Basismechanismenvan tumoren*

10e$Antwerpse$Oncologiedag$ De$evolu7e$van$de$oncologie$in$de$voorbije$10$jaar$

Basismechanismen*van* tumoren* Prof.*dr.*Filip*Lardon* *

Centrum(voor(Oncologisch(Onderzoek((CORE)( Universiteit(Antwerpen,(Fac.(Geneeskunde(en(Gezondheidswetenschappen(

*

©(Het(is(niet(toegelaten(figuren,(teksten(of(beelden(uit(deze(voordracht(over(te( nemen,(te(kopiëren(en/of(te(verspreiden.( ( Een(deel(van(de(figuren(uit:(( ( "Kanker(biomedisch(bekeken"(L(Bracke(Marc,(Lardon(Filip,(Vandenberghe(Peter,( Vanderkerken(Karin(L(Standaard(Uitgeverij(/(WPG(Uitgevers(België(nv,(Antwerpen,( 2011(L(ISBN(978(90(341(9365(0(L(D/2011/0034/260(L(NUR(871,(954( ( "Een(duidelijke(kijk(op(kanker.(Als(een(cel(in(het(lichaam(ontspoort(..."(L(Lardon(Filip( L(Standaard(Uitgeverij(/(WPG(Uitgevers(België(nv,(Antwerpen,(2011(L(( ISBN(978(90(341(9440(4(( (

Kanker*doorheen*de*geschiedenis*

! geschiedenis$ ! Middeleeuwen$ ! Hippocrates$ ! Müller,$Virchow$(microscopie)$ ! eind$19e$begin$20e$eeuw$ ! kanker$=$cellulaire$ziekte$


! 1848$ !  De$Engelse$arts$Henry$Bence$Jones$beschrijN$bij$een$pa7ënt$in$de$

urine$een$merkwaardige$thermolabiliteit:$bij$opwarming$vormt$zich$ eerst$een$zichtbaar$precipitaat,$dat$bij$koken$verdwijnt$en$na$ aQoeling$weer$optreedt.$Dit$eiwitprecipitaat$werd$later$ gekarakteriseerd$door$Frank$Putman$in$het$laboratorium$van$Fred$ Sanger.$Het$blijkt$hier$te$gaan$om$lichte$immunoglobulineketens$die$ voorkomen$bij$mul7pel$myeloom.$De$benceVjonesreac7e$is$hiermee$ in$feite$de$eerste$detec7e$van$een$tumormerker$in$weefselvochten.$


! 1863$ !  Rudolf$Virchow$beschrijN$in$het$driedelige$werk$Die$krankhaNen$

Geschwülste$het$verband$tussen$primaire$tumor$en$metastasen.$Hij$ denkt$dat$deze$laatste$ontstaan$door$omze\ng$van$normale$cellen$ (metaplasie)$onder$invloed$van$de$primaire$tumor.$


! 1868$ !  De$Australische$arts$Thomas$Ashworth$rapporteert$in$The$

Australian$Medical$Journal$als$eerste$de$aanwezigheid$van$ tumorcellen$in$het$bloed$van$een$pa7ënt$met$uitgebreide$ gemetastaseerde$kanker.$Deze$tumorcellen$vertoonden$een$ morfologie$die$sterk$leek$op$die$van$de$primaire$tumor,$wat$de$ basis$legde$voor$een$hypothese$over$het$ metastaseringsmechanisme$van$tumoren.$Maligne$cellen$in$bloed$ en$lymfe$worden$tegenwoordig$‘circulerende$tumorcellen’$(CTC)$ genoemd$en$nog$al7jd$uitgebreid$bestudeerd.$


! 1889$ !  Sir$Stephen$Paget$publiceert$in$The$Lancet$zijn$bevindingen$in$

verband$met$een$reeks$autopsieën$van$borstkankerpa7ënten.$Hij$ formuleert$hierin$zijn$‘seedVandVsoil’$hypothese$over$het$ organotropisme$van$metastasen.$


! 1910$ !  De$eerste$in#vitrocultuurtechnieken$worden$ontwikkeld.$

Procedures$voor$het$kweken$van$cellen$buiten$organismeverband$ worden$voor$het$eerst$met$succes$toegepast$in$ laboratoriumomstandigheden.$Dat$zou$een$buitengewone$impact$ hebben$op$het$toekoms7ge$kankeronderzoek.$


