It s the molecule, stupid

van noesel

08-02-2007

07:50

Pagina 1

It’s the molecule, stupid

ORATIEREEKS

De pathologie is het medisch specialisme waarbinnen de verschijningsvormen van ziekten op cel- en weefselniveau worden bestudeerd. Tot op heden is de ziektenclassificatie voornamelijk gebaseerd op de beschrijving van het macroscopisch en microscopisch uiterlijk van de afwijkingen. Met de opkomst van de moleculaire biologie en het beschikbaar komen van de kennis van het complete menselijke genoom voltrekt zich binnen de geneeskunde een revolutionaire verandering. Dit leidt onder andere tot een definitie van tumoren die niet langer alleen is gebaseerd op de anatomie, maar ook een functioneel inzicht verschaft in hun ontstaan en hun progressie. Deze kennis biedt aanknopingspunten voor rationele oncologische therapieën, die gericht zijn op de specifieke blokkade van ontregelde cellulaire activatieroutes. De patholoog van morgen, die de kennis en taal deelt met die van zowel medici als van meer fundamentele wetenschappers, zal klinische, genetische en weefselafgeleide informatie moeten kunnen vertalen in geïntegreerde diagnostiek. Carel J.M. van Noesel is sinds november 2005 hoogleraar Moleculaire Pathologie aan de Universiteit van Amsterdam.

Carel J.M. van Noesel

9

789056 294700

FACULTEIT DER GENEESKUNDE


Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Nauta & Haagen, Oss Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 470 0 © Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2007 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

It’s the molecule, stupid Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar Moleculaire Pathologie aan de Universiteit van Amsterdam op dinsdag 7 november 2006 door

Carel J.M. van Noesel

Mijnheer de Rector Magnificus, Zeer gewaardeerde toehoorders, De kleinste eenheid van leven, de cel, is voer voor pathologen alsook voor talloze wetenschappers. De cel werd reeds in de zeventiende eeuw beschreven, en zo genoemd vanwege haar uiterlijk dat associaties opriep met een lege monnikenkamer.1 Inmiddels weten we dat het in dit kamertje allesbehalve leeg of rustig is maar juist duizelingwekkend ingewikkeld. Met al onze kennis komen er steeds meer en diepere vragen en daarmee wordt het mysterie van de cel almaar groter. Dat is eigenlijk ook niet zo verwonderlijk, want waar we naar kijken is niets minder dan het product van 4 miljard jaar evolutie. Tegelijkertijd is het zo dat – sprekend over leven – de cel waarschijnlijk ook het enige resultaat is, althans op onze planeet; alle organismen, een- of meercellig, zijn gebaseerd op dit ene concept dat blijkbaar óf maar een keer is ontstaan óf uiteindelijk als enige succesvol is gebleken. Ons lichaam bestaat uit cellen in vele soorten en maten, elk grofweg een honderdste tot een tiende millimeter groot. Zij ontstaan altijd en alleen door deling van bestaande cellen en komen uiteindelijk allen voort uit die ene eerste cel, de bevruchte eicel. Er zijn er die aan het oppervlak zitten en de barrière met de buitenwereld vormen, zoals cellen van onze huid en de slijmvliezen van ons maagdarmstelsel of onze luchtwegen, cellen van de organen, zoals schildklier, lever, nier, en vele soorten stromale cellen, die ons stevigheid, kracht of beweging geven, zoals de cellen van onze bindweefsels, botten en spieren. Een patholoog kijkt naar deze cellen, in weefsels of los, en leert de talloze varianten herkennen in normale maar vooral ook afwijkende vorm. Nu is het kijken naar gefixeerde en gekleurde cellen erg mooi, en veel pathologen kunnen zich, beroepshalve of uit gevoel voor esthetiek, gemakkelijk verliezen in het beschrijven ervan. Hoe vormen kleurrijk onze preparaten ook mogen zijn, het wordt pas echt ongelooflijk als we ons realiseren wáár we eigenlijk naar kijken – een verwondering die sterk wordt opgeroepen door beelden van intacte,

5

C a r e l J . M . va n N o e s e l

levende cellen. Dan ontstaat wat je zou kunnen noemen een ‘animistisch’ beeld en realiseert men zich dat vele miljoenen schijnbaar autonome wezens, sterk verschillend qua uiterlijk en functie, samen een organisme, mens dier of plant in stand houden. Dit roept vragen op, bijvoorbeeld hoe deze cellen worden bestuurd en waar de hogere orde vandaan komt. Het antwoord erop is even kort als onbegrijpelijk: het DNA. Een cel is in essentie een pakketje erfelijk materiaal met het vermogen zich op gezette tijden te kopiëren en zich zo te verspreiden. Aanvankelijk, aan het begin van de evolutie, ging het waarschijnlijk slechts om losse, zich vermenigvuldigende ketens RNA of DNA in een waterig milieu. Op een goed moment bleken deze specifieke strengetjes informatie zich beter en sneller te vermenigvuldigen binnen kleine vetdruppeltjes, de primitieve cellen. Het DNA van hogere organismen is verpakt in een extra compartiment, de celkern. Eromheen bevindt zich het zogenaamde ‘celplasma’, het ‘cytoplasma’. Dit alles wordt begrensd door de celmembraan. Hoe werkt het nu? In de kern bevindt zich het DNA met in een vierletterig alfabet alle informatie over de vorm en de functie van de cel en het organisme, je zou kunnen zeggen de harde schijf. De dubbelhelix-structuur van het DNA met zijn complementaire ketens werd in 1953 opgehelderd door Watson en Crick, samen met Franklin en Wilkins.2 Het DNA in onze cellen, bij mijn kinderen beter bekend als ‘het grote boek’ – u begrijpt we hebben het er vaak over – telt 23 losse strengen, ‘chromosomen’ genoemd, die elk in duplo voorkomen en tezamen ruim 6 miljard DNA-letters bevatten. De chromosomen die, wanneer geheel gestrekt een gezamenlijke lengte van 2 meter zouden hebben, zijn ingenieus verpakt in celkernen met een diameter van ongeveer een honderdste millimeter. Op instructie van pakketjes gecodeerde informatie in het DNA, ‘genen’ genoemd, worden eiwitten gemaakt in het cytoplasma, de werkplaats van de cel. Eiwitten, opgebouwd uit ketens van aminozuren, geven de cel vorm en voeren ook de meeste functies uit. Zij fungeren dus als bouwstenen én als werkpaarden van de cel. In werkelijkheid gaat de vertaling van het DNA, de harde schijf, naar eiwit niet direct maar vindt plaats vanuit een kopie van het DNA, het ‘boodschapper RNA’, in deze vergelijking te beschouwen als het werkgeheugen.

