JST Kesehatan, Oktober 2012, Vol.2 No.4 : 390 – 397
ISSN 2252-5416
POLIMORFISME APAI, FOKI, BSMI GEN RESEPTOR VITAMIN D TERHADAP KEJADIAN MULTIDRUG RESISTEN TUBERKULOSISI (MDR-TB) Polimorfisme APAI, FOCI, Vitamin D’s Gen Receptor BSMI Againts Multidrug Resistence Tubercolosis (MDR-TB) Ida Leida M. Thaha1, Irawan Yusuf2, Veni Hadju3, Nasrum Massi4 1
Bagian Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Hasanuddin, Makassar 2 Bagian Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar 3 Bagian Gizi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Hasanuddin, Makassar 4 Bagian Mikrobiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRAK Permasalahan Tuberkulosis (TB) saat ini menjadi bertambah berat dengan adanya Multidrug Resisten (MDR) Tuberkulosis (TB) yang telah menyebar di berbagai belahan dunia. Peranan varian polimorfisme gen reseptor vitamin D (VDR) penting hubungannya dengan resistensi TB. Penelitian ini bertujuan mengetahui peranan polimorfisme APA1, FOK1 dan BSM1 terhadap kejadian MDRTB. Jenis penelitian adalah case control, jumlah sampel sebesar 123 responden terdiri 41 kasus dan 82 kontrol dengan perbandingan 1:2. Metode pengambilan sampel, yakni purposive sampling. Sampel kasus (MDR-TB) adalah pasien TB positif yang menderita multidrug-resistance dan mengalami kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampicin. Sampel kontrol adalah pasien TB positif non MDR-TB. Dilakukan pemeriksaan polimorfisme APA1, FOK1 dan BSM1. Uji yang digunakan dengan Odds Ratio CI 95%. Hasil penelitian menunjukan genotip APA-1 dan FOK1 terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus dan kontrol (p<0,05). Sedangkan genotip BSM-1 tidak terdapat perbedaan bermakna (p >0,05). Frekuensi alel dari genotip APA-1 terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus MDR-TB dan kontrol dengan OR= 2,51 95% CI(1,484,47), sedangkan pada genotif FOK-1 dan BSM-1 tidak terdapat perbedaan antara kelompok kasus maupun kontrol (semua P,> 0,05). Polimorfisme APA1 gen VDR berbeda secara bermakna antar kelompok kasus dan kontrol denganOR=4,72 ((95% CI=2,07-10,77). Disimpulkan Variasi gen VDR APA1 terbanyak pada genotif Aa sebesar 63,4% sedangkan gen VDR FOK1 genotif terbanyak pada Ff sebear 53,7%. Polimorfisme APA1 dan Polimorfisme FOK1 merupakan Faktor risiko terjadinya MDR-TB. Kata kunci: Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ABSTRACT Problems Tuberculosis (TB) is now becoming increasingly severe in the presence of Multidrug Resistant (MDR) tuberculosis (TB) which has spread around the world. The role of variants of the vitamin D receptor gene polymorphism (VDR) is important to do with resistance to TB. This study aims to find out the role of polymorphisms APA1, FOK1 and BSM1 on the incidence of MDR-TB. Design study is Case control, number of samples of 123 respondents comprising 41 cases and 82 controls with a ratio of 1:2. The sampling method Purposivesampling. Sample cases (MDR-TB) is a positive TB patients who have experienced Multidrug-resistance and resistance to at least least isoniazid and rifampicin and control samples are TB patients possitif non MDR-TB. APA1 polymorphisms examined, and BSM1 FOK1 test used by the Odds Ratio 95% CI. The results showed genotype APA-1 and Fok-1 there are significant between cases and controls (p <0.05), BSM-1 genotype, while there were no significant (p> 0.05). Allele frequency of APA-1 genotypes are significant between groups of MDR-TB cases and controls with OR = 2.51 95% CI (1.48 to
