. Waarheen het 5
metastaseert hangt af welk capilaire bed het het eerst tegenkomt en hangt af van affiniteit voor bepaalde organen van de kankercel (Seed‐Soil theorie).
Verloop van tumor/kanker Kankercellen hebben vaak een aantal fasen. In de initatie fase wordt een mutatie geintroduceert. De promotie fase is een fase waarin dat er een bepaalde eigenschap geselecteerd wordt, als de mutatie die de pro‐kankercel heeft ondergaan deze eigenschap positief beinvloed zal hij in deze fase prolifereren. Volgende mutaties kunnen de cel dan weer supperieur maken over zijn omringende cellen en weer een natuurlijke selectie uitlokken. en uiteindelijk leid dit tot meer en meer mutaties gericht op snelle celdeling. Genetische instabiliteit, progressie tot tumor en metastase. Voorbeeld: DMBA is een carcinogeen. Croton olie leid tot versnelde celdeling. Samen induceert dit kankers.
Reactie van het Lichaam op kanker Kankercellen verwerven na een tijd ook mutaties in de antigenen, eiwitten en glycoproteinen op hun PM. Deze kunnen een immuun reactie uitlokken en leiden tot de vernietiging van de kankercellen. Maar kankercellen zijn heterogene populaties, dus wanneer de door het immuunsysteem herkende kankercellen vernietigd worden zullen er ook cellen zijn die niet herkend worden en die kankeren gewoon door. Hiernaast zijn er ook kankers die het immuunsysteem zelf gaan onderdrukken door de T‐lymfocyten te vernietigen. Soms is de celdeling ook gewoon zo snel dat het immuunsysteem niet kan volgen.
6
De micro omgeving (naastliggende cellen) van de tumorcel kunnen soms ook reageren door de productie van groei inhiberende TGFβ. Kankercellen kunnen hier ongevoelig voor worden en het zelf beginnen te produceren.
Diagnose en behandeling Diagnose en screening Kankercellen zijn erg uiteenlopend en hebben daarvoor geen algemene kenmerken die kunnen herkend worden. Er kan wel gekeken worden naar een aantal kenmerken die veel voorkomend zijn en indicaties kunnen geven zoals grote nuclei, prominente nucleoli, verhoogde mitotische index, slecht gedifineerde cel, … Als voldoende kenmerken vanop deze lijst worden waargenomen kan er geconcludeerd dat er kankercellen aanwezig zijn, ookal is er nog geen tumor groei of metastase. Stalen voor onderzoek worden verkregen via biopsies. Ook echo’s en MRI’s kunnen indicaties geven over kankers. Het is van het grootste belang dat kankers worden ontdekt in vroege fasen. Op die manier is er een hoge overlevingskans. Zo is er bijvoorbeeld de Pap smear, een uitstrijkseltje van vaginaal slijm. Dit wordt onderzocht onder de microscoop, als hier kankercellen aanwezig zijn worden ze direct herkent en kan er behandeling begonnen worden. Iets anders is het herkennen van proteinen die gesecreteerd kunnen worden door kankercellen. PSA test is hierop gebaseerd. Prostate specific Anitgene, normaal in lage dosissen aanwezig, maar verhoogde waarden kunnen wijzen op prostaat kanker. Behandeling Chirurgie, Chemoherapie en bestraling zijn meest gebruikte bestrijdingsmethoden voor kanker. Chirugie: bedoelt voor verwijdering van primaire tumoren. Bestraling of radiotherapie: vernietiging achtergebleven kankers na chirugie. Doel is aanbrengen van zoveel genetische schade dat de cel apopteerd (activatie van p53 pathway) of gewoonweg nietmeer kan leven door alle schade en sterft in poging tot mitose Chemotherapie: gebruikt stoffen die cellen in deling dood. 1. Antimetabolica: inhibeert enzymen die nodig zijn voor metabolische pathways voor mitotische deling. Fungeert als competitieve inhibitor 2. Alkalyserende agentia: crosslinken DNA helix, waardoor normale functie verstoord wordt. 3. Antibiotic: verhinderen DNA functie door zich covalent aan het DNA te binden of door topoisomerase werking te verstoren 4. Planten derivaten: inhibering van topoisomerasen, binding aan de micro‐tubuli Doden niet enkel kankercellen, maar ook gewone sneldelende cellen zoals epitheelcellen, haarzakjes,… Straling is daarnaast ook dodelijk voor omliggende cellen.
7
Het kan ook zijn dat de kankercellen mutaties verwerven die leiden tot overexpressie van ABC transporters genaamd MDR‐transporters of multi‐drug resistance. Ookal kan het gros met een bepaalde therapie vernietigd worden als er ook maar een resistente cel overblijft kan deze uitgroeien tot een nieuwe tumor. Alternatieve therapiën Uitlokken van immuunreactie tegen de kankercellen door ‘vaccinatie’ met kanker antigenen. Monoclonale antilichamen kunnen ook gemetastaseerde kankers herkennen en laten uitschakkelen door het immuunsysteem. (Artificieel verkregen antilichamen (zie pag 789) die reageren op bepaald kanker antigen) Molecular Targeting richt zich specifiek op de gemuteerde moleculen. In sommige gevallen kan dit erg efficient zijn ( bijvoorbeeld in geval van de fusie proteïnen). Anti‐angiogenese kan tumor groei in vroege stadia beperken maar verliest meestal nut na een tijd.
8
