INZULINOVÉ SENZITIZÁTORY V LÉČBĚ SYNDROMU POLYCYSTICKÝCH OVARIÍ

diabetologie

INZULINOVÉ SENZITIZÁTORY V LÉČBĚ SYNDROMU POLYCYSTICKÝCH OVARIÍ INSULIN SENSITIZERS IN THE TREATMENT OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME JANA VRBÍKOVÁ, KATEŘINA DVOŘÁKOVÁ Endokrinologický ústav, Praha SOUHRN Syndrom polycystických ovarií (PCOS), charakterizovaný hyperandrogenemií, anovulací a morfologickými změnami na ovariích, je často provázen nepříznivými metabolickými změnami, především obezitou, hyperinzulinemií a inzulinovou rezistencí. Prvořadým opatřením v jejich léčbě je změna životního stylu a redukce hmotnosti, které však ne vždy dostačují. U žen s PCOS byl prokázán příznivý účinek metforminu především na úpravu menstruačního cyklu. Je přínosem v léčbě infertility – při indukci ovulace clomifen citrátem, gonadotropiny, i v rámci konvenčních protokolů IVF. Snižuje též riziko spontánního potratu v prvním trimestru gravidity a výskyt gestačního diabetu mellitu. Je však třeba ověřit bezpečnost užívání metforminu v léčbě infertility a během těhotenství. Není jasné, zda metformin může ovlivnit i hirzutizmus a jestli může mít příznivý vliv u štíhlých žen s PCOS. Otázkou zůstává i využití metforminu z hlediska ovlivnění nežádoucích metabolických změn navozených perorálními kontraceptivy, která mají v léčbě PCOS nezastupitelnou roli. Rovněž nejsou k dispozici dlouhodobé studie zaměřené na prevenci diabetes mellitus typu 2 a kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientek s PCOS. Příznivý efekt na inzulinovou rezistenci a hladiny androgenů u PCOS byl zjištěn též u thiazolidinů. Minimální pozornost byla věnována možným příznivým účinkům antiobezitik u PCOS – orlistatu a sibutraminu. Klíčová slova: syndrom polycystických ovarií (PCOS), metabolický syndrom X, metformin, thiaziolidiny SUMMARY Polycystic ovary syndrome (PCOS), characterized by hyperandrogenaemia, anovulation, and morphologic changes of ovaries, is frequently associated with unfavourable metabolic changes, especially obesity, hyperinsulinaemia, and insulin resistance. Primary approach in their treatment focuses on life-style changes and weight reduction; this may not be effective sufficiently. In women with PCOS, metformin ameliorates menstrual cycle irregularities. It is beneficial in infertility treatment improving results of ovulation induction by clomifen-citrate, gonadotropins, and also in conventional IVF protocols. It decreases significantly the risk of spontaneous abortion in the first trimester of pregnancy, and reduces the prevalence of gestational diabetes mellitus. The safety of metformin in infertility treatment and pregnancy is still going to be confirmed. It is not clear whether metformin can influence hirsutism, and whether it can be useful in non-obese women with PCOS. The use of metformin to modify unfavourable metabolic changes caused by oral contraceptives, that remain the first option in treatment of PCOS also remains questionable. Longitudinal studies focused on prevention of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular morbidity and mortality in women with PCOS are absent as well. Positive effect on insulin sensitivity and androgen levels in PCOS was observed also for thiazolidinediones. Minimum attention was paid to possible positive effects of anti-obesity drugs. Key words: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), metabolic syndrome X, metformin, thiazolidines

DEFINICE, DIAGNOSTIKA A PREVALENCE PCOS Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je jednou z nejčastějších endokrinopatií u žen ve fertilním věku (Carmina, et al., 1999). Nejde o jednu přesně vymezenou chorobu, ale o syndrom se širokým spektrem fenotypických manifestací. Mezi hlavní projevy PCOS patří zvýšené hladiny androgenů (tj. tzv. hyperandrogenemie) a její klinické důsledky označované souhrnně jako hyperandrogenizmus (tj. hirsutizmus, akné a androgenní alopecie), oligo- nebo anovulace, a morfologické změny na vaječnících (sonografický obraz polycystických ovarií (PCO)). Až donedávna jsme se mohli v literatuře shledat se dvěma definicemi PCOS. Původně se podle konsenzu konference National Institute of Health (NIH) pořádané

