Proportie kleine kankers

Centrum voor Operationeel Onderzoek in Volksgezondheid

Ministerie van de Vlaamse Gemeenschap Departement Welzijn Volksgezondheid en Cultuur Administratie Gezondheidszorg

Proportie kleine kankers Indicator voor het bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Vlaanderen Marina Puddu, Cinthia Lemos, Jean Tafforeau

IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 030

Proportie kleine kankers Conceptueel aanpak - Indicator voor het bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Vlaanderen

Marina Puddu, Cinthia Lemos, Jean Tafforeau

IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 030

Marina Puddu – Cinthia Lemos, -Jean Tafforeau Proportie kleine kankers, Conceptuele aanpak - Indicator voor het bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Vlaanderen Afdeling Epidemiologie, oktober 2005, Brussel (België) Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, , IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 030 Depot N°: D/2005/2505/46

Proportie kleine kankers Conceptueel aanpak - Indicator voor het bevolkingsonderzoek naar Borstkanker in Vlaanderen

Laatste update: oktober 2005 Vertaling: Sabine Drieskens

Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Afdeling Epidemiologie 14, Juliette Wytsmanstraat 1050 Brussel ( 32 2 642 57 92

fax. 32 2 642 54 10

email: [email protected] http://www.iph.fgov.be/epidemio/

IPH/EPI Reports Nr. 2005 - 030

Proportie kleine kankers Conceptuele aanpak - Indicator voor het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Vlaanderen INHOUDSTABEL 1.

INLEIDING.......................................................................................................................................2

2.

CONCEPTUEEL KADER................................................................................................................4

3.

DEFINITIE .......................................................................................................................................5

4.

BEREKENING EN GEGEVENSBRON ..........................................................................................7

5. BIJKOMENDE INFORMATIE.............................................................................................................8

5.1.

Verband tussen tumorgrootte en overleving ....................................................8

5.2.

Verband tussen tumorgrootte en kans van tumorspreiding ..............................9

5.3.

Verband tussen tumorgrootte en sterfte ...........................................................9

5.4.

Type van verschafte informatie........................................................................9

5.5.

Het opsporen van vroegtijdige kankers.......................................................... 10

5.6

Gegevens beschikbaar in België en andere landen ........................................ 11

6.

DOELSTELLING, MINIMUM STANDAARD EN TARGET ......................................................12

7.

STERKTES EN BEPERKINGEN ..................................................................................................14

8.

BELANG VOOR DE BESLISSINGSMAKERS.............................................................................16

9.

REFERENTIES...............................................................................................................................17

BIJLAGE 1:

VERGELIJKING VAN UITVOERINGSINDICATOREN VOOR

GEORGANISEERDE BORSTKANKERPROGRAMMA’S IN VERSCHILLENDE EUROPESE EN NIET-EUROPESE LANDEN ..................................................................................................................19

1

1.

Inleiding

Het doel van het Vlaams borstkankerprogramma is om de borstkankersterfte te verminderen. Door vroegtijdige opsporing en behandeling kan de ontwikkeling van borstkanker gestopt worden. Dit laat toe een significante proportie van borstkankersterfte te voorkomen. De basistechniek voor de preventie van sterfte door screening is het incidentiecijfer van gevorderde tumoren te verminderen, waardoor de sterfte van gevorderde ziekten vermindert (1). Het heilzaam effect van screening wordt tot stand gebracht door zijn effect bij het opsporen vroege kankers, welke gekarakteriseerd zijn door gunstigere prognostische factoren. De prognostische factoren gerelateerd aan borstkanker kunnen in twee groepen geclassificeerd worden: - Tijdsafhankelijke factoren: de tumorgrootte, de omvang van de lymfeknopen aantasting, de aanwezigheid van metastasen (tumor stadium); al deze factoren zijn gerelateerd aan de tijd dat de tumor bestaat. - Biologische factoren: het histologisch type, het histologisch graad (maligne graad); deze factoren zijn gerelateerd aan het intrinsiek gedrag van de tumor. Deze prognostische factoren toonden aan dat tumorgrootte, histologisch type, histologisch graad, lymfeknopenstatus gerelateerd zijn aan het klinisch resultaat. Overleving en sterfte zijn sterk en onmiddellijk gerelateerd aan deze prognostische factoren (2) (3) (4). Aangezien de belangrijkste oorzaak van kankersterfte te wijten is aan uitzaaiingen, verhoogt vroegtijdige opsporing de kans om deze ziekte te behandelen voordat de uitzaaiing gebeurt: dit terwijl kankers beter reageren op behandeling, zelfs als ze een hoog histologisch graad hebben. Als resultaat verbetert vroegtijdige opsporing de overleving en vermindert de morbiditeit en de sterfte. De vermindering in borstkankersterfte is de nodige en toereikende indicator voor de doeltreffendheid van screeningsprogramma’s. Nochtans, duidelijke veranderingen in sterfte duren echter jaren. De evolutie in sterfte wordt ook beïnvloed door factoren buiten het screeningsprogramma, zoals de ontwikkeling van efficiëntere behandelingen. Een aantrekkelijk alternatief om de borstkankersterfte te analyseren is om vroegtijdige surrogaat indicatoren te identificeren en hun ontwikkeling over tijd te volgen. Deze indicatoren maken het mogelijk om voorspellingen over de vermindering van de sterfte te maken en om de doeltreffendheid van een screeningsprogramma te evalueren zonder te wachten op de sterfteresultaten. Sommige vroegtijdige indicatoren zijn gebaseerd op de hoger vermelde prognostische variabelen. Zij worden gebruikt om een vroegtijdige schatting van het opsporingseffect te verkrijgen en om in te schatten of het programma werkt zoals verwacht. In de praktijk probeert men de uiteindelijke vermindering in borstkankersterfte, die waarschijnlijk wordt bereikt met het huidig niveau van screeningsuitvoering, te voorspellen. Deze indicatoren zijn ook bruikbaar om het borstkankerprogramma te controleren en om na te gaan of aanpassingen nodig zijn. 2

