Academiejaar 2013 - 2014
INVLOED VAN INITIËLE FACTOREN OP LANGE TERMIJNSOUTCOME BIJ HENOCH-SCHÖNLEIN PURPURA NEFRITIS BIJ KINDEREN
Barbara VERHEYE
Promotor: Prof. Dr. A. Raes
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
9 april 2014
Barbara Verheye
Prof. Dr. Ann Raes
VOORWOORD Deze masterproef kwam tot stand in het kader van mijn opleiding tot arts aan de Universiteit Gent. In de eerste plaats wil ik Prof. Dr. A. Raes bedanken voor haar werk als promotor. Zij maakte telkens opnieuw tijd voor me vrij en bleef me motiveren met haar aanstekelijk enthousiasme. Daarnaast stuurde ze me regelmatig bij en zorgde op tijd en stond voor de nodige feedback. Graag wil ik ook mijn ouders bedanken, met speciale vermelding van mijn mama, voor het nalezen van dit werk en de steun tijdens moeilijke momenten. Ook mijn vriend en vriendinnen wil ik graag vermelden en bedanken voor hun advies en wijze raad. Evenzeer wil ik Karen Van der Linden bedanken voor het overlezen van dit eindwerk. Tot slot wil ik graag mijn dank betuigen aan Dr. R. Roose voor het grondig nalezen van de finale versie van dit werk en zijn deskundig advies omtrent het onderwerp van deze scriptie.
INHOUDSOPGAVE
1.
ABSTRACT ...................................................................................................................... 1 1.1. INLEIDING................................................................................................................. 1 1.2. METHODOLOGIE ..................................................................................................... 1 1.3. RESULTATEN ........................................................................................................... 2 1.4. DISCUSSIE ................................................................................................................. 2
2.
INLEIDING ...................................................................................................................... 3
3.
METHODOLOGIE ......................................................................................................... 4
4.
RESULTATEN ................................................................................................................ 6 4.1. KLINIEK ..................................................................................................................... 6 4.1.1. Huid....................................................................................................................... 6 4.1.2. Gewrichten ............................................................................................................ 7 4.1.3. Gastro-intestinaal ................................................................................................. 7 4.1.4. Renaal ................................................................................................................... 7 4.1.5. Urologische klachten ............................................................................................ 8 4.2. PATHOGENESE ........................................................................................................ 9 4.2.1. Immunoglobuline A ............................................................................................... 9 4.2.2. IgA deficiëntie ..................................................................................................... 10 4.2.3. IgA1 en Henoch-Schönlein purpura nefritis. ...................................................... 10 4.2.4. Betrokkenheid van complement bij Henoch-Schönlein purpura nefritis. ........... 12 4.2.5 Conclusie ............................................................................................................. 12 4.3. DIAGNOSE............................................................................................................... 13 4.3.1. Huidbiopsie ......................................................................................................... 13 4.3.2. Nierbiopsie .......................................................................................................... 14 4.3.3. Beeldvorming ...................................................................................................... 14 4.4. HENOCH-SCHÖNLEIN PURPURA NEFRITIS ..................................................... 17 4.4.1. Etiologie .............................................................................................................. 17 4.4.2. Pathogenese nierschade...................................................................................... 17 4.4.3. Renale manifestaties ........................................................................................... 18 4.4.3.1. Proteïnurie ...................................................................................................... 18 4.4.3.2. Hematurie....................................................................................................... 20
4.4.3.3. Nefrotisch syndroom...................................................................................... 20 4.4.3.4. Nefritisch syndroom ...................................................................................... 21 4.4.3.5. Nefrotisch-nefritisch syndroom ..................................................................... 21 4.4.3.6. Hypertensie .................................................................................................... 21 4.4.4. Nierfunctie........................................................................................................... 22 4.4.5. Therapie .............................................................................................................. 23 4.4.5.1. Inleiding ......................................................................................................... 23 4.4.5.2. Cyclofosfamide .............................................................................................. 23 4.4.5.3. Corticosteroïdtherapie .................................................................................... 24 4.4.5.4. Cyclosporine A .............................................................................................. 25 4.4.5.5. Niertransplantatie ........................................................................................... 26 4.4.5.6. ACE-inhibitoren............................................................................................. 26 4.4.5.7. Conclusie ....................................................................................................... 27 4.5. INVLOED VAN INITIËLE FACTOREN OP LANGE TERMIJNSOUTCOME .... 28 4.5.1. Inleiding .............................................................................................................. 28 4.5.2. Leeftijd ................................................................................................................ 32 4.5.3. Geslacht .............................................................................................................. 32 4.5.4. Klinische symptomen en hun effect op de outcome ............................................. 33 4.5.4.1. Persisterende purpura ..................................................................................... 33 4.5.4.2. Ernstige abdominale pijn ............................................................................... 33 4.5.4.3. Scrotale betrokkenheid .................................................................................. 33 4.5.5. Renale manifestaties en hun effect op de outcome.............................................. 34 4.5.5.1. Inleiding ......................................................................................................... 34 4.5.5.2. Proteïnurie ...................................................................................................... 34 4.5.5.3. Nefrotisch syndroom, nefritisch syndroom en gemengd syndroom .............. 35 4.5.6. Nierfunctie, GFR en outcome ............................................................................. 37 4.5.7. Hypertensie en outcome ...................................................................................... 38 4.5.8. Nierbiopsie en outcome....................................................................................... 38 4.5.9. Biologische merker in de urine ........................................................................... 39 4.5.10. Conclusie en follow-up advies ........................................................................... 39 5.
DISCUSSIE .................................................................................................................... 41
6.
REFERENTIELIJST .................................................................................................... 45
LIJST MET AFKORTINGEN ACE
Angiotensine Converting Enzym
ACEI
Angiotensine Converting Enzym Inhibitors
ACR
American College of Rheumatology
CHCC
Chapel Hill Consensus Conference
CKD
Chronic Kidney Disease
eGFR
Estimated glomerular filtration rate
EULAR
European League Against Rheumatism
GalNac
N-acetylgalactosamine
Gd-IgA1
Galactose-deficiënte immunoglobuline A1
GFR
Glomerulaire filtratie rate
HPF
High Power Field
HSP
Henoch-Schönlein purpura
HSPN
Henoch-Schönlein purpura nefritis
IgAN
Immunoglobuline A nefropathie
ISKD
International Study of Kidney Diseases
ISKDC
International Study of Kidney Diseases Classification
KDIGO
Kidney Diseases: Improving Global Outcomes
LCV
Leukocytoclastische vasculitis
NNT
Number Needed To Treat
PRES
Paediatric Rheumatology European Society
PRINTO
Paediatric Rheumatology International Trials Organization
RBC
Rode bloedcel
RCT
Randomized Clinical Trial
sTfR
Soluble Transferrin Receptor
Ua/c
Urine albumine/creatinine
Up/c
Urine proteïnurie/creatinine
1. ABSTRACT 1.1.
INLEIDING
Henoch-Schönlein purpura is een vasculitis van de kleine bloedvaten. Met een incidentie van 10 – 20 gevallen per 100 000 kinderen per jaar, is dit de meest frequente vasculitis bij kinderen (1). Ondanks belangrijke progressie in kennis over deze aandoening, is de pathogenese nog niet volledig opgehelderd. Het is de bedoeling om aan de hand van een grondig onderzoek van de literatuur een overzicht te geven van de “invloed van initiële factoren op de lange termijnsoutcome van Henoch-Schönlein purpura nefritis bij kinderen.”
1.2.
METHODOLOGIE
Voor het literatuuronderzoek van deze masterproef werd systematisch te werk gegaan. De verschillende te behandelen onderdelen van de ziekte werden opgesplitst en één voor één grondig uitgediept. Alle artikels werden opgezocht via de database ‘Pubmed’ aan de hand van verschillende zoektermen zoals “Henoch-Schönlein Pathogenesis”, “Henoch-Schonlein Purpura”, “Deficiency, IgA”, “Henoch-Schönlein nefritis pathogenesis” en andere. Er werd vooral geselecteerd aan de hand van onderzoekstype waarbij de voorkeur uitging naar klinische trials en originele artikels. Nu en dan werd ook een review geraadpleegd om bijkomende, eventueel gemiste info niet over het hoofd te zien en om het overzicht niet te verliezen. Er werden zoveel mogelijk recente artikels gebruikt. Na een eerste selectie werden alle artikels grondig doorgenomen en werd een uiteindelijke selectie bekomen op basis van inhoud, relevantie en betrouwbaarheid voor deze onderzoeksvraag.
1
1.3.
RESULTATEN
Henoch-Schönlein purpura (HSP) is de meest voorkomende vasculitis van de kleine bloedvaten bij kinderen. De presentatie kan licht variëren maar gaat altijd gepaard met palpabele purpura op de huid van vooral onderste ledematen. Daarnaast zijn ook andere symptomen zoals arthralgieën en gastro-intestinale klachten frequent voorkomend. De meest gevreesde complicatie van HSP is het optreden van nefritis (HSPN). Deze ontwikkelt zich in de meerderheid van de gevallen binnen de 6 maanden na de eerste ziekte-episode en komt voor bij ongeveer 25 tot 50% van de patiënten. Factoren die het risico op het ontwikkelen van nefritis verhogen, zijn persisterende purpura en ernstige abdominale pijn. Slechts 1% van de kinderen die nefritis ontwikkelen, evolueren tot eindfase nierfalen. Factoren die deze progressie kunnen ‘voorspellen’ zijn vooral afhankelijk van de ernst van de nieraantasting. Deze kan bepaald worden aan de hand van urinaire afwijkingen (proteïnurie, hematurie), de nierfunctie (GFR) en de resultaten van de nierbiopsie. De kans op schade op lange termijn is hoger bij kinderen die zich presenteren met initieel ernstige tekenen zoals een nefritisch, nefrotisch of gemengd nefrotisch-nefritisch syndroom. Ook bevindingen op nierbiopt die overeenkomen met ernstigere nierschade kunnen eventueel correleren met een minder gunstige outcome.
1.4.
DISCUSSIE
Uit de resultaten is gebleken dat de progressie van HSP vooral verband houdt met de ernst van de nieraantasting. De vaststelling dat kinderen met ernstige symptomen een hoger risico hebben op nierschade op lange termijn komt naar voor in verschillende studies (2–4). Belangrijk is ook dat de literatuur niet altijd van even goede kwaliteit is, gezien er sterke verschillen zijn tussen artikels en onderzoeksgroepen wat betreft diagnose, inclusiecriteria, drempelwaarden voor labobepalingen en therapie. Dit gebrek aan consensus leidt er toe dat resultaten van verschillende artikels moeilijk met elkaar in verband kunnen gebracht worden. Naar de toekomst toe zal het vooral belangrijk zijn dit gebrek aan richtlijnen aan te pakken zodat er meer eenduidigheid in de literatuur ontstaat en onderlinge studies dan ook beter vergeleken kunnen worden. Verdere uitklaring van de pathogenese en de ontdekking van nieuwe biomarkers zoals soluble transferrine receptor zullen mogelijks ook leiden tot betere prognostische voorspellen en therapeutische interventies.
2
2. INLEIDING Henoch Schonlein purpura (HSP) is een ziekte die voor het eerst beschreven werd in 1816 in “Commentaries on History and Cure of Diseases”. De schrijver, Heberden, beschrijft enkele jongens die zich presenteren met kleine purpura, verspreid over het hele lichaam, maar vooral uitgesproken op de benen en de gluteale streek. Eén van de jongens had ook last van gewrichtspijn, terwijl de ziekte bij een andere gepaard ging met overgeven, buikpijn en zelfs bloed in de stoelgang en urine (5). Het is de Duitse kinderarts Eduard Heinrich Henoch en zijn leerling Johann Lukas Schönlein die de ziekte later verder beschreven en onderzochten. De aandoening, die toen bekend was als ‘Non-Thrombopenic purpurae’, werd later naar deze twee heren genoemd: ‘HenochSchönlein purpura’. Met een incidentie van 10 – 20 gevallen per 100 000 kinderen per jaar, is dit de meest frequent voorkomende vasculitis bij kinderen (1). De ziekte, die zich presenteert onder de vorm van purpura op de huid van voornamelijk onderste ledematen, is meestal zelflimiterend. Maar een klein aantal van de patiënten getroffen door Henoch-Schönlein purpura ontwikkelt nierschade. Deze nierschade klaart in de meerderheid van de gevallen spontaan op. Bij ongeveer 1% van de kinderen ontstaat echter ernstige nierschade met eindstadium nierfalen en nierfunctie-vervangende therapie zoals dialyse tot gevolg. Ondanks belangrijke progressie in kennis over deze aandoening, is de pathogenese nog niet volledig opgehelderd. Dit maakt het moeilijk om de prognose en therapie te bepalen. Het is de bedoeling om aan de hand van een grondig onderzoek van de literatuur een overzicht te geven van de “invloed van initiële factoren op de lange termijnsoutcome van HenochSchönlein purpura nefritis bij kinderen.”