20

v r. 1990 morfologické projevy na ovariích k diagnóze syndromu nevyžadovaly. Diagnóza byla postavena na výše uvedených klinických příznacích (Dunaif, 1997). V Evropě byla naopak diagnóza PCOS stavěna na současné přítomnosti klinických příznaků a sonografického průkazu PCO. V r. 2003 se společný workshop evropských a amerických odborníků (tzv. Rotterdamský konsenzus) shodl na tom, že pro diagnózu PCOS stačí 2 z následujících tří symptomů: * 1. PCO; * 2. klinické projevy hyperandrogenizmu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenemie; a * 3. oligo-/anovulace (2004). Pokud jsou ke stanovení diagnózy užita kritéria NIH, je PCOS prokazatelný u 5−10 % žen fertilního věku (Asuncion et al., 2000; Diamanti-Kandarakis et al., 1999; Michelmore et al., 1999). Sonografický obraz PCO bez klinické symptomaDMEV 1/2007

diabetologie tologie hyperandrogenizmu se může vyskytovat jak u jinak zdravých žen [obraz PCO byl prokázán u 20−30 % jinak asymptomatických žen (Clayton et al., 1992; Michelmore et al., 1999; Polson et al., 1988)], tak jako sekundární projev u celé řady jiných endokrinopatií. Při sonografickém průkazu PCO u jinak zdravých žen byly pak, při cíleném vyšetření, klinické projevy PCOS přítomny u 30 až 70 % z nich. Pokud tedy užijeme anglosaská kritéria a kritéria Rotterdamského konsenzu, může vycházet prevalence PCOS u premenopauzálních žen asi 15 %, tj. zhruba až 3× tolik jako podle NIH. Podle Rotterdamského konsenzu se identifikují jako PCOS i ženy, které mají PCO a oligo-ovulaci, bez hyperandrogenemie či hyperandrogenizmu. Letos bylo publikováno stanovisko mezinárodní Androgen Excess Society, která doporučuje přijmout kritéria NIH s určitými modifikacemi. Nezbytnou podmínkou pro diagnózu PCOS je podle těchto doporučení hyperandrogenizmus nebo hyperandrogenemie. Dále je nutná přítomnost buď oligo-anovulace anebo sonografický nález PCO. Zásadním krokem pro stanovení diagnózy PCOS je vždy vyloučení ostatních stavů, které mohou mít podobné projevy (Azziz et al., 2006). Tato doporučení byla tvořena mezinárodní skupinou expertů na podkladě publikovaných epidemiologických studií o PCOS. Experti vytvořili seznam všech možných fenotypických projevů, které mohou provázet PCOS, s ohledem na metabolické abnormality, včetně inzulinové rezistence, jako rys, který by měl PCOS provázet, ale který není součástí jeho definice. Pokud by měly různé kombinace fenotypických projevů splňovat diagnózu PCOS, měly být provázeny stejnými metabolickými riziky. Inzulinová rezistence a PCOS Hyperinzulinemie byla u žen s PCOS prvně popsána v 80. letech minulého století (Burghen et al., 1980). Je důsledkem kombinace inzulinové rezistence (IR), kompenzatorní vyšší sekrece inzulinu a defektní clearance inzulinu v játrech. Vzájemné souvislosti IR a PCOS jsou zastřeny často přítomnou obezitou. Pacientky s PCOS jsou podle různých sestav obézní v 15−80 % (Pasquali et al., 2003). Obezita přispívá řadou mechanizmů k rozvoji hyperandrogenemie. U obézních žen s PCOS nacházíme vyšší hladiny androgenů a více vyjádřené klinické známky, jako je hirzutizmus, menstruační poruchy a anovulace. Inzulinová rezistence (IR) se nevyskytuje u všech pacientek s PCOS. Při užití clampových vyšetření někteří autoři udávají, že inzulinová senzitivita je u žen s PCOS nižší asi o 35−40 % nežli u zdravých žen. Přesná prevalence inzulinové rezistence není u PCOS známá (Cibula 2004). Práce pocházející z USA nebo Asie popisují IR nezávisle na body mass indexu (BMI), tedy u štíhlých i obézních žen, a tak považují IR za defekt inherentně spjatý s PCOS (Dunaif et al., 1992; Toprak et al., 2001). Na druhé straně, v pracích evropských autorů se setkáváme s názorem, že IR není faktorem s PCOS nezbytně spjatým (Ovesen et al., 1993), ale je u těchto žen podmíněna abdominální obezitou (Holte, 1996, 1998). Dále, není vyloučené, že v rozdílných výsledcích studií o výskytu IR u PCOS se promítají i zřetelné etnické vlivy (typicky je vyšší výskyt IR a abdominální obezity u hispánsko-americké populace).