6


Gereguleerde groei Onze cellen zijn dus ooit voortgekomen uit de eencelligen van de jonge aarde. Hiervoor geldt dat steeds die exemplaren overleven met het vermogen zich het efficiëntst en snelst te vermenigvuldigen. Wat zich feitelijk handhaaft is natuurlijk niet zozeer de cel, de verpakking, maar het gegevensbestand erin, het DNA. In een meercellig organisme vindt ook veel celgroei en -competitie plaats, zeker tijdens de embryonale fase, maar een belangrijk verschil is dat hier uiteindelijk niet het belang van individuele cel telt doch slechts het reproductieve succes van het complete organisme. Dit betekent dat in het DNA van mens en dier relatief veel ruimte wordt ingenomen door genen die juist een groeiregulerende, zeg groeiremmende rol hebben. Alleen zó kunnen die miljoenen cellen, allen met een in potentie enorme delingscapaciteit, in het gareel worden gehouden. Wanneer groeiregulerende genen beschadigd raken, en dat is wat gebeurt bij kanker, dan krijgt de celvermeerderingsmachinerie weer de overhand. De cel gedraagt zich dan weer autonoom, egoïstisch, eigenlijk net zoals haar primitieve voorgangers. Elke cel in ons lichaam is dus onderdeel van een gemeenschap, een gemeenschap met zeer strenge regels. Om erachter te komen welke vorm en functie van haar gevraagd worden, moet de cel voortdurend geïnformeerd zijn over die omgeving. Daartoe draagt zij op haar oppervlak vele verschillende eiwitten, receptoren, waarmee wordt gecommuniceerd met de buitenwereld, bijvoorbeeld met receptoren op andere cellen maar ook met besturingseiwitten die vrij rondzweven rondom de cellen. De signalen die via de receptoren worden opgevangen, worden vertaald naar het inwendige van de cel. Dit gebeurt via de intra-cytoplasmatische domeinen van de receptoren en vervolgens via ketens van losse eiwitten, meestal eindigend in de kern. De signalen die dáár binnenkomen, maken dat in het DNA combinaties van genen áán of juist uit worden gezet. Je zou kunnen zeggen dat het DNA zich via moleculaire schakelaars aan de buitenkant van de cel laat informeren en zo het proces bestuurt.

Het celprogramma Cellen binnen één individu zijn, hoe verschillend ook qua vorm en functie, genetisch identiek. Zij komen immers alle voort uit die ene eerste cel. Het verschil

7


zit ’m dus niet in de ‘hardware’ maar in de ‘software’, de gekozen programmatuur. Celvarianten gebruiken deels overeenkomstige en deels verschillende genen. Zo zal een pigmentcel uit de huid, de melanocyt, genen die van belang zijn voor de melanine pigmentproductie gebruiken, terwijl een cel uit de alvleesklier juist genen van belang voor de voedselvertering aanzet. Een cel is dus niet meer dan het programma dat zij uitvoert. Men spreekt in dit verband van het ‘genexpressieprofiel’ van een cel. Van deze celtype-afhankelijke genen dus eiwitexpressie is inmiddels veel bekend, en de pathologie maakt hiervan dankbaar gebruik. Dit is vooral mogelijk door de beschikbaarheid van zogenaamde ‘monoklonale antistoffen’. Er is bijvoorbeeld een antistof die zeer specifiek is voor één eiwit, Melan A, dat alleen wordt gemaakt door de zojuist genoemde melanocyten die het, door velen gekoesterde, zonnepigment maken. Met een dergelijke antistof kunnen belangrijke klinische vragen worden opgelost. Recent kregen wij een tumorproces ter beoordeling dat als uitzaaiing was aangetroffen bij een 30-jarige man. Het ging om een ongedifferentieerde tumor, wat wil zeggen dat op grond van het microscopisch beeld niet met zekerheid kan worden gezegd uit welk type voorlopercel dit proces afkomstig is. Dit betekent dat de aard van de oorspronkelijke tumor niet kan worden aangegeven, hetgeen uiteraard een groot probleem kan vormen voor arts en patiënt. Door nu gebruik te maken van specifieke antistoffen kon worden aangetoond dat deze tumor, net als de melanocyten, het Melan A eiwit tot expressie brengt. Op die manier werd vastgesteld dat het bij deze jonge man ging om een uitzaaiing van een kwaadaardig melanoom, zoals u misschien weet een zeer agressieve tumor. In een andere casus, die van een 60-jarige vrouw, bleek het uitgezaaide proces, dat er net zo ongedifferentieerd uitzag, juist positief te zijn voor een DNA-bindend eiwit – TTF1 – wat normaal tot expressie komt in cellen van onze longen. Hier was derhalve sprake van een primair longcarcinoom. Met deze methode, en gebruikmakend van commercieel verkrijgbare panels antistoffen, is het mogelijk om cellen met grote nauwkeurigheid te traceren en te benoemen naar afkomst, ontwikkelingsstadium, delings of apoptotische activiteit en andere biologische karakteristieken. U kunt zich voorstellen wat een enorme betekenis deze technologie heeft voor de diagnostiek maar ook in het onderzoek.

8


Het afweersysteem ontrafeld Een van de dogma’s in de ziekteleer is dat je pas kunt begrijpen waarom en hoe cellen ontsporen wanneer je hun normale ontwikkeling begrijpt. Dit mag waar zijn, maar het is zeer de vraag in hoeverre de normale ontwikkeling van al die verschillende cellen en weefsels bestudeerbaar is. Dit geldt toevallig wel, en zelfs in sterke mate, voor het systeem dat al jaren mijn bijzondere interesse heeft: het afweersysteem. Het onderzoek, waarmee ik in 1989 begon op het toenmalige Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst (CLB) in Amsterdam, concentreert zich op de lymfocyt, een celtype waarover mijn vader nog in zijn collegedictaat noteerde: ‘Lymfocyten, zij kijken ons aan maar we hebben geen idee wat zij doen’. Deze vertwijfeling komt ook goed tot uitdrukking in een passage uit het toenmalige leerboek, de bijbel der pathologie van Boyd (p. 110)3, als er staat: ‘The complete ignorance of the function of the lymphocyte is one of the most humiliating and disgraceful gaps of all medical knowledge.’ Even verderop wordt de lymfocyt zelfs gemakzucht verweten in: ‘They have the appearance of phlegmatic spectators passiveley watching the turbulent activities of the phagocytes.’ Dit alles is inmiddels wetenschapsgeschiedenis; het immuunapparaat behoort nu tot het best bestudeerde celsysteem van ons lichaam en de werking en functies van lymfocyten zijn inmiddels tot in groot detail beschreven. Ons onderzoek richt zich op de B-lymfocyt, een afweercel met als taak eiwitten van infectieuze organismen te herkennen en te neutraliseren. Een B-lymfocyt, of B-cel, doet dit door immuunglobulinen uit te scheiden, vorkachtige moleculen die bij de meesten van u beter bekend zijn als ‘antistoffen’. De aan het immuunsysteem gestelde opdracht is zeer gecompliceerd. Immers, het scala aan lichaamsvreemde eiwitten afkomstig van bacteriën, virussen, parasieten, enzovoort, ook wel ‘antigenen’ genoemd, is oneindig groot. Voor een adequate afweer moet het dan ook onbeperkt veel verschillende antistoffen kunnen maken. Tegelijkertijd dienen de geproduceerde antistoffen, om effectief te zijn en geen schade aan te richten aan ons eigen lichaam, zeer specifiek te zijn voor de lichaamsvreemde eiwitten alleen en deze bovendien met hoge affiniteit te binden. Dagelijks worden in het merg van onze botten vele miljoenen bloed- en afweercellen geproduceerd, waaronder ook talloze B-lymfocyten. Deze maagdelijke Bcellen dragen, door een slimme genetische truc, die ik onbesproken zal laten, elk op hun oppervlak een uniek type immuunglobuline. Samen vertegenwoordigen al