3
3. METHODOLOGIE Alle artikels werden verkregen via Pubmed. De enige uitzondering hierop betreft een hoofdstuk uit het boek ‘Commentaries on the Histories and Cure of Diseases’. Voor het eerste deel van de dataverzameling werden volgende zoektermen opgegeven: “Henoch-Schönlein Pathogenesis” en “Henoch-Schönlein purpura” met filters die zo ingesteld werden dat enkel full text clinical trials van de voorbije 10 jaar werden weergegeven. Hierbij werden respectievelijk 14 en 25 artikels verkregen waaruit er 14 relevant bleken voor deze scriptie. Na opgeven van de MESH-term “Purpura, SchönleinHenoch/physiopathology” met beperking van artikels tot de voorbije 10 jaar, werden nog 62 artikels verkregen waaruit er 18 geselecteerd werden. Op basis van type onderzoek en grootte van de onderzoekspopulatie werd een verdere selectie doorgevoerd. Aan de hand van relevante artikels uit de referentielijsten werden nog extra artikels toegevoegd . Het tweede deel van het literatuuronderzoek vond plaats in november 2012 en richtte zich op de betrokkenheid van IgA en IgA-deficiëntie in de pathogenese van Henoch-Schönlein purpura nefritis. Daarvoor werden opnieuw verschillende zoektermen ingegeven: met de MESH-term “Deficiency, IgA” werden 16 clinical trials verkregen die dateerden uit de voorbije 10 jaar. Met de zoekterm “IgA deficiency” werden 90 clinical trials verkregen waarvan de 17 meest recente weerhouden werden. Verder werd aan deze laatst gebruikte zoekterm de MESH-term “kidney” toegevoegd en zo werden 22 artikels verkregen uit de laatste 5 jaar. Om de meest recente literatuur te selecteren werd de combinatie “IgA” en de MESH-term “disease, immune complex” met een limiet van ‘5 years’ ingebracht. Dit gaf 88 artikels waaruit uiteindelijk een 25-tal artikels geselecteerd werden voor verder gebruik. Het laatste deel van het literatuuronderzoek werd concreet gericht op Henoch-Schönlein Purpura Nefritis (HSPN) en de pathogenese hiervan. Bij het zoeken naar ‘Henoch-Schönlein nefritis pathogenesis’ met een filter van ‘5 years’ werden 126 artikels verkregen waarvan er 16 artikels werden geselecteerd. Een andere zoekactie werd uitgevoerd met de zoektermen ‘Henoch-Schönlein purpura nephritis’ AND ‘physiopathology’. Er werden 6 van de 27 verkregen artikels uitgekozen.
Tot slot werd “Purpura, Henoch Schoenlein risk factor”
ingegeven waarbij 10 klinische trials verkregen werden. Er werden 4 van deze artikels geselecteerd. 4
Telkens werden bij het grondige literatuuronderzoek ook geciteerde auteurs en artikels geraadpleegd. Er verschenen reeds enkele zeer goede reviews in de literatuur. Deze werden bij de hand gehouden als leidraad voor het onderwerp en om het overzicht niet te verliezen. Bij het schrijven van de scriptie werden de referentielijsten geregeld gescreend voor andere relevante artikels. Ook werd op regelmatige basis nagegaan of er nieuwe publicaties verschenen waren op Pubmed die relevant konden zijn voor deze onderzoeksvraag. De uiteindelijke selectie artikels die in deze masterproef gebruikt is, werd gekozen op basis van inhoud, relevantie en betrouwbaarheid.
5
4. RESULTATEN 4.1.
KLINIEK
Henoch-Schönlein purpura is een ziekte van de kleine bloedvaten met diverse klinische beelden. De reden hiervoor is dat Henoch-Schönlein purpura een systeemvasculitis is die meerdere orgaansystemen kan aantasten. HSP komt vooral voor bij kinderen. De gemiddelde leeftijd is 6 jaar. 75% van de gevallen is echter jonger dan 8 jaar en 90% jonger dan 10 jaar. Jongens krijgen iets vaker te maken met de ziekte dan meisjes, met een man/vrouw ratio tussen de 1.5/1 en 2/1 (6,7). Er is een licht stijgende tendens tijdens de herfst- en wintermaanden waarbij een link gelegd wordt met respiratoire infecties maar hiervoor is geen eenduidig bewijs (6,8).
4.1.1. Huid Meestal presenteert de ziekte zich met de typische huidafwijking, nl. de palpabele purpura van 2 tot 10mm groot. Deze purpura komen voornamelijk voor op de onderste ledematen en dijen maar breiden zich soms ook uit naar de armen, gezicht en oren. Zij komen zelden voor op de romp. Meestal zijn deze purpura symmetrisch aanwezig aan beide lichaamszijden (fig.1) (1,9). Een zeldzame keer kunnen ze zich voordoen onder de vorm van bulleuze hemorragische laesies zoals blijkt uit enkele case reports in de literatuur (10,11).
FIGUUR 1: Typische presentatie van Henoch-Schönlein purpura op de onderste ledematen. Overgenomen van (12).
6
4.1.2. Gewrichten Frequent ziet men ook gewrichtsaantasting met arthralgieën, al dan niet gepaard gaande met lokale tekens van artritis zoals zwelling en drukgevoeligheid. Dit komt voor bij ongeveer 75% van de patiënten. De frequentie varieert sterk afhankelijk van de onderzoeksgroep: Watson et al. vermeldt slechts 45% gewrichtsproblemen, Tabel et al. en Aalberse et al. vermelden dat respectievelijk 67,3% en 73% van hun patiëntenpopulatie gewrichtspijnen heeft (7,13,14). Saulsbury et al. en Tizard spreken beide over 82% betrokkenheid van de gewrichten (9,15). Ook hier zijn vooral de onderste ledematen aangetast, nl. enkels en knieën, net zoals bij de purpura (16).
4.1.3. Gastro-intestinaal Aantasting van het gastro-intestinaal stelsel komt voor in 50 – 75% van de patiënten. Het is dus een frequent voorkomende manifestatie van de aandoening (17). De symptomen variëren van krampachtige pijn tot nausea en braken. Daarnaast komt bij ongeveer 1 op 10 patiënten een massief bloederige stoelgang voor (13). Er kunnen zich ook ernstigere complicaties voordien zoals invaginatie van de darm, darminfarct en obstructie, maar deze zijn niet frequent (18).
4.1.4. Renaal De laatste, maar tevens ook belangrijkste en meest gevreesde complicatie van HenochSchönlein purpura is de renale betrokkenheid die leidt tot ‘Henoch-Schönlein Purpura Nefritis’(HSPN). De incidentie van nierlijden varieert ruwweg van 25 tot 50% van de patiënten (7,13,19). Hierbij moet onderscheid gemaakt worden tussen de symptomen van de begeleidende nefritis enerzijds en anderzijds de complicaties op langere termijn als gevolg van irreversibele nieraantasting. Deze 4 systemen kunnen in wisselende volgorde worden aangetast: zo kunnen zowel de gewrichtsklachten als de gastro-intestinale klachten de purpura voorafgaan. Dit is het geval in respectievelijk ongeveer 15 tot 25% en 10 tot 20%. De purpura volgen ten laatste binnen 2 à 3 weken op de initiële symptomen. De renale symptomen zoals proteïnurie en hematurie worden slechts zelden als eerste symptoom gezien. 7
De ziekte heeft veelal een benigne verloop met remissie van alle klachten binnen de 4 weken. Af en toe ziet men een herval van de symptomen (25% van de gevallen), maar dit verdwijnt meestal binnen 4 à 6 maanden (8,20). Dit is echter niet het geval voor nieraantasting die nog kan optreden tot jaren na het verdwijnen van de purpura en chronische gevolgen kan hebben met zelfs eindstadium nierfalen en nood aan nierfunctie-vervangende therapie. Dit is het geval in ongeveer 1 tot 3% van de patiënten (8,19,21,22).
4.1.5. Urologische klachten In enkele studies en cases wordt melding gemaakt van scrotale aantasting. Dit kan zich uiten als scrotale pijn en zwelling of orchitis. De rapportering varieert sterk maar zou in sommige gevallen oplopen tot 25% (9,23).
Purpura Gewrichtsklachten Gastro-intestinale klachten Uro-genitale klachten
FIGUUR 2: Initiële presentatie van Henoch-Schönlein purpura.
8
4.2.
PATHOGENESE
Zoals eerder reeds vermeld is de pathogenese van HSP en HSPN nog niet volledig opgehelderd. Het betreft een complexe aandoening waarin tal van factoren betrokken zijn. In de literatuur is er geen eenduidigheid over welke factoren al dan niet de pathogenese van HSP kunnen verklaren. Wel is men het eens dat IgA één van de belangrijkste elementen is.
4.2.1. Immunoglobuline A De B-cellen van ons immuunsysteem produceren natuurlijke antilichamen: IgM en IgD. Via klasseswitching na contact met een T-helpercel ontstaan nog drie andere klassen: IgG, IgA en IgE. Natuurlijke antilichamen hebben drie belangrijke functies: 1) ze verzorgen het afweermechanisme, 2) ze zorgen voor de ‘huishouding’ waarbij stoffen getransporteerd worden om niet functionerende lichaamscomponenten op te ruimen, 3) ze verhinderen de stimulatie van autoreactieve B-cellen (24). IgA is het meest voorkomende antilichaam isotype in het lichaam en, naast IgG, ook het meest voorkomende in serum. IgA heeft 2 verschillende vormen: IgA1, dat voornamelijk teruggevonden wordt in de bloedcirculatie in monomere vorm en IgA2. Dit laatste vindt men voornamelijk terug als dimeer in de mucosale secretie en is belangrijk voor de intestinale homeostase (fig.3). Wanneer men spreekt over
FIGUUR 3: IgA1 monomeer dimeer. Gekopieerd van (25).
en
IgA2
IgA bij Henoch-Schönlein purpura nefritis, dan bedoelt men IgA1. De functies van IgA zijn niet volledig duidelijk. Monomeer IgA zorgt niet voor complementactivatie zoals dat gebeurt bij IgM en IgG. Wanneer IgA bindt met een vreemd antilichaam wordt dit complex verwijderd uit de circulatie via de FcRα receptor. Zo wordt het fagocytotisch systeem geactiveerd, zonder dat de complimentcascade en bijkomende inflammatie geactiveerd worden (25).
9
4.2.2. IgA deficiëntie IgA deficiëntie wordt gedefinieerd als: “verlaagd of afwezig zijn van serum IgA in de aanwezigheid van normale serum IgG en IgM spiegels bij een patiënt die ouder is dan 4 jaar en waarbij andere oorzaken van hypogammaglobulinemie zijn uitgesloten” (25–27). Men spreekt van ‘selectieve IgA deficiëntie’ bij een serumspiegel <7mg/dl en van partiële IgA deficiëntie bij een serumspiegel >7mg/dl maar minder dan 2 standaarddeviaties van de normale waarde voor de leeftijd. De andere immunoglobulinespiegels worden geacht normaal te zijn, maar een compensatoire stijging van IgM is niet ongewoon. Het is de meest frequente primaire immunodeficiëntie bij het Kaukasische ras met een gemiddelde prevalentie van 1:600 (26). De meest frequente bevinding is een maturatiedefect van de B-cellen waardoor zij er niet in slagen om IgA te produceren. Het is niet duidelijk waarom deze lymfocyten niet in IgA-producerende stamcellen kunnen differentiëren. De onduidelijkheid m.b.t. pathogenese van HSP start dus eigenlijk hier al. Er zijn verschillende defecten mogelijk in zowel T-cellen als B-cellen die kunnen leiden tot een onvoldoende IgA productie (26). Patiënten met een primaire IgA deficiëntie kunnen zich presenteren met gewrichtspijn, zwelling van 1 of meerdere gewrichten, eventueel met ochtendstijfheid. Vaak zijn deze patiënten echter asymptomatisch. IgA deficiëntie wordt ook geassocieerd met verschillende allergieën en auto-immune condities zoals Systemische Lupus Erythematodes, Diabetes type 1, Coeliakie, Reumatoïde artritis en Myasthenia Gravis (28,29).
4.2.3. IgA1 en Henoch-Schönlein purpura nefritis. Onderzoek van huidbiopten met immunofluorescentie van patiënten met een duidelijk klinisch beeld van Henoch-Schönlein purpura toont aan dat de aanwezigheid van IgA depositie op de bloedvatwanden het belangrijkste kenmerk is (30).
De reden voor het
neerslaan van immunoglobuline A ligt in een afwijkende glycosilatie van de O-gelinkte glycanen in de ‘hinge’ regio’s. De hinge regio’s zijn galactose-deficiënt waardoor deze eindigen met N-acetylgalactosamine (GalNAc) of gesialiseerd GalNac en niet met galactose of gesialiseerd galactose (fig. 4).
10
FIGUUR 4: IgA1 voorbeelden van galactose-deficiënte vormen en galacto-gesialiseerde Ogelinkte glycanen in de hinge regio. GalNac: N-acetylgalactosamine, Gal: galactose, SA: siaalzuur. Gekopieerd uit (33)
Antilichamen herkennen deze eindtoestand als vreemd en vallen de IgA molecules aan. Deze auto-antilichamen gaan binden met de galactose-deficiënte IgA1 molecules (Gd-IgA1) en vormen zo immuuncomplexen die neerslaan in het mesangium waarbij zij nierschade veroorzaken (31–33). Er wordt veel onderzoek gedaan naar de oorzaak van deze galactose-deficiënte IgA1. Een studie uit 2010 onderzocht de erfelijkheid van IgA1 bij pediatrische Henoch-Schönlein purpura nefritis, evenals bij IgA nefropathie (IgAN). Deze laatste aandoening kan men beschouwen als de ‘lokale’ variant van HSPN. Hier komt enkel nierschade voor door neerslag van IgA1 complexen, zonder de systemische symptomen die men bij HSP wel vertoont. De bevindingen op nierbiopt van IgAN zijn gelijkaardig aan deze bij HSPN, vandaar de veronderstelling dat deze aandoeningen verwant zijn. Uit deze studie is gebleken dat de afwijkende glycosylatie erfelijk is. Bij eerstegraadsverwanten van kinderen met HSPN of IgAN komen frequent gestegen spiegels van Gd-IgA1 voor. Vaak echter hebben deze personen geen klinische symptomen, wat suggereert dat een ‘second hit’ nodig is vooraleer men de ziekte ontwikkelt. Vermoedelijk is deze ‘second hit’ het ontwikkelen van antiglycaan-antilichamen maar hierover bestaat nog twijfel. Er zijn mogelijks nog andere factoren betrokken. Het patroon van overerving is niet rechtlijnig, men spreekt van ‘autosomaal dominante overerving met onvolledige penetratie’. Deze ontdekking zou er toe kunnen leiden dat risicopatiënten kunnen geïdentificeerd worden maar voorlopig zijn hiervoor geen richtlijnen opgesteld (34).