KLINICKÉ SOUVISLOSTI PCOS není jen gynekologickým onemocněním. Do centra pozornosti se u pacientek s PCOS v posledních letech dostaly tzv. dlouhodobé důsledky tohoto syndromu, kam jsou DMEV 1/2007

zařazovány diabetes mellitus 2. typu (DM2), ischemická choroba srdeční (ICHS) a karcinom endometria. IR se pokládá za centrální abnormalitu metabolického syndromu X, je rizikovým faktorem ischemické choroby srdeční a je rizikovým faktorem pro vznik diabetu mellitu typu 2. Protože IR není přítomna u všech žen s PCOS, mohla by včasná identifikace těch žen s PCOS, které jsou IR ohroženy, vést k cílenější péči a preventivním opatřením u této rizikové skupiny. Bohužel, v současné době nemáme k dispozici jednoduché screeningové vyšetření IR. Inzulinemie nalačno není dostatečně vypovídající, protože inzulin je secernovaný v pulzech s periodou asi 15 minut a chybí mezinárodní standardizace jednotlivých kitů (1998). Perspektivním markerem inzulinové rezistence se u PCOS zdá být SHBG, které nejsilněji koreluje s inzulinovou senzitivitou (Cibula et al., 2002).

NĚKTERÉ LÉČEBNÉ PŘÍSTUPY K PCOS Inzulinová rezistence je rizikovým faktorem jak pro vznik DM 2, tak i pro ICHS. Proto se logicky nabízí možnost léčebně u pacientů ohrožených těmito onemocněními využít i léky zlepšující působení inzulinu, tedy tzv. inzulinové senzitizátory. Nejdéle používaným preparátem je metformin. Metformin snižuje absorpci glukózy ze zažívacícho traktu, snižuje jaterní glukoneogenezu a glykogenolýzu a zlepšuje periferní utilizaci glukózy . Poznatek o sepětí IR a PCOS vedl k tomu, že v r. 1994 byl prvně v léčbě těchto žen užit metformin. Po jeho podávání bylo u žen popsáno snížení hladin androgenů a LH, zlepšení inzulinové senzitivity, snížení hmotnosti a úprava menstruačního cyklu (Velazquez et al., 1994). Od té doby byla publikována celá řada studií, které tyto výsledky převážně potvrzovaly. Vesměs šlo o otevřené klinické studie (přehled viz např. (Seli et al., 2002), ale výsledky byly potvrzeny i v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích splňujících kritéria evidence-based medicine (Fleming et al., 2002; Moghetti et al., 2000). Zda může metformin ovlivnit i hirzutizmus, zatím není jasné. Většina studií totiž trvala příliš krátce (3−6 měsíců) na to, aby mohlo být vůbec eventuální očekávané zlepšení pozorováno. Vstupními kritérii byla ve většině studií nadváha až obezita anebo hyperinzulinemie, na druhou stranu, ne vždy při i klinicky úspěšné léčbě klesla současně inzulinemie. Reprezentativní metaanalýza všech randomizovaných kontrolovaných studií s metforminem uzavírá, že metformin v porovnání s placebem signifikantně zvyšoval výskyt ovulace, s odds ratio 3.88 (CI 2.25–6.69) (Lord et al., 2003). Není zatím jasné, zda by léčba metforminem mohla být efektivní i u pacientek s PCOS s normálním BMI a bez inzulinové rezistence. In vitro bylo prokázáno, že metformin může i přímo ovlivnit steroidogenezu. V buněčných kulturách získaných z ovariálních biopsií metformin potlačuje syntézu androgenů (Attia et al., 2001) a může tedy u žen s PCOS příznivě působit i jiným mechanizmem, který není závislý na ovlivnění inzulinové senzitivity. Nastolení ovulačních cyklů při léčbě metforminem vedlo logicky k otázce, zda by metformin nemohl být účinný i v případech anovulační sterility. Standardním lékem byl dosud clomifencitrát (CC). Dostupné studie srovnávající úspěšnost léčby metforminem versus CC vyhovující kritériím medicíny důkazů shrnuje metaanalýza publikovaná nedávno (Kashyap et al., 2004). Většina hodnocených studií má ale sekvenční design, tj. nesrovnává přímo mezi sebou metformin a CC, ale CC byl pacientkám přidán, pokud nebyla úspěšná léčba metforminem samotným. Metformin vedl k ovulaci v 47 %,