Deze vroegtijdige indicatoren zijn echter niet voldoende en kunnen als zodanig niet dienen als bewijs voor doeltreffendheid van het screeningsprogramma. Daarom zijn andere indicatoren zoals het kankeropsporingscijfer en de deelname nodig. De Vlaamse gezondheidsautoriteiten, verantwoordelijk voor het screeningsprogramma, hebben operationele doelstellingen geïdentificeerd die gebruikt kunnen worden om het beheer van het borstkankerprogramma te controleren en om zijn doeltreffendheid in zijn vroegtijdig stadium te beoordelen. Deze doelstellingen zijn tot op zekere hoogte gebaseerd op vroegtijdige indicatoren en surrogaat maatstaven resultaten.

3

2.

Conceptueel kader

De ontwikkeling van de huidige indicator is een onderdeel van het algemeen kader van de evaluatie van het borstkankerprogramma. De tumorgrootte is een indicator van vroegtijdige opsporing en daarom een prognostische variabele, die gebruikt wordt om het resultaat in termen van sterfte te voorspellen (5). De tumorgrootte is ook een betrouwbare determinant van overleving (2). Het wordt gebruikt als een vroegtijdige surrogaat indicator waarbij de doeltreffendheid van een borstkankerprogramma wordt beoordeeld (6). Een grotere proportie kleine opgespoorde kankers verhoogt de kans dat de verwachte verminderingen in morbiditeit en borstkankersterfte bereikt zullen worden. Waarom tumorgrootte? Binnen al de mogelijke indicatoren gevormd door prognostische variabelen, wordt tumorgrootte voorgesteld als een vroegtijdige indicator en surrogaat maatstaf om het Vlaams programma te evalueren en wel om volgende redenen: 1. Beschikbaarheid: tumorgrootte wordt frequenter opgetekend dan de andere kankerkenmerken zoals het stadium (10). 2. Objectiviteit van de maatstaf: tumorgrootte wordt objectiever gemeten dan het histologisch graad. Deze laatste maatstaf ondervindt een hogere subjectiviteit dan elk ander microscopische evaluatie, daar het de som is van drie verschillende morfologische kenmerken (de vorming van tubuli, het nucleair pleomorfisme en het getal van de mitosefiguren). 3. Kwaliteit van de informatie: de kwaliteit van de informatie aangaande tumorgrootte is beter dan de informatie aangaande stadium. Wanneer stadium wordt gebruikt, kunnen vergelijkingen over de tijd vertekend zijn door de toenemende beschikbaarheid van technieken voor het bepalen van het stadium, zodat kankers die beschreven zouden kunnen worden als gelokaliseerd met minder uitvoerende diagnostische technieken, nu beschreven worden als gevorderd. Dit fenomeen is gekend als “stadiummigratie” (7). Tumorgrootte is minder onderworpen aan deze bias dan stadium. 4. Interpretatie: tumorgrootte is een kenmerk dat gemakkelijker te begrijpen is door het grote publiek dan stadium.

4

3.

Definitie

Proportie kleine invasieve kankers De indicator hier voorgesteld meet de proportie kleine invasieve kankers opgespoord bij de vrouwen die hiervoor in aanmerking komen en uitgenodigd en gescreend werden voor borstkanker, uitgedrukt in percent. Een kleine kanker is gedefinieerd als een kanker waarvan de grootte kleiner of gelijk is aan 10 mm in de maximum diameter gemeten op basis van de beste gegevens beschikbaar (pathologische, hetzij histologische, hetzij radiologische rapporten) (8) (7). Het best, zou de tumorgrootte eerst vastgesteld moeten worden in vers of vast weggesneden pathologische staaltjes, om vervolgens na histologisch onderzoek bevestigd of verbeterd te worden. Als de twee metingen tegenstrijdig zijn, zou de voorkeur naar het histologisch onderzoek moeten gaan (5) (3). Histopathologie blijft natuurlijk de universele basis van diagnose, de toevoeging van andere elementen verhoogt alleen de juistheid van de voorspelling (9). Voor de berekening van deze indicator worden de kankers in situ uitgesloten. Dit wordt gedaan om zich beter te focussen op het belangrijkste doel van het programma: de borstkankersterfte door invasieve kankers te verminderen. Daar het natuurlijk verloop van de kanker in situ onzeker is en waarschijnlijk geen sterfte veroorzaakt, valt het buiten dit terrein (6). Indien de kankers in situ echter als indicator ingesloten werden, dan zou het incidentiecijfer hoger zijn 1. Overlevingsanalysis zouden ook beïnvloed kunnen worden. Om deze indicator te analyseren in functie van de opsporingswijze, moeten alle kankers opgenomen worden, ongeacht de opsporingsmethode. Drie manieren van opsporing zijn beschikbaar: screening in het kader van een georganiseerd programma, opportunistische screening uitgevoerd buiten de georganiseerde programma’s en de medische diagnoses op basis van klachten en symptomen. Andere manier om deze indicator voor te stellen: cijfer i.p.v. proportie Een andere manier om deze indicator voor te stellen is door de cijfers per gescreende populatie te gebruiken i.p.v. de proportie. Het opsporingcijfer van kleine kankers is het aantal vrouwen met kleine diameter (=10mm) invasieve borstkankers opgespoord bij de vrouwen gescreend in de leeftijdsdoelgroep, per 1.000 of 10.000. De noemer in het opsporingscijfer meet het aantal getroffen vrouwen in tegenstelling tot het aantal opgespoorde kankers bij de proportie. In de praktijk, wanneer een vrouw meer dan één kanker vertoont op deze manier wordt er vermeden dat ze meer dan één keer wordt geteld 2.