11
4.2.4. Betrokkenheid van complement bij Henoch-Schönlein purpura nefritis. Het complementsysteem, een onderdeel van ons aangeboren immuunsysteem, is één van de belangrijkste antilichaam-gemedieerde systemen in ons lichaam. Activatie van het complementsysteem kan via 3 verschillende wegen verlopen. De klassieke pathway is afhankelijk van IgM of IgG immuuncomplexen, de alternatieve pathway wordt geactiveerd door spontane hydrolyse van C3 in plasma en als laatste is er de lectine pathway die geactiveerd wordt als antwoord op mannose-bindend lectine en verschillende carbohydraat liganden. Langs elk van deze wegen komt men uiteindelijk tot de activatie van C3. De belangrijkste functies van dit systeem zijn enerzijds de herkenning en eliminatie van pathogenen door deze direct te doden of door stimulatie van fagocytose en anderzijds zijn immunoregulatoire rol. Dit laatste houdt concreet in dat het complementsysteem een brug vormt tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem, maar ook dat het immuuncomplexen en eigen debris afvoert. Wanneer dit systeem faalt, kan afvalmateriaal opstapelen en zo een auto-immuun antwoord uitlokken (35). Dit systeem wordt in verband gebracht met HSPN omdat verschillende observaties op immunofluorescentie microscopie C3 deposities aantonen, naast de typische IgA1 deposities. De complementactivatie in HSPN zou vooral verlopen via de
alternatieve en lectine
pathway. De activatie van complement en de C3 deposities zouden bijdragen aan de glomerulaire schade maar hiervoor is geen verklarend mechanisme gevonden. De observaties hebben een beperkte bijdrage geleverd tot het beter begrijpen van de ziekte (33,35).
4.2.5 Conclusie Alle elementen samen doen vermoeden dat het een auto-immuunziekte betreft waarin veel verschillende factoren betrokken zijn. De rol van Gd-IgA1 is prominent aanwezig in alle onderzoeken en speelt ongetwijfeld een onmiskenbare rol in het ontstaan van de ziekte. Er zijn vermoedelijk ook andere elementen betrokken bij de renale schade zoals complementen cytokinefactoren maar hieromtrent is nog veel onduidelijkheid. Het is belangrijk om in de toekomst deze elementen verder te onderzoeken waarbij een beter begrip mogelijks ook tot een betere behandeling kan leiden.
12
4.3.
DIAGNOSE
De diagnose van Henoch-Schönlein purpura is niet eenvoudig en er bestaat geen consensus. Er zijn verschillende richtlijnen die allen bij elkaar aansluiten maar toch wat variëren. Daarom is het vaak ook moeilijk om conclusies te trekken uit artikels die verschillende diagnostische criteria gebruiken (tabel 1). Eveneens maakt het gebrek aan consensus het moeilijk voor de clinicus om te weten hoe hij de correcte diagnose moet stellen. De meeste clinici stellen de diagnose aan de hand van het klinisch beeld van de ziekte. De typische distributie van purpura is hierbij een belangrijk diagnostisch kenmerk. Maar het klinisch beeld van HSP is vaak verschillend en niet volledig. Elk van de symptomen kan zich presenteren alvorens de andere en een ‘full blown’ beeld is vaak niet aanwezig. Dit zorgt voor een belangrijke latentietijd tussen het eerste symptoom en de uiteindelijk correcte diagnose (36). Dit klinisch beeld kan aangevuld worden met het bioptisch onderzoek van de huid of de nieren. Uit een Nederlandse epidemiologische studie bij 232 patiënten bleek dat kinderartsen slechts bij 27% van de patiënten de IgA waarden in het bloed controleren. 37% van deze bloedstalen hadden een verhoogde IgA waarde. Een huidbiopsie werd nog minder frequent uitgevoerd: slechts bij 9.5% van de patiënten. Hierbij werden in 53% IgA deposities vastgesteld (7).
4.3.1. Huidbiopsie De nood tot huidbiopsie voor de diagnose wordt sterk in twijfel getrokken. Het uitvoeren van een huidbiopsie kan nuttig zijn om de diagnose van HSP te bevestigen, vooral in de vroege fase van de aandoening en als er nog geen tekens zijn van begeleidende nefritis. Davin en Weening suggereren een strikte noodzaak tot het nemen van een huidbiopt voor de diagnose van HSP. Argumenten hiervoor zijn het variabel beeld van de ziekte en mogelijk verwarring met andere vasculitiden. Een huidbiopsie is een minimaal invasieve techniek maar om een vals negatief beeld te vermijden wordt die best genomen in een recent letsel en niet in een grote bulleuze hemorragische zone waar de structuren vrijwel niet meer te herkennen zijn door afbraak van onder andere IgA. In een goed afgenomen huidbiopt herkent men de typische letsels van een leukocytoclastische vasculitis met bij immunofluorescentieonderzoek neerslag van IgA1. (36)
13
4.3.2. Nierbiopsie Een nierbiopsie is een invasieve techniek en wordt slechts uitgevoerd wanneer er tekenen zijn van ernstige renale schade en bij twijfel over de diagnose. Het wordt voornamelijk uitgevoerd indien er belangrijke nierbeschadiging aanwezig is waarvoor immuno-suppressieve therapie nodig is (36). Er worden in de literatuur concrete voorstellen gedaan voor de indicaties tot nierbiopsie: Acuut renaal falen/nefrotisch syndroom bij het begin. Nefrotisch syndroom met normale renale functie dat langer dan 4 weken aanhoudt. Nefrotische range proteïnurie (urine proteïne/creatinine ratio >250mg/mmol) op 4 à 6 weken na het begin van de ziekte (indien geen spontane verbetering). Persisterende proteïnurie (urine proteïne/creatinine ratio >100mg/mmol) gedurende meer dan 3 maanden (3,37). Dit is slechts een voorstel. Er werden geen officiële guidelines teruggevonden. De meest voorkomende letsels zijn glomerulaire en mesangiale schade, naast IgA deposities (16). De resultaten van een nierbiopsie worden ingedeeld volgens de ISKD classificatie (38): Graad I
minimale veranderingen
Graad II
pure mesangiale proliferatie
Graad III a
focaal segmentale mesangiale proliferatie met < 50% crescentvorming
b
diffuse mesangiale proliferatie met <50% crescentvorming
Graad IV a
focaal segmentale mesangiale proliferatie met 50-75% crescentvorming
b
diffuse mesangiale proliferatie met 50-75% crescentvorming
Graad V a
focaal segmentale mesangiale proliferatie met >75% crescentvorming
b
diffuse mesangiale proliferatie met >75% crescentvorming
4.3.3. Beeldvorming Beeldvorming wordt enkel gebruikt bij het optreden van complicaties. Zo wordt onder andere gebruik gemaakt van echografie of RX bij vermoeden van gastro-intestinale complicaties zoals invaginatie (37). 14
Voor de diagnose van Henoch-Schönlein Purpura werden doorheen de jaren verschillende guidelines opgesteld (tabel 1). Deze worden nog steeds allen door elkaar gebruikt gezien er geen consensus is. Murali et al. kaart dit probleem aan en vergelijkt de sensitiviteit van de criteria van ‘American College of Rheumatology’ (ACR) t.o.v. de Chapel Hill Consensus Conference’ (CHCC) criteria. Volgens dit onderzoek is de sensitiviteit respectievelijk 64.8% en 31%. Zij combineerden de ACR criteria met resultaten van directe immunofluorescentie van huidbiopten en bekwamen zo een sensitiviteit van 78.9% (39). Gezien deze grote verschillen en het groot aantal vals-negatieven, is het belangrijk dat er een consensus en guidelines worden opgesteld. Uit de klinische trials die in verband met het literatuuronderzoek naar Henoch-Schönlein purpura nefritis geraadpleegd werden, bleek dat de ACR criteria het meest gebruikt werden (18,40,41).
15
TABEL 1: Verschillende diagnostische criteria CLASSIFICATIE EULAR/PRINTO/PRES (42,43)
DIAGNOSTISCHE CRITERIA 1
ACR = American College of Rheumatology (44)
Michel et al. (45)
Helander, De Castro & Gibson (46)
Chapel Hill Consensus Criteria (47)
Purpura of petechiën met predominantie op de onderste ledematen + één van de volgende criteria: 1. Abdominale pijn 2. Histopathologie: LCV of proliferatieve glomerulonefritis met predominante IgA depositie 3. Artritis of artralgie 4. Renale manifestaties: proteïnurie of hematurie Minstens 2 van de volgende criteria: 1. Palpabele purpura 2. Leeftijd ≤ 2 jaar bij het begin 3. Angina abdominalis of gastro-intestinale bloeding 4. Wand granulocyten op biopsie 3 of meer van de volgende criteria: 1. Palpabele purpura 2. Angina abdominalis 3. Gastro-intestinale bloeding 4. Hematurie 5. Leeftijd ≤ 2 jaar bij het begin 6. Geen voorgeschiedenis van medicatie bij het begin 3 of meer van de volgende criteria: 1. Directe immunofluorescentie consistent met vasculaire IgA depositie 2. Patiënt jonger dan 20 jaar 3. Gastro-intestinale betrokkenheid 4. Bovenste luchtweginfectie prodromen 5. Mesangioproliferatieve glomerulonefritis met of zonder IgA depositie Vasculitis, met IgA-dominante immuunafzettingen die de kleine bloedvaten treffen: typische betrokkenheid van de huid, darm en glomeruli en geassocieerd met artralgie of artritis.
Overgenomen uit (48).
1
In de literatuur vaak kortweg vermeld als ‘EULAR’ criteria
16
4.4. HENOCH-SCHÖNLEIN PURPURA NEFRITIS 4.4.1. Etiologie De incidentie van nefritis varieert van 20% tot 50% van de patiënten met HSP, afhankelijk van de onderzoeksgroep en de patiëntenpopulatie (15,19,22,33). Een reden hiervoor is het grote verschil in ernst tussen patiënten uit centra van de eerste en de derde lijn (19). De renale schade treedt voornamelijk op binnen 4 weken na de initiële symptomen maar kan in uitzonderlijke gevallen eveneens voorkomen na een beduidende latentietijd van meerdere jaren na de purpura-episode. Het is dus noodzakelijk om richtlijnen op te stellen die de duur van follow-up bepalen gezien deze schade niet gemist mag worden (49). Zoals eerder vermeld, zijn de letsels in de meeste gevallen beperkt en zelflimiterend, zonder nood aan immunosuppressieve therapie. Ongeselecteerde patiëntenreeksen rapporteren een zelflimiterende ziekte in meer dan 90% van de gevallen (14). Bij ongeveer 1% van de patiënten echter ziet men progressie tot terminale nierinsufficiëntie (19). Aangezien de ernst van de renale betrokkenheid de majeure bepalende factor is voor de lange termijnsoutcome van HSP(N), is het belangrijk om risicofactoren te identificeren zodat deze kinderen tijdig en correct kunnen opgevolgd worden (38). 4.4.2. Pathogenese nierschade Henoch-Schönlein purpura nefritis is vermoedelijk een auto-immuunziekte. Deze vaststelling wordt ondersteund door de terugkeer van klinische of histologische bevindingen bij patiënten na een niertransplantatie. Zoals eerder vermeld wordt de nierschade waarschijnlijk veroorzaakt door het neerslaan van immuuncomplexen in het mesangium. De Gd-IgA1 molecules worden als vreemd herkend en vormen zo grote immuuncomplexen die niet gemakkelijk verwijderd worden uit het lichaam. Zij komen dan in de nier terecht waar zij neerslaan in het mesangium en glomerulaire schade veroorzaken. Deze schade induceert het produceren van cytokines, chemokines en andere componenten van de extracellulaire matrix. Hierdoor ontstaat verdere schade en progressie van de aandoening.
17
4.4.3. Renale manifestaties De renale schade gaat van milde proteïnurie en/of hematurie tot eindstadium nierfalen. De rapportering varieert afhankelijk van de onderzoeksgroep en de gebruikte diagnostische criteria. Bij het bespreken van de resultaten uit diverse artikels, wordt telkens gebruik gemaakt van verschillende criteria of verschillende definities. Dit bemoeilijkt het vergelijken van de resultaten. Er is getracht om de verschillende criteria en prevalenties zo goed mogelijk samen te vatten (tabel 2). 4.4.3.1.
Proteïnurie
Proteïnurie wordt in de meeste studies gedefinieerd als een proteïne-creatinine ratio >0,3g/L. Vaak worden ook ‘Albustix’ gebruikt waarbij deze als positief worden beschouwd vanaf een waarde van 0,3g/L. Geïsoleerde proteïnurie varieert enorm tussen verschillende onderzoeksgroepen. Assadi vermeldt dat geen enkele patiënt proteïnurie vertoont in de afwezigheid van hematurie (38). Bij Coppo et al. had 13.2% van de kinderen een geïsoleerde proteïnurie. Bij Chen et al. vertonen 26.7% een positieve dipstick voor albuminurie (6). Hierbij moet wel in acht genomen worden dat deze waarden moeilijk te vergelijken zijn gezien een dipstick een veel minder nauwkeurige meting is dan deze die in het labo gebeurt. Verder vindt men ook verschillen in de gebruikte labo-waarden. Assadi maakt gebruik van de urine proteïne/creatinine (Up/c) ratio in een 24-uurs urinestaal, terwijl Halling et al. gebruik maakt van zowel de albumine/creatinine ratio (Ua/c) als de absoluut gemeten proteïnurie in g/L uitgedrukt. Bij de eerste spreekt men van een proteïnurie bij >45mg/mmol, terwijl dit bij albumine/creatinine ratio >30mg/mmol is. Dit mag dan wel een klein verschil zijn, het kan essentieel zijn in de vergelijking van verschillende studieresultaten (2,38,50). Anderen, zoals Jauhola et al., gebruiken zelfs een combinatie van criteria voor de definitie van proteïnurie: zowel een proteïnurie van 200mg/l als een urine albumine >30mg/l als een positieve dipstick2. Dit impliceert dat vermoedelijk meer patiënten worden geïncludeerd dan het geval zou zijn indien slechts één van deze criteria gebruikt zou worden (19).