! 1914$ !  Kanker$wordt$voor$het$eerst$in$verband$gebracht$met$

chromosoomafwijkingen.$Theodor$Boveri$stelt$chromosomale$ afwijkingen$vast$in$tumorcellen$en$postuleert$dat$die$aan$de$basis$ liggen$van$de$tumorale$transforma7e$ervan.$


! 1916$ !  Verwijdering$van$de$ovaria$blijkt$het$risico$op$borstkanker$bij$

muizen$te$verminderen.$Bij$een$muizenstam$met$zeer$hoge$ inciden7e$voor$spontane$borstkankerontwikkeling$werden$de$ ovaria$verwijderd,$waarna$de$borstkankerontwikkeling$gevoelig$ daalde.$Later$onderzoek$wees$uit$dat$hormonale$invloeden$een$ belangrijke$impact$kunnen$hebben$op$de$ontwikkeling$van$ bepaalde$types$borstkanker.$


! 1924$ !  Metabole$studies$tonen$anaerobe$respira7e$aan$bij$tumoren.$

Terwijl$normale$weefsels$voor$de$metabole$acraak$van$nutriënten$ meestal$zuurstof$gebruiken,$blijken$heel$wat$tumorale$cellen$een$ anaeroob$metabolisme$te$vertonen.$Het$duurt$7entallen$jaren$voor$ bekend$wordt$dat$tumorweefsels$vaak$in$hypoxische$ omstandigheden$vertoeven$en$daardoor$kunnen$overschakelen$op$ een$anaeroob$metabolisme.$Oeo$Warburg$beschrijN$dat$ kankercellen$een$verhoogde$ac7viteit$vertonen$van$de$glycolyse,$ een$bevinding$die$aan$de$basis$ligt$van$18FDGVPET,$nu$een$van$de$ belangrijkste$methoden$voor$beeldvorming$van$tumoren.$


$ ! 1932$ !  De$elektronenmicroscoop$wordt$

ontwikkeld.$Dankzij$deze$ontwikkeling$ wordt$het$mogelijk$om$subcellulaire$ verschillen$waar$te$nemen$tussen$ normale$en$maligne$weefsels.$


! 1937$ !  Niet$alle$kankercellen$blijken$iden7eke$eigenschappen$te$hebben.$

Transplanta7es$van$leukemische$cellen$bij$muizen$tonen$aan$dat$ niet$alle$kankercellen$dezelfde$eigenschappen$vertonen.$Sommige$ kankercellen$blijken$uniek$en$in$staat$om$een$tumor$te$ini7ëren$en$ te$onderhouden.$Deze$bevinding$zou$later$bijdragen$tot$de$kennis$ over$kankerstamcellen.$


! 1938$ !  De$ontdekking$van$‘major$histocompa7bility$an7gens’$zorgt$voor$

opheldering$van$een$aantal$transplanta7estudies$bij$muizen$en$zou$ later$een$cruciale$bijdrage$leveren$tot$de$kennis$van$de$ tumorimmunologie$en$de$immunotherapie.$ !  Chemische$carcinogenen$veroorzaken$kanker$in$twee$stappen:$ ini7a7e$en$promo7e.$Voor$het$eerst$wordt$aangetoond$dat$er$ meerdere$stappen$betrokken$zijn$bij$het$ontstaan$van$kanker.$Dat$ werd$o.a.$gezien$bij$konijnen$waarvan$de$huid$geïrriteerd$werd$met$ teercomponenten.$Een$nietVspecifieke$verwonding$s7muleerde$ tumorigenese$(promo7e)$die$vooraf$met$een$subop7male$dosis$van$ een$carcinogeen$geïni7eerd$werd$(ini7a7e).$


! 1939$ !  Bloedvatgroei$wordt$aangetoond$in$getransplanteerde$tumoren.$

Tumoren,$getransplanteerd$in$de$oren$van$konijnen,$vertonen$ induc7e$van$een$vasculair$netwerk.$Deze$vaststelling$zou$later$ uitgebreid$onderzocht$worden$en$de$basis$vormen$voor$het$ fenomeen$van$angiogenese.$


! 1946$ !  S7kstofmosterd$wordt$geïden7ficeerd$als$eerste$

chemotherapeu7sch$agens.$De$observa7e$dat$soldaten$na$ blootstelling$aan$mosterdgas$(t.g.v.$chemische$oorlogvoering)$lage$ aantallen$bloedcellen$hadden,$leidt$tot$experimenten$bij$pa7ënten$ met$leukemie$en$lymfomen.$$ Intraveneuze$toediening$van$lage$ dosissen$heeN$bij$deze$pa7ënten$een$ posi7ef$effect$en$resulteert$in$7jdelijke$ remissies.$In$1949$wordt$ s7kstofmosterd$goedgekeurd$als$ chemotherapeu7sch$agens$voor$ kankerbehandeling.$


