Dragers van geneesmiddelen naar tumoren

Nanogeneesmiddelen - kansen en risico's

Inhoud

Dr Margriet Park

1. Wat is nanotechnologie 2. Voordelen van nanogeneesmiddelen 3. Bijwerkingen en mogelijke risico’s 4. RIVM en nano

Nanogeneesmiddelen - kansen en risico's | 21 november 2013

Nanogeneesmiddelen - kansen en risico's | 21 nov 2013

Wat is nanotechnologie?

Toepassingen van nanotechnologie

● Nanotechnology: het maken en manipuleren van materialen op een schaal van 0,000 000 001 m

3


Ontwikkeling van medische toepassingen

4


Nanogeneesmiddelen ●Nanocrystals ●Liposomes

Nanotechnologie

Biologische wetenschappen

Cognitieve wetenschappen

5

Tissue Engineered Products Gene Therapy Drug/device combinations Smart materials Minimally invasive surgery Computer-assisted surgery systems Active medical devices Artificial organs Telemedicine Medical Imaging Diagnostics (lab on a chip)

●Micelles Materiaalwetenschappen

●Polymers ●Proteins ●Cyclic peptides ●Dendrimers ●Carbon nanomaterials ●Nanoshells

Informatietechnologie


●Quantum dots

6


1

Dragers van geneesmiddelen naar tumoren

Strategieën voor transport naar tumoren

Factoren die accumulatie van antikanker middelen in tumoren beperken

Nanogeneesmiddelen kunnen enkele van deze barrieres (gedeeltelijk) wegnemen Lammers, Adv Drug Deliv Rev (2010)

Lammers et al, Brit J Cancer (2008)



Examples of clinically used formulations

Dragers van geneesmiddelen

Kinetiekverschillen 2 5 .0

Doxorubicin (µg/mL)

10.0 PEGylated Liposomal Doxorubicin ( t½ = 50-80 hours ) 2.5 1 .0

Free Doxorubicin ( t½ = 5-10 min )

0 .2 0 .1

0

4

8

12

16

20

24

Time (hours after i.v. injection)

Ook distributie naar andere weefsels!!




Thermotherapie


Toekomstige toepassingen Multi-functional Nanoparticles

– Photothermale ablatie met goud-gecoate silica nanoschelpen ›Technologie licentie: Nanospectra Biosciences Inc, USA ›Clinical investigation http://www.nanospectra.com/

Targeting Imaging Therapie Monitoring

– Magnetisch veld-geïnduceerde thermotherapie met superparamagnetische ijzer oxide nanodeeltjes › MagForce®, MagForce Nanotechnologies AG, Germany ›CE Mark June 2010, available in Germany

Drug delivery indicator

Contrast agent (X-ray, MRI)

Cell death sensor

Cancer cell targeting

Therapeutic

Jim Baker, University of Michigan 11


12


2

Personalized nanomedicine

Kennis over bijwerkingen nanogeneesmiddelen

● Patiënt pre-selectie ● Monitoren van behandelingseffectiviteit ● Personaliseren van de chemotherapie

● Beoordeling van veiligheid en bijwerkingen gebeurt op basis van het gehele product ● Voor dragers van geneesmiddelen zoals liposomen geldt dat ‘nano’gerelateerde bijwerkingen moeilijk te onderscheiden zijn van bijwerkingen van de actieve stof ● Veiligheidsdata voor de nano-component alleen nauwelijks beschikbaar

Lammers et al, Clin Cancer Res (2012) Nanogeneesmiddelen - kansen en risico's | 21 november 2013

Bijwerkingen nanogeneesmiddelen

14


Bekende bijwerking van liposomen Complement activation-related pseudoallergy (CARPA) ● Hypersensitivity reactie van het non-specifieke immuunsysteem. In extreme gevallen: fatale anafylactische reactie ● Reactie vaak binnen minuten, maar soms later ● Wordt vaak niet opgepikt in standaard preklinische immunotox studies ● Micellen en andere op vet gebaseerde dragers kunnen CARPA induceren, maar ook koolstof nanobuisjes ● Goed te beheersen door te starten met lage dosering en paraat hebben van cortico’s