2
Positieve dipstick proteïnurie : + naar +++ in 3 opeenvolgende dagen of +++ gedurende 2 opeenvolgende dagen
18
TABEL 2: verschillende criteria en prevalenties in de besproken artikels. Assadi (38) Totaal aantal patiënten Totaal aantal patiënten met renale betrokkenheid
Chen et al. (6)
Coppo et al. (22)
Halling et al. (2)
Goldstein et al. (51) Jauhola et al. (19)
Peru et al. (18)
Saulsbury (15)
Watson et al. (14)
45
120
219
103
78
223
254
100
102
45
65
219
78
78
102
76
40
47
Hematurie
>3 RBC/HPF
88,9%
-
22,5%
-
-
-
15,4%
Hematurie ± proteïnurie
50,0%
≥ RBC/HPF of positieve dipstick
14%
-
80%
-
83%
-
2%
Macroscopische hematurie
-
-
Zichtbaar in urine
4,20%
-
9,6%
-
-
-
-
-
-
-
19%
-
17%
-
0,02%
Proteïnurie
Up/C ratio > 0,3g/L
0%
+ albustix (vanaf 0,3g/L albumine)
26,7%
10-50mg/kg/ dag
13,3%
<1g/lof Ua/c ratio <200mg/ mmol
-
-
-
Urine proteïne > 200mg/l of urine albumine > 30mg/l of positieve dipstick
9%
>40mg/h/m
54%
-
-
-
37%
Hematurie en proteïnurie
-
66,7%
-
2,5%
-
19,3%
-
43,6%
-
-
-
56%
-
-
-
25%
-
7%
Nefrotische range proteïnurie
-
-
-
-
>50mg/kg/ dag
25,3%
-
-
-
-
Urine albumine 24u >40mg/h/m
20%
-
-
-
-
-
-
-
Urine albumine excretie > 40mg/h/m of Ua/c > 400mg/mmol, serum albumine >25g/l en of oedeem
10,3%
Proteïnurie 1g/14h/m met plasma albumine ≤ 25g/l ± oedeem
-
Proteïnurie en serum albumine <2,5g/dl ± oedeem
25%
> 100mg/ kg/ 24u met oedeem en hypoalbuminemie
7,50%
-
-
-
Proteïnurie: Ua/C ≥ 200400mg/mmol, hematurie, gestegen serum creatinine en/of hypertensie
12,8%
Hematurie met ≥ 2 van de volgende: hypertensie, gestegen plasma ureum of creatinine en oligurie
23%
-
-
-
-
15%
-
-
-
Nefrotisch syndroom
Nefritisch syndroom
Hypoalbuminem ie >2,5g/dl en Up/C ratio >3,0 mg/dl
-
17,8%
-
-
-
-
-
-
-
12,8%
7,7%
-
-
Hematurie met ≥ 2 van de volgende: hypertensie, gestegen serum ureum of creatinine en oligurie
29,50 %
≥ 200 RBC/HPF en 24u proteïne >40mg/h/m en ten minste 2 van de volgende: oligurie, hypertensie, renale dysfunctie
1%
-
Nefritischnefrotisch syndroom -
13,30 %
-: niet vermeld in artikel
-
-
-
-
-
17,90 %
-
-
19
4.4.3.2.
Hematurie
De meetwaarden voor hematurie worden niet altijd vermeld, wat de interpretatie van deze resultaten bemoeilijkt (2,6,22). Hematurie kan microscopisch bepaald worden door telling per High Power Fields (HPF). Hierbij maakt men gebruik van verschillende limietwaarden zoals > 3 rode bloedcellen(RBC)/HPF of ≥ 5 RBC/HPF (19,38). Volgens de American Urology Association ligt de grens voor microscopische hematurie op minstens 3 rode bloedcellen per High Power Field (52). Men kan ook, net zoals bij proteïnurie, gebruik maken van een dipstick. Hier worden geen specifieke waarden toegekend aan de positiviteit van de test, maar enkel een kleurcode van + naar +++. Jauhola et al. vermeldt dat zij een patiënt met hematurie includeerden indien er minstens 5 RBC/HPF te zien waren, of indien een dipstick van + naar +++ evolueerde in 3 opeenvolgende dagen of indien de dipstick gedurende 2 dagen +++ was (19).
4.4.3.3.
Nefrotisch syndroom
Bij een nefrotisch syndroom is er eiwitverlies via de nieren wat leidt tot een hoge proteïnurie. Door dit eiwitverlies is er een albuminetekort in de bloedbaan. Osmotische verschijnselen zorgen ervoor dat oedemen optreden. De criteria, gebruikt in de verschillende studies, variëren opnieuw per onderzoeksgroep. Voor de proteïnurie worden verschillende waarden gebruikt zoals reeds vermeld hierboven. Men maakt gebruik van de Ua/c ratio (2), of de Up/c ratio (38) of van de absolute 24-uurs proteïnurie uitgedrukt in mg/uur/m2 (2,15,18,51). Voor de hypoalbuminemie in het bloed wordt de grens gelegd op 2,5g/dl in alle onderzoeksgroepen (2,18,38,51). Van al deze onderzoeksgroepen is Saulsbury de enige die vereist dat proteïnurie, hypoalbuminemie en oedemen aanwezig zijn (15). Bij de andere wordt oedeem vaak beschouwd als een extra, maar geen obligatoir aanwezig symptoom. De gerapporteerde prevalentie varieert van 7,5% bij Saulsbury tot 25% bij Peru et al (15,18).
20
4.4.3.4.
Nefritisch syndroom
Bij een nefritisch syndroom is zowel (milde) proteïnurie als hematurie aanwezig. Men vindt eveneens een stijging van het plasma ureum of creatinine en vaak oligurie en hypertensie. Zowel Goldstein et al. als Peru et al. gebruiken volgende criteria: hematurie met 2 of meer van de volgende: hypertensie, gestegen serum ureum of creatinine, oligurie (18,51). Bij Halling et al. gebruikt men dezelfde criteria maar is naast de hematurie, ook een milde proteïnurie (Ua/C = 200 – 400mg/mmol) obligatoir (2). De prevalenties in de verschillende patiëntengroepen zijn 7,7%, 12,8% en 23% (2,18,51).
4.4.3.5.
Nefrotisch-nefritisch syndroom
Enkel Jauhola et al. vermeldt de criteria die zij gebruiken, namelijk: 200 of meer RBC/HPF en een proteïnurie van > 40mg/u/m2 en minstens 2 van de volgende criteria: oligurie, hypertensie of renale dysfunctie. Met deze criteria had 1% van hun patiënten een gecombineerd nefrotisch-nefritisch syndroom (19). De andere onderzoeksgroepen vermelden geen specifieke criteria en hier wordt verondersteld dat men de criteria van nefrotisch syndroom combineert met deze gebruikt voor een nefritisch syndroom. De prevalentie schommelt gemiddeld rond de 17% met een variatie van 1% tot 29,5% respectievelijk bij Jauhola et al. en Goldstein et al. (2,18,19,38,51).
4.4.3.6.
Hypertensie
Hypertensie werd beschouwd als een bloeddruk die hoger was dan de 95ste percentiel, specifiek voor de leeftijd van het kind. Dit is conform de ‘Pediatric Task Force Recommendation’ (53). De gerapporteerde incidentie van hypertensie varieert enorm. Watson et al. vermeldt dat slechts 10% van de kinderen met HSP hypertensie hadden. (14) Assadi daarentegen spreekt van 71.1% (38). Bij Coppo et al. hadden 22.9% van de kinderen hypertensie bij het begin van de ziekte (22). Belangrijke verschillen in incidentie houden vooral verband met de onderzoekspopulatie. De lage incidentie bij Watson et al. houdt vermoedelijk verband met het feit dat zij zowel kinderen met Henoch-Schönlein purpura nefritis onderzochten, als kinderen zonder renale betrokkenheid van de ziekte. Dit in tegenstelling tot Assadi en Coppo et al. 21
4.4.4. Nierfunctie De nierfunctie wordt bepaald aan de hand van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en wordt uitgedrukt in ml/min/1,73m2.
Er zijn verschillende manieren om dit te meten, maar de meest gebruikte methode in de praktijk is de creatinineklaring, waarbij men de creatinineklaring meet in een 24 uurs urinestaal. Deze berekening leidt echter altijd tot een lichte overschatting van de echte GFR (54). De waarden hiervoor gaan van > 90ml/min/1.73m2, wat een goede renale klaring betekent, tot < 20ml/min/1.73m2 waarbij er vaak nood is aan dialyse (tabel 3). Men maakt in de praktijk ook vaak gebruik van de eGFR, dit is de ‘estimated GFR’: de GFR wordt dan berekend aan de hand van formules. In de gebruikte studies werd hiervan geen gebruik gemaakt. Halling et al. gaf niet rechtstreeks aan hoeveel patiënten een gestoorde creatinineklaring hadden. Wel bleek dat de gemiddelde GFR van alle 78 kinderen met HSPN met een waarde van 103±25ml/min/1.73m2, statistisch significant lager was dan deze van de 49 kinderen uit de controlegroep (116±11ml/min/1.73m2). Men vermeldde eveneens een verband tussen de klinische manifestaties zoals hematurie, proteïnurie, nefrotisch en nefritisch syndroom en de GFR. Hieruit kwam naar voor dat de patiënten met een gecombineerd nefrotisch-nefritisch syndroom de laagste GFR hadden (79±26ml/min/1.73m2), gevolgd door de patiënten met een nefrotisch syndroom (88±27ml/min/1.73m2). Dit werd ook reeds in eerdere studies vastgesteld (2,55). Dit wijst er op dat patiënten met de hoogste proteïnurie ook de ernstigste nierbeschadiging hebben en dus de laagste GFR. TABEL 3: De stadia van chronische nierziekte volgens KDIGO (56)
CKD STADIUM OMSCHRIJVING
22
GFR- WAARDE (ml/min/1.73m2)
I
Normaal of hoog
≥ 90
II
Mild gedaald
60 – 89
III
Mild tot ernstig gedaald 30 – 59
IV
Ernstig gedaald
15 – 29
V
Nierfalen
< 15
4.4.5. Therapie 4.4.5.1.
Inleiding
Hoewel therapie geen initiële factor is, kan het wel een belangrijke schakel zijn in de progressie of remissie van ziektes. Voor Henoch-Schönlein purpura (nefritis) is er echter opnieuw geen echte richtlijn, laat staan een gouden standaard wat betreft therapiekeuze. Toch worden de belangrijkste opties voor de behandeling van Henoch-Schönlein purpura nefritis hier besproken. Het is niet eenvoudig om het effect van een behandeling voor HSPN te bepalen. Henoch-Schönlein purpura nefritis is geen ziekte met een typisch of voorspelbaar verloop. Hoewel de meeste patiënten spontaan in remissie gaan, kan herval of nierschade soms maanden later optreden. De therapiekeuze en het effect ervan, is hierdoor moeilijk te evalueren. Het effect op korte termijn is vaak niet hetzelfde als dat op lange termijn. Daarnaast is het moeilijk om gerandomiseerde dubbel blinde placebogecontroleerde studies op te stellen voor de patiënten die het meest nood hebben aan therapie, nl. deze met een nefrotisch, nefritisch of gemengd syndroom en deze met meer dan 50% crescentvorming op nierbiopt. Naast het feit dat het aantal kinderen dat zich zo presenteert beperkt is, kan men het risico niet lopen om hen therapie te ontzeggen. De schade op lange termijn is daarvoor te ernstig (17). 4.4.5.2.
Cyclofosfamide
Cyclofosfamide is een cytostaticum dat de celdeling en het immuunsysteem afremt. Het is deze laatste functie die geacht wordt een effect te hebben bij de behandeling van HenochSchönlein purpura nefritis. Een studie uitgevoerd bij 65 kinderen met ernstige HSP nefritis, met een GFR >35ml/min/1.73m2 en een ISKDC graad III of hoger op biopsie, toonde geen bijkomend voordelig effect van cyclofosfamide bovenop ondersteunende therapie. Deze studie is één van de enige gerandomiseerde, gecontroleerde studies met dit geneesmiddel en daardoor één van de meest betrouwbare. In deze studie onderzocht men enkel kinderen met een ernstig nefritisch beeld omdat zij geacht worden het meest risico te lopen op progressie. Dit kwam eveneens naar voor in hun studie waarbij alle kinderen die uiteindelijk evolueerden tot eindfase nierfalen, kinderen waren die zich presenteerden met proteïnurie in de nefrotische range. Daarnaast stelde men ook vast dat geen enkel van de kinderen met meer dan 50% crescentvorming op biopsie een volledig herstel doormaakte (d.i. geen enkele urinaire abnormaliteit bij follow-up) (57). 23
Hoewel dit een studie is met een beperkt aantal patiënten, lijkt het toch gepast om te zeggen dat cyclofosfamide geen bijkomend voordelig effect heeft in de behandeling van HSPN. Enkele studies bekwamen wel resultaat wanneer zij cyclofosfamide toevoegden aan een behandeling met corticosteroïden. Een van deze studies had echter een zeer beperkte studiepopulatie van slechts 12 kinderen (58). De andere klinische trial die gevonden werd, vergeleek het effect van methylprednisolone en urokinase therapie, met en zonder cyclofosfamide bij 37 kinderen. Zij vonden een significante verbetering van de toestand van de kinderen in de groep waar cyclofosfamide toegevoegd werd aan de behandeling (59). Dit zijn de enige klinische trials die gevonden werden omtrent dit onderwerp. De eerste is de enige die de effectiviteit van het geneesmiddel op zich test, daar waar de andere enkel het bijkomend effect testen. Cyclofosfamide in monotherapie heeft dus geen plaats in de behandeling van Henoch-Schönlein purpura nefritis.