! 1948$ !  Eerste$succesvolle$

chemotherapiebehandeling$van$ kinderleukemie.$Een$synthe7sche$ foliumzuurantagonist$wordt$voor$het$ eerst$toegepast$als$chemotherapie$bij$ een$7ental$kinderen$met$leukemie.$Dat$ resulteert$in$een$remissie$van$drie$ maanden$en$hoewel$dat$volgens$de$ huidige$medische$standaarden$niet$ succesvol$is,$betekent$dat$toch$een$ doorbraak$$$voor$de$ontwikkeling$van$ de$eerste$genera7es$ chemotherapeu7ca.$


! 1951$ !  Ontwikkeling$van$een$kobalt$60Vbestralingstoestel.$Tot$nu$toe$

werden$bestralingen$uitgevoerd$met$radium,$dat$een$beperkte$ beschikbaarheid$had$en$dat$dicht$bij$de$tumor$gebruikt$moest$ worden.$Radioac7ef$kobalt$vormde$een$con7nue$bron$van$straling$ met$betere$en$meer$gerichte$toepassingsmogelijkheden.$In$de$ huidige$radiotherapie$zijn$dergelijke$bestralingstoestellen$s7laan$in$ onbruik$geraakt$door$de$ontwikkeling$van$de$lineaire$versnellers.$


! 1953$ !  Structuur$van$DNA$beschreven.$Watson$en$Crick$beschrijven$de$

ladderstructuur$van$DNA$met$basenparen,$wat$uiteraard$een$ immense$impact$zou$hebben$op$het$moleculaire$en$gene7sche$ (kanker)onderzoek.$


! 1953$ !  HeLaVkankercellijn$ontwikkeld.$De$HeLaVepitheelcellijn,$voor$het$

eerst$geïsoleerd,$gekweekt$en$gerapporteerd$in$1953,$is$heden$ten$ dage$wereldwijd$verspreid$in$verschillende$onderzoekslaboratoria$ en$wordt$gebruikt$voor$het$bestuderen$van$allerlei$aspecten$van$ kanker.$Deze$cellijn,$aQoms7g$van$een$agressief$cervixcarcinoom,$ geldt$als$de$eerste$humane$cellijn$in$cultuur$en$werd$verkregen$uit$ tumoraal$weefsel$van$pa7ënte$Henrieea$Lacks,$wier$ini7alen$ verwerkt$werden$in$de$naam$van$de$cellijn.$


! 1953$ !  Eerste$lineaire$versneller$in$gebruik$

voor$radiotherapie.$Eerdere$ radiotherapietoestellen$maakten$ uitsluitend$gebruik$van$radioac7eve$ bronnen$(radium,$kobalt),$terwijl$de$ lineaire$versneller$elektronenV$of$ fotonenstraling$genereert,$ waardoor$men,$zonder$gebruik$van$ een$radioac7eve$bron,$over$ hoogenerge7sche$straling$kan$ beschikken$die$bovendien$veel$ dieper$in$de$weefsels$kan$ doordringen.$


! 1955$ !  Klonogene$assay$ontwikkeld.$Hoewel$in#vitrocelculturen$al$langer$

mogelijk$waren,$wordt$in$1955$de$klonogene$assay$ontwikkeld$om$ de$klonogene$capaciteit$van$normale$en$maligne$cellen$te$testen.$


! 1960$ !  Groeifactoren$geïden7ficeerd$en$opgezuiverd.$Uit$serum$worden$

voor$het$eerst$factoren$opgezuiverd$die$verantwoordelijk$zijn$voor$ de$replica7e$en$groei$van$cellen.$Daarbij$worden$ook$de$receptoren$ en$signaaltransduc7ewegen$in$kaart$gebracht.$Deze$receptoren$en$ signaaltransduc7ewegen$zullen$later$een$belangrijke$target$blijken$ te$zijn$voor$bepaalde$an7kankermiddelen,$zoals$de$inhibi7e$van$ EGFR.$


! 1966$ !  Combina7echemotherapie$doet$zijn$intrede.$Verschillende$studies$

wijzen$op$een$synergis7sch$effect$van$de$combina7e$van$twee$of$ meer$chemotherapeu7ca.$Door$verschillende$chemotherapeu7ca$ te$gebruiken$met$verschillende$werkingsmechanismen$en$ neveneffecten,$wordt$ook$in$de$oncologische$kliniek$een$ efficiëntere$toepassing$gezien.$De$combina7echemotherapie$doet$ zijn$intrede$in$de$kankerbehandeling$en$wordt$tot$vandaag$verder$ ontwikkeld$en$toegepast.$