Diameters van liposomen in zelfde orde-grootte als virussen (40-100 nm) Szebeni et al., Adv Drug Del Rev 63:12 (2011) Nanogeneesmiddelen - kansen en risico's | 21 november 2013

Andere mogelijke risico’s? Nature

water molecule

10

-1

DNA

1

1

10

2

Algemene kennis risico’s van nanomaterialen erythrocyte

10

3

10

4

apple

10

5

10

6

10

7

10

● Sommige nanomaterialen worden al decennia lang gebruikt voor andere toepassingen (silica, titanium dioxide, zink oxide, ...), hier: – Andere toepassingen (bv. Blootstelling) dan nanogeneesmiddelen – Andere (simpelere) samenstelling dan nanogeneesmiddelen

8

Nanometres

Nanotechnology


AO3

virus

10

16

● Interactie met het immuunsysteem – vooral macrofagen ● Van sommige nanomaterialen is bekend dat ze na inademing ontstekingsreacties veroorzaken, waarschijnlijk door verhoogde productie van radicalen (want: groter oppervlak) ● Sommige nanomaterialen stapelen in het lichaam nanopore, dendrimer, nanoshell, fullerene, nanotube, nanowire, nanocrystalls

cantilevers, microneedles

lab-on-a-chip

– Lange termijn effecten onduidelijk

● Kinetiek en effecten van nanomaterialen in dierstudies afhankelijk van o.a. grootte en eigenschappen van het oppervlak (lading, structuur, coating, etc.)

Nanomaterialen hebben afmetingen die vergelijkbaar zijn met structuren op subcellulair niveau en kunnen hier mogelijk mee interfereren 17


18


3

Slide 17 AO3

Ook: - veel nanomaterialen hebben neiging tot accumulatie en dus kans op lange termijn effecten. - omdat kinetiek (biobeschikbaarheid, weefseldistributie) anders kan zijn voor net andere materialen (grootte, opp eigenschappen) is kwaliteit erg belangrijk. Dus geen batch-tot-batch variatie in deze nanoeigenschappen. Anders kans op anders kinetiek en andere risico's dan in dossier. Agnes Oomen; 19-11-2013

Issue nanofibres/nanotubes - CNT versus asbest

Kinetiekverschillen: Voorbeeld weefseldistributie van goudbolletjes 4000

10 nm 50 nm 100 nm

3500

250 nm

concentration gold (ng/gram organ)

3000 2500

• Vooral in lever en milt

2000

• 10 nm deeltjes meer wijdverspreid

1500 1000 500 0 Blood

Liver

Spleen

Lungs

Kidneys

Repr. Organs

Thymus

Heart

Brain

Donaldson et al., Particle and Fibre Toxicology, 2010 19


De Jong et al., Biomaterials, 2008 20


Regulering van nanogeneesmiddelen

Wat doet het RIVM?

● Net als gewone geneesmiddelen – er is geen specifieke nanogeneesmiddelen wetgeving

Naast vele projecten over veiligheid van nanomaterialen in het algemeen, nieuw project Nanomedicine: benefits and risks, in opdracht van gezamelijke partijen geneesmiddelenketen

● EMA heeft een aantal ‘reflectiedocumenten’ met overwegingen van toepassing op nanogeneesmiddelen ● Aandacht voor het immuunsysteem gevraagd, maar zonder specifieke richtlijn of teststrategie ● Discussie omtrent ‘nanosimilars’ – wanneer zijn twee complexe nanogeneesmiddelen gelijk?

● Horizon Scan van bestaande en toekomstige (horizon 10 jaar) nanogeneesmiddelen ● Kansen en risico’s, bekend en onbekend ⇒ kennishiaten ● Invullen belangrijke kennishiaten ● Input voor oplossen grote beleidsvraagstukken zorg

● Kinetiek- en effecten afhankelijk van deeltjeseigenschappen: hoe omgaan met batch-variaties? 21


22


Wat doet het RIVM? ● Ondersteuning bij beoordeling geneesmiddeldossiers en scientific advise (preklinische kinetiek), waaronder ook nano-gerelateerde issues. ● Organisatie van het jaarlijkse National Platform Nanomedicine

Bedankt voor uw aandacht!

● Binnenkort LinkedIn group!

23


24


4

Dragers van geneesmiddelen naar tumoren

Recommend Documents