1

Kankers in situ zijn niet invasieve kankers hoofdzakelijk gediagnosticeerd door screening. Als resultaat zal screening de incidentie van kanker in situ en dus de incidentie van borstkanker verhogen. 2 Normaal gezien geven de gerapporteerde gegevens in dit geval de kanker met de ergste diagnose, or stadium opgespoord door de meest invasieve diagnose techniek (10). Deze conventie is vooral relevant wanneer de impact van screening op graad of grootteverdeling wordt gemeten.

5

Voor leeftijd gestandaardiseerde opsporingscijfers3 worden dikwijls gebruikt in plaats van ruwe kankeropsporingscijfer, waardoor het mogelijk wordt de resultaten tussen programma’s van andere landen en over tijdsperiodes te vergelijken. In het VK wordt een andere maatstaf gebruikt, nl. kleine kanker gestandaardiseerd opsporingsratio (in het engels “Standardized Detection Ratio”, SDR), welke de verhouding is van het geobserveerde aantal invasieve kankers <15 mm t.o.v. het verwachte aantal uit het Zweedse twee-district onderzoek (voor meer details zie hoofdstuk over de indicator Standardized Detection Ratio). Eigenlijk wordt de Zweedse Two-County studie beschouwd als gouden standaard, daar het de beste resultaten bij alle gerandomiseerde borstkankerscreeningsonderzoeken behaalt. In de praktijk duidt een SDR < 1 op een mogelijke onderuitvoering van het programma vergeleken met de Zweedse Two-County studie. Het kleine kanker SDR, na aanpassing van het verwachte aantal invasieve kankers bij de locale achtergrond incidentie, werd gebruikt in het VK om de uitvoering van regionale opsporingsprogramma’s te evalueren. Wanneer de gegevens van het opsporingsprogramma werden samengevoegd met de gegevens van het kankerregister, was het ook mogelijk om de grootteverdeling van gediagnosticeerde kankers binnen en buiten het opsporingsprogramma te vergelijken (11).

3

Voor leeftijd gestandaardiseerde cijfers laten toe vergelijkingen te maken tussen populaties die een verschillende leeftijdsstructuur hebben.

6

4.

Berekening en gegevensbron

De proportie kleine kankers opgespoord door screening wordt uitgedrukt als het aantal door screening opgespoorde kankers die =10 mm meten gedeeld door het totaal aantal invasieve door screening opgespoorde kankers zoals voorgesteld in de formule hieronder (8): Nklein ×100 = Pklein Ntotaal Nklein: aantal invasieve door screening opgespoorde kankers =10 mm Ntotaal: totaal aantal invasieve door screening opgespoorde kankers Pklein: % invasieve kankers ≤10 mm

Merk op dat in de wetenschappelijke literatuur de kleine kankers die =10 mm meten aangeduid worden met het acroniem pT1ab. In de Vlaamse gegevensbank van het borstkankerprogramma zou de indicator berekend kunnen worden vanaf de variabele AT field 464: “Result of further assessment”, waar de informatie over de tumorgrootte van de kanker opgespoord met het programma gecodeerd is. De informatie over de tumorgrootte zou bekomen kunnen worden van: 1. Feedback van de arts van de vrouw 2. Door rechtstreeks informatie te krijgen van de pathologische rapporten 3. Door recordkoppeling met het Vlaams Kankerregister5 De recordkoppeling met het kankerregister laat toe de validiteit 6 van de informatie over de tumorgrootte en zijn volledigheid (percentage gevallen zonder informatie over de grootte) te verbeteren. Bovendien laat het toe de informatie over de andere kenmerken van de opgespoorde kankers te vervolledigen en de grondigheid van de gegevensbank te verzekeren.

4

MVG, Administratie Gezondheidszorg, dataset, 11/4/2005 Vlaams Kankerregistratienetwerk (VKR) www.vlaamsetegenkanker.be 6 Validiteit verwijst naar de omvang van de nauwkeurigheid van de gerapporteerde informatie over de variabele (grootte) 5

7

5.

Bijkomende informatie

5.1.

Verband tussen tumorgrootte en overleving

Tumorgrootte is een tijdsafhankelijke prognostische factor die rechtstreeks gerelateerd is aan overleving (3). In verschillende studies werd duidelijk aangetoond dat tumorgrootte de prognose beïnvloed (2) (12) (13). Patiënten met kleine kankers hebben een betere lange termijn overleving dan deze met grote tumoren. Dat is deels te verklaren door het feit dat kleine kankers meer kans hebben lymfeknoop negatief te zijn. Eigenlijk heeft het lymfeknoopstatus een groter effect op de overleving dan de tumorgrootte: vrouwen met lymfeknoop metastasen hadden een slechtere overleving dan zij die lymfeknoop negatief waren, ongeacht de tumorgrootte. Bovendien, ten voordele van de histologisch graad werd er opgemerkt dat de tumoren met de hoogste graad van kwaadaardigheid (graad III) betere prognoses hadden als ze kleiner waren. Tevens tonen de gegevens van de Zweedse Two-County studie (14) (2) aan dat de overleving verbetert met de afname van de tumorgrootte, onafhankelijk van de behandeling of de leeftijd van de patiënt. Een 16-jaar overlevingscijfer van > 90% werd gerapporteerd bij tumoren die 6-10 mm meten en >95% bij tumoren van 1-5 mm, terwijl bij grote tumoren (20-50mm) amper een overlevingscijfer van 20% werd gerapporteerd (figuur 1). Figuur 1: Cumulatieve overleving bij tumorgrootte (2)

Verder werd in de Zweedse Two-County studie duidelijk dat het effect van vroegtijdige opsporing niet alleen tot stand werd gebracht door een vermindering in tumorgrootte, maar ook door de manier van opsporing. Wanneer men klinisch opgespoorde tumoren (palpapel) vergelijkt met tumoren opgespoord door screening (niet-palpapel), dan is voor elke categoriegrootte de beste overleving in de door screening opgespoorde groep. Bijvoorbeeld in de Zweedse Two-County studie was het 16-jaar overlevingscijfer bij tumoren die 6-10 mm meten 85% voor de klinisch opgespoorde tumoren terwijl deze voor de door screening opgespoorde tumoren 89% was (2).