9


die B-lymfocyten zo een groot repertoire aan verschillende antistoffen. Deze antistoffen echter zijn voor wat betreft hun bindingseigenschappen nog van matige, je zou kunnen zeggen confectiekwaliteit en zeker geen maatkostuums. De net gevormde B-cellen die het beenmerg verlaten gaan, met hun antistof op het oppervlak als detector, circuleren door het lichaam op zoek naar antigenen van mogelijke indringers. Die zoektocht is, zoals alles in de natuur, niet vrijblijvend. Binding van een antigen is letterlijk van levensbelang en geeft bovendien een signaal dat noodzakelijk is voor verdere uitrijping. Lang was onduidelijk hoe het membraangebonden immuunglobuline überhaupt in staat is een signaal aan de cel te geven. In het begin van mijn promotieonderzoek had ik, samen met Rene van Lier en Gijs van Schijndel van het CLB en Jannie Borst en Evert de Vries van het Nederlands Kanker Instituut, het geluk twee Bcel-specifieke eiwitten te identificeren, zichtbaar gemaakt via speciale eiwitscheidingstechnieken als mysterieuze bandjes of spots. We toonden aan dat twee eiwitten, tegenwoordig bekend als het CD79-complex, aan het membraangebonden immuunglobuline vastzitten en verantwoordelijk zijn voor de koppeling van deze receptor aan intracellulaire activatie-eiwitten.4,5,6,7

Het immuunglobuline gen regeert Van de talloze circulerende B-lymfocyten zal slechts een kleine minderheid een antigen vinden en hiervan een krachtig activatiesignaal ontvangen. Dit vormt de opmaat voor een fase van celvermeerdering, en wel in anatomische structuren, lymffollikels, welke pathologen dagelijks door de microscoop zien. Niet iedere patholoog zal zich echter realiseren welk wonderbaarlijk biologisch proces hij hiermee aanschouwt. Binnen de follikels bevinden zich nesten van snel delende lymfocyten die, naar de aard van het proces, meestal worden aangeduid als ‘follikelcentra’ of ‘kiemcentra’. In de kiemcentra worden de antigenen, afkomstig van potentiële ziekteverwekkers, gevangen in netwerken van dendritische cellen, stervormige cellen met lange uitlopers. De antigenen worden daar, in tegenstelling tot wat men zou denken, niet opgeruimd maar juist zorgvuldig bewaard en zelfs opzichtig geëxposeerd. Kolonies van geactiveerde B-lymfocyten verdringen zich om een glimp van de agressor op te vangen maar vooral om te strijden voor het overlevingssignaal

10


dat uitgaat van fysiek contact ermee. Hun kans op zo’n heilige aanraking met het antigen hangt primair af van de kwaliteit van het op hun oppervlak aanwezige immuunglobuline. Hoe sterker deze bindt, hoe groter de kans op langdurige interactie met het antigen en hoe meer tijd de betreffende B-cel heeft om zich te vermeerderen. Cellen met kwalitatief mindere immuunglobulinen zullen het contact met het antigen kwijtraken, daarmee verstoken raken van het overlevingssignaal en vrijwel direct sterven. Er is dus sprake van rigoureuze competitie en selectie, hetgeen alleen zin heeft als er ook sprake is van keuze of, in biologische term, variatie. Het ongelooflijke nu is dat genetische variatie actief wordt vergroot doordat de sneldelende B-cellen, gedurende deze heftige strijd, een specifiek DNAmutatorenzym aanzetten.8 Dit enzym, AID, brengt actief ongerichte mutaties aan in het immuunglobuline gen waardoor de structuur van het immuunglobuline eiwit op subtiele wijze verandert. In de opeenvolgende celdelingen ontstaat zo een schier oneindige diversiteit aan gemuteerde antistoffen, waaruit de allerbeste gekozen worden.9 Dit schijnbaar eenvoudige principe van B-celrijping is zeer efficiënt en genereert in een tijdsbestek van 10-14 dagen – klinisch gezien de vaccinatieperiode – nieuwe, genetisch veranderde B-celpopulaties met antistoffen die werkelijk perfect passen op de bacteriële of virale antigenen. Een belangrijk deel van deze B-lymfocyten ontwikkelt zich vervolgens tot plasmacellen, welke grote hoeveelheden van deze hoogwaardige immuunglobulinen als oplosbare antistoffen gaan uitscheiden. Het zijn deze vrije antistoffen die alle uithoeken van het lichaam bereiken en ons daadwerkelijk beschermen tegen vreemde indringers. Daarnaast ontstaan er ook geheugencellen die het immuunglobuline als receptor blijven dragen en die bij hernieuwd contact, later, heel snel kunnen uitrijpen tot antistof-uitscheidende plasmacellen. Geheugencelvorming verklaart de zeer lange, soms levenslange bescherming na een vaccinatie, bijvoorbeeld tegen tetanus, polio of pokken. Het rijpingsproces van B-cellen laat zien dat de cel geheel onderworpen is aan het DNA, in casu het immuunglobuline gen. Verder bewijst het ondubbelzinnig dat een gen, ditmaal binnen één organisme, tot in de perfectie kan worden veranderd, louter en alleen op basis van celdeling, ongerichte mutatie en competitie. Dit proces van klonale B-celselectie, waarvan het principe reeds in 1959 door Burnet10 werd voorspeld, is niets minder dan evolutie in een notendop, net zoals Darwin dit honderd jaar ervoor beschreef met betrekking tot het ontstaan van de soorten.11