! 1970$ !  Mul7drugresistente$(MDR)$cellijnen$beschreven.$Onderzoek$naar$

resisten7e$voor$chemotherapie$leidt$tot$de$iden7fica7e$van$ cellulaire$transportsystemen,$zoals$pVglycoproteïne,$dat$het$ transport$van$medicijnen$in$en$uit$de$cel$controleert.$Daardoor$kan$ een$(kanker)cel$resistent$worden$tegen$verschillende$agen7a.$ Uiteraard$zal$deze$ontdekking$belangrijke$gevolgen$hebben$voor$ het$verhinderen$van$chemotherapieresisten7e.$


! 1970$ !  Het$proces$van$celcyclus$wordt$in$kaart$gebracht.$Uitgebreid$

onderzoek$naar$de$celdeling$maakt$bekend$dat$de$celdeling$een$ geordend$proces$is,$met$verschillende$betrokken$genen$en$ checkpoints.$Dat$is$zeer$belangrijk$voor$het$inzicht$in$de$maligne$ processen$van$ongecontroleerde$celdelingen.$


! 1971$ !  ‘Two$hit’$hypothese$voorgesteld.$De$Amerikaanse$gene7cus$Alfred$

Knudson$postuleert$dat$voor$het$ontstaan$van$re7noblastoom$ twee$hits$noodzakelijk$zijn.$In$familiaal$re7noblastoom$is$één$hit$in$ de$kiemlijn$aanwezig,$terwijl$in$sporadisch$re7noblastoom$de$twee$ hits$soma7sch$verworven$worden.$Dat$leidt$tot$de$ontwikkeling$ van$het$nieuwe$concept$van$tumorsuppressorgenen$en$wordt$ gepostuleerd$in$de$belangrijke$‘two$hit’$hypothese,$die$de$basis$ vormt$voor$het$begrip$dat$kanker$een$meerstappenproces$is.$


! 1983$ !  Humaan$papillomavirus$geïden7ficeerd$als$oorzaak$van$

baarmoederhalskanker.$Eerder$epidemiologisch$onderzoek$toonde$ al$aan$dat$baarmoederhalskanker$veroorzaakt$kon$worden$door$ een$seksueel$overdraagbaar$agens.$De$isola7e$van$ humaanpapillomavirusVDNA$(HPVVDNA)$in$biopsieën$van$ baarmoederhalskanker$iden7ficeerde$verschillende$stammen$van$ HPV$die$baarmoederhalskanker$veroorzaken.$Later$zouden$deze$ bevindingen$uiteindelijk$leiden$tot$de$ontwikkeling$van$een$ doeltreffend$vaccin$tegen$baarmoederhalskanker.$


! 1985$ !  Michael$Stoker$beschrijN$de$zgn.$‘scaeer$factor’,$een$

mo7liteitsfactor$voor$invaderende$tumorcellen.$Tegenwoordig$ wordt$voor$dezelfde$molecule$de$naam$‘hepatocyte$growth$factor’$ gebruikt.$

$ $ ! 1986$ !  Re7noblastoomgen$geïden7ficeerd.$RB1,$het$re7noblastoomgen,$

is$het$eerste$tumorsuppressorgen$waarvan$de$chromosomale$ loca7e$geïden7ficeerd$wordt.$


! 1995$ !  Microarraytechnologie$ontwikkeld.$Dankzij$deze$techniek$kan$de$

expressie$van$duizenden$genen$in$een$enkel$staal$aangetoond$ worden.$Voor$de$verwerking$zijn$ingewikkelde$computeranalyses$ noodzakelijk.$Dat$zal$zijn$belang$hebben$met$betrekking$tot$het$ meten$van$genvaria7es$en$biomerkers,$met$het$oog$op$ geïndividualiseerde$therapieën.$


! 1996$ !  In$het$laboratorium$van$Lance$Lioea$(NIH,$Bethesda)$is$een$nieuwe$

techniek$ontwikkeld$voor$microdissec7e$van$tumorweefsel:$$ ‘laser$capture$microdissec7on’.$De$techniek$wordt$door$EmmertV Buck$in$het$7jdschriN$Science$gepubliceerd$en$zal$later$bijdragen$ tot$de$ontrafeling$van$de$moleculaire$mechanismen$van$invasie.$