8

Om de goede overleving van de door screening opgespoorde kankers te verklaren zouden de effecten van andere prognostische factoren, zoals het lymfeknoopstatus en de histologisch graad ook in beschouwen genomen moeten worden. Er werd aangetoond dat kankers opgespoord door screening een kleine proportie aangetast lymfeknopen en ook een gunstigere histologisch graad hebben, wat de vroegtijdigheid van de diagnose bij gescreende kankers aantoont (15) (16). 5.2.

Verband tussen tumorgrootte en kans van tumorspreiding

Een interessant model, waarbij 4.000 borstkankerpatiënten met een opvolging gaande van 20 tot 35 jaar waren opgenomen, was opgezet om het natuurlijk verloop te bestuderen. Het doel was om het verband tussen tumorgrootte en de kans op metastase verspreiding te bestuderen. De studieresultaten hebben aangetoond dat het tijdsinterval tussen de behandeling van kanker en het opkomen van klinische metastasen gerelateerd is aan de tumorgrootte. De proportie patiënten met metastasen na 20 jaren opvolging was significant lager bij patiënten met een kleine kanker (5). 5.3.

Verband tussen tumorgrootte en sterfte

Gerandomiseerd controle-onderzoek bij mammografische screening heeft aangetoond dat opsporing van vroegtijdige kankers door mammografie kan resulteren in minder doden door borstkanker. Deze vermindering varieert van 32% (laatste opvolging van 20 jaren van de Zweedse Two-County studie) tot 13% (laatste opvolging van 14 jaren van het Edinburgh onderzoek) (17) (18). Vooral in de Zweedse Two-County studie, waar een vermindering van 32% van de borstkankersterfte was waargenomen, was het percentage kleine kankers hoger in de groep van de gescreende vrouwen dan in de controle groep (respectievelijk 18% vs. 7% voor kankers die 1-9mm meten). De resultaten gevonden in de gerandomiseerd onderzoeken werden ook weergegeven in de georganiseerde screeningsprogramma’s. Als voorbeeld kan het screeningsprogramma, uitgevoerd als gezondheidsinterventie, in Finland aangehaald worden. In het Finse programma, vergeleken Hakama et al. (16) de grootte, de status van de lymfeknopen en het histologische type van borstkankers bij gescreende vrouwen t.o.v. vrouwen gediagnosticeerd buiten het nationaal georganiseerd screeningsprogramma. Zij ontdekten dat bijna 70% van de invasieve kankers opgespoord in de gescreende populatie een goede klinische prognose hadden (de kankers waren kleiner zonder positieve lymfeknopen). Dit percentage was hoger dan bij de controlegroep. Bijgevolg voorspellen deze vroege surrogaat indicatoren een vermindering van de borstkankersterfte, dat toe te schrijven is aan het screeningsprogramma in Finland. 5.4.

Type van verschafte informatie

De proportie kleine kankers is een indicator dat de potentiële vermindering in borstkankersterfte schat op basis van de prognostische factoren: de grootte van door screening opgespoorde tumoren.

9

Dit wijst erop dat screeningsprogramma’s de mogelijkheid hebben om borstkanker in een vroeger stadium te diagnosticeren. Het is duidelijk gerelateerd aan het hoofddoel van het screeningsprogramma: vermindering van de borstkankersterfte. Als de tumorgrootte een indicator van vroegtijdige opsporing is en resulteert in vroegtijdige diagnose, welke de sterfte kan beïnvloeden, dan kan men de tumorgrootte beschouwen als een surrogaat maatstaf voor sterftereductie. Slechte uitvoering van deze indicator geeft aan dat corrigerende actie van het screeningsprogramma nodig is (verbeterde deelname, verbeterde radiologische uitvoeringen en kwaliteit van de uitrustingen, herbekijken van het screeningsinterval...). Wanneer het cijfer van kleine kankers wordt gebruikt als een maatstaf voor de doeltreffendheid van borstkankerscreening, moet men zich bewust zijn van het feit dat hoge cijfers overdiagnose door screening kan weergeven en dus de werkelijke doeltreffendheid van het screeningsproces overschat. Overdiagnose7 zal ook een impact hebben op de incidentie- en de overlevingscijfers, wat resulteert in artificiële hoge overlevingscijfers in het bijzonder voor kankers in een vroeg stadium (6). Tumorgrootte is ook een belangrijke maatstaf voor kwaliteitsverzekering van borstkankerprogramma’s (19) en kan gedeeltelijk gebruikt worden om de bekwaamheid van de radiologen te beoordelen om kleine, niet palpabele invasieve kankers via mammografie op te sporen. Bovendien, wanneer de pathologen de tumordiameter meten, dan zou de meting zo nauwkeurig mogelijk moeten gebeuren. Het is geweten dat wanneer de grootte afneemt, het risico op meetfouten toeneemt(20). 5.5.