11


Het kiemcentrum als ziektebron De microkosmos van het kiemcentrum vormt het hart van ons humorale afweersysteem. Wanneer de kiemcentrumreactie niet correct verloopt, zoals bij mensen met een aangeboren defect van het AID gen, ontstaan er bij infecties niet de volmaakt passende antistoffen.12 Mensen – kinderen meestal – lijden door dit AID gendefect aan een ernstige, levensbedreigende afweerstoornis die wordt aangeduid als het ‘hyper-IgM-syndroom’, wat zoveel betekent als dat er wel veel antistoffen worden gemaakt maar van onvoldoende kwaliteit. Vaker nog gaat er iets mis in een intact immuunsysteem en is het kiemcentrum de bron van lymfklierkanker. Er zijn vele vormen van lymfklierkanker. Voor het overgrote deel echter betreft het woekeringen van B-lymfocyten. Met de verkregen kennis nu, zijn de processen van ontsporing in deze afweercellen tot in detail te begrijpen. Kanker is het gevolg van genetische schade, en bij lymfklierkanker gaat het om een heel specifiek type genafwijkingen, zogenaamde ‘chromosomale translocaties.’ Deze ontstaan wanneer in twee DNA-strengen breuken optreden en de uiteinden vervolgens weer foutief aan elkaar worden gezet. Zo’n abnormale inter-chromosomale verbinding is uiteraard ongewenst en potentieel gevaarlijk; genen op de breukpunten kunnen beschadigd raken of genen van verschillende chromosomen die in elkaars nabijheid worden gebracht, kunnen elkaar op een ongunstige manier beïnvloeden. Wanneer men de lijst van chromosoomfusies bestudeert, valt op dat in de verschillende B-cellymfomen vrijwel altijd chromosoom 14 is betrokken. Wanneer men nog beter kijkt, blijkt dat de breukplaatsen zich precies ín het immuunglobuline gen bevinden, en wel in die regio’s waar de B-cel gedurende haar normale ontwikkeling, in het kiemcentrum, die ingenieuze DNA veranderingen aanbrengt.13 De lymfklier, maar ook het beenmerg, zijn blijkbaar relatief gevaarlijke plaatsen waar, op basis van een heel specifiek type genetische instabiliteit, een relatief grote kans op ontsporing is. Dit risico is, zou je kunnen zeggen, de prijs die we betalen voor ons hoogwaardige afweersysteem.

Immuunglobuline genmodificaties en lymfklierkanker Een belangrijk deel van de onderzoekers op de afdeling Pathologie verdiept zich in zowel de normale B-celontwikkeling als in de mechanismen van het ontstaan van

12


lymfklierkanker. Richard Bende uit mijn onderzoeksgroep bestudeert de celselectieprocessen die zich in lymfklieren afspelen. Het uitzonderlijke van B-cellen is dat zij door hun unieke immuunglobuline gen een ware identiteit hebben waardoor zij, alsook hun nakomelingen, in principe overal getraceerd kunnen worden. Richard heeft recentelijk een gedetailleerde studie gemaakt van de B-celklonen, zoals deze voorkomen in de afzonderlijke lymffollikels van een lymfklier – een waar monnikenwerk. Hiertoe maakte hij gebruik van een speciale microscoop met daarin een zeer fijne laser. Hiermee werden losse, of groepjes cellen uit het weefsel gecatapulteerd om vervolgens op DNA-niveau bestudeerd te worden. Uit deze studies bleek, onder andere, dat de dochtercellen van individuele B-cellen zich niet naar één, maar naar meerdere kiemcentra verspreiden én dat de zogenaamde ‘geheugencellen’, wanneer deze geactiveeerd worden bij her-infectie, opnieuw in kiemcentrumreacties betrokken raken. Dit basale onderzoek verschaft nader inzicht in de werking van het afweersysteem. Het kan, mede door de informatie die verkregen wordt over het gebruikte antistof repertoire, ook leiden tot een beter begrip van afwijkende ontstekingsprocessen zoals bij auto-immuunziekten. Het onderzoek naar lymfklierkanker richt zich op twee belangrijke vragen, namelijk op de rol van het membraan-immuunglobuline én die van het AID enzym in het ontstaan en de progressie van B-cellymfomen. Recentelijk vonden we dat de immuunglobulinen van één categorie lymfomen van het maagdarmstelsel vaak zeer specifiek gericht zijn tegen een lichaamseigen eiwit.14 Dit auto-antigen komt voor op alle plaatsen waar sprake is van chronische ontsteking en fungeert mogelijk als een belangrijke groeistimulus voor de tumorcellen. De groei van dit soort lymfomen zou je dan ook kunnen zien als een uit de hand gelopen afweerreactie tegen een eiwit van het lichaam zelf. Het enzym AID is als DNA-mutator niet alleen een zeer uitzonderlijk eiwit maar, wanneer dit ontremd raakt in haar activiteit of wanneer het zich richt op andere, niet-immuunglobuline genen, potentieel gevaarlijk voor de cel. Laura Smit heeft op verschillende manieren bestudeerd óf en in hoeverre het AID een rol kan spelen in het proces van ontaarding van B-lymfocyten.15 Febe van Maldegem probeert, aan de hand van gerichte mutaties die zij experimenteel aanbrengt in bepaalde regio’s van het AID gen, meer inzicht te krijgen in de functies van dit enzym. Zowel Richard als Laura zullen naar verwachting binnen één jaar in deze ruimte hun proefschrift verdedigen.

13


Cellulaire pathologie Het wetenschapsterrein van de pathologie is breed en wordt vanuit vele invalshoeken door artsen, biologen, biochemici en andere disciplines bewerkt. Het is belangrijk te beseffen dat de pathologie, en daarmee een belangrijk deel van de geneeskunde, zich nog altijd baseert op morfologische classificaties. Deze methode, die eeuwenlang niet meer was dan anatomische studies, werd revolutionair veranderd door de introductie van de celleer. In 1665 had de astronoom en natuurkundige Robert Hooke met zijn microscoop met 30x maximale vergroting in een plakje kurk een groot aantal kleine doosjes gezien die hij beschreef in zijn Micrographia1 en vergeleek met cellen. Onze eigen Antoni van Leeuwenhoek, lakenverkoper te Leiden, was vooral beroemd om de kwaliteit van zijn lenzen en lid van de Royal Society in Londen. Hij haalde een vergrotingsfactor van bijna 300x, maar heeft helaas weinig aan het destijds bestaande concept van de cel toegevoegd. Hij bestudeerde micro-organismen en noemde deze ‘animalcules’. Zo beschreef hij protozoa in regenwater als ‘de armzaligste schepseltjes ooit aanschouwd, want zij raaken onophoudelijk verstrikt in aanwezige filamenten, en worstelen voortdurend om hun staart los te krijgen’. Vanuit dit perspectief is het voorstelbaar maar ook enigszins ongelukkig dat hij bij studies naar menselijke cellen uitgerekend de bewegende zaadcellen koos en deze onvermijdelijk ook als animalcules oftewel ‘zaaddierkens’ aanmerkte.16 Tot ver in de negentiende eeuw bleef de functie van cellen in levende organismen verborgen, laat staan dat men notie had van de complexe inhoud ervan. Het waren Schwann en Schleiden, en vooral Rudolf Virchow, die de juiste conclusies trokken. In 1845 verklaarde Virchow ‘de cel de ultieme en ondeelbare eenheid van het leven, waaruit alle levensverrichtingen voortkomen, zowel gezonde als zieke. Als het lichaam ziek is zijn de cellen ziek.’ Hij beschouwde de cel dus niet alleen als levenshaard maar ook als ziektehaard. Zijn opus magnum, Zellularpathologie17, gepubliceerd in 1858, was revolutionair en een fundament waarop de medische wetenschap tot op de dag van vandaag is gegrondvest. Virchow was de beroemdste arts van zijn tijd, maar als universeel wetenschapper ook gezaghebbend antropoloog en archeoloog. Hij was sterk politiek geëngageerd, deels vanuit de overtuiging dat epidemieën veelal sociaal economisch van aard waren. Het is opmerkelijk dat Virchow het werk van twee andere reuzen uit zijn tijd niet op waarde schatte. In zijn preoccupatie met de celpathologie verwierp