390
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ISSN 2252-5416
4.47), genotif Fok-1 and BSM-1 there is no difference between cases and controls (all P> 0.05). VDR gene polymorphisms APA1 differ significantly between cases and controls OR = 4.72 ((95% CI = 2.07- 10.77). Concluded VDR gene variation on the ever APA1 genotif Aa by 63.4% while the VDR gene FOK1 genotif most Ff implanted in 53.7%. Polymorphism FOK1 and Polymorphism APA1 are risk factors for the occurrence of MDR-TB. Keywords: Multidrug Resisten, Poyimorphisem,Vitamin D Reseptor Gane
lainnya. Resistensi tersebut banyak melibatkan beberapa gen dan salah satunya adalah gen resseptor vitamin D (VDR). Gen Vitamin D receptor (VDR) memperlihatkan variasi kerentanan terhadap tuberkulosis, Polimorfisme Bsml, ApaI, TaqI dan FokI yang merupakan varian dari VDR memperlihatkan perbedaan tingkat kerentanan dan resistensi pada subjek yang berbeda (Marquet dan Schurr, 2001; Adam, 2004; Selvaraj, 2005; Lee et al., 2006). Berbagai polimorfisme diallelic telah diidentifikasi dalam gen VDR, dan varian polimorfisme tersebut memperlihatkan hubungan antara kerentanan dan resistensi terhadap tuberkulosis. Lebih lanjut, studi terhadap ekspresi dan variasi genotip dari Vitamin D Receptor akan memberikan penjelasan yang lebih jauh mengenai tingkat kerentanan terhadap tuberkulosis pada populasi (Grant and Holick, 2005; Holick, 2007). Penelitian bertujuan mengetahui peranan polimorfisme APA1, FOK1, dan BSM1 terhadap kejadian MDR-TB, serta bagaimana variasi genetik Vitamin D Receptor (VDR) pada penderita Multidrug Resistant Tuberculosis (MDRTB).
PENDAHULUAN Multidrug Resisten (MDR) Tuberkulosis (TB) adalah kondisi kuman Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap Obat Anti Tuberkulosis (OAT) minimal terhadap Rifampisin dan Isoniazid dengan atau tanpa Obat Anti Tuberkulosislainnya, Kasus MDR-TB kinitelah menyebar dengan cepat di berbagai belahan dunia dan memperberat permasalahan tuberkulosis (TB). Jumlah kasus MDR-TB tertinggi pada negara China dan India, sedangkan Indonesia menempati urutan ke delapan di bawah Philipina dan Bangladesh. Beberapa hasil penelitian memperlihatkan variasi dari setiap Propinsi. Hasil uji sensitivitas oleh Departemen Mikrobiologi FKUI (2003) didapatkan persentase kasus MDR-TB sebanyak 5,7% (Rosana et al., 2006). Survei yang dilakukan di Jawa Tengah menunjukkan MDR pada pasien baru mencapai 1,71% (Depkes, 2008). Hasil penelitian di Rumah Sakit Wahidin Sudirohusodo Makassar, dari 70 penderita TB yang di kultur terdapat 2040% yang menderita MDR-TB (Nikmawati et al., 2006). Sedangkan pada penelitian 197 pasien TB dibeberapa rumah sakit di Makassar, ditemukan sebesar 8,1% pasien yang mengalami MDR-TB (Massi et al., 2010). Kasus-kasus MDR-TB tersebut dapat diakibatkan oleh interaksi dari beberapa faktor risiko, karena faktor kuman bukan merupakan faktor tunggal untuk terjadinya kasus MDR-TB tersebut. Faktor genetik merupakan faktor yang dapat menjelaskan mengapa sebagian orang lebih resisten terhadap kuman TB dibandingkan dengan yang
BAHAN DAN METODE Lokasi dan Rancangan Penelitian Jenis penelitian yang digunakan adalah observational dengan menggunakan desain case control. Lokasi penelitian adalah Kota Makassar.