! 1999$ !  De$ontwikkeling$van$DNAVmicroarraytechnologie$leidt$tot$de$

ontdekking$van$verschillende$subtypes$binnen$één$tumortype,$de$ zogenaamde$‘moleculaire$subtypes’.$Deze$subtypes$onderscheiden$ zich$van$elkaar$op$basis$van$genexpressiepatronen$die$ gedetecteerd$worden$m.b.v.$microarraytechnologie.$Dit$gaf$ aanleiding$tot$een$meer$uitgebreide$tumorclassifica7e$dan$de$ classifica7e$op$basis$van$algemeen$aanvaarde$pathologische$en$ klinische$criteria.$


! 2001$ !  Sequen7e$van$het$humane$genoom$gepubliceerd.$In$Science$en$

Nature$wordt$de$volledige$sequen7e$van$het$humane$genoom$ gepubliceerd.$Uiteraard$heeN$dat$immense$implica7es$voor$alle$ onderzoek$naar$gene7sche$aandoeningen$en$hun$behandelingen$ en$voor$het$onderzoek$naar$het$kankergenoom.$het$algemeen$en$ binnen$het$kankeronderzoek$in$het$bijzonder.$$


! 2003$ !  Iden7fica7e$van$deelpopula7e$tumorcellen$met$tumorigene$

eigenschappen$bij$borstkanker.$Onderzoekers$aan$de$universiteit$ van$Michigan$slagen$erin$een$subpopula7e$borstkankercellen$te$ isoleren$die$een$verhoogde$capaciteit$tot$tumorvorming$vertoont.$ Dit$fenomeen$blaast$de$discussie$over$het$ontstaan$en$de$ progressie$van$tumorale$groei$nieuw$leven$in,$aangezien$het$de$ ‘kankerstamcel’Vhypothese$lijkt$te$ondersteunen.$Deze$laatste$legt$ de$oorsprong$en$vooral$het$herval$van$kanker$in$een$minieme$ popula7e$van$cellen$met$specifieke$eigenschappen$die$sterk$lijken$ op$die$van$stamcellen,$vandaar$de$verwijzing$‘kankerstamcel’.$$


! 2003$ !  An7angiogenesean7lichaam$bevacizumab$goedgekeurd.$Verder$

gaand$op$eerdere$bevindingen$met$betrekking$tot$angiogenese$ worden$therapieën$gezocht$die$angiogenese$bij$tumoren$ tegengaan.$De$an7angiogene$therapie$zal$een$belangrijke$stap$ worden$bij$de$ontwikkeling$van$nieuwe$behandelingsvormen.$

! 2004$ !  Vaccin$tegen$baarmoederhalskanker$ontwikkeld.$Vaccina7e$tegen$

de$meest$voorkomende$vorm$van$HPV,$types$16$en$18,$blijkt$in$ staat$tot$preven7e$van$ongeveer$70$%$van$baarmoederhalskanker.$


! 2008$ !  Timothy$Ley$en$medewerkers$bepalen$de$volledige$sequen7e$van$

het$genoom$van$leukemische$cellen$van$een$pa7ënt$met$acute$ myeloïde$leukemie.$Ze$vinden$7en$verworven$muta7es,$ waaronder$twee$genmuta7es$die$al$bekend$waren$in$dit$type$ leukemie.$Acht$van$de$verworven$genmuta7es$waren$niet$eerder$ beschreven$bij$acute$leukemie;$ze$waren$aanwezig$in$vrijwel$alle$ tumorcellen$bij$diagnose$en$herval,$en$dus$mogelijk$betrokken$bij$ het$ontstaan$van$deze$leukemie.$Volledige$genomische$screening$ wordt$vanaf$dit$ogenblik$een$nieuwe$strategie$om$ kankerini7ërende$muta7es$te$ontdekken$in$alle$belangrijke$ vormen$van$kanker.$


! 2010$ !  Het$volledige$muta7epatroon$van$een$melanoom$en$van$een$

longcarcinoom$wordt$gepubliceerd.$Een$uitgebreide$catalogus$van$ soma7sche$muta7es$wordt$opgesteld$voor$een$humaan$ melanoom.$Hierbij$wordt$aandacht$besteed$aan$de$drijvende$ krachten$die$aan$deze$muta7es$ten$grondslag$liggen.$$