21

diabetologie což bylo o 50 % více nežli při užívání placeba. Tyto studie nebyly dostatečně velké ani dostatečně dlouhé (maximálně trvaly 6 měsíců), aby mohly postihnout důležitější endpoint, což je v léčbě sterility samozřejmě gravidita a porod zdravého plodu. Zatím byla publikována studie, která vykazuje 2× vyšší šanci gravidity při léčbě metforminem nežli při indukci ovulace CC a snížení rizika raných abortů po metforminu (Palomba et al., 2005). V současné době probíhá velká multicentrická dvojitě slepá studie, Pregnancy in PCOS (PPCOS), kterou sponzoruje prestižní NIH (USA) a která by měla zodpovědět otázku, zda léčba metforminem povede k větší šanci porodit zdravý plod nežli standardní léčba CC. Lze shrnout, že metformin zlepšuje účinnost clomifenu v indukci ovulace a zvyšuje i procento gravidit, ale není jasné, jaké jsou optimální dávky metforminu a schéma léčby. Není dále jasné, zda monoterapie metforminem je v léčbě sterility účinnější nežli clomifen, a tak zatím stále CC zůstává lékem první volby a metformin se doporučuje použít až při rezistenci na CC (Siebert et al., 2006). Objevily se i studie s použitím metforminu v postupech asistované reprodukce. V lednu 2006 pak byla publikována první metaanalýza, která hodnotila užití metforminu u žen s PCOS podstupujících indukci ovulace gonadotropiny nebo konvenční protokoly IVF. Podání metforminu vedlo k snížení cel-kové dávky FSH nutné k indukci ovulace (vážený průměrný rozdíl – WMD 430 IU/cyklus), zkrácení doby podávání FSH (WMD 4,2 dny) a snížení maximálních hladin estradiolu. V protokolech IVF s kombinací metforminu metaanalýza nalezla jen snížení celkové potřebné dávky FSH (WMD 290 IU), snížení výskytu hyperstimulačního syndromu. Zatím provedené studie nebyly dostatečně rozsáhlé, aby mohly zhodnotit klinicky významné „end-points“, jimiž je gravidita a porod živého zdravého plodu (Costello et al., 2006). PCOS je provázený i vyšším rizikem potratů v časné graviditě, nežli je tomu u zdravých žen. Udává se, že u těhotných žen postižených PCOS až 40 % gravidit skončí spontánním abortem v prvním trimestru. Z rizikových faktorů, které jsou spojovány s předčasnými aborty, jsou známy vyšší plazminogen-aktivátor inhibitor 1, vyšší LH a inzulin, tedy právě ty markery, které po podávání metforminu u žen s PCOS v jiných studiích klesaly. Metformin je řazen do třídy B látek, jejichž užití není v graviditě absolutně kontraindikováno. Na základě těchto zkušeností na některých pracovištích proto ženám s PCOS, které otěhotněly při podávání metforminu, nebyla léčba po zjištění gravidity vysazena. Při retrospektivním srovnání s ženami s PCOS, které otěhotněly spontánně bez metforminu, byly v léčené skupině popsány předčasné potraty pouze v 8 %, zatímco ve skupině neléčené to bylo v 42 % gravidit. Novorozenci měli v obou skupinách srovnatelnou porodní váhu. Ve skupině žen na metforminu byla zjištěna v 1 případě vrozená vada, achondroplázie; u neléčených žen se žádné vrozené vady nevyskytly. Mechanizmus příznivého působení metforminu tkví pravděpodobně v úpravě jinak nepříznivého prostředí endometria. Metformin snižuje plazminogen aktivátor-inhibitor typu 1 a zvyšuje glykodelin (Glueck et al., 2004). Recentně bylo zjištěno, že metformin, ve srovnání s placebem, upravil u žen s PCOS nepříznivé hodnoty dalších markerů endometriální receptivity (Palomba et al., 2006). Pokud tedy budou tyto příznivé efekty potvrzeny i v dalších prospektivních placebem kontrolovaných studiích, byl by metformin zatím jediným lékem, který je schopný snížit vysoké procento časných abortů. Podávání metforminu gravidním ženám s PCOS také snížilo výskyt gestačního DM na desetinu (z 30 % na 3 %) (Glueck et