14


hij de ziektekiemtheorie van Louis Pasteur. Ten aanzien van de evolutietheorie van Charles Darwin,11 met de begrippen ‘struggle for life’ en ‘survival of the fittest’, was hij terughoudend zonder deze echt te verwerpen. Virchow, die streefde naar onvoorwaardelijke democratie, beschouwde het lichaam juist als een goed voorbeeld van eenheid gevormd door vrije en gelijke cellen, en het idee van celcompetitie zou voor hem waarschijnlijk moeilijk verteerbaar zijn geweest. Dit concept nu juist maakt Darwin zo ongelooflijk actueel en is, zoals ik heb geschetst, essentieel voor het begrijpen van biologische processen. Maar ook in het kankeronderzoek, waar het gaat om genetisch onstabiele, en daarmee verschillende cellen valt niets te begrijpen van overleving en verspreiding van tumorklonen of van effecten van behandeling wanneer daar niet vanuit een darwinistisch perspectief naar wordt gekeken. Het is ironisch dat, terwijl voor wetenschappers de betekenis en reikwijdte van deze theorie almaar toeneemt, er in de maatschappij en het onderwijs een trend lijkt te bestaan van toenemend obscurantisme en creationistisch denken. Het voelt dan ook als een voorrecht om vandaag hier, vanaf de kansel, de evolutieleer te kunnen verkondigen. Met het nauwkeurig beschrijven van ziekteprocessen verwierf de pathologie een centrale positie in de medische diagnostiek. Aanvankelijk betrof dit postmortaal onderzoek, maar met de introductie van de vele endoscopische technieken en biopsiediagnostiek, vindt dit tegenwoordig voornamelijk plaats voorafgaand aan het therapeutisch handelen. Het indelen van ziekten aan de hand van uiterlijke aspecten, de pathologische anatomie, is aansprekend, gemakkelijk en goedkoop en werd versterkt door de elektronenmicroscopie maar vooral, zoals ik u in een voorbeeld geschetst heb, door de ontwikkeling van de immuun-histochemie aan het eind van de jaren tachtig. Deze methode, in wezen nog steeds anatomisch beschrijvend, heeft het mogelijk gemaakt om cellen met grote nauwkeurigheid naar aard en afkomst te benoemen.

Naar een functionele ziekteleer Met het beschikbaar komen van de kennis van het complete menselijke genoom, ‘genomics’ en ‘proteomics’ studies en van het ‘human cancer genome’-project voltrekt zich binnen de geneeskunde een revolutionaire verandering die zich doet gelden op alle terreinen. Dit zal op termijn leiden tot een uitgebreide herdefinië-

15


ring van ziekten. Een wezenlijk nieuw aspect van de beschrijving van tumoren is dat deze niet langer louter gebaseerd zal zijn op uiterlijk en structuur, maar ook inzicht zal verschaffen in hun ontstaan, groei en progressie: met de nieuwe moleculaire technieken worden de genen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor de ontregeling van de celcyclus en de groeiwijze. Er is thans grote aandacht voor het vinden van tumorspecifieke activatieroutes. Hoe gaat de classificatie van tumoren er in de toekomst dan uitzien? Als voorbeeld wil ik de groep van de zogenaamde ‘gastro-intestinale stromatumoren’ noemen. Microscopisch betreft het woekeringen van vrij monotone tumorcellen met een spoelcellig uiterlijk. Van immunologische kleuringen wisten pathologen al jaren dat deze tumoren twee, stamcel-achtige merkereiwitten, CD34 en c-Kit, op hun oppervlak tot expressie brengen. c-Kit is een receptoreiwit dat aan de binnenzijde, in het cytoplasma, een staart bezit met potentiële enzymatische activiteit. Wanneer deze receptor onder normale omstandigheden een oplosbare groeifactor bindt, wordt dit enzymatisch deel geactiveerd, en daarmee wordt een intracellulaire eiwitcascade op gang gebracht. In de diagnostiek van gastro-intestinale stromatumoren werd de c-Kit expressie weliswaar als een belangrijk hulpmiddel beschouwd, doch de biologische betekenis ervan werd niet begrepen. Dit veranderde rigoureus toen, in 1998, werd gepubliceerd dat zich in de meerderheid van deze tumoren in het KIT gen, of soms in het sterk hierop lijkende PDGFR gen, specifieke puntmutaties of kleine deleties bevinden, juist in en rond het enzymatisch domein.18 Door deze mutaties wordt het effect van receptorbinding geïmiteerd en raakt het c-Kit eiwit, de eraan gekoppelde signaleringsketen en daarmee de hele cel in een permanent geactiveerde toestand. Deze subtiele afwijkingen – het gaat immers meestal om verandering van één of enkele letters in het KIT gen – vormen de vroegste, zoniet de éérste genetische beschadigingen en verklaren voor een belangrijk deel de ontremde groei van deze stromatumoren van het maagdarmstelsel. Deze informatie biedt extra perspectief aangezien er specifieke chemische remmers van enzymatische domeinen als van het c-Kit op de markt beschikbaar zijn. Deze zogenaamde ‘tyrosine-kinaseremmers’ worden thans op ruime schaal toegepast, ook bij mensen met uitgebreide of uitgezaaide gastro-intestinale stroma tumoren. De nieuwe classificatie van deze groep tumoren, weliswaar preliminair, gaat bij passende kliniek en morfologie uit van de moleculaire ontstaanswijze en maakt onderscheid op basis van de exacte plaats van de mutaties. Dít namelijk

16


voorspelt het biologisch gedrag én welke respons op receptorblokkerende geneesmiddelen verwacht kan worden. Nu is dit een voorbeeld van één type receptor in één type tumor. Het DNA zit vol met dit soort van potentiële bommetjes. De uitdaging is nu om de genetische ontsporingsroutes van tumor tot tumor systematisch in kaart te brengen en praktisch te vertalen naar de speciële pathologie. Voor de classificatie van een toenemend aantal aandoeningen is het vaststellen van de onderliggende genetische veranderingen reeds een onmisbaar onderdeel. Dit geldt met name voor een scala aan mesenchymale tumoren, zoals lymfomen, leukemieën en verscheidene solide kindertumoren, welke ontstaan op basis van hele specifieke chromosomale translocaties. Deze ontwikkeling zal leiden tot meer rationele therapieën, gericht op intracellulaire blokkade van één route of – naar analogie van de behandeling van bacteriële en virale infecties – van meerdere activatiewegen tegelijk met behulp van cocktails van groeiremmende geneesmiddelen.