! 2010$ !  Belangrijke$vooruitgangen$worden$geboekt$m.b.t.$

kankervaccina7e.$Een$Belgische$onderzoeksgroep$onder$leiding$ van$Zwi$Berneman$publiceert$in$de$PNAS$USA$de$bevindingen$van$ hun$klinische$studie$met$een$vaccin$op$basis$van$autologe$ dendri7sche$cellen$bij$pa7ënten$met$AML.$Tegelijker7jd$vinden$de$ Amerikaanse$immunoloog$Vincent$Tuohy$et$al$dat$vaccina7e$met$ een$stof$genaamd$alfalactalbumine$de$vorming$van$borseumoren$ bij$muizen$voorkomt$en$de$groei$van$bestaande$tumoren$remt.$ Ook$de$groep$van$Philip$Kantoff$publiceert$belangrijke$bevindingen$ m.b.t.$immunotherapie$en$vaccina7e$bij$prostaatkanker.$Deze$ bevindingen$zijn$een$grote$stap$in$het$creëren$van$therapeu7sche$ en$profylac7sche$kankervaccins$bij$de$mens.$

1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis* 2.*Het*metabolisme*van*de*kankercel* 4.*Kankerstamcellen* 5.*Disseminatie* 6.*Doelgerichte*therapieën*

Ontstaansmechanismen*

Neoplas7sche$groei$ ! kankercellen$ ! gedisreguleerde,$autonome$groei,$“anchorageVindependent”$ ! $neoplasie$


! meeste$kankercellen:$aQoms7g$van$1$abnormale$cel$(zelfs$

metastasen)$ ! opsporen$chromosomale$afwijkingen$


! $zes$verworven$eigenschappen$getransformeerde$kankercel:$ 1.  2.  3.  4.  5.  6. 

negeren$externe$en$interne$signalen$voor$celprolifera7e$ vermijden$apoptose$ omzeilen$geprogrammeerde$beperkingen$van$prolifera7e$en$ differen7a7e$ gene7sch$instabiel$ invasief$ metastaserend$


meerderheid$van$humane$kankers:$ ! verhoogde$muta7esnelheid$ ! gene7sche$(in)stabiliteit$ !  geen$herstel$van$replica7efouten$ !  karyotypische$abnormaliteiten$


1.*Kanker*doorheen*de*geschiedenis* 2.*Ontstaansmechanismen* 3.*Het*metabolisme*van*de*kankercel* 4.*Kankerstamcellen* 5.*Disseminatie* 6.*Doelgerichte*therapieën*

Het*metabolisme*van*de*kankercel*

Metabole$veranderingen$in$tumoren$ !  $celdeling$ !  $anabole$ac7viteit$ !  veranderde$weefselstructuur$ !  $vascularisa7e$ !  $nutriënten$ !  $zuurstof$

!  veranderde$immunologische$omgeving$(“radicaalstress”)$ !  ⇶$metabole$transforma7e$



Veranderd$glucosemetabolisme$


Veranderd$glucosemetabolisme$


Oorzaken$van$het$warburgeffect$ ! defect$aan$mitochondriën$ !  minder$mitochondriën,$kleiner,$minder$cristae,$gewijzigde$

expressie$en$ac7viteit$eiwieen$ !  "$soma7sche$muta7es$in$genen$die$coderen$voor$ mitochondriale$componenten$ ! HIF1$ ! p53$ ! cVmyc$ ! Akt$


Veranderingen$in$biosynthe7sche$processen$in$kankercellen$

51(


toepassing:$beeldvorming$ ! CT$ ! MRI$ ! PET$ !  18FDG:$18fluoroVdeoxyglucose$

$$


toepassing:$beeldvorming$

53(


toepassing:$therapie$ ! interferen7e$met$metabole$processen$ !  an7folaten$(methotrexaat)$ !  rapamycine$ !  inhibitoren$van$$

lipidensynthese$ !  glycolyseremmers$ ! 2DG$(2Vdeoxyglucose)$ ! DCA$(dichlooracetaat)$


toepassing:$therapie$

55(


toepassing:$transla7oneel$onderzoek$





Kankerstamcellen*

Stamcellen$ ! ongespecialiseerd,$nietVgedifferen7eerd$ ! zelxernieuwing$ ! differen7eerbaar$ ! ES:$pluripotent$ ! AS:$mul7potent$

$

Multipotent

Kankerstamcellen*

$ ! ES$ !  blastocysten$

! AS$ !  mul7potent$ !  BM,$navelstrengbloed,$...$ ! BM:$HSC,$MSC,$EPC$

!  lage$frequen7e$en$geen$specifieke$merkers$ !  G0$

Kankerstamcellen*

Betrokkenheid$van$EPC$en$HSC$bij$tumorangiogenese$ De$premetasta7sche$niche$ ! hypoxie$