22

al., 2002). V roce 2006 byla publikována metaanalýza studií s metforminem u těhotných. Autoři do ní zahrnuli 8 studií, které byly randomizované a kontrolované. Studie celkem zahrnovaly 172 žen léčených metforminem a 235 osob, které užívaly placebo. Uzavírají, že na základě dosud provedených studií nelze považovat užívání metforminu v graviditě za zcela bezpečné. Nebyly sice prokázány ve vyšším procentu závažné vrozené vady, ale nebylo možné bezpečně prokázat, že metformin nevede k méně závažným abnormalitám. Ve studiích prováděných v populaci s vysokým rizikem vzniku DM2 bylo při léčbě metforminem popsáno snížení výskytu diabetu (Knowler et al., 2002). Dále, při léčbě metforminem u pacientů s DM2 se snížil výskyt kardiovaskulárních komplikací, jako jsou cévní mozkové příhody a méně signifikantně i ICHS, ve srovnání s pacienty léčenými dietou a i ve srovnání s pacienty léčenými jak deriváty sulfonylurey, tak i inzulinem. Lze proto předpokládat, že příznivé působení metforminu na kardiovaskulární rizikové faktory má u diabetiků dopad i na morbiditu a mortalitu. Stejný příznivý efekt pravděpodobně můžeme čekat i u žen s PCOS, i když u nich zatím žádné podobné dlouhodobé studie orientované na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu provedeny nebyly. V krátkodobých studiích bylo u nich po užití metforminu popsáno mírné snížení LDL a zvýšení HDL cholesterolu (Fleming et al., 2002; Kolodziejczyk et al., 2000; Moghetti et al., 2000), snížení plazminogen aktivátoru-inhibitoru typu 1 (Velazquez et al., 1997) a opakovaně snížení BMI nebo WHR (Morin-Papunen et al., 2000; Pasquali et al., 2000), tedy metformin u nich modifikoval příznivě řadu rizikových faktorů ICHS. Tyto účinky metforminu by teoreticky mohly být výhodné z hlediska nežádoucích metabolických změn navozených perorálními kombinovanými kontraceptivy (COC), která jsou stále jedním z nejčastěji používaných léků u PCOS. V literatuře ale zatím není dostatek prací, které by přinesly důkazy mluvící ve prospěch rutinního užívání této kombinační léčby. Jiným přístupem, který by měl pomoci řešit otázku, která léčba (COC vs. inzulinové senzitizátory) by byla výhodnější, jsou randomizované studie sledující užití COC v porovnání s metforminem. I těchto prací je ale zatím