4.4.5.3.
Corticosteroïdtherapie
Het effect van corticosteroïdtherapie bij HSP(N) staat sterk ter discussie. Er zou een bewezen positief effect zijn op de extrarenale schade ten gevolge van Henoch-Schönlein purpura. Een grote retrospectieve studie die de data van 1895 gehospitaliseerde kinderen onderzocht, gaf aan dat vroegtijdige corticosteroïdtherapie het risico op abdominale chirurgie, endoscopie en abdominale beeldvorming sterk vermindert (60). Een gerandomiseerde klinische trial uit 2006 constateerde hetzelfde. Kinderen die behandeld werden met prednisone hadden duidelijk minder klachten van buikpijn na 2 weken dan zij die behandeld werden met placebo. Dit gold eveneens voor ernst en duur van gewrichtspijn. Het effect van prednisone-therapie op de preventie of behandeling van nefritis is controversieel. Volgens Ronkainen et al. verhinderde prednisone-therapie niet dat kinderen nefritis ontwikkelden maar heeft het wel zijn nut bewezen in de behandeling van nefritis. Het NNT om te verhinderen dat 1 kind nefritis ontwikkelde was volgens hun studie 12. Bij kinderen ouder dan 6 jaar met milde renale symptomen bedroeg het NNT 2 (61). Er bestaat een grote controverse rond het gebruik van corticosteroïdtherapie bij kinderen met HSP. Een RCT uit 2004 kon geen enkel verband aantonen tussen vroegtijdige prednisone therapie en de reductie van extrarenale symptomen, noch in ernst, noch in duur.
24
Zij vonden, in overeenstemming met de vorige onderzoeken, ook geen verband tussen vroegtijdige therapie en de aantasting van de nier na 1 jaar. (62) Indien we ons baseren op een grote RCT met 240 kinderen, dan kunnen we besluiten dat de behandeling dus vooral gericht moet zijn op patiënten met ernstige extrarenale symptomen of met een hoog risico op het ontwikkelen van nierschade en niet op alle kinderen met HSP (61). De meest recente grootschalige gerandomiseerde klinische trial suggereert dat kinderen met HSP geen enkel voordeel ondervinden van corticoïdtherapie t.o.v. placebo in het reduceren van proteïnurie op 12 maanden na initiële diagnose (63). Indien men al deze bevindingen samen legt, zou men kunnen concluderen dat prednisonetherapie dus vooral nut heeft bij de behandeling van extra-renale symptomen en een milde nefritis maar niet bij het verkorten van de duur van de purpura of de preventie van nefritis.
4.4.5.4.
Cyclosporine A
Cyclosporine remt het afweersysteem en wordt gebruikt met dezelfde rationale als cyclofosfamide. Het kent zijn meest frequente toepassing in het voorkomen van afstoting na transplantatie. In 2011 werd een kleine RCT gedaan die het effect van cyclosporine A vergelijkt met methylprednisolone therapie (gevolgd door prednisone pulse therapie) bij 24 patiënten. Hieruit bleek dat bij alle 11 patiënten uit de cyclosporinegroep de nefrotische range proteïnurie verdween binnen de 3 maanden. In de methylprednisolone-therapie werd de remissie veel trager, of zelfs niet bereikt binnen de 3 maanden. Dit laatste was het geval bij ongeveer 46% van de patiënten. Beide therapieën hadden geen effect op de hematurie. De opvolging op lange termijn toonde aan dat een 1 jaar durende behandeling met cyclosporine effectief is bij kinderen met nefrotische range HSPN. Zij vertoonden 100% remissie en 100% overleving van de nier na 6 jaar. Het belangrijkste nadeel van deze therapie is de mogelijkheid tot optreden van nefrotoxiciteit (64).
25
4.4.5.5.
Niertransplantatie
Wanneer kinderen met HPSN in het eindfase nierfalen met nood aan nierfunctie-vervangende therapei komen, kunnen zij in aanmerking komen voor een niertransplantatie. Het nadeel van een niertransplantatie bij kinderen met HSPN is de kans op afstoting, maar daarnaast ook de mogelijkheid van recidief van de ziekte (65). Deze bevindingen ondersteunen de eerder besproken hypothese dat HSP een auto-immuunziekte is. Dit is dus een laatste stap in de behandeling en zal niet verder besproken worden.
4.4.5.6.
ACE-inhibitoren
ACE-inhibitoren worden in de eerste plaats gebruikt als antihypertensiva. Ze hebben daarenboven een gekend nefroprotectief effect en worden om deze reden vaak gebruikt bij hypertensieve patiënten met diabetes mellitus. Er zijn momenteel geen studies beschikbaar die het effect onderzoeken bij patiënten met Henoch-Schönlein purpura. Wel werden ACEinhibitoren reeds onderzocht bij kinderen met IgA nefropathie. Zoals eerder vermeld wordt deze ziekte vaak beschouwd als de variant van HSP die enkel de nier aantast. In een kleine RCT werd het effect van ACEI vergeleken met placebo. De patiënten waren kinderen en jongvolwassenen met een leeftijdsrange van 2 tot 34 jaar die gevolgd werden gedurende gemiddeld 42 maanden. Hieruit bleek dat de groep die behandeld werd met ACEI een significante stijging van de creatinineklaring vertoonde en een significant gedaalde proteïnurie. (66) Hoewel deze studie beperkt is in grootte, kunnen de significante verbeteringen hier wijzen op een potentieel gunstig effect van ACEI bij IgAN. Een andere RCT onderzocht het effect van ACEI in vergelijking met combinatietherapie van ACEI met prednisone bij volwassenen. Hieruit bleek dat de groep die combinatietherapie kreeg een snellere en stabiele daling had van proteïnurie met een daling van 50% bij meer dan 70% van de patiënten. In de ACEI-groep bereikte slechts iets minder dan 35% dit niveau. (67) Het potentieel voordelig effect van ACEI, al dan niet in combinatietherapie bij patiënten met IgAN kan een indicatie zijn voor verder onderzoek bij Henoch-Schönlein purpura nefritis maar tot hier toe zijn geen studies beschikbaar.
26
4.4.5.7.
Conclusie
Het aantal gerandomiseerde klinische trials met betrekking tot dit onderwerp is beperkt. En de weinige die er zijn, includeren vaak slechts een beperkt aantal patiënten. De meeste van deze studies en gerandomiseerde klinische trials beperken de inlcusiecriteria tot patiënten met een nefrotisch syndroom of duidelijke crescentvorming op nierbiopsie. Daarnaast zijn veel van de resultaten beperkt tot remissie op korte termijn en is er weinig info beschikbaar over de effecten van therapie op lange termijn. Wanneer we de bevindingen vergelijken van de in deze masterproef beschreven studies, kunnen we concluderen dat er nood is aan grotere gerandomiseerde klinische trials om te kunnen besluiten welke aanpak nu de voorkeur geniet. Het opstellen van guidelines of een algemene consensus is nodig opdat kinderen op een correcte, ‘evidence-based’ manier behandeld zouden worden.
27
4.5. INVLOED VAN INITIËLE FACTOREN OP LANGE TERMIJNSOUTCOME 4.5.1. Inleiding De outcome van HSPN kan sterk variëren en kan worden weergegeven aan de hand van klinische manifestaties. Men maakt gebruik van de eerder besproken criteria zoals hematurie en proteïnurie, nierfunctie met GFR als maatstaf en de schade zichtbaar op een nierbiopt. De meeste onderzoeksgroepen delen hun patiëntenpopulatie in verschillende groepen om zo de outcome gemakkelijker te kunnen vergelijken. De willekeur van deze indelingen maakt het vergelijken van studies onderling erg moeilijk. Diverse studies maken gebruik van een indeling in 4 groepen om de outcome op lange termijn te bespreken. Deze kan echter licht variëren tussen verscheidene onderzoeksgroepen. In tabel 4 worden drie voorbeelden weergegeven. Het is niet zo dat onderzoeksgroepen zich baseren op deze indelingen, of dat deze de basis vormen voor andere studies. Het is enkel zo dat verschillende studies gebruik maken van dezelfde criteria, al dan niet bewust, en dat er drie werden uitgekozen ter vergelijking. Er is dus geen vastgelegde of algemeen gebruikte indeling. Het verschil in deze indelingen betreft vooral de indeling van de eerste twee groepen. Algemeen worden A en B beschouwd als een gunstige outcome, daar waar C en D een slechte outcome hebben met nood aan goede opvolging. In het vervolg wordt dus gesproken van een gunstige of goede en ongunstige of slechte outcome, en niet zozeer van de verschillende groepen A tot D. Al enkele tijd probeert men te bepalen welke de risicofactoren zijn voor blijvende nierbeschadiging bij Henoch-Schönlein purpura nefritis. Deze zijn niet dezelfde als de risicofactoren voor het ontwikkelen van nefritis bij kinderen met Henoch-Schönlein purpura. Een overzicht van de voornaamste artikels die hieronder vermeld worden kan men terugvinden in tabel 5.
28
Voor de bepaling van deze risicofactoren wordt voornamelijk gebruik gemaakt van univariate en multivariate analysemodellen. Univariate analyse houdt in dat men de relatie onderzoekt tussen de aantasting van de nier en één andere factor. Bij multivariate analyse worden meerdere factoren in rekening gebracht. Dit houdt in dat de relaties tussen deze factoren onderling ook een rol spelen (68). Het is belangrijk om multivariate analyses uit te voeren omdat sommige factoren, die predictief waren in een univariate analyse, hun significantie kunnen verliezen bij multivariate analyse (22). TABEL 4: Drie voorbeelden van mogelijke indelingen voor ‘clinical outcome’ na follow-up.
A
Goldstein et al. (51)
Halling et al. (2)
Ronkainen et al. (4)
Normale patiënten zonder hypertensie
Patiënten met geen of minimale
Gezonde patiënten.
met normale urinemicroscopie, geen
abnormaliteiten d.i. gezonde
proteïnurie en normaal plasmacreatine.
patiënten en deze met microalbuminurie zonder/met hematurie.
B
Patiënten met minimale urinaire
Patiënten met persisterende milde
Minimale urinaire
afwijkingen (Up/c 21 – 200mg/mmol
proteïnurie en normale GFR (≥
afwijkingen (intermittente
± microscopische hematurie maar
2
94ml/min/1.73m ).
zonder hypertensie en met normaal
hypertensie, proteïnurie, hematurie).
plasmacreatinine). C
Actieve nierziekte: Up/C ≥
Actieve nierziekte: Ua/C >
Actieve nierziekte:
200mg/mmol, hypertensie of
200mg/mmol en/of GFR 31-93
hypertensie, constante
plasmacreatinine dat 1 -25% hoger ligt
2
ml/min/1.73m en/of hypertensie.
proteïnurie.
Patiënten met CKD stadium IV-V.
Eindstadium nierfalen:
dan de normale bovengrens. D
Nierinsufficiëntie: plasmacreatinine >125% hoger dan de normale
dialyse of
bovengrens, eindstadium nierfalen of
niertransplantatie.
overlijden.
29
TABEL 5: Overzicht van de artikels gebruikt in de bespreking van de invloed van initiële factoren op lange termijnsoutcome. Aantal patiënten met HSP
Assadi (38)
Coppo et al. (22)
Ghrahani et al. (69)
Goldstein et al. (51)
Halling et al. (55)
Halling et al. (2)
Kaku et al. (70)
Rigante et al. (49)
Ronkainen et al. (4)
Ronkainen et al. (61)
Tabel et al. (13)
Wakaki et al. (71)
45
patiënten met renale
Diagnostische criteria
(83
Man/vrouw
Leeftijd(j)
ratio
(gemiddeld)
klachten
45
Bewezen HSPN op biopsie
219 219
Bewezen HSPN op biopsie
kinderen) ACR
1,5
1,64 (1.44 bij kinderen)
128
28
88
88
-
-
73
73
-
0,78
103
78
-
0,98
EULAR/PRINTO/PRES
1,8
Voornaamste manifestaties 194
65
purpura en abdominale
1
klachten zonder trombopenie 74
7
-
0,96
52
38
-
1
171
32
Klinische diagnose
1,19
107
28
EULAR/PRINTO/PRES
1,32
42
42
- : niet vermeld in artikel.
30
Aantal
HSPN met nefrotisch syndroom
1,33
2 – 15 (6,2 ± 2,5)
Gemiddelde duur van follow-up
23 maanden
4,5 jaar 3 – 80
(tot max. 27 j.)
0,5 – 15 (7,9 ± 2,9)
-
2 – 16,6 (8,1) 2 – 17,1 (8,9) 1,5 – 14,5 (6,3 ± 2,7) 3 – 14 (6,33 ± 2,54) 2,5 – 14 (7,4) 1,7 – 15,6 (7,05) (7,56 ± 3,40)
-
23,4 jaar (19 – 35,1 j.)
0,7 jaar
5,2 jaar
14,5 maanden
6 ± 3 jaar
24 jaar
6 maanden
6 maanden
2,8 – 14,2
6,2 jaar
(7,4)
(0,6 – 22,0 j.)
TABEL 5: Overzicht van de artikels gebruikt in de bespreking van de invloed van initiële factoren op lange termijnsoutcome.