$VEGF$ $angiogenese$$ ! HSC:$VEGFRV1$ $pericytach7ge$cellen:$perivasculaire$ stabiliteit$en$ondersteuning$ ! EPC:$VEGFRV2$ $endotheel$ ! BMSC$spelen$ook$een$rol$ ! “premetasta7sche$niche”$

Kankerstamcellen*

Kankerstamcellen*

Betrokkenheid$van$MSC$$ ! eerst$beschreven$als$CFUVF$ ! differen7ëren$naar$mesenchymale$weefsels$(bot,$kraakbeen,$

vet,$spier,$pezen)$ ! hernieuwing$/$turnover$ $weefselherstel$(door$specifieke$ differen7a7e$en$door$cytokineproduc7e)$ ! ook$door$tumoren$uitgelokt$ $MSC$rich7ng$tumormicroV omgeving$(o.a.$borst,$colon,$melanoom)$ $bevordering$ tumorprogressie$en$metastasering$

Kankerstamcellen*

Betrokkenheid$van$MSC$$ ! exp.$

Kankerstamcellen*

Gebruik$van$adulte$SC$voor$doelwitgerichte$therapie$ ! gene7sch$gemodificeerde$SC$gebruiken$als$‘vehikel’$voor$

genen$bij$gentherapie$$

Kankerstamcellen*

Gebruik$van$adulte$SC$voor$doelwitgerichte$therapie$ ! gene7sch$gemodificeerde$SC$gebruiken$als$‘vehikel’$voor$

genen$bij$gentherapie$

!  vb.$tot$expressie$brengen$van$thymidinekinase$( $fosforyla7e$

prodrug$ganciclovir)$ !  vb.$gemanipuleerde$secre7e$van$an7kankercytokinen$(IFNVβ)$$

Kankerstamcellen*

Dedifferen7a7e$?$ ! mature$cel$⤳$nucleaire$herprogrammering$⤳$SC$ ! ook$bij$kankerproces$?$ !  MAGE$ !  CEA$ !  AFP$

Kankerstamcellen*

Kankerstamcellen$ ! tumoren:$monoklonaal$

$homogeen?$ ! nochtans$tumorweefsel$=$heterogeen$ !  2$modellen:$stochas7sch$(a)$en$hiërarchisch$(b)$$

Kankerstamcellen*

Kankerstamcellen$ ! eerste$CSC$ontdekt:$LSC$(AML)$ ! bewijs$voor$hiërarchish$model$ ! later$ook$aangetoond$bij$ !  ALL,$MM,$borst,$gliomen,$

colon,$prostaat,$melanoom$

Kankerstamcellen*

Implica7es$voor$kankertherapie$ ! CSC$ !  quiescent$(G0/1)$ !  transportmembraaneiwieen$

$resisten7e$!$(CT)$ !  bijkomende$nieuwe$therapieën$nodig$ ! 

! pathways$bij$CSC$$( $small$molecules)$ ! merkers$voor$CSC$( $doelwieherapieën,$MoAbsVtherapieën)$


Disseminatie*

Moleculaire$mechanismen$van$invasie$ ! vasthech7ng$aan$stromale$

omgeving$ ! acraak$van$omgevende$ extracellulaire$matrix$ ! migra7e$ ! ves7ging$⤏$secundaire$ tumoren$

Disseminatie*

Acraak$van$omgevende$ECM$ ! enzyma7sche$acraak$van$ECM$door$proteïnaseac7viteit$ !  matrixmetalloproteïnasen$ !  plasminogeenac7vatoren$ ! uPA$

! invasie$zonder$proteïnaseac7viteit$ !  fibroblastach7ge$of$amoeboide$bewegingen$

Disseminatie*


Evaluatie van een Urokinase-type plasminogeen activator (uPA) inhibitor Johan Ides CORE MICA UAMC

Disseminatie*

Wanneer$metastaseren$kankercellen?$ ! intravasa7e$⤑$extravasa7e:$zeer$efficiënt$ ! vorming$van$secundaire$tumoren:$zeer$inefficiënt$ !  exp.:$tumocellen$injecteren$ ! 90%$vastgeraken$in$capillair$bed$lever$ ! 80%$extravaseert$in$leverperenchym$ ! 2%$micrometastasen$ ! 0,02%$metastasen$

Disseminatie*

Wanneer$metastaseren$kankercellen?$ ! laa\jdige$en$vroeg7jdige$dissemina7e$

Disseminatie*

(wanneer)$metastaseren$kankercellen?$ ! laa\jdige$en$vroeg7jdige$dissemina7e$ !  “signaturen”$ !  genexpressieprofiel$van$primaire$tumor$en$metastaserende$

kankercellen$ !  “vroeg$metasta7sche$signatuur”$ !  “late$metastasen”$

Disseminatie*


Disseminatie*


RNA-isolation!