překvapivě málo, a tak definitivní doporučení ohledně kombinační léčby není možné stanovit (Vrbikova et al., 2005). Podobné zkušenosti jako jsou s metforminem, poskytuje u PCOS i využití thiazolidinů (Azziz et al., 2001). V recentní randomizované studii snižoval pioglitazon hladiny androgenů srovnatelně jako metformin (Ortega-Gonzalez et al., 2005). Thiazolidiny jsou pokládány za lék druhé volby u těch žen, kde by byl indikován metformin, ale jeho užití není možné pro nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky. Dále, thiazolidiny je možno užít, pokud metformin neměl dostatečný efekt (Glueck et al., 2003). Přesný mechanizmus příznivého působení thiazolidinů na reprodukční abnormality není jasný. Kromě zlepšení periferní účinnosti inzulinu mohou totiž fungovat i přímo v ovariu, kde byla prokázána exprese PPARgama (Seto-Young et al., 2005) i alfa a delta. PPARgama byly detekovány v buňkách granulózy a jejich expresi snižuje LH. PPARgama hrají důležitou roli pro udržení normální ovariální funkce. Pokud byla jejich exprese u zvířat v experimentu snížená, tak zvířata měla poruchy plodnosti. PPARgama aktivace snižovala in vitro produkci androgenů. Objevily se i první studie sledující u PCOS léčbu antiobezitiky. Orlistat měl v zatím jediné publikované studii stejně příznivé účinky na hyperandrogenemii a poruchy cyklu jako metformin (Jayagopal et al., 2005). Další, zatím také jediná studie, srovnávala léčbu sibutraminem s monoterapií COC DMEV 1/2007

diabetologie a s kombinací obou preparátů (Sabuncu et al., 2003). Sibutramin měl srovnatelný efekt na hyperandrogen0mii jako COC, a navíc příznivě ovlivnil i metabolické parametry. U obézních žen s PCOS je ovšem intervencí první volby, ať již jde o úpravu menstruačního cyklu nebo léčbu hyperandrogenních projevů anebo léčbu sterility, redukce hmotnosti a změna životního stylu. Observační studie opakovaně prokázaly, že redukce hmotnosti o cca 10 % výchozích hodnot vede k poklesu hladin androgenů a k obnovení ovulačních menstruačních cyklů (Huber-Buchholz et al., 1999; Moran et al., 2004; Pasquali et al., 1989). Dále, u žen s PCOS bylo prokázáno, že metformin v kombinaci s redukčním režimem neměl na úpravu cyklu a endokrinních abnormalit lepší účinky než placebo (Tang et al., 2006).