391
Ida Leida M. Thaha
ISSN 2252-5416
terbanyak pada SMA (39,0%) dan SD (35%), sedangkan pekerjan terbanyak pada ibu rumah tangga dan buruh, yakni sebesar 22% dan 21%. Tabel 2 menunjukan frekuensi genotif polimorfisme gen VDR pada kelompok kasus MDR-TB dan pada kontrol. Pada kelompok kasus, frekuensi genotip terbanyak dari APA1 adalah genotip Aa sebesar 63,4%, sedangkan pada kelompok kontrol genotip terbanyak pada genotip AA sebesar 52%. Genotip Ff sebesar 53,7% merupakan frekuensi genotip terbanyak dari FOK-1 pada kelompok kasus MDR-TB. Pada kelompok kontrol adalah genotip FF sebesar 61,0%, frekuensi genotip terbanyak dari BSM-1 baik pada kelompok kasus MDR-TB maupun kontrol adalah genotype BB, masingmasing sebesar 58,5% dan 64,6%. Hasil uji menunjukan pada genotip APA-1 dan FOK-1 terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus (MDR-TB) dan kelompok kontrol (Non MDR-TB) dengan p value menunjukan p<0,05, Sedangkan genotip BSM-1 tidak terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus TB dan kontrol (p >0,05). Perhitungan frekuensi alel terlihat pada Table 3. Pada genotif APA-1 frekuensi alel terbanyak pada kelompok kasus MDR-TB dan kontrol adalah alel a masing-masing sebesar 58,5% dan 78%. Pada genotip FOK-1 frekuensi alel terbanyak adalah alel f baik pada kelompok kasus MDR-TB maupun kontrol, masing-masing sebesar 65,9% dan 76,2%. Frekuensialel terbanyak dari BSM-1 baik pada kelompok kasus MDRTB maupun kontrol adalah alel BB, masing-masing sebesar 79,3% dan 80,5%. Secara statistik, terlihat bahwa frekuensi alel dari genotip APA-1 terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kasus MDR-TB dan kontrol dengan OR= 2,51 95% CI(1,48-4,47), sedangkan pada genotif FOK-1 dan BSM-1 tidak terdapat perbedaan antara kelompok kasus maupun kontrol (semua P,> 0,05).
Populasi dan Sampel Populasi adalah semua pasien suspect tuberkulosis (TB) yangmengikuti program DOTS dan berada di Makassar. Sampel adalah semua pasien TB BTA postif yang mengikuti program DOTS berusia > 15 tahun dan sudah tinggal di Makassar minimum 1 tahun.Metode pengambilan dengan cara non random sampling, yaitu Purposive sampling. Besar sampel dalam penelitian ini adalah 123 dengan perbandingan antara kasus dan kontrol 1:2, yang terdiri atas 41 kasusadalah pasien TB positif yang menderita Multidrug-resistance (MDR) dan mengalami kekebalan terhadap sekurang-kurangnya isoniazid dan rifampicin dan 82 kontrol adalah pasien TB positif yang non MDR-TB dan tidak mengalami kekebalan terhadap OAT atau mengalami kekebalan selain rifampicin. Pengumpulan data dengan menggunakan kuesioner dan penggambilan sputum dan sampel darah. Pada kasus dan kontrol dilakukan pengambilan sputum dalam pot untuk menetukan apakah MDR atau tidak MDR dengan melakukan uji Drug Sensitifitas Test (DST). Selain itu, dilakukan pengambilan darah sebanyak 5 ml dalam tabung EDTA untuk analisis DNA. Untuk mendeteksi alel FOK1, APA1 dan BSM1 dilakukan isolasi DNA. Analisis genotif polimorfisme FOK1, APA1 dan BSM1gen VDR menggunakan metode Polymerase Chain Reaction Retriction Fragment Lenght Polymorphisms (PCRRFLP). Penelitian dilakukan setelah mendapat persetujuan dari komisi etik penelitian biomedis pada manusia Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. Analisis statistik yang digunakan pada penelitian ini adalah uji chi-kuadrat, uji odds ratio. HASIL Karakteristik responden pada Tabel 1 yang menunjukkan sebagian besar berumur 25-34 tahun (26,0%), jenis kelamin terbanyak adalah laki-laki (64,2%). Sebaran pendidikan responden 392
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
Perbandingan polimorfisme APA1, FOK1 dan BSM1 gen VDR antara kelompok kasus dan kontrol terlihat pada Tabel 4 yang memperlihatkan bahwa polimorfisme APA1 gen VDR berbeda secara bermakna antar kelompok MDRTB dan kontrol (p=0,00), OR (95%
ISSN 2252-5416
CI)=4,72 (2,07-10,77). Polimorfisme FOK1 gen VDR untuk kelompok kasus MDR-TB 2,94 kali lebih banyak dibandingkan kontrol, sedangkan untuk polimorfisme BSM1 gen VDR tidak terdapat perbedaan bermakna.