Het opsporen van vroegtijdige kankers

Borstkanker vroeg ontdekken door screening betekent toenemende kans om kankers in een vroegtijdige stadium van de ziekte op te sporen (vroeg-stadium kankers). Dit betekent invasieve kankers op te sporen voordat zij kenmerken krijgen die wijzen op slechte prognose en de bovengenoemde resultaten wijzen erop dat dit betekent ze op te sporen wanneer ze klein zijn. Kleine invasieve tumoren opgespoord door screening zijn waarschijnlijk eigenlijk vroegstadium kankers gekenmerkt door betere prognoses. Ze zijn over het algemeen klein (kleiner dan 10 tot 15 mm8), hebben geen uitzaaiingen (lokaal-regionale ziekte zonder lymfeknoopmetastasen) en met een laag histologisch graad. 7

Overdiagnose betekent hier de diagnose (en rapportering) van een kanker, welke klinisch niet zou zijn opgemerkt in afwezigheid van screening. Er zijn 3 mogelijke bronnen van overdiagnose: de eerste is de diagnose van traaggroeiende ziekten, welke niet zou zijn gevorderd tot klinische significantie in het mensenleven (bewijzen voor deze bron van overdiagnose komen van autopsiestudies). Een tweede bron is de inclusie van niet-progressieve ziekten (klinisch goedaardig) bij de kankergevallen. Diagnose van een proportie goedaardige gevallen als kwaadaardig zal het incidentiecijfer beïnvloeden (maar niet de sterfte). De derde bron is de diagnose van in situ kankers. 8 Het vaststellen van een drempelwaarde van de grootte van kleine kankers is een cruciaal punt. Sommige auteurs stellen 9 mm of minder voor, anderen 10 mm en zelfs anderen 15 mm, op basis van resultaten van hun studies. Dit gebrek aan uniformiteit in definitie veroorzaakt problemen in de interpretatie en vergelijking van gegevens van verschillende studies.

10

Men zou in gedachte moeten houden dat opsporing van een vroeg-stadium borstkanker verschilt van “vroegtijdige opsporing” van borstkanker. Ontdekking van een vroeg-stadium borstkanker is gunstig. Vroegtijdige ontdekking van een klein maar laat-stadium borstkanker maakt minder verschil, aangezien de borstkankerprogramma’s de bedoeling hebben kankers te vinden die kleiner en in een preklinisch stadium zijn. Een kleine kanker is niet noodzakelijk een kanker in een vroegtijdig stadium. Alhoewel grootte zeker een van de belangrijkste factoren is, is het veel belangrijker of de kanker metastasen heeft of niet. Als de kanker uitzaaiingen heeft, dan is het een laat-stadium kanker ongeacht hoe groot hij is. Een kanker die weinig gedifferentieerde cellen (graad III) bevat is, ongeacht de grootte, een laattijdigere kanker dan een die meer gedifferentieerde cellen heeft. Hoe dan ook, zelfs als de histologisch graad een onafhankelijke prognostische variabele is, werd er opgemerkt dat de graad stijgt met de tumorgrootte, dit suggereert een histologische ontwikkeling van de tumoren tijdens hun groei (5). Algemeen gezien, om screeningsprogramma’s te evalueren, zouden ook de andere prognostische factoren (lymfeknoopstatus en histologisch graad) beschouwd moeten worden (21). 5.6

Gegevens beschikbaar in België en andere landen

Tumorgrootte wordt regelmatig opgenomen in de evaluatie van de screeningsprogramma’s. Het zou op drie verschillende manieren uitgedrukt kunnen worden: 1. De proportie kleine kankers (Europa, Canada, Zweden) 2. Kleine kanker opsporingscijfer (VK, Australië) 3. Kleine kanker “standardized detection ratio” (VK). Kankers die minder dan 10 mm meten worden in de meeste landen als kleine kankers beschouwd. In Zweden en in het VK is de grens voor kleine kankers nochtans <15 mm; deze definitie werd vastgelegd op basis van de resultaten van de Zweedse Two-County studie, welke uitstekende overlevingscijfers toonde voor tumoren die 10-14 mm meten (14). Bijlage 1 geeft een overzicht van de situatie van sommige uitvoeringsindicatoren voor georganiseerde borstkankerprogramma’s in verschillende Europese en niet-Europese landen.

11

6.

Doelstelling, Minimum standaard en Target

De resultaten van gerandomiseerde onderzoeken worden meestal gebruikt om doelgroepen voor een nationaal screeningsprogramma te definiëren, aangezien ze significante verminderingen in borstkankersterfte tot gevolg hebben. Na de aanpassing van de parameters van deze onderzoeken voor locale voorwaarden laat deze indicator toe de eventuele vermindering in borstkankersterfte te voorspellen, waarschijnlijk het doel bereikt in een nationaal programma (1). Andere landen

De target voor de proportie kleine invasieve kankers varieert in overeenstemming met de manier waarop de indicator wordt uitgedrukt. Bijvoorbeeld Zweden, waar de proportie wordt gebruikt, heeft als doel 50% invasieve kankers die minder dan 15 mm meten (14), terwijl inde landen waar het cijfer wordt gebruikt, zoals bijvoorbeeld in het VK, de minimum standaard en het doel voor het cijfer van invasieve kankers kleiner dan 15 mm =1,5-1,7/1.000 voor prevalente screen en =2-2,3/1.000 voor incidente screen (22) is. In Australië is de target voor invasieve kankers die 10 mm of minder meten =8/10.000 (23). In Tabel 1 geeft een overzicht van de doelgroepen van enkele georganiseerde screeningsprogramma’s. Tabel 1: Overzicht van de doelgroepen van enkele georganiseerde borstkankerprogramma’s Land

Prevalente screen

Incidente screen

Europa

=25% =10mm

=30% =10mm bij initiële screening >50% <15mm

Zweden Verenigd Koninkrijk

2,0 per 1.0009 (<15mm)

2,3 per 1.000 (<15mm)

Australië

>8 per 10.00010 (=10mm)

>8 per 10.000 (=10mm)*

=25% =10mm =25% =10mm* Canada *Niet apart gerapporteerd bij initiële screening en bij volgende screening