De arts van morgen Het doen van onderzoek was tot voor kort iets voor individuen, artiesten met veelal basale vraagstellingen waarvan de betekenis slechts door een enkeling begrepen werd. Voor de meeste artsen was dit een ver-van-hun-bedshow. Maar de wereld is veranderd: het onderzoek van nu is sterk ziektegericht, systematisch en zeer professioneel. Het wordt uitgevoerd door groepen, consortia van biochemici, moleculair biologen en genetici die op zoek zijn naar inzicht, maar vooral naar oplossingen, in de eerste plaats van kanker. Met de functionele, oorzakelijke beschrijving van ziekten is men sneller geneigd wetenschappelijke bevindingen te vertalen naar gerichte therapieën, meestal samen met farmaceutische bedrijven. Zo ontwikkelt zich een industrie, en het is tekenend dat een bedrijf als Philips, dat zich richt of gezondheid en ‘lifestyle’, ook voornemens is van moleculaire geneeskunde een speerpunt te maken. Er gebeurt dus heel veel en op een zeer hoog niveau. De meeste artsen merken hier waarschijnlijk nog weinig van en kunnen nog steeds denken dat dit louter iets voor onderzoekers is en niet voor hen. Maar schijn bedriegt. Om de ivoren toren van de dokter verzamelt zich een leger van professionals met zeer specifieke kennis van ziekten, welke bovendien een nieuwe, voor sommigen onbegrijpelijke taal

17


spreken. Het is hoogste tijd dat expliciet gekozen wordt voor de nieuwe geneeskunde. Het AMC zal hierin, net als de andere universitaire medische centra, hoe dan ook een voortrekkersrol krijgen te vervullen. Er zal een geneeskunde ontstaan waarin elke student, klinisch specialist of laboratoriumarts doordrongen is van deze wetenschap en zich bij iedere afwijking reflexmatig afvraagt wat er bekend is van de moleculaire biologie en moleculaire pathologie van de betrokken organen of orgaansystemen. De medicus van morgen heeft daarbij parate kennis van de grote categorieën moleculen, van intracellulaire activatiepaden en van celcycluseiwitten, niet meer dan als een medisch alfabet noodzakelijk om te kunnen communiceren met collega’s en experts in het veld.

Moleculaire pathologie Voor pathologen, de ziektedeskundigen bij uitstek, vormen deze ontwikkelingen een ongekend perspectief. In de eerste plaats omdat we nu eindelijk doordringen tot het wezen van de vele ziekten waar we al zo lang naar kijken, maar ook vanwege de grote kansen die dit biedt tot vernieuwing en versterking van dit prachtige vak. Tegelijkertijd is er ook een noodzaak tot verandering. De klassieke, zuiver op morfologie gebaseerde pathologie zal meer en meer onder druk komen te staan. Een mijns inziens reëel gevaar is dat anderen, bedrijven of grote regionale laboratoria, in het gat van de DNA-diagnostiek springen en direct, veelal afzonderlijke, tests aanbieden aan medische behandelaars. Daarmee zouden de kliniek en het laboratorium, paradoxaal, eerder méér dan minder gescheiden werelden kunnen worden met alle risico’s vandien, in de eerste plaats voor de patiënt. Een patholoog is essentieel, niet als eigenaardige species maar in functionele betekenis. Als laboratoriumarts, die kennis en taal deelt met die van zowel clinici als van meer fundamentele wetenschappers, is hij of zij bij uitstek in staat een brugfunctie te vervullen en klinische, genetische en weefselafgeleide informatie te vertalen in geïntegreerde diagnostiek. De patholoog zal zich daartoe voortdurend moeten informeren over de snel groeiende kennis omtrent het grote scala aan ziekten. Dit is geen geringe opgave. Het vergt een cultuuromslag die in de eerste plaats van de opleidingen Pathologie moet komen. Ik voel mij hierin uiteraard aangesproken en ervaar de mij gegunde leerstoel als een grote eer en verantwoordelijkheid. Ik had mij geen mooiere opdracht kunnen wensen en zal mij naar beste vermogen inzet-

18


ten voor onderwijs en onderzoek, alsook voor de technische ontwikkelingen binnen het vak. Dit is meer dan ooit multidisciplinair en kan alleen worden volbracht samen met collega-pathologen, moleculair biologen, onderzoekers en clinici van binnen en buiten het AMC. De pathologen in spe, onze assistenten in opleiding zullen, om een gedegen kennis en begrip van de moleculaire pathologie te krijgen, zelf experimenteel onderzoek op dit terrein moeten verrichten, bij voorkeur in het kader van promotieonderzoek. Zij realiseren zich hopelijk nu al dat onderzoek dat geschiedt naar de moleculaire basis van ziekten niet zoiets is als een specifiek academische interesse, maar als van het allergrootste belang voor hun positie in de toekomst, van henzelf maar zeker ook van de beroepsgroep. De geschetste ontwikkelingen vergen aanzienlijke aanpassingen en investeringen in outillage en personele bezetting van het laboratorium. Onze diagnostiek is per definitie casuïstisch, en mede door de altijd aanwezige urgentie voor de patiënt is opschaling van afzonderlijke DNA-bepalingen binnen één instituut nauwelijks mogelijk. Het is daarmee arbeidsintensief en duur, en dat terwijl een regulier tarief van de zorgverzekeraars voor somatische DNA-diagnostiek nog altijd ontbreekt. Bundeling van expertise en technologie binnen en tussen instituten is dan ook van groot belang. Mijns inziens is binnen het AMC een intensieve samenwerking, wellicht zelfs een vorm van fusie, tussen de afdelingen Pathologie en Genetica gewenst en op den duur onvermijdelijk. De historische scheiding tussen diagnostiek van de geneticus, van aangeboren genafwijkingen, en die van de somatische, zeg maar gedurende het leven verworven, DNA-afwijkingen die de patholoog beoordeelt, is steeds meer een kunstmatige, zowel inhoudelijk als praktisch. Inhoudelijk omdat de patholoog geconfronteerd wordt met zowel somatisch als erfelijk bepaalde ziekten. Bovendien hebben afwijkingen in de kiembaan altijd nog complementerende somatische hits nodig en zijn de genetische wegen die leiden naar cellulaire transformatie, of het nu is door aangeboren of verworven DNA-schade, veelal dezelfde. Praktisch gaat het om DNA- en RNA-diagnostiek, technisch sterk overeenkomende bepalingen die om kwaliteit vragen. Uit het oogpunt van doelmatigheid en betaalbaarheid alleen al is een bundeling van krachten en geld op zijn plaats. Te denken valt aan een centrum voor genoomanalyse, eerst waarschijnlijk virtueel, dat wil zeggen in fysiek gescheiden laboratoria in het AMC, maar op termijn in een mooi hip gebouw ergens op het AMC terrein waar alle DNA-diagnostiek voor het AMC maar ook voor een regio wordt verricht.