Tabel 1. Distribusi Berdasarkan Karakteristik Responden Penderita TB di Kota Makassar Karakteristik
Frekuensi (n)
Persen (%)
24 32 31 28 5 3
19,5 26,0 25,2 22,8 4,1 2,4
79 44
64,2 35,8
44 23 48 2 5 1
35,8 18,7 39,0 1,6 4,1 0,8
4 11 18 3 1 9 26 27 11 13
3,3 8,9 14,6 2,4 0,8 7,3 21,1 22,0 8,9 10,6
Kelompok Umur (Tahun) 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 > 64 Jenis Kelamin: Laki-laki Perempuan Pendidikan: SD/SR SMP SMA Akademi S1 S2 Pekerjaan: PNS Swasta Wiraswasta Dagang Nelayan Bertani Buruh Ibu Rumah Tangga Mahasiswa/Pelajar Mengganggur Sumber: Data Primer
393
Ida Leida M. Thaha
ISSN 2252-5416
Distribusi dan Analisis Hubungan Proposi Genotif Polimorfisme Gen VDR (APA-1, FOK-1 dan BSM-1) dengan Kejadian MDR-TB Kota Makassar Kejadian TB Resisten Frekuensi Genotif Kasus Kontrol Nilai p value n % n % APA-1 aa 4 9,8 6 7,3 0,001 Aa 26 63,4 24 24 AA 11 26,8 52 52 FOK-1 ff 3 7,3 7 8,5 0,042 Ff 22 53,7 25 30,5 FF 16 39,0 50 61,0 BSM-1 bb 24 58,5 53 64,6 0,300 Bb 17 41,5 26 31,7 BB 0 0 3 3,7 Sumber: Data Primer Tabel 2.
Distribusi dan Analisis Hubungan Proposi Alel Polimorfisme Gen VDR (APA1, FOK-1 dan BSM-1) dengan Kejadian MDR-TB Kejadian TB Resisten OR Kasus Kontrol Frekuensi Alel 95% (LL-UL) n % n % Genotif APA-1 A 34 41,5 26 22,0 2,519 a 48 58,5 126 78,0 1,48-4,47 Genotif FOK-1 F 28 34,1 39 23,8 1,662 f 54 65,9 125 76,2 0,93-2,97 Genotif BSM-1 B 65 79,3 132 80,5 0,927 b 17 20,7 32 19,5 0,480-1,792 Sumber: Data Primer Tabel 3.
Tabel 4. Perbandingan polimorfisme Gen VDR (APA-1, FOK-1 dan BSM-1) dengan Kejadian MDR-TB
Gen VDR Polimorfisme APA1 aa dan Aa Polimorfisme FOK-1 ff dan Ff Polimorfisme BSMbb dan Bb Sumber: Data Primer
Kejadian TB Resisten Kasus Kontrol n % n %
Nilai p
30
73,2
30
36,6
0.000
25
61,0
25
39,0
0,017
41
100
79
96,5
0,295
394
OR 95% (LL-UL) 4,727 (2,07-10,77) 2,44 1,13-5,26 0,65 0,57-0,75
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
ISSN 2252-5416
dianggap penting hubungannya dengan kerentanan dan resistensi terhadap TB paru. Beberapa polimorfisme gen RVD telah diindentifikasi, yaitu FokI pada ekson II, TaqI pada ekson IX, BsmI dan ApaI terletak diintron antara exon VII dan IX (Selvaraj, 2004 dan Lewis, 2005). Penelitian pada orang dewasa yang dilakukan oleh Zmuda dkk (2000), didapatkan bahwa frekuensi genotip ff adalah 4% pada orang Amerika Afrika serta 13-18% pada orang Asia dan Kaukasia. Genotip bb BsmI adalah 2% pada orang Asia, 5% pada orang Amerika Afrika, dan 17% pada orang Kaukasia. Frekuensi genotip AA ApaI adalah 9% pada orang Asia, 28% orang Kaukasia, dan 44% pada orang Amerika Afrika. Sedangkan frekuensi genotip TaqI pada populasi ini sama dengan frekuensi genotip BsmI. Hal ini menunjukkan bahwa varian genotip polimorfisme gen RVD dipengaruhi oleh suku bangsa dan geografi. Polimorfisme FokI gen RVD terjadi pada ekson, area DNA yang mengkode protein, sehingga terjadi perubahan pada susunan DNA dan perubahan tersebut menghasilkan asam amino yang berbeda. Pada synonymous polymorphism tidak terjadi perubahan asam amino. Tipe polimorfisme ini disebut dengan istilah silent mutation (Pearson, 2006). Polimorfisme BsmI dan ApaI gen RVD terletak di intron, area DNA yang tidak mengkode protein, polimorfisme ini dianggap netral karena tidak mempengaruhi suatu fungsi protein, akan tetapi mempengaruhi proses splicing atau kendali transkripsi. Polimorfisme TaqI gen RVD terjadi pada ekson akan tetapi tidak mengubah hasil akhir urutan asam amino (silent mutation).