Vlaanderen Doelstelling: Het streefdoel van het Vlaams programma is de vroegtijdige opsporing van

borstkanker te maximaliseren door het aantal kleine invasieve kankers te verhogen. De minimum standaarden voorgesteld voor Vlaanderen zijn in overeenkomst met de waarden vereist voor deze indicator door de Europese richtlijnen (8). De volgende worden dus voorgesteld: Minimum standaard: 9

=25% =10 mm bij initiële screening (prevalente screen)

Gestandaardiseerd opsporingscijfer Klein kanker opsporingscijfer

10

12

=30% =10 mm bij volgende screening (incidente screen) De targets hier voorgesteld zijn deels gebaseerd op de huidige resultaten van de screeningsprogramma’s in een aantal Europese en niet-Europese landen (zie Bijlage 1) en deels op de resultaten verkregen van het Europees Borstkanker Netwerk (European Breast Cancer Network - EBCN), (zie Tabel 2). Target:

=35% =10 mm bij initiële screening (prevalente screen) =40% =10 mm bij volgende screening (incidente screen)

Het EBCN netwerk is samengesteld uit 17 pilootprojecten. Van de 17 betrokken projecten verschaffen 10 projecten van 6 Europese landen geaggregeerde gegevens over screeningsonderzoek en kenmerken van borstkankers opgespoord in de periode 1998-2000. De resultaten van een studie, die vroegtijdige uitvoeringsindicatoren van het screeningsproject binnen het EBCN analyseert, waren apart samengevat voor projecten in gecentraliseerde11 (Denemarken, Italië, Spanje) versus gedecentraliseerde gezondheidssystemen (België, Frankrijk, Luxemburg) (25), (zie Tabel 2): Tabel 2: Vergelijking van uitvoeringsindicatoren voor gecentraliseerde en gedecentraliseerde projecten binnen EBCN, bewerkt vanuit (25) Uitvoeringsindicator

EBCN (gemiddelde, bereik)

Kalenderperiode

1989-2000

Leeftijdsgroep

50-64 Gecentraliseerd

Gedecentraliseerd

34 (27-41)

33 (30-35)

37 (28-44)

36 (30-41)

Bij initiële screening PT1ab (%)* Bij volgende screening PT1ab (%)

* PT1ab = tumor =10 mm in de grootste dimensie

11

In landen met een gecentraliseerd gezondheidssysteem, voornamelijk ondersteund door de nationale regering, wordt de eerstelijnsgezondheidszorg geleverd door betaalde artsen, en de zoektocht naar medische zorg op eerste, tweede en derde niveaus volgt strikte regels. Screening wordt meestal centraal georganiseerd en onderscheidt zich van het leveren van algemene gezondheidszorg. Bijgevolg zijn zowel de betrokken eenheden als de professionelen toegewijd aan screeningsactiviteiten. In een gedecentraliseerd (of liberaal) gezondheidssysteem, zoals in België, Frankrijk en Luxemburg, ontvangen de meeste artsen een honorarium voor de geleverde diensten, en patiënten mogen zelf de arts of ziekenhuis uitkiezen. Screening wordt voornamelijk uitgevoerd door het gebruik van bestaande gezondheidszorgvoorzieningen. Dit brengt de betrokkenheid van vele (screening) eenheden en talrijke professionelen, waarvan vele minder toegewijd zijn aan screening, met zich mee. Bijgevolg moet het coördinatiecentrum in een gedecentraliseerd gezondheidszorgsysteem een actieve rol opnemen om een succesvol screeningsprogramma van hoge kwaliteit te verzekeren. Dit houdt het organiseren, het superviseren en het controleren van alle screeningsactiviteiten in en het opzetten van een rigoureus evaluatiesysteem (24)

13

7.

Sterktes en Beperkingen

Sterktes 1. Tumourgrootte is een surrogaat maatstaf die de resultaten van het screeningsprogramma voorspelt (6). Het voordeel van het gebruik van surrogaat maatstaven is dat de resultaten veel sneller beschikbaar zijn dan bij lange termijn resultaten (sterftevermindering). 2. Tumorgrootte is waarschijnlijk de meest relevante vroegtijdige indicator van de doeltreffendheid van borstkankerscreening, beschikbaar in de meeste gevallen. Tumorgrootte is reeds verzameld in de gegevensbank van het Vlaams borstkankerprogramma en zou dus gemakkelijk bestudeerd kunnen worden. Het is ook vaak aanwezig in kankerregister (wanneer afwezig zijn er dikwijls duidelijke aanwijzingen dat de tumor groter is, inoperabel en vergevorderd). Daarenboven is de informatie over tumorgrootte slechts zelden afwezig bij kankers klein genoeg om stadium I te zijn (1). 3. Tumorgrootte zou gebruikt kunnen worden als surrogaat voor stadium daar: a. Tumorgrootte op zichzelf een sterke prognostische waarde is (1) b. De proportie gevallen met positieve lymfeknopen sterk gerelateerd is met tumorgrootte; deze relatie is hetzelfde voor door screening opgespoorde als voor klinisch opgespoorde gevallen (14). Dit punt suggereert dat een verschuiving naar kleinere omvang te wijten aan vroegtijdige opsporing ook de kans dat borstkanker niet is uitgezaaid zal vergroten (2). 4. Tumorgrootte is minder onderworpen aan bias dan stadium. In feite, wanneer stadium wordt gebruikt, kunnen vergelijkingen over tijd gebiaseerd worden door de toenemende beschikbaarheid van technieken, zodat kankers die vroeger beschreven zouden konden worden als gelokaliseerd met minder goede diagnosetechnieken, nu beschreven worden als vooruitgaand.. Dit fenomeen is gekend als “stadiummigratie” (7). 5. Kleine kankers zijn beter gedifferentieerd (graad I). Er werd opgemerkt dat de graad toeneemt met de tumorgrootte, wat een histologische ontwikkeling van de tumor tijdens de groei suggereert (5). 6. Tumorgrootte is een betrouwbare overlevingsdeterminant. Ze zijn sterk geassocieerd. De verbetering van overleving, geassocieerd met vermindering in tumorgrootte, is groter dan het zou kunnen bereiken door verschillen in therapie (2). 7. Begrip: tumorgrootte is een kenmerk dat gemakkelijker te begrijpen is dan stadium door het grote publiek en voor beleidsmakers die niet gespecialiseerd zijn in dit gebied. 8. Tumorgrootte is een begrip dat gemakkelijk gebruikt zou kunnen worden bij informatie of onderwijsprogramma’s.