Retro- of prospectief
Mono- of multicentrisch
Onderzoeksafdeling
Gehospitaliseerde patiënten
duPont Hospital for Children
Retrospectief
Bicentrisch
(Wilmington, Delaware) Rush University Medical Centre
Selectiebias door Ja
Multicentrisch
Retrospectief
Monocentrisch
43 Italiaanse centra voor nefrologie waarvan 14 pediatrisch instellingen
verwijzing en opname
(Chicago, Illinois)
Prospectief
Bias
Neen
Selectiebias door verwijzing
Department of Child Health, Dr. Hasan Sadikin Gernal Hospital (Badung,
Neen
Indonesië) Departement nefrologie van het
Prospectief
Bicentrisch
pediatrisch ziekenhuis (Brimingham) Departement pediatirsche nefrologie,
Neen
Selectiebias door verwijzing
Guy’s hospital (London, UK) Departement pediatrie, Karolinska
Prospectief
Bicentrisch
universitair hospitaal (Stockholm,
Neen
Zweden)
Selectiebias door verwijzing
Departement klinische wetenschappen,
Retrospectief
Monocentrisch
interventie en technologie, departement pediatrie, Karolinska universitair
Neen
Selectiebias door verwijzing
hospitaal (stockhol)
Prospectief
Monocentrisch
Departement nefrologie, Fukuoka kinderziekenhuis (Fukuoka, Japan)
Neen
Monocentrisch
Katholieke universiteit Heilig Hart (Rome,
Ja
Italië)
Retrospectief
Monocentrisch
Prospectief
Multicentrisch
Retrospectief
Monocentrisch
Retrospectief
Monocentrisch
Kinder- en jeugdziekenhuis, Universiteit Helsinki (Finland)
4 universitaire en 10 regionale ziekenhuiszen
Departement pediatrische nefrologie, Inonu Universiteit (Inonu, Turkije)
(Tokyo, Japan)
verwijzing en opname
Ja
Selectiebias door verwijzing
-
-
Departement pediatrische nefrologie, Tokyo Metropolitan Kiyose Children’s hospital
verwijzing Selectiebias door
Departement pediatrische wetenschappen
Prospectief
Selectiebias door
Neen
Selectiebias door verwijzing
Selectiebias door verwijzing
31
4.5.2. Leeftijd Enkele studies wijzen aan dat een begin van HSP op oudere leeftijd een hoger risico inhoudt op het ontwikkelen van nefritis. Dit blijkt uit de indeling van patiëntenpopulaties in leeftijdsgroepen waarbij de oudere leeftijdsgroepen frequenter symptomen ontwikkelden van nierschade (13,69). Dit is in overeenstemming met de bevindingen dat volwassenen met HSP algemeen beschouwd een hoger risico lopen op nefritis dan kinderen (40). Het risico voor een patiënt op het ontwikkelen van nefritis staat echter niet in rechte lijn met het risico op nierschade op lange termijn. Leeftijd is dus geen risicofactor voor ernstige blijvende nierschade (4). 4.5.3. Geslacht Hoewel mannen frequenter door Henoch-Schönlein purpura worden getroffen, wordt de rol van het geslacht in de outcome van HSPN sterk in twijfel getrokken. In een langdurige studie met een follow-up periode van 24 jaar bedroeg het relatieve risico op een slechte outcome 5 bij vrouwen t.o.v. 2 bij mannen (4). Andere studies daarentegen vonden geen verschil in risico tussen mannen en vrouwen (13).
32
4.5.4. Klinische symptomen en hun effect op de outcome 4.5.4.1.
Persisterende purpura
Persisterende purpura (d.i. langer dan 1 maand) zou een onafhankelijke risicofactor zijn voor het optreden van nefritis wanneer geen andere symptomen van nierschade aanwezig zijn bij het begin van de ziekte. Persisterende rash zou daarnaast ook een hoger risico inhouden tot herval (49,61,70).
4.5.4.2.
Ernstige abdominale pijn
Ernstige abdominale pijn, die de toediening van medicatie vereist, zou volgens Rigante et al. eveneens een onafhankelijke risicofactor zijn voor nefritis indien er geen nierschade aanwezig is bij het begin van de ziekte (49). Ook andere studies vermelden ernstige abdominale pijn als een risicofactor voor nefritis (61).
4.5.4.3.
Scrotale betrokkenheid
Een van de studies vond dat scrotale pijn significant frequenter aanwezig was in de groep kinderen met HPSN dan deze zonder nefritis (13).
33
4.5.5. Renale manifestaties en hun effect op de outcome 4.5.5.1.
Inleiding
De meeste kinderen met een normale urine-analyse bij presentatie, ontwikkelen geen nierschade op lange termijn. Indien toch nog abnormaliteiten optreden in de urine-analyse, gebeurt dit meestal (in 97% van de gevallen) binnen de 6 maanden (3). Kinderen met ernstige symptomen bij initiële presentatie bleken ook een slechtere outcome te hebben. Dit is in overeenstemming met de gegevens van Halling et al. bij 78 patiënten. Zij deelden hun patiëntenpopulatie in 5 groepen naargelang de renale manifestaties bij het begin van de ziekte. (1) Micro- en macroscopische hematurie, (2) persisterende milde proteïnurie, (3) nefritisch syndroom, (4) nefrotisch syndroom en (5) gemengd nefrotisch-nefritisch syndroom. Klassen 1 en 2 werden samen gegroepeerd onder de noemer ‘milde symptomen’. Klasse 3 tot 5 werden als ‘ernstige symptomen’ benoemd. Bij de opvolging van de patiënten bleek dat 41% van de patiënten met ernstige symptomen een slechte outcome hadden en dit is significant hoger dan de 15% bij de patiënten met milde symptomen(2). De vergelijking tussen drie studies wordt weergegeven in tabel 6. Algemeen wordt aangenomen dat patiënten met geïsoleerde hematurie een goede prognose hebben. Initiële proteïnurie blijkt geen betrouwbare predictor te zijn. 4.5.5.2.
Proteïnurie
Proteïnurie zou volgens sommige studies gerelateerd zijn aan een slechtere prognose. Proteïnurie bij het begin van de ziekte en gemiddelde proteïnurie tijdens follow-up waren volgens Coppo et al. sterk significante univariate risicofactoren. De significantie van initiële proteïnurie viel weg bij multivariate analyse, maar een hoge gemiddelde proteïnurie tijdens follow-up bleef een sterk significante risicofactor. Initiële proteïnurie is vermoedelijk een minder betrouwbare factor gezien deze het gevolg kan zijn van veralgemeende inflammatie en mogelijks dus reversibel is (22). Algemeen wordt wel het advies gegeven om proteïnurie nauwkeurig op te volgen gezien proteïnurie die optreedt tijdens de maanden van follow-up een eerste indicatie kan zijn van progressieve nierschade. Wanneer een nefrotisch syndroom optreedt, is een biopsie vereist om verdere therapie te bepalen (55).
34
4.5.5.3.
Nefrotisch syndroom, nefritisch syndroom en gemengd syndroom
De vaststelling dat kinderen met ernstige symptomen een hoger risico hebben op nierschade op lange termijn komt naar voor in verschillende studies (2–4). Concreet zou dit risico tot 12 keer hoger zijn bij kinderen die zich presenteren met een nefritisch of nefrotisch syndroom t.o.v. deze met een normale urineanalyse (3). Het risicoverschil op een slechte outcome tussen patiënten die zich presenteren met een nefrotisch, nefritisch of gemengd syndroom en patiënten die niet tot deze categorieën behoren, bedraagt 27% in een langdurige studie volgens Ronkainen et al (4). Wakaki et al. onderzocht het verband tussen de duur van het nefrotisch syndroom en de outcome. De meerderheid van de kinderen met een nefrotisch syndroom dat minder dan 3 maanden duurde, ging in complete remissie, al dan niet met immunosuppressieve therapie. In de patiëntengroep met een nefrotisch syndroom dat langer dan 3 maanden aanhield was de uitkomst sterk verdeeld waarbij uiteindelijk iets meer dan de helft van de patiënten een slechte outcome had (71). Na de statistische analyse bleek dat de duur van meer dan 3 maanden een sterk significante univariate factor was. Na multivariate analyse was dit de enige factor (naast initiële nierinsufficiëntie, histologische bevindingen, leeftijd en type behandeling) die significant bleef.
35
TABEL 6: Verband tussen initiële symptomen en outcome op lange termijn. Symptomen
Goldstein et al.
Halling et al.
Ronkainen et al.
3
Hematurie ± proteïnurie Acuut nefritisch syndroom Nefrotisch syndroom Nefritisch-nefrotisch syndroom Totaal
Milde symptomen Hematurie Milde proteïnurie ±hematurie Ernstige symptomen Acuut nefritisch syndroom Nefrotisch syndroom Nefritisch-nefrotisch syndroom Totaal
Geen renale symptomen Hematurie en/of proteïnurie Nefritisch, nefrotisch of gemengd syndroom Totaal
Categorieën van patiënten gebaseerd op klinische outcome 3 A Normaal
B Minimale urinaire afwijkingen
C Actieve nierziekte
D Nierinsufficiëntie
32 5 6 8 51 (65%)
2 0 0 3 5 (6%)
2 0 3 2 7 (9%)
3 1 1 10 15 (19%)
A Geen of minimale urinaire afwijkingen
B Persisterende milde proteïnurie en normale GFR
C
D
Actieve nierziekte
CKD stadium IV - V
11 22
0 6
1 5
0 1
12 34
2 5 8 48 (61%)
2 0 2 10 (13%)
6 3 2 17 (22%)
0 0 2 3 (4%)
10 8 14 78
A Gezond
B Minimale urinaire afwijkingen
C Actieve nierziekte
D Eindfase nierfalen
8 13 9 30 (64%)
1 3 4 8 (17%)
0 2 5 7 (15%)
0 0 2 2 (4%)
zie tabel 4 voor de verschillende definities van A, B, C en D.
36
Totaal 39 6 10 23 78
Totaal
Totaal 9 18 20 47
4.5.6. Nierfunctie, GFR en outcome De GFR is algemeen beschouwd lager bij kinderen met Henoch-Schönlein purpura nefritis dan bij deze zonder nefritis. Dit is logisch, gezien deze laatste groep geen nieraantasting heeft. Er bleek echter geen significant verschil te zijn in outcome tussen patiënten met een gecompromitteerde GFR in het begin of na 1 jaar, en deze met een normale GFR op deze tijdstippen (2). Eerder werd vermeld dat de GFR wel lager is bij patiënten met een nefrotischnefritisch syndroom. In deze gevallen correleert een lagere GFR dus wel met een slechtere outcome. De GFR kan echter niet als onafhankelijke risicofactor beschouwd worden. De GFR gecombineerd met de proteïnurie kan wel een idee geven over de prognose van een kind met nierinsufficiëntie. Dit is een algemene bevinding die niet specifiek is voor kinderen noch voor Henoch-Schönlein purpura nefritis. Het bepalen van de prognose kan aan de hand van onderstaande tabel 7 (56). TABEL 7: Prognose van nierfalen aan de hand van GFR en albuminurie (56)
Persisterende albuminurie categorieën Beschrijving en range A1 Normaal tot mild
≥ 90
G2
Mild gedaald
60 - 89
G3a
Beschrijving en range
GFR categorieën (ml/min per 1.73m2)
Normaal tot hoog
G3b
Mild tot matig gedaald Mild tot ernstig gedaald
A3
Matig gestegen
Ernstig gestegen
< 30 mg/g
30 – 300 mg/g
> 300mg/g
< 3 mg/mmol
3 – 30 mg/mmol
> 30mg/mmol
gestegen
G1
A2
45 – 59
30 – 44
G4
Ernstig gedaald
15 – 29
G5
Nierfalen
< 15
37
4.5.7. Hypertensie en outcome Het verband tussen hypertensie en outcome werd slechts een enkele keer onderzocht. Hierbij werd geen verschil gevonden in outcome tussen patiënten die bij het eerste onderzoek normotensief waren en deze die hypertensief waren (2). 4.5.8. Nierbiopsie en outcome De bevindingen op nierbiopt worden algemeen ingedeeld volgens de ISKD-classificatie, zoals reeds eerder vermeld. De ernst van pathologische schade op het nierbiopt stemt niet altijd overeen met de klinische manifestaties. Zo kunnen bijvoorbeeld zowel kinderen met een nefrotische range proteïnurie als deze met een milde proteïnurie, ernstige pathologische schade vertonen. Het is dus belangrijk het nierbiopt als een aparte entiteit en mogelijke risicofactor te beschouwen (55). Wakaki et al. vond geen verband tussen initiële pathologische bevindingen op biopt en de outcome op lange termijn (71). Andere vermeldden dat de ernst van de histopathologische schade wel verband zou houden met de gevolgen op lange termijn (38). Onafhankelijk van de ISKDC zou de aanwezigheid van crescentvorming op nierbiopt volgens sommige studies gerelateerd zijn met een lagere GFR en dus een slechtere nierfunctie (55). Ook de aanwezigheid van sclerose op het biopt zou een onafhankelijke indicatie zijn van een slechtere outcome (2), maar hierover is geen eenduidigheid. Verschillende verklaringen kunnen aan de basis liggen voor de discrepantie in bevindingen. Eerst en vooral is er het feit dat een biopt slechts een klein weefselfragment is. Dit kan leiden tot over- of onderschatting van de nierschade. Daarnaast bevat de ISKD-classificatie slechts een beperkt aantal parameters. Tubulaire laesies, interstitiële fibrose, segmentale sclerose en andere prognostische parameters worden niet in rekening gebracht. Bovendien wordt noch van elektronenmicroscopie, noch van immunofluorescentie gebruik gemaakt bij deze indeling. Tenslotte is er nog het feit dat het nemen van een nierbiopt vaak uitgesteld wordt, waarbij ernstigere schade aanwezig kan zijn, die niet correleert met de bevindingen van het begin van de ziekte. In die gevallen dat een nierbiopt toch uitgevoerd wordt kan de zichtbare schade wel een indicatie zijn voor de prognose. Vooral de aanwezigheid van veel crescenten wijst op ernstige nierschade met vaak een infauste progressie naar terminale nierinsufficiëntie. (72)
38
4.5.9. Biologische merker in de urine Recent werd een biomerker ontdekt in de urine bij patiënten met Henoch-Schönlein purpura nefritis en IgA nefropathie. Het betreft een oplosbare transferrine receptor (sTfR – soluble Transferrin receptor). Bij de pathogenese van nierschade werd uitgelegd dat deze schade optreedt door het neerslaan van immuuncomplexen in het mesangium. Concreet treedt er vermoedelijk een interactie op met selectieve celoppervlakte IgA receptoren, nl. Transferrine receptor. Een deel van deze receptor komt voor in serum maar is te groot om in normale omstandigheden de glomerulaire membraan te passeren. Wanneer echter extreme nietselectieve glomerulaire proteïnurie optreedt, is passieve passage mogelijk. Bij HSPN en IgAN, komt een opregulatie voor van de receptor op de mesangiale membraan. Hierdoor komt deze bij schade in veel grotere hoeveelheden in de urine terecht. Dit maakt het mogelijk om IgAN en HSPN te onderscheiden van andere oorzaken van proteïnurie. De bepaling van sTfR zou naast een diagnostische functie echter ook een prognostische functie hebben. Volgens het onderzoek aan de Gentse Universiteit zou de waarde van sTfR correleren met de ernst van renale schade en zo dus het onderscheid kunnen maken tussen actieve nierziekte en nierziekte die in remissie is. (73)
4.5.10. Conclusie en follow-up advies Uit deze bespreking blijkt duidelijk dat er geen eenduidige consensus is. De resultaten verschillen sterk naargelang de patiëntenseries en onderzoeksmethoden. Daarenboven is het moeilijk om studies te vergelijken die niet dezelfde parameters gebruiken. Het is van belang om hierbij in acht te nemen dat in de meeste van deze studies enkel het eindstadium wordt vergeleken met het beginstadium, zonder het betrekken van intermediaire opvolgingsmomenten. Deze momenten zouden echter informatie kunnen verschaffen over het al dan niet actief en/of progressief zijn van de ziekte (74). Onafhankelijk van al deze moeilijkheden, is er een absolute nood aan duidelijke guidelines voor het opvolgen van deze kinderen om complicaties op lange termijn niet over het hoofd te zien. Deze guidelines zijn er, ondanks het vele onderzoek, nog steeds niet.