PEMBAHASAN Polimorfisme merupakan variasi urutan DNA yang menimbulkan keragaman genetik dalam gene pool suatu populasi. Urutan asam amino pada protein ditentukan oleh informasi yang terdapat dalam gen yang disusun oleh DNA. Gen yang memiliki urutan-urutan yang berbeda dianggap polimorfik. Bentuk gen yang berbeda ini disebut dengan istilah alel. Polimorfisme terbentuk melalui proses mutasi yang dapat terjadi karena adanya substitusi, delesi atau insersi pada urutan polinukleotida. Polimorfisme mempunyai pengaruh yang netral pada fungsi biologis. Namun dalam beberapa kondisi dapat saja menyebabkan suatu gangguan fungsi biologis. Hal ini terjadi karena terdapat perubahan susunan DNA yang mengkode protein. Polimorfisme dapat juga ditemukan pada area DNA yang tidak mengkode protein (Hardy, 2009). Hasil penelitian memperlihatkan ada hubungan yang bermakna antara kejadian MDR-TB dengan frekuensi genotip APA-1 dan FOK-1 (p=0,001 dan p=0,042). Sedangkan pada frekuensialel polimorfisme ada risiko 2,51 kali untuk terjadinya MDR-TB pada alel APA-1 dan risiko 1,662 kali jika mempunyai alel FOK-1. Hasil analisis jalur memperlihatkan Polimorfisme gen VDR APA1 dan FOK1 lebih besar pengaruhnya secara langsung terhadap MDR-TB dibandingkan jika melalui variabel vitamin D maupun status gizi. Artinya polimorfisme gen VDR APA1 dan FOK1 dapat secara independen mempengaruhi terjadinya MDR-TB. Semakin berkembangnya pengetahuan mengenai biologi molekular, peran polimorfisme bermanfaat dalam mendiagnosis dan terapi suatu penyakit. Dalam populasi manusia, dijumpai perbedaan polimorfisme dalam urutan DNA yang diwariskan dalam jumlah yang besar dan hal ini berkaitan dengan suatu penyakit. Polimorfisme varian genotip dari Receptor Vitamin D (RVD) telah
KESIMPULAN DAN SARAN Variasi gen VDR APA1 terbanyak pada genotif Aa sebesar 63,4% sedangkan gen VDR FOK1 genotif terbanyak pada Ff sebear 53,7%. Polimorfisme APA1 dan Polimorfisme 395
Ida Leida M. Thaha
FOK1 merupakan terjadinya MDR-TB.
ISSN 2252-5416
Faktor
risiko
Gunes, S., Sumer, A., Kara, N., Koprulu, Bagci., (2008), Analysis of Vitamin D Receptor Gene Polymorphisms in Patients with Chronic Periodontitis, Indian Journal Medical Respiratory 127, 58-64. Hiremath, G., Cettomai, D., Baynes, M., Ratchford, J., Newsome, S., Harrison, D., (2009), Vitamin D status and effect of low- dose cholecalciferol and high-dose ergocalciferol supplementation in multiple sclerosis cholecalciferol and high-dose ergocalciferol supplementation in multiple sclerosis, Multiple Sclerosis, 15, 735-740. Holick, M.F, (2007), Vitamin D Deficiency, NEJM (357), 266-281. Janssens, W., Lehouck, A., Carremans, C., Bouillon, R., Mathieu, C., & Decramer1, M., (2009), Vitamin D Beyond Bones in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Time to Act, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 179, 630-636. Karyadi, E., West, C.E., Schultink, W., Nelwan, R.N., Gross, G., Amin, Z., (2002), A Double Blind, Palcebo Controlled Study of Vitamin A and Zinc Supplementation in Persons with Tuberculosis in Indonesia: Effects on Clinical Response and Nutritional Status, American Journal Clinical Nutrition, 75(7), 720-727. K.E, Nnoaham & A.C., (2008), Low serum vitamin D levels and tuberculosis: a systematic review and meta-analysis, Internasional journal of epidemiology, 37, 113119. Kleinbaum, D., Kupper, L.L., & Morgenstern, H., (1982), Epidemiologic research Principles and Quantitative Methods, California: Wadsworth inc. Kiepela, P., Bishop, K.S., Smith, A.N., Roux, L., York, D.F., (2000), Genomic Mutations in the katG,