14

Beperkingen 1. Afhankelijk van de nauwkeurigheid van de meting. 2. Grootte op zichzelf is niet voldoende om een vermindering van sterfte aan te tonen. Lymfeknoopstatus zou ook gemeld moeten worden (2) 3. Om vergelijking tussen twee verschillende populaties toe te laten, zouden cijfers voorgesteld moeten worden als gestandaardiseerde cijfers per gescreende populatie, om verschillen in leeftijdsstructuur aan te passen (7). 4. Beschikbaarheid van een kankerregister van goede kwaliteit en de mogelijkheid om de screeningsgegevensbank met het kankerregister samen te voegen.

15

8.

Belang voor de beslissingsmakers

De indicator proportie invasieve kleine kankers drukt de capaciteit van het opsporingsprogramma naar kleine kankers uit, wat een goede prognose voor kankers betekent in termen morbiditeit, overleving en sterfte. Toename van de proportie kleine kankers is van cruciaal belang voor de betere levenskwaliteit van de vrouwen, aangezien vroegtijdige opsporing van borstkanker in de meeste gevallen resulteert in stijgende overleving, vermindering in morbiditeit en sterfte (5). De wetenschappelijke gegevens tonen ons dat overleving uitstekend is bij tumoren kleiner of gelijk aan 10 mm, ongeacht het type van behandeling of de leeftijd van de vrouw. Dit betekent dat negen vrouwen op tien zullen overleven over een tijdsperiode van 16 jaar van invasieve borstkanker als de tumor kleiner dan 10 mm is. Daarentegen, in geval van grote tumoren (20-50 mm) zullen amper twee vrouwen op de tien dezelfde tijdsperiode overleven (2). Naast dit belangrijk aspect, beantwoorden vroegtijdige kankers beter op behandeling, wat de kans vergroot dat vrouwen van borstkanker herstellen. Bovendien, in geval van vroegtijdige kankers zal minder extensieve chirurgie nodig zijn. Als resultaat, vrouwen die vroegtijdig kanker hebben ontdekt, zullen minder lijden aan de morbiditeit die gerelateerd is aan borstkanker (15). Gegevens van veel studies hebben aangetoond dat vrouwen, waarbij kleine kankers werden gevonden, minder kans hebben een mastectomie te moeten ondergaan, dan zij met grotere tumoren. Vrouwen met kleine kankers hebben meer keuzes in termen van borstconservatie versus mastectomie, met dezelfde overlevingscijfers. Vrouwen gediagnosticeerd met kleine kankers hebben minder kans om positieve lymfeknopen te hebben en hebben minder kans op meer agressieve adjuvante behandelingen. Tenslotte, maar zeker niet minder belangrijk, een stijgende opsporing van kleine kankers red levens. De vermindering in borstkankersterfte van ongeveer 30%, aangetoond bij gerandomiseerde controle studies over borstkankerscreening, werd vooral mogelijk dankzij een hogere opsporing van kleine kankers (16) (18). Vanuit financieel standpunt gezien, is opsporing van borstkanker op een vroegtijdig stadium rendabeler daar dit minder duur is om te behandelen dan in een gevorderd stadium (26). Daarbij, wanneer de tumoren zich in gunstiger stadia bevinden, is het mogelijk te besparen op de behandelingskosten voor palliatieve zorg.

16

9.

Referenties (1) Day NE, Williams DDR, Khaw KT. Breast cancer screening programmes: the development of a monitoring and evaluation system. Br J Cancer 1989; 59:954-958. (2) Tabar L, Duffy SW, Vitak B, Chen HH, Prevost TC. The natural history of breast carcinoma: what have we learned from screening? Cancer 1999; 86(3):449-462. (3) Miller WR, Ellis IO, Sainsbury JRC, Dixon JM. Prognostic factors. BMJ 1994; 309:1573-1576. (4) Duffy SW, Tabar L, Fagerberg G, Gad A, Grontoft O, South MC et al. Breast Screening, Prognostic Factors and Survival - Results from the Swedish Two County Study. Br J Cancer 1991; 64:11331138. (5) Tubiana M, Koscielny S. The rationale for early diagnosis of cancer--the example of breast cancer. Acta Oncol 1999; 38(3):295-303. (6) Evaluation and monitoring of screening programmes. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2001. (7) IARC. Breast cancer screening. Lyon: IARC Press, 2002. (8) European guidelines for quality assurance in mammography screening. Europe against Cancer, editor. 3rd. 2001. Luxembourg, office for Official Publications of the European Communities. (9) Page DL, Jensen RA, Simpson JF. Routinely available indicators of prognosis in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1998; 51(3):195-208. (10) Schouten LJ, de Rijke JM, Schlangen JT, Verbeek AL. Evaluation of the effect of breast cancer screening by record linkage with the cancer registry, The Netherlands. J Med Screen 1998; 5(1):3741.