39
In een meta-analyse formuleerde Narchi een concreet advies waarbij zij stelt dat “als de urine-analyse normaal is bij het begin van de ziekte, is er nood aan follow-up met urinetesten gedurende de eerste 6 maanden gezien 97% van de kinderen abnormale urine bevindingen zou ontwikkelen in die periode. Er is geen nood aan opvolging na de eerste 6 maanden indien urine-analyse normaal bleef, maar serum ureum en creatinine moeten wel verder gevolgd worden bij de aanwezigheid van blijvende urinaire abnormaliteiten” (3). In de meerderheid van de gevallen kwamen afwijkingen in urine voor in de eerste 6 maanden na het begin van Henoch-Schönlein purpura. De rapportering loopt op tot 97% (3). Elke patiënt met Henoch-Schönlein purpura zou dus regelmatig moeten opgevolgd worden gedurende minstens 6 maanden, onafhankelijk van het optreden van afwijkende waarden in het urineonderzoek. Men kan de klinische presentatie gebruiken als een richtlijn, maar urineonderzoek en eventueel biopsie, zijn onontbeerlijke middelen in de opvolging van kinderen met Henoch-Schönlein purpura. De ziekte mag dan wel zelflimiterend zijn in meer dan 90% van de gevallen, de ernst van de risico’s verantwoordt de intensieve opvolging.
40
5. DISCUSSIE Henoch-Schönlein purpura is met een incidentie van 10 – 20 per 100 000 kinderen per jaar de meest frequent voorkomende vasculitis bij kinderen. Het is een ziekte van de kleine bloedvaten die zich presenteert onder de vorm van typische palpabele purpura op de huid van voornamelijk onderste ledematen. Daarnaast komen frequent arthralgieën en gastrointestinale klachten voor. Zelden presenteren kinderen zich ook met andere symptomen zoals bulleuze laesies of scrotale aantasting. Het is in de meerderheid van de gevallen een zelflimiterende aandoening met een gemiddelde duur van 4 weken. Wanneer echter nierschade
optreedt
ten
gevolge
van
inflammatie
en
het
neerslaan
van
IgA
immuuncomplexen in het mesangium, heeft de ziekte mogelijks ernstige gevolgen op lange termijn. In deze masterproef werd getracht een antwoord te geven op de vraag welke invloed initiële factoren uitoefenen op de lange termijnsoutcome van kinderen met Henoch-Schönlein purpura nefritis. Er werd hiervoor een literatuurstudie uitgevoerd die zowel de pathogenese, diagnose, therapie als prognostische factoren omvat. Bij het beschrijven van factoren die een invloed hebben op de prognose van kinderen met HSP is het belangrijk een onderscheid te maken tussen factoren die enerzijds bepalen of een kind al dan niet nefritis zal ontwikkelen en anderzijds deze die voorspellen of de bestaande schade gevolgen zal hebben op lange termijn. Tot de eerste categorie behoren onder andere persisterende purpura en ernstige abdominale klachten (49,61,70). Daarnaast zouden jongens waarbij het scrotum betrokken is in het ziektebeeld frequenter nefritis ontwikkelen dan deze waarbij dit niet het geval is (13). Leeftijd is geen sterke risicofactor. Het is zo dat oudere kinderen net als volwassenen frequenter nefritis ontwikkelen, maar kinderen op jonge leeftijd lopen ook een risico. Men mag de follow-up dus niet baseren op de leeftijdscategorie van een kind (4,13,40,69). Over het geslacht als risicofactor is weinig eenduidigheid. Ronkainen et al. vond een 2,5 keer hoger risico bij vrouwen dan bij mannen maar dit werd niet ondersteund door andere studies (4,13).
41
Al deze factoren houden een verhoogd risico in voor het ontwikkelen van nefritis maar dit houdt niet noodzakelijk in dat kinderen die deze nierletsels ontwikkelen ook blijvende nierschade zullen hebben op lange termijn. Men zoekt al gedurende enkele jaren naar factoren die de outcome op lange termijn beïnvloeden. Er zijn echter verschillende beperkingen in de literatuur die verder in deze discussie besproken zullen worden. Eerst en vooral is het belangrijk indachtig te zijn dat nierschade in 97% van de gevallen optreedt binnen de 6 maanden maar dat dit ook nog kan optreden jaren na de eerste ziekteepisode (3). Bij de initiële presentatie is het vooral belangrijk een onderscheid te maken tussen kinderen met milde symptomen en deze met ernstige symptomen. Het spreekt voor zich dat kinderen met ernstige symptomen zoals een nefrotisch, nefritisch of gemengd syndroom, meer kans hebben op schade op lange termijn gezien zij al starten met een meer aangetaste nier (2,22). De initiële GFR correleert meestal met de ernst van schade ter hoogte van de nier maar op zich is een lagere GFR geen risicofactor. Het is belangrijk om, zoals bij alle nierziekten, de GFR te correleren met de albuminurie om de prognose te bepalen zoals weergegeven in tabel 7 (2,56). Een nierbiopsie is een invasieve techniek en wordt in de praktijk enkel uitgevoerd bij twjifel over de correcte diagnose of de ernst van nierschade. De bevindingen op nierbiopt correleren vaak niet met de initiële bevindingen en het is dus moeilijk om uitspraken te doen over de prognostische waarde van een biopt. Ernstige schade op een nierbiopt, hangt meestal samen met een slechtere prognose. Vooral de aanwezigheid van meer dan 50% crescenten wijst op een infauste prognose met in vele gevallen eindfase nierfalen tot gevolg. Ook andere tekenen zoals sclerose en fibrose kunnen wijzen op een vergevorderde aantasting van de nier( 2,55,71,72,74). Uit de literatuur blijkt dat een aantal initiële factoren kunnen wijzen op een slechtere lange termijnoutcome zoals persisterende purpura of ernstige abdominale klachten. In die gevallen moet men als clinicus de follow-up aanpassen om tijdig de nodige nefroprotectieve maatregelen te kunnen nemen. Indien aanvankelijk geen nierschade aanwezig is, is het bovendien van belang om gedurende minstens 6 maanden de proteïnurie en eventueel andere parameters nauwkeurig op te volgen.
42
Indien wel nierschade aanwezig is of optreedt gedurende deze 6 maanden, bepaalt de ernst van nierschade in de meerderheid van de gevallen de prognose. Men kan hiervoor beroep doen op klinische manifestaties zoals labo- en urinewaarden, maar ook op eventuele bevindingen op het nierbiopt. Het is dus niet enkel van belang om de initiële factoren in acht te nemen wanneer men de prognose van Henoch-Schönlein purpura (nefritis) wil bepalen, maar om ook rekening te houden met intermediaire factoren die kunnen optreden tijdens de follow-up. Zo bleek uit een belangrijke multivariate analyse van Coppo et al. dat proteïnurie bij het begin geen prognostische waarde had, maar dat de gemiddelde proteïnuriewaarden tijdens follow-up wel nauw verband hielden met de outcome op lange termijn (22). Mogelijke therapeutische interventies bij ernstige nieraandoening zijn corticosteroïdtherapie, cyclosporine A en ACE-inhibitoren. Cyclofosfamide heeft geen plaats in de behandeling van HSP(N). Indien nierfalen optreedt, is er nood aan nierfunctie-vervangende therapie en niertransplantatie op termijn . Door een gebrek aan richtlijnen kan HSPN nog niet op een ‘evidence-based’ manier benaderd worden en moet men in de praktijk vaak steunen op de ervaring van de clinicus. Verschillende factoren liggen aan de basis van dit probleem. Ten eerste is er de sterke variatie aan diagnostische criteria. Hoewel de EULAR/PRINTO/PRES criteria de meest recente zijn, wordt in de literatuur nog frequent gebruik gemaakt van andere criteria. Daarnaast is er geen consensus in labowaarden voor hematurie, proteïnurie, nefrotisch, nefritisch of gemengd syndroom. Dit is weergegeven in tabel 2. Het is ook van belang in acht te nemen dat niet elk gebruikt artikel dezelfde graad van evidentie levert. De meerderheid van de studies zijn mono- of duo-centrische studies (2,13,38,49,51,55,69–71). Er werd slechts één multicentrische studie gevonden en deze was, net als alle andere studies, niet internationaal (22). Daarnaast kan men, in de meerderheid van de onderzoeken, van een selectiebias spreken met een overschatting van de ernst van de symptomen, omdat de meerderheid van de studies gebaseerd zijn op gegevens van gehospitaliseerde patiënten (38,49,55). Slechts één van de bestudeerde artikels verkreeg hun patiënten via huisartsenregisters. Goldstein et al. verkreeg zo minder kinderen met ernstige renale manifestaties dan de andere onderzoeksgroepen (51). Verdere selectiebias komt ook voor doordat merendeel van de onderzoeken plaatsvonden in universitaire (2,4,13,49,55) of
43
gespecialiseerde nefrologische pediatrische afdelingen (2,55,70,71) waar meer ernstige pathologie voorkomt. Door het feit dat op deze afdelingen vooral patiënten voorkwamen die verwezen werden door hetzij huisarts, hetzij een niet-universitair ziekenhuis, spreekt men van ‘referral filter bias’. Ronkainen et al. verklaren specifiek in hun studie dat, op het moment dat de studie plaatsvond, het de gewoonte was dat kinderen met Henoch-Schönlein purpura opgenomen werden ter observatie maar dat 43% van die kinderen gerefereerde kinderen waren. Ook al worden dus alle kinderen opgenomen, over-representatie blijft aanwezig gezien al deze opnames plaatsvonden in gespecialiseerde centra. Wat betreft de toekomst is er vooral nood aan duidelijke richtlijnen en consensus die dan ook correct moeten aangewend worden in toekomstige studies. Dit geldt zowel voor diagnostische criteria als voor drempelwaarden die toegepast worden voor hematurie, proteïnurie, nefrotisch, nefritisch en gemengde syndromen. Daarnaast zouden huidige classificaties zoals de ISKDC aangepast kunnen worden zodat ook andere prognostische factoren in rekening kunnen gebracht worden. Van daaruit kunnen dan verdere grootschalige onderzoeken worden opgesteld waarbij vooral gelet moet worden op selectie- en referral bias. Bij deze studies lijkt het belangrijk om net als Coppo et al. gebruik te maken van zowel unien multivariate analysemodellen, maar eveneens om ook intermediaire factoren in rekening te brengen. Op die manier kan de follow-up beter afgestemd worden op de noden van de patiënt. Er moet een duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen initiële factoren die op korte termijn kunnen voorspellen of een kind een hoger risico heeft op het ontwikkelen van nefritis en factoren, initieel of niet, die de outcome op lange termijn beïnvloeden. Verder kunnen biomarkers, zoals de recent ontdekte soluble Transferrine receptor, mogelijks zowel een diagnostische als prognostische rol vervullen in de toekomst maar dit vereist verder onderzoek (73). Men kan dus concluderen dat Henoch-Schönlein purpura nefritis in de meerderheid der gevallen een zelflimiterende ziekte is die toch een nauwe opvolging vraagt omwille van het risico tot ernstige nierschade. Deze follow-up gebeurt best op basis van nierparameters zoals proteïnurie, hematurie en creatinine. Het is echter een ziekte die nog niet volledig begrepen wordt en waar verder onderzoek hopelijk meer informatie kan verschaffen omtrent het verloop en de prognose van deze aandoening.
44
6. REFERENTIELIJST 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.
28.