ZÁVĚR Syndrom polycystických ovarií je častým onemocněním žen fertilního věku. Zacílením na jeho metabolické aspekty (inzulinovou rezistenci a obezitu) se v minulém desetiletí dostala do popředí zájmu dříve okrajová stránka klinické manifestace tohoto syndromu. Základním opatřením v jejich léčbě je úprava životosprávy a redukce hmotnosti. Pokud není bezprostředním cílem pacientky těhotenství, nezastupitelné místo při léčbě poruch menstruačního cyklu (zejména dysfunkčního krvácení) a při ovlivnění kožních symptomů hyperandrogenizmu mají stále kombinovaná hormonální kontraceptiva. Terapeutickou svízelí se ale často stává přítomnost faktorů kontraindikujících použití kontraceptiv – zde by pak kromě preparátů s antiandrogeny mohlo být možná další místo k využití také pro inzulinové senzitizátory. Dosud nejvíce podkladů je pro využití metforminu v léčbě anovulační sterility. Jsou důkazy pro to, že metformin upraví anovulační cykly a vede zhruba 2× častěji nežli placebo ke graviditě. Není však zatím dostatek důkazů z hlediska bezpečnosti podávání metforminu v graviditě. Není zatím jasné, zda je metformin efektivní také u štíhlých žen s PCOS. Je pravděpodobné, že v dohledné budoucnosti bude PCOS a poruchy s ním spojené novou indikací k podávání inzulinových senzitizátorů. Použití inzulinových senzitizátorů pro léčbu pacientek s diagnózou hyperandrogenních stavů je však dosud mimo oficiální indikace těchto léků.

LITERATURA 1. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-6 November 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21: 310-4. 2. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-7. 3. Asuncion M, Calvo RM, San Millan JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2434-8. 4. Attia GR, Rainey WE, Carr BR. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril 2001; 76: 517-24. 5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, Janssen OE, Legro RS, Norman RJ, Taylor AE, Witchel SF. Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4237-45. DMEV 1/2007

6. Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, Whitcomb RW, Hanley R, Fereshetian AG, O‘Keefe M,Ghazzi MN. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1626-32. 7. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113-6. 8. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1897-9. 9. Cibula D. Is insulin resistance an essential component of PCOS?: The influence of confounding factors. Hum Reprod 2004; 19: 757-9. 10. Cibula D, Skrha J, Hill M, Fanta M, Haakova L, VrbIkova J, Zivny J. Prediction of insulin sensitivity in nonobese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5821-5. 11. Clayton RN, Ogden V, Hodgkinson J, Worswick L, Rodin DA, Dyer S,Meade TW. How common are polycystic ovaries in normal women and what is their significance for the fertility of the population? Clin Endocrinol (Oxf ) 1992; 37: 127-34. 12. Costello MF, Chapman M, Conway U. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials on metformin coadministration during gonadotrophin ovulation induction or IVF in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2006; 13. Diamanti-Kandarakis E, Kouli CR, Bergiele AT, Filandra FA, Tsianateli TC, Spina GG, Zapanti ED, Bartzis MI. A survey of the polycystic ovary syndrome in the Greek island of Lesbos: hormonal and metabolic profile. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4006-11. 14. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800. 15. Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, Green G, Dobrjansky A, Licholai T. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: 1257-66. 16. Fleming R, Hopkinson ZE, Wallace AM, Greer IA, Sattar N. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 569-74. 17. Glueck CJ, Goldenberg N, Wang P, Loftspring M, Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy. Hum Reprod 2004; 19: 510-21. 18. Glueck CJ, Moreira A, Goldenberg N, Sieve L, Wang P. Pioglitazone and metformin in obese women with polycystic ovary syndrome not optimally responsive to metformin. Hum Reprod 2003; 18: 1618-25. 19. Glueck CJ, Streicher P, Wang P. Treatment of polycystic ovary syndrome with insulin-lowering agents. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1177-89. 20. Holte J. Disturbances in insulin secretion and sensitivity in women with the polycystic ovary syndrome. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1996; 10: 221-47. 21. Holte J. Polycystic ovary syndrome and insulin resistance: thrifty genes struggling with over-feeding and sedentary life style? J Endocrinol Invest 1998; 21: 589-601. 22. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese poly-