(11) Blanks RG, Moss SM. Monitoring the performance of breast screening programmes: allowing for geographical variation in breast cancer incidence 3. J Med Screen 1996; 3(2):82-84. (12) Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989; 63(1):181-187. (13) Neville AM, Bettelheim R, Gelber RD, Save-Soderbergh J, Davis BW, Reed R et al. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International (Ludwig) Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1992; 10(5):696-705. (14) Tabar L, Fagerberg G, Duffy SW, Day NE, Gad A, Grontoft O. Update of the Swedish Two-County Program of Mammographic Screening for Breast Cancer. Radiologic Clinics of North America 1992; 30:187-210. (15) Day NE. Screening for breast cancer. Br Med Bull 1991; 47(2):400-415. (16) Hakama M, Holli K, Isola J, Kallioniemi OP, Kärkkäinen A, Visakorpi T et al. Aggressiveness of screen-detected breast cancers. The Lancet 1995; 345:221-224. (17) Alexander FE, Anderson TJ, Brown HK, Forrest AP, Hepburn W, Kirkpatrick AE et al. 14 years of follow-up from the Edinburgh randomised trial of breast-cancer screening. Lancet 1999; 353(9168):1903-1908. (18) Tabar L, Yen MF, Vitak B, Tony Chen HH, Smith RA, Duffy SW. Mammography service screening and mortality in breast cancer patients: 20-year follow-up before and after introduction of screening. The Lancet 2003; 361(9367):1405-1410.

17

(19) Tabar L, Duffy SW, Krusemo UB. Detection method, tumour size and node metastases in breast cancers diagnosed during a trial of breast cancer screening. Eur J Cancer Clin Oncol 1987; 23(7):959-962. (20) Sloane JP, Ellman R, Anderson TJ, Brown CL, Coyne J, Dallimore NS et al. Consistency of histopathological reporting of breast lesions detected by screening: findings of the U.K. National External Quality Assessment (EQA) Scheme. U. K. National Coordinating Group for Breast Screening Pathology. Eur J Cancer 1994; 30A(10):1414-1419. (21) Tabar L, Vitak B, Chen HH, Prevost TC, Duffy SW. Update of the Swedish Two-County Trial of breast cancer screening: histologic grade-specific and age-specific results. Swiss Surg 1999; 5(5):199-204. (22) Standards for the NHS Breast Screening Programme. 1-34. 2005. Sheffield, NHS Cancer Screening Programmes. (23) Breast Screen Australia Achievement Report 1997 and 1998. 13, 1-86. 2000. Canberra, Australian Institute of Health and Welfare. Cancer series. (24) Autier P, Shannoun F, Scharpantgen A, Lux C, Back C, Severi G et al. A breast cancer screening programme operating in a liberal health care system: the Luxembourg Mammography Programme, 1992-1997. Int J Cancer 2002; 97(6):828-832. (25) Broeders MJ, Scharpantgen A, Ascunce N, Gairard B, Olsen AH, Mantellini P et al. Comparison of early performance indicators for screening projects within the European Breast Cancer Network: 1989-2000. Eur J Cancer Prev 2005; 14(2):107-116. (26) Johnston K. Modelling the future costs of breast screening. Eur J Cancer 2001; 37(14):1752-1758. (27) Blanks RG, Moss SM, Patnick J. Results from the UK NHS breast screening programme 1994-1999. J Med Screen 2000; 7(4):195-198. (28) Dépistage du cancer du sein - Evaluation du suivi épidémiologique, France Situation au 31 décembre 2000. 1-40. 2002. Institut de Veille Sanitaire. (29) Thurfjell EL, Lindgren JA. Population-based mammography screening in Swedish clinical practice: prevalence and incidence screening in Uppsala County. Radiology 1994; 193(2):351-357. (30) Organized breast cancer screening programs in Canada. 2003. Ottawa, Minister of Public Works and Government Services Canada. (31) Wagnon MC, Scharpantgen A, Lux C., Shannoun F., Back C., Hansen D. Results of a ten years breast cancer screening in the Grand-Duchy of Luxembourg. J Le Sein 2003; 13(2):1-8. (32) Renard F., Bourdon CD, Andry M, Mendez V, Grivegnee A, Vandenbroucke-Van der Wielen A. Evaluation of a pilot quality assurance programme for breast cancer screening in the Brussels area. Arch Public Health 2000; 58:131-144. (33) Bleyen L, Van Landeghem P, Pelfrene E, De Vriendt M, DeSmet A, De Backer G. Screening for breast cancer in Ghent, Belgium: First results of a programme involving the existing health services. Eur J Cancer 1998; 34(9):1410-1414.

18

Bijlage 1:

Vergelijking van uitvoeringsindicatoren voor georganiseerde borstkankerprogramma’s in verschillende Europese en niet-Europese landen

Indicator

Nederland (25)

Verenigd Koninkrijk (27)

Frankrijk (28)

Zweden, Uppsala (29)

Australië (23)

Canada (30)

Luxemburg (31)

Brussel (32)

Vlaanderen, Gent (33)

Vlaanderen, Leuven (25)

Kalender periode Leeftijdsgroep

1990-1999 50-74

1998-1999 50-64

1989-2000 50-69

1988-1991 40-69

1997-1998 50-69

1999-2000 50-69

1992-2000 50-64

1994-1999 50-69

1992-1994 40-69

1989-2000 50-69

Deelname (%)

79*

74

43*

87

54*

30,2*

30-59*

24,3

23

Opsporingscijfer (‰)

6,5

6,8

5,6

4,8

5,9

4,8

8,3

5,8

8,1

PT1ab (%)

27

22 (50-54)

35

11

37*

38*

30

40

36

Deelname (%)

79*

87

43*

78

54*

30,2*

30-59

Opsporingscijfer (‰)

3,6

5,3

4,2

4,8

3,6

3,4

5,9

5

PT1ab (%)**

31

25 (50-54)

37

21

37*

38*

32

33

Bij initiële screening

30,2

Bij volgende screening

30

*Niet apart gerapporteerd voor onderzoeken bij initiële screening en volgende screening ** PT1ab = tumor =10 mm in grootste afmeting

19