19


Moleculaire diagnostiek à vue Dit alles roept de veelgehoorde vraag op in hoeverre moleculaire diagnostiek ook mogelijk is in de niet-academische pathologie praktijk. Ikzelf denk dat het uitvoeren van moleculaire bepalingen in de breedte hier voorlopig zeer moeilijk, zo niet onhaalbaar zal blijken te zijn, zelfs in grotere regionale ziekenhuizen waar faciliteiten worden gedeeld met de Microbiologie en Klinische Chemie. Dit betekent geenszins dat de niet-academische patholoog, numeriek de meerderheid, geen upto-date diagnostiek zou kunnen verrichten. Wanneer deze zijn moleculaire ABC kent en actuele kennis bezit zal hij of zij net zo goed in staat zijn de verschillende diagnostische mogelijkheden tegen elkaar af te wegen en kunnen bepalen wanneer DNA- of RNA-diagnostiek geïndiceerd is. Die moleculaire diagnostiek zal dan meestal worden uitgevoerd in een groot regionaal centrum en de resultaten ervan zullen door de aanvragend patholoog zelf worden geïnterpreteerd. Tegelijkertijd zal binnen ons vak voortdurend worden afgewogen in hoeverre kennis van de moleculaire genese van tumoren vertaalbaar is naar conventionele immuun-histodiagnostiek. Dit heeft een enorme informatiekracht en, heel belangrijk, kan door iedere patholoog worden uitgevoerd. Met de immuun-histochemie kan immers genexpressie a vue worden beoordeeld. Daarbij zijn er in toenemende mate reagentia voorhanden waarmee in het weefsel geactiveerde (fosfo)eiwitten en DNAtranscriptiefactoren van gedefinieerde intracellulaire activatiepaden kunnen worden gedetecteerd. Genetische afwijkingen, zoals DNA-amplificaties en chromosomale translocaties, zijn zeer goed zo niet beter aantoonbaar met specifieke moleculaire probes in de CISH- of FISH-technieken. Dergelijke immuun-histochemische en DNA in situ analysen zijn niet alleen goedkoper, sneller en minder foutengevoelig, maar geven tevens belangrijke aanvullende informatie, daar het beoordeling van genafwijkingen op individueel celniveau toestaat. Dit verschaft inzicht dat veelal uitstijgt boven de min of meer zwart-witinformatie van moleculaire bepalingen. De vertaling, van genetica naar microscopie, zal de historisch sterke aspecten van de pathologie nog aanzienlijk kunnen vergroten. Kortom, Virchow is na 150 jaar verslagen en moet in het molecuul zijn meerdere erkennen. De klinische pathologie echter zal er alleen maar interessanter op worden. De kleurrijke plaatjes zullen blijven en alleen maar mooier,en informatiever worden, én digitaal, waarbij op afzienbare termijn het stoffige beeld van de timide patholoog krampachtig speurend achter de microscoop zal plaatsmaken

20


voor dat van een geëmancipeerde professional ontspannen liggend voor een ‘high resolution flat screen’. De weg hiernaartoe is steeds een genoegen geweest door de inhoud, maar vooral door de mensen met wie ik heb gewerkt of nog werk. Voor het feit dat ik nu hier sta, ben ik velen dank verschuldigd, doch ik kan er slechts enkelen noemen. Allereerst dank ik de leden van de Raad van Bestuur van het AMC en in het bijzonder professor Louise Gunning als voorzitter en decaan, voor het in mij gestelde vertrouwen. Ik voel mij verbonden met de vele medewerkers van onze afdeling die samen een aangename en inspirerende werkomgeving vormen. Ik dank de collega-pathologen met wie ik in al die jaren met veel plezier en in onderlinge harmonie heb mogen samenwerken, dit onder leiding van professor Weening. Beste Jan, je bent in vele opzichten een altruïstische leider die mensen veel ruimte laat. Je nietdwingende stijl van leidinggeven vraagt van mensen ook binnen dít organisme het vermogen tot zelfregulatie. Je bent op deze wijze in staat is geweest gedurende 15 jaar een kwalitatief sterke afdeling naar inhoud en sfeer vorm te geven en naar buiten toe optimaal te vertegenwoordigen. Ik heb me door jou immer gewaardeerd en gesteund gevoeld en het feit dat ik hier sta, met deze prachtige leeropdracht, beschouw ik voor een belangrijk deel als jouw verdienste. Hooggeleerde Pals, beste Steven. Bij ons eerste contact was jij letterlijk mijn opponent, tijdens de verdediging van mijn proefschrift in 1993. Ik herinner me een stevige oppositie, maar dat heeft niet verhinderd dat je mijn aanstelling op het AMC ondersteunde. Ik heb je daarna op vele manieren leren kennen, als uitbundig mens, maar vooral als uitzonderlijk getalenteerde en doortastende wetenschapper, altijd op zoek naar de inhoud. Het is een genoegen en voorrecht met je te kunnen werken. Je bent voor mij in vele opzichten een voorbeeld. Zeergeleerde Noorduijn, beste Arnold. Jij bent het die als geen ander beseft dat onderzoek voor een academische afdeling vooral gedijt in een omgeving waar de kwaliteit van de patiëntenzorg onomstreden is. Je bent niet alleen een voortreffelijk patholoog maar ook de organisator die het niveau van de diagnostiek en de opleiding scherp bewaakt. Je bent als geen ander in staat om deze belangen onzelfzuchtig en met open vizier te verdedigen. De betekenis hiervan voor het functioneren van de afdeling is groot. 21


Hooggeleerde van Lier, beste René. Het is welbeschouwd door jou dat ik hier terecht ben gekomen. In het transformatieproces dat ik zelf heb doorgemaakt ben jij de eerste hit geweest, en die weten we nu is het meest bepalend voor het vervolg. Het CLB-biotoop van de afdeling Klinische Viro-Immunologie met jou en Frank Miedema in de top van de voedselketen, sprak mij aan. Het was, mede door de samenwerking met het de groep van Jannie Borst op het NKI, een opwindende tijd, en onze gemeenschappelijke ontdekking heeft in belangrijke mate bijgedragen aan mijn keuze voor een loopbaan in de wetenschap. Ik dank de analisten, Mireille de Wit als pionier, Alex Musler, Jitske Weegenaar, Folkert Morsink, Mirjam Polak, Esther Schilder en Monique Oud. Door jullie kunde, inzet en enthousiasme heeft de pathologie op het AMC een volwaardige afdeling Moleculaire Diagnostiek. Het is een groot plezier met jullie samen te werken. Ik prijs mij zeer gelukkig met mijn bescheiden doch vitale onderzoeksgroep. Beste Richard, we kennen elkaar al uit de CLB-tijd en het idee om je te vragen op het AMC te komen werken, is goud waard gebleken. Je bent de steun en toeverlaat, voor mij maar ook voor vele analisten en onderzoekers op het lab. Je bent een gedreven en breed geïnteresseerde onderzoeker en, heel belangrijk, een goede experimentator. Mijn kinderen zouden zeggen: ‘Je bent een echte maat.’ Ik hoop en verwacht dat dit nog lang zo zal blijven. Febe, je talent tot denken en jezelf in woord en geschrift uit te drukken is groot. Het is een goed vooruitzicht dat je er voorlopig nog bent en we samen nog veel kunnen en moeten doen. Laura, dat proefschrift moet af. Je loopt nu je co-schappen, ongetwijfeld met veel ambitie. Ik beschouw het echter als mijn opdracht je af te houden van een loopbaan in de kliniek en je te overtuigen bij ons in opleiding te komen. Je zou met jouw capaciteiten en achtergrond, als gepromoveerd arts en medisch bioloog, een rolmodel kunnen zijn als de moleculair patholoog van morgen. Ik dank andere onderzoekers binnen het AMC, en daarbuiten professor Philip Kluin, van de afdeling Pathologie van het UMCG, en professor Jacques van Dongen, van de afdeling Immunologie Erasmus MC voor inmiddels langbestaande samenwerkingen.