23

diabetologie cystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1470-4. 23. Jayagopal V, Kilpatrick ES, Holding S, Jennings PE, Atkin SL. Orlistat is as beneficial as metformin in the treatment of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 729-33. 24. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2004; 19: 2474-83. 25. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA,Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403. 26. Kolodziejczyk B, Duleba AJ, Spaczynski RZ, Pawelczyk L. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000; 73: 1149-54. 27. Lord JM, Flight IH,Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD003053. 28. Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB,Vessey MP. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women. Clin Endocrinol (Oxf ) 1999; 51: 779-86. 29. Moghetti P, Castello R, Negri C, Tosi F, Perrone F, Caputo M, Zanolin E, Muggeo M. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 139-46. 30. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Wittert G, Norman RJ. Short term energy restriction (using meal replacements) improves reproductive parameters in polycystic ovary syndrome. Asia Pac J Clin Nutr 2004; 13: S88. 31. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Koivunen RM, Ruokonen A, Martikainen HK,Tapanainen JS. Endocrine and metabolic effects of metformin versus ethinyl estradiol- cyproterone acetate in obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3161-8. 32. Ortega-Gonzalez C, Luna S, Hernandez L, Crespo G, Aguayo P, Arteaga-Troncoso G, Parra A. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1360-5. 33. Ovesen P, Moller J, Ingerslev HJ, Jorgensen JO, Mengel A, Schmitz O, Alberti KG, Moller N. Normal basal and insulin-stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1636-40. 34. Palomba S, Orio F, Jr., Falbo A, Manguso F, Russo T, Cascella T, Tolino A, Carmina E, Colao A, Zullo F. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4068-74. 35. Palomba S, Russo T, Orio F, Jr., Falbo A, Manguso F, Cascella T, Tolino A, Carmina E, Colao A, Zullo F. Uterine effects of metformin administration in anovulatory women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2006; 21: 457-65. 36. Pasquali R, Antenucci D, Casimirri F, Venturoli S, Paradisi R, Fabbri R, Balestra V, Melchionda N, Barbara L. Clinical and hormonal characteristics of obese amenorrheic hyperandrogenic women before and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 173-9.

24

37. Pasquali R, Gambineri A, Biscotti D, Vicennati V, Gagliardi L, Colitta D, Fiorini S, Cognigni GE, Filicori M, Morselli-Labate AM. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2767-74. 38. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M,Gambineri A. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update 2003; 9: 359-72. 39. Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovaries-a common finding in normal women. Lancet 1988; 1: 870-2. 40. Sabuncu T, Harma M, Nazligul Y, Kilic F. Sibutramine has a positive effect on clinical and metabolic parameters in obese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003; 80: 1199-204. 41. Seli E, Duleba AJ. Should patients with polycystic ovarian syndrome be treated with metformin? Hum Reprod 2002; 17: 2230-6. 42. Seto-Young D, Paliou M, Schlosser J, Avtanski D, Park A, Patel P, Holcomb K, Chang P, Poretsky L. Direct thiazolidinedione action in the human ovary: insulin-independent and insulin-sensitizing effects on steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) production. J Clin Endocrinol Metab 2005; 43. Siebert TI, Kruger TF, Steyn DW, Nosarka S. Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrateresistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review. Fertil Steril 2006; 86: 1432-7. 44. Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod 2006; 21: 80-9. 45. Toprak S, Yonem A, Cakir B, Guler S, Azal O, Ozata M, Corakci A. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res 2001; 55: 65-70. 46. van Haeften TW, Dubbeldam S, Zonderland ML, Erkelens DW. Insulin secretion in normal glucose-tolerant relatives of type 2 diabetic subjects. Assessments using hyperglycemic glucose clamps and oral glucose tolerance tests. Diabetes Care 1998; 21: 278-82. 47. Velazquez EM, Mendoza S, Hamer T, Sosa F, Glueck CJ. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism 1994; 43: 647-54. 48. Velazquez EM, Mendoza SG, Wang P, Glueck CJ. Metformin therapy is associated with a decrease in plasma plasminogen activator inhibitor-1, lipoprotein(a), and immunoreactive insulin levels in patients with the polycystic ovary syndrome. Metabolism 1997; 46: 454-7. 49. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2005; 11: 277-91.

Adresa autora: MUDr. Jana Vrbíková PhD Endokrinologický ústav Národní 8, 116 94 Praha 1 [email protected]

DMEV 1/2007