Doelgerichte*therapieën*

Doelgerichte$kankertherapieën$


Doelgerichte$kankertherapieën$ ! hormonale$therapie$ ! therapeu7sche$monoclonale$an7lichamen$en$

groeifactorreceptoren$ ! an7angiogene$therapie$ ! proteasoominhibi7e$ ! therapieën$gericht$op$intracellulaire$signaaltransduc7e$ ! immunotherapie$ ! gentherapie$


Doelgerichte$kankertherapieën$vereisen$een$goede$target$ ! macromulecule,$signaalpathway,$gene7sch$profiel$ !  cruciaal$en$specifiek$voor$het$maligne$fenotype$ !  biologisch$relevant$en$meetbaar$(reproduceerbaar)$ !  ondubbelzinnig$gecorreleerd$met$klinische$uitkomst$ !  bij$inhibi7e$of$uitschakeling:$klinische$reac7e$in$een$significante$

groep$pa7ënten$met$tumoren$met$de$target$


Doelgerichte$kankertherapieën$vereisen$een$goede$target$ ! voorbeelden$ !  MoAbs$ !  ‘small$molecule’$inhibitoren$van$tyrosinekinasepathways$ !  an7Vangiogene$agen7a$ !  proapoto7sche$medica7e$ !  proteasoominhibitoren$


! specifiek$voorbeeld$ !  doelwit:$EGFR$ !  ac7vering:$fosforylering$intracellulaire$tyrosinekinasedomein$#$

downstreampathways$#$cellulaire$processen$(prolifera7e,$ mo7liteit,$apoptose)$ !  EGFRVtherapeu7ca:$MoAb$(cetuximab,$panitumumab)$/$ tyrosinekinaseVinhibitoren$(small$molecules)$(gefi7nib,$erlo7nib)$


! specifiek$voorbeeld$2$ !  doelwit:$intracellulaire$signaaltransduc7epathways$ !  ac7vering:$fosforylering$intracellulaire$tyrosinekinasedomein$#$

downstreampathways$#$cellulaire$processen$(prolifera7e,$ mo7liteit,$apoptose)$ !  inhibitoren$van$mTOR,$proteïneVCVkinase$



Anti-EGFR Therapy in HNSCC: Focus on Potential Molecular Mechanisms of Drug Resistance Carolien Boeckx1, Marc Baay1, An Wouters1, Pol Specenier1,2, Jan B. Vermorken1,2, Marc Peeters 1,2, Filip Lardon1 1 Center

for Oncological Research Antwerp, Laboratory of Cancer Research and Clinical Oncology, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, 2610 Wilrijk, Belgium, 2 Department of Oncology, Antwerp University Hospital, Wilrijkstraat 10, 2650 Edegem, Belgium


Translationeel*kankeronderzoek*

Center*for*Oncological*Research*(CORE)* University(of(Antwerp(/(Antwerp(University(Hospital( Filip*Lardon,*head*research*laboratory*UA* Marc*Peeters,*head*dept.*Oncology*UZA* Patrick*Pauwels,*dept.*Pathology*UZA* *

postdocs:* Marc*Baay,*Vanessa*Deschoolmeester,*An*Wouters,*Ken*Op*de*Beeck,*Christel*Vangestel** *

PhDWstudents:* Johan*Ides,*Carolien*Boeckx,*Ridha*Limame,*Christophe*Deben,*Lieselot*Croes,*Jolien*Van* den*Bossche,*Céline*Quix,*Nele*Van*Der*Steen,*Julie*Jacobs,*Leen*Sas,*Dieter*Peeters,* Timon*Vandamme,*Yanina*Dockx* *

lab*technicians: * * Hilde*Lambrechts,*Greet*Pattyn

* *

*masterstudents:* *Biomedicine,*Medicine,*Sciences*

M.(Bracke( F.(Lardon( P.(Vandenberghe( K.(Vanderkerken( (eds.)(

F.(Lardon(

Basismechanismen*van* tumoren*

Recommend Documents

Basismechanismenvan tumoren*