22


Verder dank ik de leden van de landelijke Werkgroep Moleculaire Pathologie voor de stimulerende en leerzame bijeenkomsten. Voor de inhoudelijke ontwikkeling van het vakgebied alsook voor het verwerven van een regulier tarief voor moleculaire diagnostiek acht ik deze werkgroep van groot belang. Tot slot wil ik mijn familie bedanken. Allereerst mijn zus en broer, Marion en Max. Jullie steun gedurende de afgelopen weken heeft voor mij veel betekend. Heb ik dit verdiend? Als oudste broer schiep ik er genoegen in jullie gedurende je hele jeugd uit te dagen, af te troeven en te prikkelen. Dit was onheus, en jullie opstelling getuigt van grote ruimhartigheid. Ik dank mijn ouders voor hun liefde en hun niet-aflatende betrokkenheid. Han, Bea, jullie zijn bij onze opvoeding sterk complementair geweest. Jullie beiden hebben ons echter geleerd te kijken naar mensen en zaken om hoe ze zijn en niet om wat ze lijken. Dit verschaft een gevoel van onafhankelijkheid en heeft gemaakt dat ik me steeds vrij voelde te kiezen voor wat me boeide. Ik hoop dit ook aan onze kinderen te leren en dat is, althans vanuit darwiniaans perspectief, hét bewijs dat jullie als ouders geslaagd zijn. Teus, wat jammer dat Gied dit niet heeft kunnen meemaken. Ik had graag zijn meningen gehoord. We zijn in gedachten bij hem. Philip, Luc, Jan, wat een plezier dat jullie er zijn! Hier en altijd. Om deel te zijn van jullie leven en jullie groot te zien worden. Er is niets wat me gelukkiger maakt. Lieve Lies, Wat te zeggen? Je hebt zoveel met mij en voor mij gedaan, en al zo lang. Je bent een toegewijd mens, een geweldige moeder en één met ieder van ons gezin. Ik ben dankbaar voor alles wat we samen hebben, bovenal voor je liefde en kameraadschap. Ik heb gezegd.

23

Referenties 1. Hooke, R (1665) Micrographia: or some physiological descriptions of minute bodies made by magnifying glasses, with observations and inquiries thereupon. Londen: gedrukt door J. Martyn & Ja. Allestry 2. Watson JD & Crick FHC (1953), Molecular Structure of Nucleic Acids: A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171:737-738 3. Boyd, W (1946) A textbook of pathology. Philadelphia: Lea & Febiger 4. Noesel, CJM van, Borst J, Vries, EFR de, Lier, RAW van (1990), Identification of two distinct phosphoproteins as components of the human B antigen receptor complex. Eur. J. Immunol. 20:2789-2793 5. Noesel, CJM van, Brouns GS, Schijndel, GMW van, Bende RJ, Mason DY, Borst J, Lier, RAW van (1992) Comparison of human B cell antigen receptor complexes: Membrane-expressed forms of immunoglobulin (Ig)M, IgD and IgG are associated with structurally related heterodimers. J.Exp.Med. 175:1511-1519 6. Noesel, CJM van & Lier, RAW van (1993) Architecture of human B-cell antigen receptors. Blood 82:363-373 7. Lankester AC, Schijndel, GMW van, Fromme J, Cordell JL, Lier, RAW van, Noesel, CJM van (1994), Evidence for a direct physical interaction of membrane IgM, IgD and IgG with the B29 gene product. J.Immunol. 152:2157-2162 8. Muramatsu M, Kinoshita K, Fagarasan S, Yamada S, Shinkai Y, Honjo T (2000), Class switch recombination and hypermutation require activation-induced cytidine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme. Cell 102:553-563 9. Rajewsky, K (1996), Clonal selection and learning in the antibody system. Nature 381 (6585):751-758 10. Burnet FM (1959), The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Cambridge: Cambridge Univ. Press 11. Charles R Darwin (1859), On the origin of species by means of natural selection or the preservation of favoured races in the struggle for life. Londen: Murray 12. Revy P, Muto T, Levy Y, Geismann F, Plebani A, Sanal O, Catalan N, Forveille M, Dufourcq-Labelouse R, Gennery A, Tezcan I, Ersoy F, Kayserili H, Ugazio AG, Brousse N, Muramatsu M, Notarangelo LD, Kinoshita K, Honjo T, Fischer A, Durandy A (2000), AID deficiency causes the autosomal recessive form of the hyper IgM syndrome (HIGM2). Cell 102:565-575 13. Küppers R & Dalla-Favera R (2001), Mechanisms of chromosomal translocations in B cell lymphomas. Oncogene 10:5580-5594 14. Bende RJ, Aarts WM, Riedl RG, Jong, D de, Pals ST, Noesel, CJM van (2005), Among B cell non-Hodgkin’s lymphomas, MALT lymphomas express a unique antibody repertoire with frequent rheumatoid factor reactivity. J. Exp.Med. 201:1229-1241

25

15. Smit LA Bende RJ, Aten J, Guikema JE, Aarts WM, Noesel, CJM van (2003), Expression of activation-induced cytidine deaminase is confined to B-cell non-Hodgkin's lymphomas of germinal-center phenotype. Cancer Res. 63:38943-3898 16. Leeuwenhoek, A. van (1686) Ontledingen en ontdekkingen van levende dierkens in de teeldeelen van verscheyde dieren, vogelen en visschen; van het hout met der selver menigvuldige vaaten; van hair, vlees en vis; alsmede van de groote menigte der dierkens in de excrementen. Vervat in verscheyde brieven. Leiden: gedrukt door Cornelis Boutesteyn 17. Rudolf Virchow (1858), Die zellularpathologie in ihrer begrundung auf physiologische und pathologische gewebelehre. Hirschwald 18. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S, Kawano K, Hanada M, Kurata A, Takeda M, Muhammad Tunio G, Marsuzawa Y, Shinomura Y, Kitamura Y (1998), Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279 (5350):577-580

26

It s the molecule, stupid

Recommend Documents