Saulsbury FT. Henoch-Schönlein purpura. Curr Opin Rheumatol. 2010 Sep;22(5):598–602. Halling SFE, Söderberg MP, Berg UB. Predictors of outcome in Henoch-Schönlein nephritis. Pediatr Nephrol. 2010 Jun;25(6):1101–8. Narchi H. Risk of long term renal impairment and duration of follow up recommended for HenochSchonlein purpura with normal or minimal urinary findings: a systematic review. Arch Dis Child. 2005 Sep;90(9):916–20. Ronkainen J, Nuutinen M, Koskimies O. The adult kidney 24 years after childhood Henoch-Schönlein purpura: a retrospective cohort study. Lancet. 2002 Aug 31;360(9334):666–70. Heberden W. Commentaries on the History and Cure of Diseases. 1816. Chen O, Zhu XB, Ren P, Wang YB, Sun RP, Wei DE. Henoch Schonlein Purpura in children: clinical analysis of 120 cases. Afr Health Sci. 2013 Mar;13(1):94–9. Aalberse J, Dolman K, Ramnath G, Pereira RR, Davin J-C. Henoch Schonlein purpura in children: an epidemiological study among Dutch paediatricians on incidence and diagnostic criteria. Ann Rheum Dis. 2007 Dec;66(12):1648–50. Saulsbury FT. Clinical update: Henoch-Schönlein purpura. Lancet. 2007 Mar 24;369(9566):976–8. Tizard EJ, Hamilton-Ayres MJJ. Henoch Schonlein purpura. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2008 Feb;93(1):1–8. Raymond M, Spinks J. Bullous Henoch Schonlein purpura. Arch Dis Child. 2012 Jul;97(7):617. Maguiness S, Balma-Mena A, Pope E, Weinstein M. Bullous Henoch-Schönlein purpura in children: a report of 6 cases and review of the literature. Clin Pediatr (Phila). 2010 Nov;49(11):1033–7. Learning pediatrics blogspot [Internet]. 2011. Available from: http://learningpediatrics.blogspot.be/2011/06/characteristic-appearance-of-rash-of.html Tabel, Y., Inanc, F., Dogan, D., Elmas A. Clinical Features of Children With Henoch-Schonlein Purpura. Iran J Kidney Dis. 2012;6(4):269–74. Watson L, Richardson ARW, Holt RCL, Jones C a, Beresford MW. Henoch schonlein purpura--a 5-year review and proposed pathway. PLoS One. 2012 Jan;7(1):e29512. Saulsbury FT. Henoch-Schönlein purpura in children. Report of 100 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1999;78(6):395–409. Kawasaki Y, Ono A, Ohara S, Suzuki Y, Suyama K, Suzuki J, et al. Henoch-Schonlein purpura nephritis in childhood: pathogenesis, prognostic factors and treatment. Fukushima J Med Sci. 2013;59(1):15–26. Davin J-C, Weening JJ. Henoch Schonlein purpura nephritis : an update. Eur J Pediatr. 2001;;160:689– 95. Peru H, Soylemezoglu O, Bakkaloglu SA, Elmas S, Bozkaya D, Elmaci AM, et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: clinical analysis of 254 cases over a 3-year period. Clin Rheumatol. 2008 Sep;27(9):1087–92. Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Arikoski P, Hölttä T, et al. Renal manifestations of Henoch-Schonlein purpura in a 6-month prospective study of 223 children. Arch Dis Child. 2010 Nov;95(11):877–82. Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Arikoski P, Hölttä T, et al. Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schonlein purpura: a 6-month prospective study. Arch Dis Child. 2010 Nov;95(11):871–6. Saulsbury FT. Henoch-Schönlein purpura. Curr Opin Rheumatol. 2001 Jan;13(1):35–40. Coppo R, Andrulli S, Amore A, Gianoglio B, Conti G, Peruzzi L, et al. Predictors of outcome in Henoch-Schönlein nephritis in children and adults. Am J Kidney Dis. 2006 Jun;47(6):993–1003. Trnka P. Henoch-Schönlein purpura in children. J Paediatr Child Health. 2013 Oct 18;1–9. Gupta S. Antibodies: basic mechanisms and emerging concepts. J Clin Immunol. 2010 May;30 Suppl 1(April):S1–3. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol. 2010 Jan;30(1):10–6. Wang N, Hammarström L. IgA deficiency: what is new? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;12(6):602–8. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova J-L, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the international union of immunological societies expert committee for primary immunodeficiency. Front Immunol. 2011 Jan;2(November):54. Wang N, Shen N, Vyse TJ, Anand V, Gunnarson I, Sturfelt G, et al. Selective IgA deficiency in autoimmune diseases. Mol Med. 2011 Jan;17(11-12):1383–96.
45
29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43.
44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52.
46
Shakkottai A, Bupathi K, Patel AP, Chalom E, Chamarthi S, Lehman TJ a, et al. Children with partial IgA deficiency: clinical characteristics observed in the pediatric rheumatology clinic. Clin Pediatr (Phila). 2012 Jan;51(1):46–50. Egan C a, Taylor TB, Meyer LJ, Petersen MJ, Zone JJ. IgA1 is the major IgA subclass in cutaneous blood vessels in Henoch-Schönlein purpura. Br J Dermatol. 1999 Nov;141(5):859–62. Kiryluk K, Moldoveanu Z, Sanders JT, Eison TM, Suzuki H, Julian B a, et al. Aberrant glycosylation of IgA1 is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis. Kidney Int. Nature Publishing Group; 2011 Jul;80(1):79–87. Yang Y-H, Chuang Y-H, Wang L-C, Huang H-Y, Gershwin ME, Chiang B-L. The immunobiology of Henoch-Schönlein purpura. Autoimmun Rev. 2008 Jan;7(3):179–84. Lau KK, Suzuki H, Novak J, Wyatt RJ. Pathogenesis of Henoch-Schönlein purpura nephritis. Pediatr Nephrol. 2010 Jan;25(1):19–26. Novak J, Moldoveanu Z, Julian B a, Raska M, Wyatt RJ, Suzuki Y, et al. Aberrant glycosylation of IgA1 and anti-glycan antibodies in IgA nephropathy: role of mucosal immune system. Adv Otorhinolaryngol. 2011 Jan;72:60–3. Chen M, Daha MR, Kallenberg CGM. The complement system in systemic autoimmune disease. J Autoimmun. Elsevier Ltd; 2010 May;34(3):J276–86. Davin J-C, Weening JJ. Diagnosis of Henoch-Schönlein purpura: renal or skin biopsy? Pediatr Nephrol. 2003 Dec;18(12):1201–3. McCarthy HJ, Tizard EJ. Clinical practice: Diagnosis and management of Henoch-Schönlein purpura. Eur J Pediatr. 2010 Jun;169(6):643–50. Assadi F. Childhood Henoch-Schonlein Nephritis. Iran J Kidney Dis. 2009;3(1):17–21. Murali NS, George R, John GT, Chandi SM, Jacob M, Jeyaseelan L, et al. Problems of classification of Henoch Schonlein purpura: an Indian perspective. Clin Exp Dermatol. 2002 Jun;27(4):260–3. Hung S-P, Yang Y-H, Lin Y-T, Wang L-C, Lee J-H, Chiang B-L. Clinical manifestations and outcomes of Henoch-Schönlein purpura: comparison between adults and children. Pediatr Neonatol. Taiwan Pediatric Association; 2009 Aug;50(4):162–8. Butani L, Morgenstern BZ. Long-term outcome in children after Henoch-Schonlein purpura nephritis. Clin Pediatr (Phila). 2007 Jul;46(6):505–11. Ozen S, Ruperto N, Dillon MJ, Bagga A, Barron K, Davin JC, et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis. BMJ Group; 2006;65(7):936– 41. Ruperto N, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, Cabral D a, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part I: Overall methodology and clinical characterisation. Ann Rheum Dis. 2010 May;69(5):790–7. Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schönlein purpura. Arthritis Rheum. 1990;33:1114–21. Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH. Hypersensitivity vasculitis and Henoch-Schönlein purpura: a comparison between the 2 disorders. J Rheumatol. 1992;19:721–8. Helander SD, De Castro FR, Gibson LE. Henoch-Schönlein purpura: clinicopathologic correlation of cutaneous vascular IgA deposits and the relationship to leukocytoclastic vasculitis. Acta Derm Venereol. 1995;75:125–9. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis and rheumatism. 1994. p. 187– 92. Linskey KR, Kroshinsky D, Mihm MC, Hoang MP. Immunoglobulin-A--associated small-vessel vasculitis: a 10-year experience at the Massachusetts General Hospital. J Am Acad Dermatol. Elsevier Inc; 2012 May;66(5):813–22. Rigante D, Candelli M, Federico G, Bartolozzi F, Porri MG, Stabile A. Predictive factors of renal involvement or relapsing disease in children with Henoch-Schönlein purpura. Rheumatol Int. 2005 Jan;25(1):45–8. Burden R, Tomson C. Identification, management and referral of adults with chronic kidney disease: concise guidelines. Clin Med. 5(6):635–42. Goldstein A, White R, Akuse R, Chantler C. Long-term follow-up of childhood Henoch-Schönlein nephritis. Lancet. 1992;280–2. Davis R, Jones JS, Barocas DA, Castle EP, Lang EK, Leveillee RJ, et al. American Urological Association (AUA) Guideline ADULTS : AUA GUIDELINE American Urological Association Asymptomatic Microhematuria. 2012;1–30.
53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74.
Moyer V a. Screening for primary hypertension in children and adolescents: u.s. Preventive services task force recommendation statement. Pediatrics. 2013 Nov;132(5):907–14. Willems JL, Vervoort G, Wetzels JFM. Meten van de glomerulaire filtratiesnelheid in de praktijk: voorwaarden voor rapportage dmv de MDRD-formule. Ned Tijdschr voor Klin Chemie en Lab. 2006;31(4):306–11. Halling SFE, Söderberg MP, Berg UB. Henoch Schönlein nephritis: clinical findings related to renal function and morphology. Pediatr Nephrol. 2005 Jan;20(1):46–51. Levin A, Stevens PE. Summary of KDIGO 2012 CKD Guideline: behind the scenes, need for guidance, and a framework for moving forward. Kidney Int. Nature Publishing Group; 2014 Jan;85(1):49–61. Tarshish P, Bernstein J, Edelmann CM. Henoch-Schönlein purpura nephritis: course of disease and efficacy of cyclophosphamide. Pediatr Nephrol. 2004 Jan;19(1):51–6. Flynn JT, Smoyer WE, Bunchman TE, Kershaw DB, Sedman a B. Treatment of Henoch-Schönlein Purpura glomerulonephritis in children with high-dose corticosteroids plus oral cyclophosphamide. Am J Nephrol. 2001;21(2):128–33. Kawasaki Y, Suzuki J, Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy combined with or without cyclophosphamide in severe Henoch-Schoenlein nephritis: a clinical and histopathological study. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):858–64. Weiss PF, Klink AJ, Localio R, Hall M, Hexem K, Burnham JM, et al. Corticosteroids may improve clinical outcomes during hospitalization for Henoch-Schönlein purpura. Pediatrics. 2010 Oct;126(4):674–81. Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Antikainen M, Merenmies J, Rajantie J, et al. Early prednisone therapy in Henoch-Schönlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pediatr. 2006 Aug;149(2):241–7. Huber A, King J, McLaine P. A randomized, placebo-controlled trial of prednisone in early Henoch Schönlein purpura. BMC Med. 2004;7:1–7. Dudley J, Smith G, Llewelyn-Edwards A, Bayliss K, Pike K, Tizard J. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to determine whether steroids reduce the incidence and severity of nephropathy in Henoch-Schonlein Purpura (HSP). Arch Dis Child. 2013 Oct;98(10):756–63. Jauhola O, Ronkainen J, Autio-Harmainen H, Koskimies O, Ala-Houhala M, Arikoski P, et al. Cyclosporine A vs. methylprednisolone for Henoch-Schönlein nephritis: a randomized trial. Pediatr Nephrol. 2011 Dec;26(12):2159–66. Kanaan N, Mourad G, Thervet E, Peeters P, Hourmant M, Vanrenterghem Y, et al. Recurrence and graft loss after kidney transplantation for henoch-schonlein purpura nephritis: a multicenter analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;6(7):1768–72. Coppo R, Peruzzi L, Amore A, Piccoli A, Cochat P, Stone R, et al. IgACE: a placebo-controlled, randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgA nephropathy and moderate proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1880–8. Lv J, Zhang H, Chen Y, Li G, Jiang L, Singh AK, et al. Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACE-inhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. National Kidney Foundation, Inc.; 2009 Jan;53(1):26–32. Bogdanović R. Henoch-Schönlein purpura nephritis in children: risk factors, prevention and treatment. Acta Paediatr. 2009 Dec;98(12):1882–9. Ghrahani R, Ledika M. Age of onset as a risk factor of renal involvement in Henoch-Schönlein purpura. Asia Pacific. 2014;42–7. Kaku Y, Nohara K, Honda S. Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura: a multivariate analysis of prognostic factors. Kidney Int. 1998;53(6):1755–9. Wakaki H, Ishikura K, Hataya H, Hamasaki Y, Sakai T, Yata N, et al. Henoch-Schönlein purpura nephritis with nephrotic state in children: predictors of poor outcomes. Pediatr Nephrol. 2011 Jun;26(6):921–5. Niaudet P, Appel GB, Hunder GG. UpToDate - Renal manifestation of Heoch-Schönlein purpura (IgA vasculitis) [Internet]. 2012. Available from: http://www.uptodate.com/contents/renal-manifestations-ofhenoch-schonlein-purpura-iga-vasculitis Delanghe SE, Speeckaert MM, Segers H, Desmet K, Vande Walle J, Laecke S Van, et al. Soluble transferrin receptor in urine, a new biomarker for IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis. Clin Biochem. The Canadian Society of Clinical Chemists; 2013 May;46(7-8):591–7. Davin J-C. Henoch-Schonlein purpura nephritis: pathophysiology, treatment, and future strategy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Mar;6(3):679–89.
47