DAFTAR PUSTAKA Aditama, T, Y, (2008), Rokok dan Tuberkulosis Paru [Electronic Version], Academyc for Educational Development (AED), (2008), Nutrition and Tuberculosis: Review of the Literature and Considerations for TB Control Programs USAID, America Antonios, (2007, 1 Agustus), Malnutrition in multidrug resistant tuberculosis patients in the Philippines, Paper presented at the ISTH congres ke XXI, London, Bratawijaya, K, G, (2006), Imonologi Dasar (VII ed,), Jakarta: Balai Penerbit Fakultas kedokteran Universitas Indonesia, Depkes, (2006), Pedoman nasional Penangulangan Tuberkulosis (2 ed,), Jakarta: Depkes RI, Gibney, K.B., Gregor, M., & Leder., (2008), Vitamin D deficiency is associated with tuberculosis and latent tuberculosis infection in immigrants from sub-Saharan Africa,Clinical Infectious disease, 46, 3. Goswami, R., Mishra, S., & Kuchipilla., (2008), Prevalence and Potential significance of Vitamin D deficiency in Indian Asians, Indian Journal Medical Research, 127, 229-238. Gonzalez, N., Torres, M.J., Aznar, J., & Palomares, J.C., (1999), Molecular Analysis of Rifampin and Isoniazid-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates in Seville, Spain, Tuber, Lung Dis, 79(3), 187-90. Grant, W.B & M.F, Holick, (2005), Benefits and Requirements of Vitamin D for Optimal Health, Alternative Medicine Rev, 10(2), 94.
396
Multidrug Resisten, Polimorpisme, Gen Vitamin D Reseptor
inhA and ahpC Genes Are Useful for the Prediction of Isoniazid Resistance in Mycobac-terium tuberculosis Isolates from Kwazulu Natal, South Africa, Tuber, Lung Dis., 79(3), 187-190. Massi, N., Wahyuni, S., Khalik, H., Anita, Yusup, I., Leong, F.J., (2010), Drug Resistance Among Tuberculosis Patient Atteding Diagnostic and Treatment Center in Makasar Indonesia, Makasar: NEHCRI-UNHA So, Document Number. Michael, H, & C.C.T., (2008), Vitamin D Deficiency: A Worldwide Problem With Health Consequences. American Journal of Clinical Nutrition 87, 1080-1086. Nikmawati, A., Windarwati., Hardjono., (2006), Resistensi Mycobacterium Tuberculosis Terhadap Obat Anti Tuberkulosis, Indonesia Journal of Clinical and Medical Laboratory, 2(2). Range, N., Changalucha, J., Krarup, H., P. Magnussen., AB Andersen., Friis., (2006), The effect of multivitamin/mineral supplementation on mortality during treatment of pulmonary tuberculosis: a randomised twoby-two factorial trial in Mwanza, Tanzania, Brithis Journal of Nutrition, 95, 767-770. Syafar, (2006), Perilaku Penderita Tuberkulosis Paru Pada Penyembuhan Dengan Pengobatan
ISSN 2252-5416
Program DOTS, Makassar, Disertasi Program Pascasarjana Universitas Hasanuddin, Makassar. Sinaga, H., Sjahid, I., Siahaarv, N., Santoso, I.P., (2002), Resistensi M, tuberculosis terhadap Obat Anti Tuberkulosis Bahan Baku dan Obat Generik di Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/RSUP Dr, Hasan Sadikin Bandung, Cermin Dunia Kedokteran 127, 4953. Sinotte, M., Diorio, C., Be´rube, S., Pollak, M., Brisson, J., (2009), Genetic polymorphisms of the vitamin D binding protein and plasma concentrations of 25hydroxyvitamin D in premenopausal women, American journal of clinical nutrition 89, 634-640. Warno, (2004), Hubungan Kondisi Lingkungan Fisik Rumah (Suhu, Kelembaban Pencahayaan) dengan Kejadian Tuberkulosis Paru di Kecamatan Purwareja Klampok Kabupaten Banjarnegara Tahun 2004. Semarang, Program Pasca sarjana UNDIP. WHO, (2010a), Multidrug And Extensively drug-Resistant Tb (M/Xdr-Tb) 2010 Global Report on Surveillance and Response, Geneva WHO, Document Number. WHO, (2010b), Regional Report Tuberculosis, Document Number.
397
